DE69634345T2 - Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [XVI]
    Figure 00010001
    worin Me Methyl ist, Bu-t t-Butyl ist und Ph Phenyl ist, die auf der Grundlage ihrer Hemmwirkung auf aus Viren stammende Proteasen als Wirkstoff zur Behandlung mit HIV verwandter Krankheiten brauchbar ist, auf verschiedene neue, zur Herstellung der Verbindung [XVI] brauchbare Zwischenprodukte und auf ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte. Diese Zwischenprodukte können nicht nur zur Herstellung der vorstehend angeführten Verbindung [XVI], sondern auch zur Herstellung verschiedener Verbindungen verwendet werden.
  • Stand der Technik
  • Die vorstehend angeführte, als HIV-Proteaseinhibitor brauchbare Verbindung [XVI] ist wie in der WO95/09843 beschrieben bekannt. Diese Verbindung [XVI] wird herkömmlicherweise aus Serin als Ausgangsmaterial durch Kohlenstoffzunahme und zahlreiche andere Schritte einschließlich der stereoselektiven Reduktion einer Carbonylgruppe hergestellt. Ein derartiges herkömmliches Herstellungsverfahren ist äußerst kompliziert und ineffizient, da es teure Ausgangsmaterialien und konstante Niedertemperaturbedingungen für die Reaktionen erfordert. Demzufolge verbleiben viele zu lösende Probleme, bevor das herkömmliche Syntheseverfahren tatsächlich in die industrielle Praxis umgesetzt werden kann.
  • Außerdem ist 2,2-Dimethyl-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol, das zum Beispiel im US-Patent Nr. 4 439 613 beschrieben wird, ein Zwischenprodukt zum Herstellen einer als Röntgenkontrastmedium brauchbaren Verbindung und auch wenn die Verbindung als Racemat erhalten wird, ist die Trennung des Racemats selbst durch ein Verfahren wie etwa Umkristallisation äußerst schwierig. Weiterhin legt dieses US-Patent die Herstellung spezieller Enantiomerer der vorliegenden Erfindung nicht nahe. Die EP-0 033 426 offenbart neue Zwischenprodukte für nichtionische, aminosubstituierte Polyiodbenzolpolyamide mit an den Amidstickstoffen bereitgestellten Polyolsubstituenten, die 5-Amino-6-hydroxy-1,3-dioxepane sind. Die Verbindungen stellen einen wirtschaftlichen und wirkungsvollen Weg zu neuen Kontrastmedien mit ausgezeichneten chemischen und physiologischen Eigenschaften bereit. J. Org. Chem. 1993, 58, 6180-6181, beschreibt, daß von asymmetrischen β-Hydroxyoxazolinen gezeigt wurde, daß sie bei Raumtemperatur beim Deprotonieren mit Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran zu isomeren Tetrahydrofuranen umlagern.
  • Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen eines Verfahrens zum stereoselektiven und äußerst wirkungsvollen Herstellen der vorstehend angeführten, als HIV-Proteaseinhibitor brauchbaren Verbindung [XVI] nach dem Lösen der vorstehend angeführten Probleme. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines neuen, zum Herstellen der Verbindung brauchbaren Zwischenprodukts und ein Herstellungsverfahren dafür.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen bei dem Bestreben angestellt, die vorstehend angeführten Gegenstände zu erreichen und fanden, daß ein das Acetalisieren oder Ketalisieren von (Z)-2-Buten-1,4-diol und Epoxidieren der erhaltenen Verbindung unter Ergeben eines 3,5,8-Trioxabicyclo[5.1.0]octanderivats umfassender Schritt, der von einer Epoxyringöffnungsreaktion unter Verwenden eines chiralen Amins gefolgt wird, zu einem stereospezifisch (5R,6S)-6-substituierten Amino-1,3-dioxepan-5-olderivat oder einem Enantiomer davon führt, woraus eine Verbindung der folgenden Formel [XV], das heißt eine Verbindung einschließlich der vorstehend angeführten, als HIV-Proteaseinhibitor brauchbaren Verbindung [XVI], äußerst wirkungsvoll stereoselektiv über verschiedene andere Schritte hergestellt werden kann, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung folgendes (1) bis (15) bereit:
    • (1) ein (5R,6S)-6-substituiertes Amino-1,3-dioxepan-5-olderivat der Formel [V]
      Figure 00030001
      worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden und R3 ein Aralkylaminrest oder Aminosäurederivatrest mit der (R)- oder (S)-Konfiguration ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon;
    • (2) ein Verfahren zum Herstellen eines (5R,6S)-6-substituierten Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [V]
      Figure 00030002
      worin R1, R2, und R3 gleich oder verschieden sind und ein Enantiomer davon, das das Unterziehen eines 3,5,8-Trioxabicyclo[5.1.0]octanderivats der Formel [III]
      Figure 00030003
      worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer Epoxyringöffnungsreaktion unter Verwenden eines chiralen Amins der Formel [IV] R3-NH2 [IV]worin R3 wie vorstehend definiert ist, und das Kristallisieren des erzeugten Isomerengemischs umfaßt;
    • (3) ein (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivat der Formel [VI]
      Figure 00040001
      worin R1 und R2 wie oben definiert sind,, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon;
    • (4) ein Verfahren zum Herstellen eines (5R,6S)-6--1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
    • (5)
      Figure 00040002
      worin R1 und R2 wie oben definiert sind, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon, das das Unterziehen eines 3,5,8-Trioxabicyclo[5.1.0]octanderivats der Formel [III]
      Figure 00040003
      worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer Epoxyringöffnungsreaktion unter Verwenden eines chiralen Amins der Formel [IV] R3-NH2 [IV]worin R3 wie vorstehend definiert ist und das Kristallisieren des erzeugten Isomerengemischs unter Ergeben eines (5R,6S)-6-substituierten Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [V]
      Figure 00050001
      worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon und das Entfernen eines Substituenten an einer Aminogruppe dieser Verbindung umfaßt, um in deren 6-Stellung eine unsubstituierte Aminogruppe zu schaffen;
    • (5) ein Oxazolinderivat der Formel [X]
      Figure 00050002
      worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind; R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon;
    • (6) ein Verfahren zum Herstellen eines in (5) definierten Oxazolinderivats der Formel [X] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines 1,3-Dioxepanderivats der Formel [IX]
      Figure 00060001
      worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden und R4 und Z wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon mit einer Lewissäure unter Bilden eines Oxazolinrings, bei Bedarf gefolgt von der Acylierung umfaßt;
    • (7) ein Verfahren zum Herstellen eines in (5) definierten Oxazolinderivats der Formel [X] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
      Figure 00060002
      worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, eines Enantiomers davon oder eines Salzes davon mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat mit R4, wobei R4 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines (5R,6S)-6-Acylamino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VIII]
      Figure 00060003
      worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon, Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung mit einem Sulfonylierungsmit tel, Behandeln der sich daraus ergebenden Verbindung mit einer Lewissäure und nötigenfalls Acylieren der Verbindung umfaßt;
    • (8) ein (Oxazolin-4-yl)oxiranderivat der Formel [XI]
      Figure 00070001
      worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon;
    • (9) ein Verfahren zum Herstellen eines in (8) definierten (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines Oxazolinderivats der Formel [X]
      Figure 00080001
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon mit einer Base umfaßt;
    • (10) ein Verfahren zum Herstellen eines in (8) definierten (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
      Figure 00080002
      worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, eines Enantiomers davon oder eines Salzes davon mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat mit R4, wobei R4 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines (5R,6S)-6-Acylamino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VIII]
      Figure 00080003
      worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon, Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung mit einem Sulfonylierungsmittel, Behandeln mit einer Lewissäure und nötigenfalls Acylieren unter Ergeben eines Oxazolinderivats der Formel [X]
      Figure 00080004
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon und Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Base umfaßt;
    • (11) ein 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivat der Formel [XIII]
      Figure 00090001
      worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes A ryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden einen Heteroring bilden, wobei der Heteroring gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Amino, Alkoxycarbonyl, Carbonsäureamid oder alkylsubstituiertes Carbamoyl substituiert ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon;
    • (12) ein Verfahren zum Herstellen eines in (11) definierten 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
      Figure 00100001
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon mit einem Amin der Formel [XII]
      Figure 00100002
      worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, umfaßt;
    • (13) ein Verfahren zum Herstellen eines in (11) definierten 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines Oxazolinderivats der Formel [X]
      Figure 00110001
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon mit einer Base unter Ergeben eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
      Figure 00110002
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon und Umsetzen des sich daraus ergebenden Derivats [XI] mit einem Amin der Formel [XII]
      Figure 00110003
      worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, umfaßt;
    • (14) ein Verfahren zum Herstellen eines Amidderivats der Formel [XV]
      Figure 00110004
      worin R4, R6 und R7 wie in Anspruch 11 definiert sind und R8 ein Wasserstoffatom, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder eines Enantiomers davon, das das Unterziehen eines 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII]
      Figure 00120001
      worin R4, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind oder eines Enantiomers davon einer Ringöffnung mit einem Mercaptan der Formel [XIV] R8–SH [XIV]worin R8 wie vorstehend definiert ist, umfaßt;
    • (15) ein Verfahren zum Herstellen eines in (14) definierten Amidderivats der Formel [XV] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
      Figure 00120002
      worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon mit einem Amin der Formel [XII]
      Figure 00120003
      worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, unter Ergeben eines 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII]
      Figure 00120004
      worin R4, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon und Unterziehen dieser Verbindung der Ringöffnung mit einem Mercaptan der Formel [XIV] R8-SH [XIV]worin R8 wie vorstehend definiert ist, umfaßt.
  • Hierin verwendet kann Alkyl gerade oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) auf. Spezifische Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neo pentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und Neohexyl ein. Bevorzugter ist Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl.
  • Das gegebenenfalls substituierte Alkyl schließt zum Beispiel das vorstehend angeführte Alkyl ein, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, der (die) die Reaktion nicht beeinflußt (beeinflussen). Beispiele der Substituenten schließen Hydroxy; Halogenatome wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod; Amino; Nitro; Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methylamino, Ethylamino, Hexylamino, Dimethylamino und Diethylamino; Cyan; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy; Carboxy; Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Pentyloxycarbonyl ein. Bevorzugt sind Hydroxy, ein Halogenatom und Amino.
  • Die Stellung und Anzahl der Substituenten an dem Alkyl sind nicht besonders eingeschränkt.
  • Der durch R1 und R2 in Kombination zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildete Cycloalkylring ist vorzugsweise ein Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der durch einen Cyclopropylring, Cyclobutylring, Cyclopentylring, Cyclohexylring und Cycloheptylring veranschaulicht wird. Bevorzugt ist der mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa ein Cyclobutylring, Cyclopentylring und Cyclohexylring.
  • Das chirale Amin ist das mit einem einer Aminogruppe benachbarten asymmetrischen Kohlenstoffatom, das heißt ein Amin mit der (R)- oder (S)-Konfiguration. Typische Beispiele schließen ein Aralkylamin und ein Aminosäurederivat ein.
  • Beispiele des Aralkylamins schließen (R)-1-Phenylethylamin, (S)-1-Phenylethylamin, (R)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (S)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (R)-α-Phenylglycinol und (S)-α-Phenylglycinol ein. Bevorzugt ist (R)-1-Phenylethylamin.
  • Das Aminosäurederivat schließt zum Beispiel Aminosäuren mit einem einer Aminogruppe benachbarten asymmetrischen Kohlenstoffatom und Derivate davon ein. Spezifische Beispiele schließen Aminosäuren wie etwa (R)-Serin, (S)-Serin, (R)-α-Phenylglycin und (S)-α-Phenylglycin und Aminosäurederivate wie etwa (R)-Serinmethylester, (S)-Serinmethylester, (R)-α-Phenylglycinmethylester und (S)-α-Phenylglycinmethylester ein. Bevorzugt ist (R)-α-Phenylglycin.
  • Ein Aralkylaminrest beziehungsweise Aminosäurederivatrest bedeutet eine andere Gruppe als eine Aminogruppe und bindet an eine Aminogruppe in dem vorstehend angeführten Aralkylamin und Aminosäurederivat.
  • Beispiele von Aryl schließen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl ein. Bevorzugt ist Phenyl.
  • Das gegebenenfalls substituierte Aryl schließt zum Beispiel das vorstehend angeführte Aryl ein, das durch einen oder mehr Substituenten ohne Einfluß auf die Reaktion substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen die bezüglich des vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten Alkyls veranschaulichten, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl; Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl; Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy und Hexanoyloxy ein. Bevorzugt sind Alkyl, Hydroxy, ein Halogenatom, Amino, Nitro, Alkoxy und Acyloxy und bevorzugter sind Alkyl, Hydroxy, ein Halogenatom, Alkoxy und Acyloxy.
  • Obschon die Stellung und Anzahl der Substituenten am Aryl nicht besonders eingeschränkt ist, sind Verbindungen mit 1 bis 3 Substituenten bevorzugt und bevorzugter sind Verbindungen mit 1 oder 2 Substituenten.
  • Die Arylstruktureinheit des Arylalkyls wird durch die vorstehend angeführten wie etwa Phenyl, Naphthyl und Biphenyl veranschaulicht und deren Alkylstruktureinheit wird durch die vorstehend angeführten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) veranschaulicht. Das Aralkyl wird durch Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und Phenylhexyl veranschaulicht. Bevorzugt ist Phenyl mit C1-4-Alkyl umfassendes Aralkyl.
  • Das gegebenenfalls substituierte Aralkyl ist das, das durch einen oder mehr Substituenten, der (die) keinen Einfluß auf die Reaktion ausübt (ausüben), substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen die bezüglich des vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten Aryls veranschaulichten; Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Chlormethyl, Chlorethyl und Chlorbutyl ein. Bevorzugt sind Hydroxy, ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Acyloxy, Amino und Cyan. Bevorzugter sind ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy und Acyloxy. Spezifische Beispiele des gegebenenfalls substituierten Aralkyls schließen Benzyl, halogensubstituiertes Benzyl, alkylsubstituiertes Benzyl, alkoxysubstituiertes Benzyl, Phenethyl, halogensubstituiertes Phenethyl, alkylsubstituiertes Phenethyl, alkoxysubstituiertes Phenethyl, Phenylpropyl, halogensubstituiertes Phenylpropyl, alkylsubstituiertes Phenylpropyl und alkoxysubstituiertes Phenylpropyl ein. Bevorzugt sind Benzyl und Phenethyl.
  • Obschon die Stellung und Anzahl der Substituenten an dem Aryl des vorstehend angeführten Aralkyls nicht besonders eingeschränkt ist, sind Verbindungen mit 1 bis 3 Substituenten bevorzugt.
  • Heteroaryl ist zum Beispiel Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl oder Chinoxalinyl, wobei Chinolyl und Isochinolinyl der Vorzug zuteil wird.
  • Das gegebenenfalls substituierte Heteroaryl ist das, das mit einem oder mehr auf die Reaktion keinen Einfluß ausübenden Substituenten substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen die bezüglich des vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten Aryls veranschaulichten ein. Bevorzugt sind Alkyl, Hydroxy, ein Halogenatom, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl. Bevorzugter sind Alkyl, Hydroxy, ein Halogenatom, Mono- oder Dialkylamino, Alkoxy und Acyloxy.
  • Obschon die Stellung und Anzahl der Substituenten an dem Heteroaryl nicht besonders eingeschränkt sind, sind Verbindungen mit 1 bis 3 Substituenten bevorzugt und bevorzugter sind Verbindungen mit 1 oder 2 Substituenten.
  • Die Heteroarylstruktureinheit des Heteroarylalkyls schließt zum Beispiel die vorstehend veranschaulichten ein und die Alkylstruktureinheit schließt zum Beispiel die vorstehend veranschaulichten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) ein. Spezifische Beispiele schließen 2-Thienylmethyl, 3-Furylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Chinolylmethyl und 3-Isochinolylmethyl ein. Bevorzugt ist 2-Chinolylmethyl.
  • Das gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkyl ist zum Beispiel das, das durch einen oder mehr, auf die Reaktion keinen Einfluß ausübende(n) Substituenten substituiert sein kann. Beispiele des Substituenten schließen die bezüglich des vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten Heteroaryls veranschaulichten ein.
  • Obschon die Stellung und Anzahl der Substituenten an dem Heteroaryl des vorstehend angeführten Heteroarylalkyls nicht besonders eingeschränkt sind, sind Verbindungen mit 1 bis 3 Substituenten bevorzugt.
  • Beispiele des Acyl schließen gesättigtes, aliphatisches Acyl mit vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl; ungesättigtes aliphatisches Acyl mit vorzugsweise 3 bis 18 Kohlenstoffatomen wie etwa Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl und Oleoyl, aromatisches Acyl wie etwa Benzoyl, Naphthoyl, Toluoyl, Hydratropoyl, Atropoyl und Cinnamoyl; heterocyclisches Acyl wie etwa Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl und Isonicotinoyl; Acyl einer Hydroxysäure oder Alkoxysäure wie etwa Glykoloyl, Lactoyl, Glyceroyl, Tropoyl, Benziloyl, Salicyloyl, Anisoyl, Vanilloyl, Veratroyl, Piperonyloyl, Protocatechuoyl und Galloyl ein. Bevorzugt ist gesättigtes aliphatisches Acyl und bevorzugter sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl.
  • Der durch R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zu bildende Heteroring ist zum Beispiel ein gesättigter oder ungesättigter Heteroarylring mit einem oder mehr Stickstoffatom(en). Spezifische Beispiele schließen Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Hydropyridyl, Piperidino, Piperazinyl, Oxazinyl, Morpholino, Azepinyl, Hydroazepinyl, Indolyl, Hy droindolyl, Isoindolyl, Hydroisoindolyl, Hydrochinolyl und Hydroisochinolyl ein. Bevorzugt sind die durch die folgenden Formeln dargestellten Gruppen
    Figure 00170001
    worin die durchbrochene Linie entweder eine Doppelbindung oder Einfachbindung sein kann und bevorzugter ist die durch die folgende Formel dargestellte Gruppe
    Figure 00170002
  • Der Heteroring kann durch ein Halogenatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Amino, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbonsäureamid oder alkylsubstituiertes Carbamoyl, worin die Alkylstruktureinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) aufweist, substituiert sein.
  • Obschon die Stellung und Anzahl der Substituenten an dem Heteroring nicht besonders eingeschränkt sind, sind Verbindungen mit 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter 1 oder 2 Substituenten bevorzugt.
  • Das Halogenatom als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Das Alkyl als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel die vorstehend angeführten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) ein.
  • Das Alkenyl als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel gerades oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, das durch Vinyl, Allyl, Crotyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl und 3-Hexenyl veranschaulicht wird. Bevorzugter sind die mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Vinyl, Allyl und Crotyl.
  • Das Alkoxy als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel gerades oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) ein, das durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy und Hexyloxy veranschaulicht wird. Bevorzugter sind die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy, wobei denen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) wie etwa Methoxy und Ethoxy weiterer Vorzug zuteil wird.
  • Das Alkoxycarbonyl als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel Alkoxycarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, das durch das vorstehend angeführte Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) mit einer Carbonylgruppe veranschaulicht wird.
  • Das alkylsubstituierte Carbamyol als Substituent des Heterorings schließt zum Beispiel die ein, bei denen die Alkylstruktureinheit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) aufweist, die durch N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-t-Butylcarbamoyl, N-Pentylcarbamoyl und N-Hexylcarbamoyl veranschaulicht werden. Bevorzugt ist N-t-Butylcarbamoyl.
  • Der Substituent (Gruppe Z), der als Abgangsgruppe zusammen mit dem Sauerstoffatom wirksam ist, schließt zum Beispiel als eine mit einem Sauerstoffatom verbundene Gruppe (Abgangsgruppe: Gruppe OZ) Sulfonsäurederivate wie etwa Tosyloxy (p-Toluolsulfonyloxy), Brosyloxy (p-Brombenzolsulfonyloxy), Mesyloxy (Methansulfonyloxy), Benzolsulfonyloxy, Camphersulfonyloxy und Trifyloxy (Trifluormethansulfonyloxy) ein. Bevorzugt ist Mesyloxy (Methansulfonyloxy).
  • Das reaktionsfähige Carbonsäurederivat mit R4 schließt zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. R4COCl und R4COBr), Säureanhydride (z. B. R4CO)2O) und gemischte Säureanhydride (z. B. R4COOCOt-Bu und R4COOCOOEt) von Carbonsäuren mit R4 (R4COOH) ein. Bevorzugt sind Säurehalogenide und bevorzugter ist R4COCl.
  • Beispiele der Lewissäure schließen Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, Magnesiumchlorid, Titanalkoxid, Borbromid, Borchlorid, Borfluorid, Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Aluminiumchlorid, Aluminiumbro mid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid, Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilyliodid und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat ein. Bevorzugt sind Thionylchlorid, Zinnchlorid und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, wobei dem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex größerer Vorzug zuteil wird.
  • Beispiele von Salzen schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und Cesiumsalz; Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz und Magnesiumsalz; Salze eines organischen Amins wie etwa ein Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz; anorganische Säuresalze wie etwa ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat; organische Säuresalze wie etwa ein Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat und Tartrat; Sulfonate wie etwa ein Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat und Aminosäuresalze wie etwa Arginin, Aspartat und Glutamat ein.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt verschiedene Isomere der jeweiligen Verbindungen.
  • Das Verfahren zum Herstellen der Verbindung [XV] aus (Z)-2-Buten-1,4-diol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, das heißt das Verfahren zum Herstellen von Verbindungen einschließlich der vorstehend angeführten, als HIV-Proteaseinhibitor brauchbaren, angestrebten Endverbindung [XVI] wird im Folgenden genau beschrieben.
    Figure 00200001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und Z wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, Alkoxycarbonyloxy, Acyloxy oder -OCOR4 ist, worin R4 wie vorstehend definiert ist.
  • Beispiele des Halogenatoms schließen die vorstehend angeführten ein. Alkoxycarbonyloxy weist vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf und wird durch Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy und dergleichen veranschaulicht. Acyloxy weist vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf und wird durch Acetyloxy, Propionyloxy, Valeryloxy und Pivaloyloxy veranschaulicht.
  • Schritt (1): Schützen des Diols
  • Die Reaktion, bei der (Z)-2-Buten-1,4-diol [I] mit einem Acetalisierungsmittel oder einem Ketalisierungsmittel ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder eines geeigneten Katalysators wie etwa einer Säure umgesetzt wird, um dadurch die Hydroxygruppen zu schützen und Verbindung [II] herzustellen, ist an sich bekannt.
  • Beispiele des Acetalisierungsmittels und Ketalisierungsmittels schließen Carbonylverbindungen wie etwa Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Acetophenon, Cyclopentanon und Cyclohexanon; gem-Dialkoxyverbindungen wie etwa Dimethoxymethan, 1,1-Dimethoxyacetaldehyd, Benzaldehyddimethylacetal, 2,2-Dimethoxypropan und Cyclohexanondimethylacetat; Vinyletherverbindungen wie etwa Methylvinylether, Ethylvinylether, 2-Methoxypropen, 2-Ethoxypropen und 1-Methoxycyclohexen und dergleichen ein. Bevorzugt sind gem-Dialkoxyverbindungen, wobei 2,2-Dimethoxypropan der größere Vorzug zuteil wird.
  • Der Katalysator wird entsprechend der Art des Acetalisierungsmittels und Ketalisierungsmittels geeignet ausgewählt. Ein geeigneter Katalysator schließt zum Beispiel anorganische Säuren wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure und Salpetersäure und organische Säuren wie etwa Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Camphersulfonsäure ein. Bevorzugt sind organische Säuren, wobei p-Toluolsulfonsäure der größere Vorzug zuteil wird.
  • Beispiele des Dehydratisierungsmittels schließen Phosphorpentoxid, Molekularsiebe, Phosphorpentachlorid und dergleichen ein. Bevorzugt sind Molekularsiebe.
  • Das Lösungsmittel wird entsprechend der Art des Acetalisierungsmittels und Ketalisierungsmittels geeignet ausgewählt. Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat und polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Aceton ein, wobei Kohlenwasserstofflösungsmittel der Vorzug zuteil wird und einer Reaktion ohne Lösungsmittel größerer Vorzug zuteil wird.
  • Die Reaktionstemperatur (Rückfluß) ist geeigneterweise 0-200°C, vorzugsweise 80-160°C.
  • Die Verbindung [II] kann ohne Isolieren direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Schritt (2): Epoxidierung mit einem Oxidationsmittel
  • Dieser Schritt umfaßt die Epoxidierung der Verbindung [II] ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwenden eines Oxidationsmittels und Ergeben von Verbindung [III]. Wie Schritt (1) ist diese Reaktion an sich bekannt (siehe US-Patent Nr. 4 439 613).
  • Als Oxidationsmittel können anorganische Oxidationsmittel wie etwa Wasserstoffperoxid, Oxon (Warenzeichen) und organische Oxidationsmittel wie etwa m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und t-Butylhydroperoxid verwendet werden. Bevorzugt sind anorganische Oxidationsmittel und bevorzugter ist Wasserstoffperoxid. In diesem Fall werden Natriumhydroxid oder Natriumhydroxid und Dinatriumhydrogenphosphat in Kombination für einen reibungslosen Reaktionsfortschritt wünschenswerterweise zusammen verwendet.
  • Das Lösungsmittel wird gemäß der Art des Oxidationsmittels geeignet ausgewählt. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Ameisensäure, Essigsäure und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Alkohollösungsmittel und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol, Acetonitril und Wasser.
  • Obschon die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von den Oxidationsbedingungen schwankt, beträgt sie geeigneterweise 0-150°C und bevorzugt 50-100°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 3 bis 8 Stunden.
  • Die Verbindung [III] kann ohne Isolieren direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Schritt (3): Epoxyringöffnungsreaktion mit einem chiralen Amin
  • Dieser Schritt umfaßt die Epoxyringöffnung der Verbindung [III] mit einem chiralen Amin [IV] der Formel R3-NH2, worin R3 wie vorstehend definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel und Unterziehen des auf diese Weise erzeugten Isomerengemischs der Kristallisation (z. B. Umkristallisation) unter Ergeben einer optisch reinen Verbindung [V] oder eines Enantiomers davon.
  • Wie vorstehend angeführt schließt das chirale Amin zum Beispiel durch (R)-1-Phenylethylamin, (S)-1-Phenylethylamin, (R)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (S)-1-(1-Naphthyl)ethylamin, (R)-α-Phenylglycinol und (S)-α-Phenylglycinol dargestellte Aralkylamine, Aminosäuren wie etwa (R)-Serin, (S)-Serin, (R)-α-Phenylglycin und (S)-α-Phenylglycin und Aminosäurederivate wie etwa (R)-Serinmethylester, (S)-Serinmethylester, (R)-α-Phenylglycinmethylester und (S)-α-Phenylglycinmethylester ein, wobei einem chiralen Aralkylamin der Vorzug zuteil wird und der größere Vorzug chiralem 1-Phenylethylamin zuteil wird.
  • Durch geeignetes Auswählen des chiralen Amins kann eine Verbindung [V] oder ein Enantiomer der Verbindung [V] erhalten werden.
  • Geeignete, zu der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Alkohollösungsmittel und bevorzugter ist Isopropylalkohol.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-150°C und bevorzugt 50-100°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 20 bis 30 Stunden.
  • Zur Kristallisation zu verwendende, geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, Methylcyclohexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Kohlenwasserstofflösungsmittel und ein Lösungsmittelgemisch aus einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und Alkohollösungsmittel und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Hexan oder Heptan und Isopropylalkohol.
  • Schritt (4): Entfernen des chiralen Elements
  • Dieser Schritt umfaßt das Entfernen des chiralen Elements (R3) unter geeigneten Bedingungen von der in Schritt (3) erhaltenen Verbindung [V] oder einem Enan tiomer davon unter Ergeben einer chiralen Verbindung [VI] oder eines Enantiomers davon.
  • Die Bedingungen des Entfernens werden gemäß der Art des chiralen Elements geeignet bestimmt. Wenn R3 zum Beispiel 1-Phenylethyl ist, kann das chirale Element durch katalytische Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie etwa Palladiumhydroxid und einer Wasserstoffquelle entfernt werden.
  • In diesem Fall schließt ein geeigneter Katalysator zum Beispiel Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumhydroxid-Kohle, Palladium-Kohle und Palladium-Aluminiumoxid), Platinkatalysatoren (z. B. Platinoxid), Rhodiumkatalysatoren (Rhodium-Aluminiumoxid) und Rutheniumkatalysatoren (z. B. Ruthenium-Aluminiumoxid) ein. Bevorzugt sind Palladiumkatalysatoren, wobei Palladiumhydroxid-Kohle größerer Vorzug zuteil wird.
  • Beispiele der Wasserstoffquelle schließen Wasserstoffgas, Ammoniumformat, Ameisensäure und Cyclohexadien ein. Bevorzugt ist Wasserstoffgas.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Ameisensäure und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Alkohollösungsmittel, polare Lösungsmittel und ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohollösungsmittel und einem polaren Lösungsmittel und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylalkohol, Essigsäure und Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und bevorzugt 20-60°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 5 bis 20 Stunden.
  • Schritt (5): Acylierung der Aminogruppe
  • Dieser Schritt umfaßt die Acylierung der Aminogruppe der Verbindung [VI] oder eines Enantiomers davon unter Verwenden eines Acylierungsmittels [VII], das ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat mit einer Gruppe R4 umfaßt, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base unter Ergeben der Verbindung [VIII] oder eines Enantiomers davon.
  • Beispiele von R4 des reaktionsfähigen Carbonsäurederivats mit einer Gruppe R4, das als Acylierungsmittel verwendet wird, schließen gegebenenfalls substituiertes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, sec-Butyl und t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl wie etwa Phenyl, 4-Tolyl, 3-Tolyl, 2-Tolyl, 3-Acetoxy-2-methylphenyl, 3-Hydroxy-2-methylphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl wie etwa 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthylmethyl und 2-Naphthylmethyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl wie etwa 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl und dergleichen ein. Bevorzugt sind 3-Acetoxy-2-methylphenyl und 3-Hydroxy-2-methylphenyl.
  • Das reaktionsfähige Carbonsäurederivat mit einer Gruppe R4 wird gemäß der Substitutionsart des gewünschten Endprodukts geeignet ausgewählt und es können zum Beispiel Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischte Säureanhydride einer Carbonsäure (R4COOH) mit einer Gruppe R4 verwendet werden.
  • Beispiele von Säurehalogeniden einer Carbonsäure (R4COOH) mit einer Gruppe R4 schließen R4COCl, R4COBr und dergleichen ein. Beispiele eines Säureanhydrids schließen (R4CO)2O und dergleichen ein. Beispiele eines gemischten Säureanhydrids schließen R4COOCOt-Bu, R4COOCOOEt und dergleichen ein.
  • Beispiele einer geeigneten Base schließen eine organische Base wie etwa Pyridin, Lutidin, Picolin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) und DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen und eine anorganische Base wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcar bonat und Kaliumcarbonat ein. Bevorzugt sind anorganische Basen, insbesondere Natriumhydrogencarbonat.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt ist ein heterogenes, ein Halogenlösungsmittel und Wasser umfassendes Schotten-Baumann-Lösungsmittel und bevorzugter ist ein Dichlormethan und Wasser umfassendes Lösungsmittel.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und bevorzugt 10-40°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.
  • Die Verbindung [VIII] kann als extrahierte Lösung ohne Isolieren direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Schritt (6): Sulfonylierung des Hydroxy
  • Dieser Schritt umfaßt das Einführen eines Substituenten Z, der zusammen mit einem Sauerstoffatom als Abgangsgruppe wirksam ist, wobei das Hydroxy der Verbindung [VIII] oder eines Enantiomers davon in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base unter Verwenden eines geeigneten Sulfonylierungsmittels unter Ergeben einer Verbindung [IX] oder eines Enantiomers davon sulfonyliert wird.
  • Beispiele eines geeigneten Sulfonylierungsmittels schließen ein Sulfonylchlorid wie etwa Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und Camphersulfonylchlorid und ein Sulfonanhydrid wie etwa Methansulfonanhydrid und Trifluormethansulfonanhydrid ein. Bevorzugt ist ein Sulfonylchlorid und bevorzugter ist Methansulfonylchlorid.
  • Eine geeignete Base schließt zum Beispiel organische Basen wie etwa Pyridin, Lutidin, Picolin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, DBU und DBN ein. Bevorzugt sind Pyridin und Triethylamin, wobei Triethylamin größerer Vorzug zuteil wird.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Aceton und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Halogenlösungsmittel und bevorzugt ist Dichlormethan.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise –10-30°C und bevorzugt 0-20°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 10 Stunden.
  • Die Verbindung [IX] kann als extrahierte Lösung ohne Isolieren direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Schritt (7): Bildung des Oxazolinrings
  • Dieser Schritt umfaßt das Behandeln von Verbindung [IX] oder eines Enantiomers davon mit einer geeigneten Lewissäure in einem geeigneten Lösungsmittel und dadurch das gleichzeitige Entschützen des 1,3-Dioxepanrings und Bilden eines Oxazolinrings unter Ergeben einer Verbindung [X] oder eines Enantiomers davon, worin R5 ein Wasserstoffatom ist. Nach der Reaktion wird die erhaltene Verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel in demselben Reaktionsgefäß unter Umwandeln von Hydroxy in Acyl und Ergeben einer stabileren Verbindung [X] oder eines Enantiomers davon, worin R5 Acyl ist, behandelt.
  • Beispiele der Lewissäure schließen wie vorstehend angeführt Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, Magnesiumchlorid, ein Titanalkoxid, Borbromid, Borchlorid, Borfluorid, Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid, Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilyliodid, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und dergleichen ein. Bevorzugt sind Thionylchlorid, Zinnchlorid und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex. Bevorzugter ist Bortrifluorid-Diethylether-Komplex.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Esterlösungsmittel wie etwa Ethylacetat, Methylacetat und Butylacetat, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Aceton und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind Halogenlösungsmittel und bevorzugter ist Dichlormethan.
  • Beispiele eines geeigneten Acylierungsmittels schließen Säurehalogenide wie etwa Acetylchlorid, Benzoylchlorid und Pivaloylchlorid und Säureanhydride wie etwa Acetanhydrid, Benzoeanhydrid und Pivalinsäureanhydrid ein. Bevorzugt sind Säureanhydride, bevorzugter ist Acetanhydrid.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und bevorzugt 10-40°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 50 Stunden.
  • Die Reaktion wird durch Zufügen einer wäßrigen Lösung einer geeigneten Base beendet. Beispiele der geeigneten Base schließen anorganische Basen wie etwa Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat und organische Basen wie etwa N,N-Dimethylethanolamin und N-Methylmorpholin ein, die gemäß der Art der zu verwendenden Lewissäure geeignet ausgewählt werden. Wenn zum Beispiel Bortrifluorid-Diethylether-Komplex verwendet wird, wird vorzugsweise N-Methylmorpholin verwendet.
  • Die Verbindung [X] kann als Einengrückstand ohne Isolieren direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Schritt (8): Epoxidierung
  • Dieser Schritt umfaßt das Behandeln der Verbindung [X] oder eines Enantiomers davon mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ergeben der Verbindung [XI] oder eines Enantiomers davon.
  • Eine geeignete Base schließt zum Beispiel anorganische Basen wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat und organische Basen wie etwa Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin, DBU, DBN, Alkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid) und Alkalimetallamide (z. B. Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumdiisopropylamid) ein, wobei anorganischen Basen der Vorzug zuteil wird und Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat größerer Vorzug zuteil wird.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt ist ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohollösungsmittel und Wasser und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Isopropylalkohol oder Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und vorzugsweise 0-60°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 10 Stunden.
  • Die Verbindung [IX] kann als Zwischenprodukt ohne Isolieren in einem Reaktionsgemisch verwendet werden und im nächsten Schritt kann eine sogenannte Eintopfreaktion durchgeführt werden.
  • Schritt (9): Epoxidringöffnung mit einem Amin
  • Dieser Schritt umfaßt das Behandeln der Verbindung [XI] oder eines Enantiomers davon mit einem Amin [XII] in einem geeigneten Lösungsmittel unter Öffnen des Epoxidrings und dadurch Ergeben einer Verbindung [XIII] oder eines Enantiomers davon.
  • Als Amin kann jedes Amin verwendet werden, solange es wenigstens ein Wasserstoffatom am Stickstoff aufweist und Beispiele davon schließen Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Anilin, Anisidin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Methylethylamin, Methylisopropylamin, Methylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Decahydroisochinolin, (3S,4aS,8aS)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid und dergleichen ein.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt ist ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohollösungsmittel und Wasser und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Isopropylalkohol oder Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und bevorzugt 20-70°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 10 Stunden.
  • Die Verbindung [XIII] kann auf einmal durch Umsetzen der Verbindung [X], die eine Ausgangsverbindung im vorherigen Schritt (8) ist, Verbindung [XII] und einer geeigneten Base erhalten werden.
  • Beispiele der geeigneten Base schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat und organische Basen wie etwa Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin, DBU, DBN, Alkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid) und Alkalimetallamide (z. B. Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumdiisopropylamid) ein.
  • Bevorzugt sind anorganische Basen, wobei Kaliumcarbonat der größere Vorzug zuteil wird.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und t-Butylalkohol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton und Wasser und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt ist ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohollösungsmittel und Wasser und bevorzugter ist ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-100°C und vorzugsweise 20-70°C.
  • Schritt (10): Oxazolinringöffnung mit einem Thiol
  • Dieser Schritt umfaßt das Umsetzen der Verbindung [XIII] oder eines Enantiomers davon mit einem Thiol [XIV] in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und dadurch das gleichzeitige Ringöffnen des Oxazolinrings und Thiolieren unter Ergeben einer Verbindung [XV] oder eines Enantiomers davon.
  • Beispiele des Thiols schließen Alkylmercaptane wie etwa Methylmercaptan, Ethylmercaptan, Propylmercaptan, Isopropylmercaptan, Butylmercaptan, sec-Butylmercaptan und t-Butylmercaptan, Aralkylmercaptane wie etwa Benzylmercaptan, Arylmercaptane wie etwa Thiophenol und Toluolthiol und dergleichen ein. Bevorzugt sind Arylmercaptane, bevorzugter Thiophenol.
  • Eine geeignete Base schließt zum Beispiel anorganische Basen wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat und organische Basen wie etwa Pyridin, Triethylamin, Diisopropylamin, Lutidin, DBU, DBN, Alkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid) und Alkalimetallamide (z. B. Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumdiisopropylamid) ein, wobei Triethylamin und Kaliumhydrogencarbonat der Vorzug zuteil wird.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohollösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, t-Butylalkohol und Ethylenglykol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Hexan und Xylol, Etherlösungsmittel wie etwa Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Diglyme, Halogenlösungsmittel wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, polare Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Aceton; Ketonlösungsmittel wie etwa Methylisobutylketon, Diethylketon und Methylethylketon und Lösungsmittelgemische daraus ein. Bevorzugt sind polare Lösungsmittel und Ketonlösungsmittel und bevorzugter sind N,N-Dimethylformamid und Methylisobutylketon.
  • Die Reaktionstemperatur ist geeigneterweise 0-150°C und bevorzugt 80-130°C. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 30 Stunden.
  • Die Enantiomeren der vorstehend angeführten Verbindung [XV] und verschiedener Zwischenprodukte können durch dieselben Reaktionen wie vorstehend unter Verwenden eines Enantiomers der in Schritt (3) erhaltenen Verbindung [V] erhalten werden.
  • Die Verbindung [XV], verschiedene Zwischenprodukte und Enantiomeren davon können in wahlfreier Reinheit durch geeignetes Anwenden einer herkömmlicherweise bekannten Trennung und Reinigung wie etwa Einengen, Extraktion, Chromatographie, Umfällen und Umkristallisieren erhalten werden.
  • Die Salze der vorstehend angeführten Verbindung [XV], verschiedene Zwischenprodukte und verschiedene Isomere davon können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Anschauungsbeispiele im Folgenden genau beschrieben.
    Figure 00340001
    worin Ph Phenyl ist, Ac Acetyl ist, Me Methyl ist und Bu-t t-Butyl ist.
  • Bezugsbeispiel 1: 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
  • 3-Nitro-2-methylbenzoesäure (90,5 g, 0,500 Mol) wurde in 1,0 Mol/l wäßriger Natriumhydroxidlösung (500 ml) gelöst. Es wurde 10% Palladium-Kohle (4,5 g) zugefügt und das Gemisch wurde 9 Stunden bei 40°C unter einer Wasserstoffatmosphäre (2-3 atm) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und unter Eiskühlen wurde konz. Schwefelsäure (94,0 ml) zugefügt. Eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit (35,0 g, 0,500 Mol/150 ml) wurde während einer Stunde zugefügt, während das Gemisch bei höchstens 6°C gerührt wurde und nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 1,5 Stunden auf 65°C erhitzt. Die Innentemperatur stieg nach einer Stunde auf 57°C. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde gesättigte Kochsalzlösung (300 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde Ethylacetat (700 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure als blaßbrauner Feststoff abdestilliert.
  • Diese Substanz wurde in Pyridin (500 ml) gelöst und es wurde Acetanhydrid (100 ml) bei Raumtemperatur zugefügt, was von 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Ethanol (100 ml), das bei höchstens 10°C gehalten wurde, wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Ergeben eines braunen Öls eingeengt. Das Öl wurde in Ethylacetat (800 ml) gelöst und nacheinander mit 1N Salzsäure (500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der organischen Schicht wurde Magnesiumsulfat und Aktivkohle (4,00 g) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Die Essigsäure in diesem Produkt wurde azeotrop durch Verwenden von Toluol (400 ml) entfernt und der Rückstand wurde unter Ergeben von 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure (70,1 g, Ausbeute 72%) als farblose Kristalle mit Toluol (450 ml) gewaschen; Schmelzpunkt 146-148°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.95 (dd,1H,J=1.5,7.3Hz), 7.30 (t,1H, J=7.7Hz), 7.24 (dd,1H,J=1.5,8.1Hz), 2.46 (s,3H), 2.36 (s,3H)
    IR (KBr): 2984, 2816, 1766, 1687, 1460, 1311, 1279, 121, 1039, 930, 766, 752 cm–1
    Elementaranalyse (C10H10O4)
    Berechnet: C,61.85;H,5.19. Gefunden: C,61.91;H,4.94.
  • Beispiel 1: Herstellung der Verbindung [2] (Schritt 1)
  • Einem Gemisch aus (Z)-2-Buten-1,4-diol (Verbindung [1], 211,4 g, 2,4 Mol) und 2,2-Dimethoxypropan (590,2 ml, 4,8 Mol) wurde p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (30 mg) zugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Atmosphärendruck unter Ergeben einer farblosen, transparenten Flüssigkeit von 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (Verbindung [2], 245 g, Ausbeute 80%) verdampft; Siedepunkt: 140-145°C/760 mmHg.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ : 5.67 (diffuses s,2H), 4.26 (diffuses s, 4H), 1.44 (s,6H)
  • Beispiel 2: Herstellung der Verbindung [3] (Schritt 2)
  • 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (Verbindung [2], 94,0 g, 0,734 Mol), Methanol (220 ml) und Acetonitril (116 ml, 2,20 Mol) wurden gemischt und das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt. Eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (208 ml, 1,84 Mol) wurde tropfenweise während 1,5 Stunden bei 60-70°C zugefügt. Gleichzeitig wurde eine wäßrige Lösung von 1M Natriumhydroxid tropfenweise zugefügt, um das Reaktionssystem auf einen pH von 9,1-9,6 einzustellen. Selbst nach der tropfenweisen Zugabe der wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung wurde die tropfenweise Zugabe der 1M wäßrigen Natriumhydroxidlösung fortgesetzt, währenddessen der pH bei 9,1-9,6 und die Temperatur bei 50-70°C gehalten wurde, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung (220 ml) verdünnt und mit Chloroform (1 × 180, 2 × 90 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung (300 ml, 15 g) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Ergeben einer farblosen, transparenten Flüssigkeit von 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan (Verbindung [3], 86,7 g, Ausbeute 82%) destilliert; Siedepunkt: 70-74°C/17 mmHg.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 4.08-3.97 (m,4H), 3.22-3.18 (m,2H), 1.37 (s,3H), 1.32 (s,3H)
  • Beispiel 3: Herstellung der Verbindung [5] (Schritt 3)
  • Das vorstehend erhaltene 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan (Verbindung [3], 142 g, 0,988 Mol) und (R)-1-Phenylethylamin (Verbindung [4], 120 g, 0,988 Mol) wurden in Isopropylalkohol (400 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf 366 g eingeengt. Dem Rückstand wurde Hexan (400 ml) zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei 5°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Ergeben farbloser Kristalle von (5R,6S)-2,2-Dimethyl-6-[(R)-1-phenylethylamino]-1,3-dioxepan-5-ol (Verbindung [5], 94,0 g, Ausbeute 36%) getrocknet; Schmelzpunkt: 108-108,5°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.33-7.22 (m,5H), 3.95 (q,1H,J=6.5Hz), 3.75 (dd,1H,J=1.8,12.1Hz), 3.74 (dd,1H,J=2.0,12.5Hz), 3.52 (dd,1H, J=5.5,12.5Hz), 3.48 (ddd,1H,J=0.5,5.9,12.1Hz), 3.37 (dt,1H, J=1.4,5.6Hz), 2.44 (br s,1H), 2.34 (dt,1H,J=1.7,5.5Hz), 1.34 (d,3H, J=6.5Hz), 1.34 (s,3H), 1.31 (s,3H)
    IR (KBr): 3406, 2590, 1452, 1374, 1219, 1072, 1052, 841, 758, 696 cm–1
    [α]D 25: +91.0° (c1.00, MeOH)
    Elementaranalyse (C15H23NO3)
    Berechnet: C,67.90;H,8.74;N,5.28. Gefunden: C,67.90;H,9.01;N,5.31.
  • Beispiel 4: Herstellung der Verbindung [6] (Schritt 4)
  • 20% Palladiumhydroxid-Kohle (Typ 50% feucht, 9,20 g) wurde in Isopropylalkohol (550 ml) suspendiert und (5R,6S)-2,2-Dimethyl-6-[(R)-1-phenylethylamino]-1,3-dioxepan-5-ol (Verbindung [5], 92,0 g, 37,7 mMol) und Essigsäure (20,8 ml, 37,7 mMol) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,0 atm) gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite-Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf 105 9 eingeengt. Dem Rückstand wurde Hexan (400 ml) zugefügt und die erhaltene Suspension wurde gerührt, um die Kristallisation dünner Kristalle zu erlauben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben farbloser Kristalle von (5R,6S)-6- Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-olacetat (Verbindung [6], 76,6 g, Ausbeute 100%) getrocknet; Schmelzpunkt: 133-134°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.84 (dd,1H,J=2.5,12.7Hz), 3.74 (dd,1H, J=2.5,12.5Hz), 3.67-3.53 (m,3H), 2.98 (dt,J=2.4,6.5Hz), 1.91 (s,3H), 1.33 (s,6H)
    IR (KBr): 3178, 2993, 1617, 1561, 1525, 1409, 1385, 1223, 1087, 1031, 846 cm–1
    [α]D 25: +29.6° (c1.05, MeOH)
    Elementaranalyse (C9H19NO5):
    Berechnet: C,48.86;H,8.66;N,6.33. Gefunden: C,48,98;H,8.70;N,6.36.
  • Beispiel 5: Herstellung der Verbindung [8] (Schritt 5)
  • Natriumhydrogencarbonat (42,0 g, 0,500 ml) wurde in Wasser (350 ml) suspendiert und (5R,6S)-6-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-olacetat (Verbindung [6], 44,3 g, 0,200 Mol) wurde zugefügt. Anschließend wurde eine Lösung von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid (43,0 g, 0,200 Mol), das leicht aus der vorstehend angeführten 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden kann, in Ethylacetat (650 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und gesättigte Kochsalzlösung (200 ml) wurde zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben eines farblosen Feststoffs von (5R,6S)-N-(2,2-Dimethyl-5-hydroxy-1,3-dioxepan-6-yl)-3-acetoxy-2-methylbenzamid (Verbindung [8], 76,0 g, Ausbeute 113%) abdestilliert; Schmelzpunkt: 93-94°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.28-7.22 (m,2H), 7.10 (m,1H), 6.39 (d,1H,J=7.9Hz), 4.15-4.07 (m,2H), 3.83-3.78 (m,2H), 3.63 (ddd,1H, J=1.5,3.8,12.7Hz), 3.55 (ddd,1H,J=1.1,3.4,12.7Hz), 2.98 (br s,1H), 2.34 (s,3H), 2.24 (s,3H), 1.37 (s,3H), 1.33 (s,3H)
    IR (KBr): 3305, 2947, 1760, 1638, 1534, 1374, 1218, 1177, 1054, 844 cm–1
    [α]D 25: +35.2° (c1.34, MeOH)
    Elementaranalyse (C17H23NO6)
    Berechnet: C,60.52;H,6.87;N,4.15. Gefunden: C,60.88;H,6.92;N,4.02.
  • Beispiel 6: Herstellung der Verbindung [9] (Schritt 6)
  • (5R,6S)-N-(2,2-Dimethyl-5-hydroxy-1,3-dioxepan-6-yl)-3-acetoxy-2-methylbenzamid (Verbindung [8], 44,3 g, 0,200 Mol) wurde in Dichlormethan (800 ml) gelöst und Triethylamin (36,2 ml, 0,260 Mol) und Methansulfonylchlorid (18,6 ml, 0,240 Mol) wurden unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (600 ml) wurde unter Eiskühlen zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10%iger wäßriger Citronensäurelösung (500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wurde Toluol (700 ml) zugefügt, um die Fällung von Kristallen zu erlauben. Die Kristalle wurden durch Filtration unter verringertem Druck gesammelt und unter Ergeben farbloser Kristalle von (5R,6S)-N-(5-Methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)-3-acetoxy-2-methylbenzamid (Verbindung [9], 75,9 g, Ausbeute 91%) getrocknet; Schmelzpunkt: 127-128°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.30-7.25 (m,2H), 7.13 (m,1H), 6.50 (d,1H,J=7.3Hz), 4.65 (m,1H), 4.22-4.18 (m,2H), 3.96 (ddd,1H, J=1.3,3.1,14.1Hz), 3.88 (dd,1H,J=1.2,14.0Hz), 3.60 (ddd,1H, J=1.2,3.6,12.9Hz), 3.24 (s,3H), 2.35 (s,3H), 2.25 (s,3H), 1.39 (s,3H), 1.34 (s,3H)
    IR (KBr): 3348, 2941, 1763, 1654, 1639, 1540, 1340, 1207, 1174, 1085, 939, 825 cm–1
    [α]D 25: +73.9° (c1.22, CHCl3)
    Elementaranalyse (C18H25NO8S)
    Berechnet: C,52.04;H,6.07;N,3.37. Gefunden: C,52.20;H,6.12;N,3.42.
  • Beispiel 7: Herstellung der Verbindung [10] (Schritt 7)
  • (5R,6S)-N-(5-Methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)-3-acetoxy-2-methylbenzamid (Verbindung [9], 34,2 g, 82,3 mMol) wurde in Dichlormethan (340 ml) gelöst und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (30,4 ml, 247 mMol) wurde während 5 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (34,5 ml, 247 mMol) wurde bei höchstens 15°C zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck auf 1/5 Volumen abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (340 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%iger Kochsalzlösung (340 ml), Citronensäure (17 g) enthaltender, 10%iger Kochsalzlösung (340 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (340 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter Ergeben eines rohen Produkts von (2R)-2-Methansulfonyloxy-2-((4S)-2-(3-acetoxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)ethanol (Verbindung [10]) auf 36 g eingeengt.
  • Beispiel 8: Herstellung der Verbindung [11] (Schritt 8)
  • Das rohe Produkt von Verbindung [10] wurde in Isopropylalkohol (340 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (14,6 g, 260 mMol/68 ml) wurde der Suspension bei höchstens 10°C zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 5°C unter Ergeben einer blaßgelbes (2S)-2-((4S)-2-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)oxiran (Verbindung [11]) enthaltenden Suspension gerührt.
  • Beispiel 9: Herstellung der Verbindung [13] (Schritt 9)
  • Essigsäure (14,0 ml, 245 mMol) wurde dem in Beispiel 8 erhaltenen Gemisch bei höchstens 10°C zugefügt, um das Gemisch sauer zu stellen und es wurde nacheinander Kaliumhydrogencarbonat (25,0 g, 250 mMol) und (3S,4aS,8aS)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [12], 13,7 g, 57,6 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 45°C unter Ergeben einer blaßgelben Suspension gerührt. Die Suspension wurde auf 1/5 eingeengt und es wurde Wasser (340 ml) zugefügt. Die Suspension wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser (200 ml) und Butylacetat (340 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter verringertem Druck bei 60°C unter Ergeben farbloser Kristalle von (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 17,3 g, Ausbeute 46% aus Verbindung [9]); Schmelzpunkt 240°C.
    1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ: 9.48 (br.s,1H), 7.36 (s,1H), 7.08 (dd,1H,J=1.5,7.7Hz), 7.02 (t,1H,J=7.7Hz), 6.89 (dd;1H,J=1.4,7.7Hz), 4.74 (d,1H,J=5.4Hz), 4.46 (m,1H), 4.28 (dd,1H,J=8.1,9.9Hz), 4.15 (t,1H,J=8.1Hz), 3.75 (m,1H), 2.91 (br.d,1H,J=10.3Hz), 2.58 (dd,1H, J=2.6,11.0Hz), 2.36 (dd,1H,J=8.8,12.8Hz), 2.28 (s,3H), 2.12-2.03 (m,2H), 1.99-1.81 (m,2H), 1.60-1.54 (m,2H), 1.56-1.48 (m,3H), 1.32-1.19 (m,5H), 1.24 (s,9H)
    IR (KBr): 3238, 2928, 1645, 1624, 1578, 1560, 1460, 1362, 1279, 1128, 1048 cm–1
    [α]D 25: –47.3° (c1.02, DMF)
    Elementaranalyse (C26H39N3O4)
    Berechnet: C,68.24;H,8.59;N,9.18. Gefunden: C,68.30;H,8.83;N,9.06.
  • Beispiel 10: Herstellung der Verbindung [15] (Schritt 10)
  • (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 16,9 g, 37,0 mMol) wurde in Pyridin (170 ml) suspendiert und Thiophenol (15,2 ml, 148 mMol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde 13 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Aktivkohle (1,70 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und überflüssiges Material wurde unter Verwenden von Celite entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und das restliche Pyridin wurde mit 2-Butanon (150 ml) azeotrop entfernt. 2-Butanon (200 ml) wurde dem Rückstand zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, wobei während dieses Verfahrens farblose Kristalle ausfielen. Man ließ das Gemisch 40 Stunden bei –15°C stehen und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit 2-Butanol:Toluol-Lösung (1:1) (150 ml) gewaschen und unter Ergeben farbloser Kristalle von (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methylbenzoylamino)-4-phenylthiobutyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [15], 14,4 g, Ausbeute 69%) im Vakuum bei 50°C getrocknet.
  • Beispiel 11: Herstellung der Verbindung [10'] (Schritt 7')
  • (5R,6S)-N-(5-Methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)-3-acetoxy-2-methylbenzamid (Verbindung [9], 786 g, 1,89 Mol) wurde in Dichlormethan (6,29 l) gelöst und Bortrifluorid-Diethylether (698 ml, 5,68 Mol) wurde zugefügt, was von 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 11°C gekühlt und Acetanhydrid (268 ml, 2,84 Mol) wurde zugefügt, was von 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck auf 2,0 kg eingeengt und dem erhaltenen Rückstand wurde Toluol (3,8 l) unter Ergeben einer Suspension zugefügt. Der Suspension wurde während 40 Minuten bei höchstens 20°C N,N-Dimethylethanolamin (571 ml, 5,68 Mol) zugefügt. Toluol (1,5 l) und Wasser (4,8 l) wurden zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10%iger wäßriger Citronensäurelösung (5,00 l) und 2%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung (5,00 l) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von (2R)-1-Acetoxy-2-((4S)-2-(3-acetoxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)-2-methansulfonyloxyethan (Verbindung [10'], 1,04 kg) als dunkelrotes Öl eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.68 (d,1H,J=7.7Hz), 7.26 (t,1H,J=7.9Hz), 7.14 (d,1H,J=8,0Hz), 5.02 (dt,1H,J=7.7,3.7Hz), 4.66 (ddd,1H, J=3.6,8.1,9.5Hz), 4.53 (dd,1H,J=3.3,12.4Hz), 4.47-4.38 (m,3H), 3.11 (s,3H), 2.40 (s,3H), 2.34 (s,3H), 2.10 (2,3H)
  • Beispiel 12: Herstellung der Verbindung [13] (Schritt 8')
  • Das in Beispiel 11 erhaltene, ungereinigte (2R)-1-Acetoxy-2-((4S)-2-(3-acetoxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)-2-methansulfonyloxyethan (Verbindung [10'], 1,04 kg, 1,89 Mol) wurde in Isopropylalkohol (4,8 l) suspendiert und wäßrige Kaliumhydroxidlösung (531 g/1,6 l, 9,46 Mol) wurde tropfenweise während 45 Minuten bei höchstens 18°C zugefügt, was von einer Stunde Rühren bei 10°C gefolgt wurde. Essigsäure (325 ml, 5,68 Mol) wurde bei höchstens 10°C zum Neutralisieren des Gemischs zugefügt und Kaliumhydrogencarbonat (568 g, 5,68 Mol) und (3S,4aS,8aS)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [12], 361 g, 1,51 Mol) wurden nacheinander zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 40°C gerührt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Wasser (5,5 l) suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten gerührt. Die Kristalle wurden erneut durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2,5 l) und Butylacetat (4,00 l) gewaschen und unter verringertem Druck bei 60°C unter Ergeben von (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 443 g, 51% Ausbeute aus Verbindung [9]) als farblose Kristalle getrocknet.
  • Beispiel 13: Herstellung der Verbindung [15] (Schritt 10')
  • (3S,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 410,5 9, 0,897 Mol) wurde in N,N-Dimethylformamid (2,47 l) suspendiert und Triethylamin (1,00 l, 7,18 Mol) und Thiophenol (368 ml, 3,59 Mol) wurden zugefügt, was von 10 Stunden Rühren bei 75°C gefolgt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise während 30 Minuten Wasser (7,5 l) zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Toluol (7,00 l) erneut suspendiert, was von 30 Minuten Rühren gefolgt wurde. Die Kristalle wurden erneut durch Filtration gesammelt und 34 Stunden unter verringertem Druck bei 60°C getrocknet. Die rohen Kristalle wurden in Methylethylketon (10,0 l) suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, um eine Lösung zu ergeben, die man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen ließ, um die Kristallisation zu erlauben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methylethylketon (1,00 l) gewaschen und 6 Stunden unter verringertem Druck bei 60°C unter Ergeben von (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methylbenzoylamino)-4-phenylthiobutyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [15], 330,1 g, 65% Ausbeute) als farblose Kristalle getrocknet.
  • Beispiel 14: Herstellung der Verbindung [13] (Schritt 8')
  • Das in Beispiel 11 erhaltene rohe Produkt von (2R)-1-Acetoxy-2-((4S)-2-(3-acetoxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)-2-methansulfonyloxyethan (Verbindung [10'], 1,98 kg, 3,30 Mol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (6,50 l) und Wasser (6,50 l) suspendiert und (3S,4aS,8aS)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [12], 642 g, 2,62 Mol) und Kaliumcarbonat (1,36 kg, 9,81 Mol) wurden nacheinander zugefügt, was von 5,5 Stunden Rühren bei 50°C gefolgt wurde. Wasser (6,50 l) wurde zum Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur zugefügt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese rohen Kristalle wur den erneut in Wasser (6,50 l) suspendiert, gewaschen und durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Methylisobutylketon (10,0 l) erneut suspendiert und die Suspension wurde der azeotropen Entwässerung unterzogen. Der erhaltene Rückstand wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristalle wurden unter Ergeben von (35,4aS,8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 902 g, 1,97 Mol, Ausbeute 60% aus Verbindung [6]) als farblose Kristalle durch Filtration gesammelt.
  • Beispiel 15: Herstellung der Verbindung [15] (Schritt 10')
  • (3S,4aS,8aS)-2-(2R)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hydroxy-2-methylphenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]-2-hydroxyethyl}decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [13], 701 g, 1,53 Mol) wurde in Methylisobutylketon (7,00 l) suspendiert und Thiophenol (314 ml, 3,06 Mol) und Kaliumhydrogencarbonat (76,6 g, 0,765 Mol) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter einem Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde Toluol (7,00 l) zugefügt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Toluol gewaschen. Diese rohen Kristalle wurden unter Erwärmen in einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Wasser (1:1) unter Ergeben von (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methylbenzoylamino)-4-phenylthiobutyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid (Verbindung [15], 695 g, 1,22 Mol, 80% Ausbeute) als farblose Kristalle gewaschen.
  • Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist verglichen mit den herkömmlichen Verfahren äußerst leicht und einfach und ermöglicht die wirkungsvolle Herstellung von Verbindung [XV] in hohen Ausbeuten, was Verbindung [XVI] mit einer HIV-Proteasehemmwirkung einschließt. Außerdem sind die neuen Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte nicht nur zum Herstellen der vorstehend angeführten Verbindung [XVI], sondern auch als Röntgenkontrastmedien brauchbarer Verbindungen wie etwa den im US-Patent Nr. 4 439 613 beschriebenen Verbindungen zur Röntgenbildentwicklung äußerst nützlich.

Claims (15)

  1. (5R,6S)-6-Substituiertes Amino-1,3-dioxepan-5-olderivat der Formel [V]
    Figure 00450001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden und R3 ein Aralkylaminrest oder Aminosäurederivatrest mit der (R)- oder (S)-Konfiguration ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon.
  2. Verfahren zum Herstellen eines (5R,6S)-6-substituierten Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [V]
    Figure 00450002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden und R3 ein Aralkylaminrest oder Aminosäurederivatrest mit der (R)- oder (S)-Konfiguration ist, oder eines Enantiomers davon, das das Unterziehen eines 3,5,8-Trioxabicyclo[5.1.0]octanderivats der Formel [III]
    Figure 00450003
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer Epoxyringöffnungsreaktion unter Verwenden eines chiralen Amins der Formel [IV] R3-NH2 [IV]worin R3 wie vorstehend definiert ist, und das Kristallisieren des erzeugten Isomerengemischs umfaßt.
  3. (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivat der Formel [VI]
    Figure 00460001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon.
  4. Verfahren zum Herstellen eines (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
    Figure 00460002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, eines Enantiomers davon oder eines Salzes davon, das das Unterziehen eines 3,5,8-Trioxabicyclo[5.1.0]octanderivats der Formel [III]
    Figure 00460003
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, einer Epoxyringöffnungsreaktion unter Verwenden eines chiralen Amins der Formel [IV] R3-NH2 [IV]worin R3 ein Aralkylaminrest oder Aminosäurederivatrest mit der (R)- oder (S)-Konfiguration ist, und das Kristallisieren des erzeugten Isomerengemischs unter Ergeben eines (5R,6S)-6-substituierten Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [V]
    Figure 00470001
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon und das Entfernen eines Substituenten an einer Aminogruppe dieser Verbindung umfaßt, um in deren 6-Stellung eine unsubstituierte Aminogruppe zu schaffen.
  5. Oxazolinderivat der Formel [X]
    Figure 00470002
    worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind; R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon.
  6. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 5 definierten und beanspruchten Oxazolinderivats der Formel [X] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines 1,3-Dioxepanderivats der Formel [IX]
    Figure 00480001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden und R4 und Z wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon mit einer Lewissäure unter Bilden eines Oxazolinrings, bei Bedarf gefolgt von der Acylierung umfaßt.
  7. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 5 definierten und beanspruchten Oxazolinderivats der Formel [X] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
    Figure 00480002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, eines Enantiomers davon oder eines Salzes davon mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat mit R4, wobei R4 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines (5R,6S)-6-Acylamino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VIII]
    Figure 00480003
    worin R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon, Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung mit einem Sulfonylierungsmittel, Behandeln der sich daraus ergebenden Verbindung mit einer Lewissäure und nötigenfalls Acylieren der Verbindung umfaßt.
  8. (Oxazolin-4-yl)oxiranderivat der Formel [XI]
    Figure 00490001
    worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon.
  9. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 8 definierten und beanspruchten (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines Oxazolinderivats der Formel [X]
    Figure 00500001
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon mit einer Base umfaßt.
  10. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 8 definierten und beanspruchten (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (5R,6S)-6-Amino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VI]
    Figure 00500002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl sind oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden einen Cycloalkylring bilden, eines Enantiomers davon oder eines Salzes davon mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat mit R4, wobei R4 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Ergeben eines (5R,6S)-6-Acylamino-1,3-dioxepan-5-olderivats der Formel [VIII]
    Figure 00500003
    worin R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon, Umsetzen der sich daraus ergebenden Verbindung mit einem Sulfonylierungsmittel, Behandeln mit einer Lewissäure und nötigenfalls Acylieren unter Ergeben eines Oxazolinderivats der Formel [X]
    Figure 00500004
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon und Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Base umfaßt.
  11. 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivat der Formel [XIII]
    Figure 00510001
    worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl ist, wobei die Substituenten aus den für substituiertes Heteroaryl definierten Substituenten ausgewählt sind und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy und Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes A ryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden einen Heteroring bilden, wobei der Heteroring gegebenenfalls durch ein Halogenatom, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Amino, Alkoxycarbonyl, Carbonsäureamid oder alkylsubstituiertes Carbamoyl substituiert ist, ein Enantiomer davon oder ein Salz davon.
  12. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 11 definierten und beanspruchten 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
    Figure 00520001
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon mit einem Amin der Formel [XII]
    Figure 00520002
    worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, umfaßt.
  13. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 11 definierten und beanspruchten 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII] oder eines Enantiomers davon, das das Behandeln eines Oxazolinderivats der Formel [X]
    Figure 00530001
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, R5 ein Wasserstoffatom oder Acyl ist und Z zusammen mit einem Sauerstoffatom ein Sulfonsäurederivat ist, oder eines Enantiomers davon mit einer Base unter Ergeben eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
    Figure 00530002
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon und Umsetzen des sich daraus ergebenden Derivats [XI] mit einem Amin der Formel [XII]
    Figure 00530003
    worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, umfaßt.
  14. Verfahren zum Herstellen eines Amidderivats der Formel [XV]
    Figure 00530004
    worin R4, R6 und R7 wie in Anspruch 11 definiert sind und R8 ein Wasserstoffatom, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei die Substituenten aus Hydroxy, Halogenatomen, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyan, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Acyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, wobei die Substituenten aus den für Aryl definierten Substituenten und Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder eines Enantiomers davon, das das Unterziehen eines 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII]
    Figure 00540001
    worin R4, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind oder eines Enantiomers davon einer Ringöffnung mit einem Mercaptan der Formel [XIV] R8-SH [XIV]worin R8 wie vorstehend definiert ist, umfaßt.
  15. Verfahren zum Herstellen eines in Anspruch 14 definierten und beanspruchten Amidderivats der Formel [XV] oder eines Enantiomers davon, das das Umsetzen eines (Oxazolin-4-yl)oxiranderivats der Formel [XI]
    Figure 00540002
    worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Enantiomers davon mit einem Amin der Formel [XII]
    Figure 00540003
    worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, unter Ergeben eines 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)oxazolinderivats der Formel [XIII]
    Figure 00540004
    worin R4, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, oder eines Enantiomers davon und Unterziehen dieser Verbindung der Ringöffnung mit einem Mercaptan der Formel [XIV] R8-SH [XIV]worin R8 wie vorstehend definiert ist, umfaßt.
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