UA67727C2 - Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази - Google Patents

Abstract

Інгібітори ВІЛ-протеази інгібують або блокують біологічну активність ферменту ВІЛ-протеази, викликаючи припинення реплікації вірусу ВІЛ. Ці сполуки можуть бути одержані за допомогою нових способів за цим винаходом з використанням нових сполук і проміжних сполук, що є предметом винаходу.

Description

Опис винаходу

Дані про споріднені заявки 2 По цій заявці заявляється пріоритет по заявці на патент США Мо08/708,411/ яку подано 5 вересня 1996р. Ця заявка повністю включена сюди як посилання. Крім того, ця заявка пов'язана з такими заявками на патент США:

Заявка на патент США Мо 08/133,543 7 жовтня 1993 10 08/133,696 7 жовтня 1993 08/190,764 2 лютого 1994 08/481,833 7 червня 1995 60/025,517 5 вересня 1996 15 Кожна з цих заявок на патент США також повністю включена у цей опис як посилання.

Рівень техніки

Лікування ВІЛ-інфікованих осіб є одною з найбільш невідкладних біомедичних проблем останніх років.

Перспективний новий напрямок у лікуванні з'явилася завдяки важливому способу запобігання або інгібування швидкої проліферації вірусу у тканині людини. Інгібітори ВІЛ-протеази блокують ключовий ферментативний шлях 20 у вірусі, приводячи до істотного зниження вірусного навантаження, що сповільнює безперервне пригнічення імунної системи і знижує руйнівний вплив на здоров'я людини, що являється результатом цього пригнічення.

Було показано, що інгібітор ВІЛ-протеази нелфінавіру метилсульфонат, що має формулу 7, 25 0. МНЕВе (8) о Н снІЗОзН

НО, : ї Н ноя у с є ефективний при лікуванні ВІЛ-інфікованих осіб. Суть нелфінавіру метилсульфонату розкрита у патенті США

Мо5,484,926, виданому 16 січня 1996р. Цей патент повністю включений як посилання у цю заявку на патент. т

Автори цього винаходу відкрили корисні проміжні сполуки, які можуть бути використані у декількох схемах - реакцій для одержання нелфінавіру метилсульфонату. Автори цього винаходу також відкрили нові способи одержання нелфінавіру метилсульфонату з вільної основи нелфінавіру з формулою 4: і-й

МніВо «

З бу о і т с о ) Н ч н и? , . , , ,

ФО Суть вільної основи нелфінавіру також розкрита у патенті США Мо5,484,926.

Суть винаходу - Задачею винаходу є створити сполуки і проміжні сполуки, придатні для одержання інгібіторів ВІЛ-протеази, -І і способи одержання інгібіторів ВІЛ-протеази. Такі інгібітори також придатні для лікування ВІЛ-інфікованих людей.

В першому аспекті, винахід відноситься до сполук з формулою 3: іме) о "ч еру оо де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8

Ф) Й т вх де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою або О-Кб, де Кб є 60 алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9 їй вет з б5 де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, -Д-

арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де К/ є групою з формулою 10 во. клен де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і

Х є ОН; ОКУ, де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оРа, де Ка є алкілом або /о арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклическим радикалом, приєднаним через кисень, з умовою, що, якщо КК. є -СН»з, Х не може бути -ОСН» або -ОН, і якщо Ку; є СНзС(О)-,

Х не може бути -ОН; або фармацевтично сприйнятним солям або сольватам цієї сполуки.

В різних переважних способах здійснення винаходу, К4 є -С(О) СН» з « або Х є галогеном, переважно, Сі.

В іншому аспекті, винахід відноситься до сполук з формулою 2: о ге) т су де Ку є Со-Св алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, гетероарильною групою, або групою з формулою 8 ) вк с де Б» є Со-Св алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-К6,деРКв є. ОО алкільною групою, арилалкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9 їз ї- зо та-8І4- сч з де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, че арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де Кі є групою з формулою 10 м ох з5 ов, (Се) де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або фармацевтично сприйнятним солям або сольватам цієї сполуки. «

Цей винахід, крім того, відноситься до способів одержання сполук з формулами 2 і 3. В способі одержання з сполуки з формулою 2: с о . 2» ко | Д Н

Ге) сполука, яка відповідає формулі 1, яка приведена нижче, о -І но. он -І з 50 включають в реакцію при придатних і достатніх умовах, щоб додати захисну групу КК. і утворити сполуку з "М формулою 2. У цьому випадку Кі є Со-Свя алкільною групою; циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, гетероарильною групою, або групою з формулою 8 (9) в вх а" де Ко є Со-Св алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Кб, де Кб є іме) алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або К. є групою з формулою 9 60 Ра -5 вав

Ра де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; б5 або К. є групою з формулою 10 ох, де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою.

Цей винахід містить спосіб одержання сполуки згідно з формулою 3. о

Хв) х

Цей спосіб містить додавання, при придатних і достатніх умовах, придатної захисної групи Ку. і залишкової групи Х до сполуки з формулою 1 (в)

Пд) он

У цьому випадку, Кі є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8 9) що де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-К5, де Кв. є С алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; о або К. є групою з формулою 9 в

Ку

З и в.

Р й й й де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, с арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де Кі є групою з формулою 10 ї- во раса М

Зо де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, ісе) арильною групою, або гетероарильною групою; і

Х є ОН; ОК», де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гетероциклічним радикалом, приєднаним через « атом кисню, з умовою, що якщо Кі є -СНз, Х не може бути -ОСН»з або -ОН, а якщо К; є СНУзС(О)-, Х не може бути -ОН. Як вказано вище, у деяких способах здійснення винаходу, Б є -Ф(О)СН з або Х є галогеном, о) с переважно, СІ. "» Сполука, що відповідає формулі 3, яка визначена вище, також може бути одержана з сполуки з формулою 2. " Реакція відбувається шляхом додавання залишкової групи Х до сполуки з формулою 2. У цьому випадку, формула 2 є такою, як визначено нижче: о (о) во он -І -І т 50 де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8 "І АХ. я 59 де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Ке є

Ф! алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9 іме) ВУ в-ї- 60

Не! де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де К/ є групою з формулою 10 б5 по се де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою. Крім того, у цьому випадку, Х визначений як ОН; ОК», де К7 є алкілом або арилом; галоген; псевдогалоген; О5О»оКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарил, приєднаний через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічний радикал, приєднаний через атом кисню. В цьому способі, якщо

Ку є -СН3з, Х не може бути -ОСН» або -ОН, і якщо Ку є СНУС(О)-, Х не може бути -ОН. 70 Цей винахід далі відноситься до способів одержання інгібіторів ВІЛ-протеази. Одним з інгібіторів

ВІЛ-протеази, який одержують по способу згідно з цим винаходом, є сполука з формулою 4, зображена нижче:

МНЕВи о 5 ще 4 но Ки : нон 5 й

При цьому способі сполука з формулою З

У ко ! х ' с щі 6) де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8 в) вих - де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Ке є сч алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9 - я Ф ! (Се)

В де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де К.; є групою з формулою 10 « во - с вот, ;» де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і

Х є ОН; ОКУ, де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оРа, де Ка є алкілом або б арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, реагує при придатних і достатніх умовах зі створенням сполуки з формулою 4. Знов, для

Ш- одного з переважних способів здійснення цього процесу, змінний радикал К і представляє собою -С(О)СН з -І і/або змінний радикал Х представляє собою СІ.

Сполука, що відповідає формулі 4, ідентифікована вище, також може бути одержана шляхом зняття захисту з ю сполуки з формулою 5

В о, 5 Од лНЕВи ва є. о я он СН іме) 6о і реагування з ним, при достатніх умовах, сполуки з формулою 3. У цьому випадку, сполука, що відповідає формулі 3, є о ке) ' х б5 де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8 о що де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Ке є алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9 е юоя-іНр т де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де Кі є групою з формулою 10 ко. т5 5 в де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і

Х є ОН; ОКУ, де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оРа, де Ка є алкілом або 2о арилом; гетероарилом, приєднаним через гетроатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню.

В іншому способі здійснення цього винаходу сполука з формулою 4, ідентифікована вище, може бути одержана шляхом з'єднання сполуки з формулою 3: (в; сч 7 во о х зо де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8 о с вх чн де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Кв; є ї"- алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; ! (Се) або, крім того, де К; є групою з формулою 9 їй ся «

Ра дю де кожен КЗ незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, -о арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де Кі є групою з формулою 10 с во о, ;з» пет де Ку; і кожен К5 незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і

Ге» Х є ОН; ОКУ, де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оРа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним ш- через атом кисню, з сполукою з формулою 6 ц в, о 5 0, МНЕВи

М.Я оон С

Н

(Ф, при умовах, достатніх і придатних для одержання сполуки з формулою 4. ка Цей винахід далі відноситься до способів одержання сполуки з формулою 7. В одном прикладі здійснення винаходу, сполуку з формулою 7 60 б5 о 5 Оля МВ

Н : « сндо, й н он одержують шляхом конверсії сполуки з формулою 4

МНеВи 9) "лань й но ох ;

Н

НН он при достатніх і придатних умовах у сполуку з формулою 7. При цьому способі конверсія сполуки з формулою 4 у сполуку з формулою 7 відбувається шляхом: (а) контакту сполуки з формулою 4 з органічним розчинником; (б) контакту сполуки з формулою 4 з метилсульфокислотою при умовах, достатніх для створення сполуки з с формулою 7; і о (в) висушування шляхом розпилення сполуки з формулою 7. В більш специфічному способі здійснення цього способу органічним розчинником є етанол.

В іншому способі одержання сполуки з формулою 7 з сполуки з формулою 4 виконується така процедура: (а) сполуку з формулою 4, придатний розчинник і метилсульфокислоту об'єднують для створення сполуки з - формулою 7, причому сполука з формулою 7 виявляється розчиненою у розчині; сч (6) до розчину, що містить сполуку з формулою 7, додають перший антирозчинник; (в) сполуку з формулою 7 і перший антирозчинник сумісно збовтувають для створення продукту, що має - тверду фазу і рідку фазу; і м (г) продукт відфільтровувають і промивають другим антирозчинником, причому другий антирозчинник є таким ж або відрізняється від першого антирозчинника, для одержання твердого кінцевого продукту, що відповідає (Се) формулі 7. Після того, як твердий кінцевий продукт промитий, його можна висушити будь-яким придатним способом або засобами. В якості розчинника може бути використаний тетрагідрофуран, а у якості, у всякому разі, одного з антирозчинників може бути використаний діетиловий ефір, переважно, у всякому разі, у якості « першого антирозчинника.

Цей винахід також відноситься до способу одержання сполуки, що відповідає формулі 4 (визначеної вище), з - с сполуки, що відповідає формулі 2. При цьому способі сполуку, що відповідає формулі 2, при достатніх і а придатних умовах використовують у реакції для створення сполуки з формулою 4. У цьому випадку сполука з ,» формулою 2 визначена таким чином: о

Во

Ф он -І -І де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; групою з формулою 8 )

А

І Ше де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Ке є алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; 59 або, крім того, де К; є групою з формулою 9

Ф) в во

Кз 60 де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або, крім того, де Кі є групою з формулою 10

В.О. реж 65 де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою.

Ще один спосіб здійснення цього винаходу відноситься до способу одержання сполуки з формулою 7, що визначена вище. При цьому способі з сполуки, що відповідає формулі 5,

Со 5 ОН Ви о в нон АМ 70 знімається захист. Потім позбавлену захисту сполуку з формулою 5 використовують у реакції при достатніх і придатних умовах з сполукою з формулою 3. Формула 3, у цьому випадку, визначена таким чином: (в) о й Х де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; або групою з формулою 8

ХК й де Ко є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, або О-Ке, де Ке є алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою; або, крім того, де К; є групою з формулою 9

Ву с

Й шк! в о т де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; - або, крім того, де К/ є групою з формулою 10 сч в.о. ке у де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, че арильною групою, або гетероарильною групою; і со

Х є ОН; ОКУ, де К; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном; О5О»оРа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню. Реакція сполук З і 5 дає сполуку з формулою 4, описану вище. Сполуку, що відповідає формулі 4, потім перетворюють у сполуку з формулою 7, наприклад, за допомогою одного з способів, описаних « 20 вище. з

Відомості, підтверджуючі можливість здійснення винаходу с Цей винахід відноситься до сполук і проміжних сполук, придатних для одержання інгібіторів ВІЛ-протеази, :з» способам одержання сполук і проміжних сполук, і способам одержання інгібіторів ВІЛ-протеази.

Як вказано вище, один з аспектів цього винаходу відноситься до сполук, які придатні (наприклад, як 15 вихідні матеріали або проміжні сполуки) для одержання інгібіторів ВІЛ-протеази. Одна з таких груп сполук б ідентифікована в цій заявці за допомогою формули 3, що вказана нижче: 18) -і то х -І іме) ч де Ку є алкілом; циклоалкілом; гетероциклоалкілом; арилом; гетероарилом; групою з формулою 8 о 5 ух де К» є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, О-Ке, де Кв є алкільною (Ф, групою, аралкільною групою, або арильною групою); групою з формулою 9 іме) й кі-5 во ши

Кз де кожен Кз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або групою з формулою 10 во. б5 нн де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і

Х є ОН; ОК»; (де К7 є алкілом або арилом); галогеном; псевдогалогеном, включаючи азид, ціанід, ізоціанат і ізотіоціанат; ОБОМА (де Ка є алкілом або арилом); гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або

М-гідроксигетероциклічним радикалом, включаючи гідроксисукцинімід або ефір гідроксибензотриазолу, приєднаним через атом кисню, з умовою, що якщо Кі є -СНз, Х не може бути -ОСН» або -ОН, а якщо Кі. є

СНУФ(О)-, Х не може бути -ОН; і до фармацевтично сприйнятних солей і сольватів цих сполук. Переважно Х є галогеном, особливо, СІ. 70 Цей винахід також направлено на нові сполуки з формулою 2 о

В.о. Л

Он ! , ! , ! , , де Ку є Со-Св алкільною групою; циклоалкільною групою; гетероциклоалкільною групою; арильною групою; гетероарильною групою; групою з формулою 8 о в : й й де Ко є Со-Св алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, О-Ке (де Ке є алкільною групою, аралкільною групою, або арильною групою); групою з формулою 9 з а-вн|- сч

Кз о де кожен Мз незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; або групою з формулою 10 пор у зо отв сч де Ку; і кожен Ко незалежно є алкільною групою, циклоалкільною групою, гетероциклоалкільною групою, арильною групою, або гетероарильною групою; і на фармацевтично сприйнятні солі і сольвати ціх сполук. ге

Якщо Кі є групою з формулою 8, де Ко є алкілом, КК. може бути, наприклад, ацетатом, пропанатом, че бутанатом, триметилацетатом, або будь-яким спорідненим алкіловим ефіром або змішаним ефіром вугільної кислоти з такою групою, як бензильна. Інші приклади КК. груп, де Кі. є групою з формулою 8, містять ефіри ї-о ароматичних і гетероароматичних кислот, такі як бензоат, заміщений бензоат, 1- або 2-нафтоат або заміщений 1- або 2-нафтоат, або заміщений 5- або б--ленний гетероароматичний ефір. Приклади К.-груп, де К/ є алкілом, містять метилову, заміщену метилову, етильну, пропілову і бутильну групи. Приклади К., де К./ є « дю силіловим ефіром з формулою 9, містять триметилсиліл, І-бутилдиметилсиліл, триізопропілсиліл, трифенілсиліл з і силілові ефіри, де алкільні групи Кз є якими-небудь комбінаціями простих алкільних і арильних груп. с Прикладами КК), де К/. є частиною ацеталю або кеталю з формулою 10, містять ацетонід, кеталь :з» циклогексилідену, ацеталь бензилідену, ацеталь 2-метоксиетоксиетилу і споріднені ацеталі і кеталі, де К, і К5 є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, або гетероарилом. В деяких переважних сполуках з формулами 2 і З і у їх фармацевтично сприйнятних солях і сольватах, Кі є -С(О)СНуз; альтернативно визначений б 15 Бо У групі з формулою 8 є СНУ. що

Цей винахід, крім того, направлено на різні способи одержання сполук з формулами 2, 3, 4 (вільна основа -і нелфінавіру) і 7 (нелфінавіру метилсульфонат), що описані вище. Інші способи одержання вільної основи - нелфінавіру з використанням сполук з формулами 2 і З описані у заявці на патент США з серійним Ме08/708,607, яку подано 5 вересня 1996, яка також повністю включена сюди як посилання. Суть інших способів використання ко 50 сполук з формулами 2 і З розкрита у патентних документах ДР 95-248183 і УР 95-248184, кожен з яких повністю ще включений сюди як посилання.

В цій заявці використовуються такі визначення:

Термін "алкіл" при використанні тут відноситься до заміщених або незаміщених груп з прямими або розгалуженими ланцюгами, які переважно мають від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "Сі-Св-алкіл" означає прямий або

ГФ) розгалужений алкільний ланцюг, що має від одного до шести атомів вуглецю. Приклади С.4-Се - алкільних груп 7 містять метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, повторний бутил, тетрабутил, пентил, непро-пентил, гексил, ізогексил і тому подібні. Термін "С4-Се - алкіл" містить усередині цього визначення термін "С.4-С,у - алкіл".

Термін "циклоалкіл" означає заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або 60 полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілів містять моноциклічні кільця, що мають від З до 7, переважно - від З до б, атомів вуглецю, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і тому подібні. Прикладами циклоалкілів є Св-С7 - циклоалкіли, які є насиченими вуглеводневими кільцевими структурами, що містять від п'яти до семи атомів вуглецю. бо Термін "арил" при використанні тут відноситься до ароматичного, одновалентного моноциклічного,

біциклічного або трициклічному радикалові, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними

Одним або більш придатними заступниками. Ілюстративні приклади арильних груп містять, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, антрил, фенантрил, флуорен-2-іл, індан-5-іл і тому подібні.

Термін "галоген" означає хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" означає хлор-, фтор-, бром-, або йод-.

Термін "карбоцикл" означає заміщене або незаміщене ароматичне або насичене або частково насичене 5-14 членне моноциклічне або поліциклічне кільце, яке заміщено або незаміщено, наприклад, 5-7-членне 7/0 Моноциклічне або 7-10--ленне біциклічне кільце, де всі атоми кільця є атомами вуглецю.

Термін "гетероциклоалкільна група" повинен означати неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, обраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більш /5 Чиклоалкільних груп, арильних груп, або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп містять, але не обмежуються, азетидиніл, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тетрагідро-2Н-1, 4-тіазиніл, тетрагідрофурил, дигідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,3-диоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, азабіцикло|3.2. Цоктил, азабіцикло|3.3.1|Іноніл, азабіцикло|(4.3.ФО|ноніл, оксабіцикло|2.2.1|гептил, 1,5,9-триазациклододецил і тому подібні.

Термін "гетероарильна група" повинен означати ароматичний одновалентний, моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, обраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або сч Заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними. Ілюстративні приклади і) гетероарильних груп містять, але не обмежуються ними, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізооксазоліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, бензо|р|гієніл, нафто|2,3-б|тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатієніл, індолізиніл, М зо ізоїіндоліл, індоліл, индазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксиалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, тетрагідрохінолніл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, с бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і М феноксазиніл.

Термін "ацил" означає І 5С(О)І/, де І є одинарним зв'язком, -О, або -М, і, крім того, де |; переважно є в. алкілом, аміногрупою, гідроксилом, алкоксилом або воднем. Алкільні, аміно- і алкоксильні групи по вибору «о можуть бути заміщеними. Прикладом ацилу є С.4-С; - алкоксикарбоніл, який є прямим або розгалуженим алкоксильним ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю і є прикріпленим до карбонільної частини. Приклади С.-Су алкоксикарбонільних груп містять метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, і тому подібні. Іншим прикладом ацилу є карбоксигрупа, де 85. є « одинарним зв'язком, а Ї.4 є алкоксилом, воднем або гідроксилом. Ще одним прикладом ацилу є М-(С4-Сл) плв) с алкілкарбамоїл (5 є одинарним зв'язком і Ї; є аміногрупою), який є прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднаним до атому азоту карбамоїльною частиною. ;» Приклади М-(С.4-С/) алкілкарбамоїльних груп містять М-метилкарбамоїл, -М-метилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл,

М-ізопропілкарбамоїл, М-бутилкарбамоїл, і М-тетрабутилкарбамоїл і тому подібні. Ще одним прикладом ацилу є 45. М.М-ди (С4-Су) алкілкарбамоїл, який має два прямих або розгалужених алкільних ланцюга, кожен з яких містить

Ге» від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднані до атому азоту карбамоїльної частини. Приклади

М,М-ди(С 1-С/л)алкілкарбамоїльних груп містять М, М-диметилкарбамоїл, /М,М-етилметилкарбамоїл, - М,М-метилпропілкарбамої!л, М,М-етилізопропілкарбамоїл, М,М-бутилметилкарбамоїл, М,М-вторинний -І бутил-етилкарбамоїл і тому подібні.

Придатні захисні групи відомі фахівцям у цій галузі техніки. Приклади придатних захисних груп можна ю знайти у роботі Т. Сгееп 5 Р. Муців, Ргоїесіїме гоцирз іп Огдапіс Зупіпезіз (24 ей. 1991), яка включена сюди

І як посилання.

Термін "аралкіл" при використанні тут відноситься до будь-якої заміщеної або незаміщеної групи, яка вр З - гибридизована у точці приєднання, що також містить ароматичне кільце або кільце з такою групою.

Термін "псевдогалоген" при використанні тут відноситься до азидів, ціанидів, ізоціанатів і ізотіоціанатів.

Термін "М-гідроксигетероциклічний радикал" при використанні тут відноситься до заміщених і незаміщених о груп, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом азотвмістного гетероциклічного ко кільця або системи кілець. Приклади таких груп містять: о) 60 - й яю

Термін "алкіловий ефір" при використанні тут відноситься до ефірних груп, де група, приєднана до бо етерифікованого кисню є алкільною групою.

Термін "змішаний ефір вугільної кислоти" при використанні тут відноситься до сполук, що містять функціональну групу ) 9 ВечоКотть де Ка і Кь незалежно є алкільними, арильними або аралкільними групами.

Термін "складний ефір ароматичної або гетероароматичної кислоти" при використанні тут відноситься до карбонових кислот, у яких карбоксильна група приєднана безпосередньо до заміщеного або незаміщеного ароматичного або гетероароматичному кільця, такого, як бензойна кислота або 2-фуранкарбонова кислота. то Термін "ДАБЦО" при використанні тут відноситься до реагента 1,4-диазабіцикло|2.2.2|октану.

Термін "ДБН" при використанні тут відноситься до реагента 1,5-диазабіцикло|4.3.0|нон-5-ену.

Термін "ДБУ" при використанні тут відноситься до реагента 1,8-диазабіциклої|5.4.ФОундец-7-ену.

Термін "силіловий ефір" при використанні тут відноситься до групи їе В мо ке де Ко, Ка і К. незалежно є алкільною, арильною або аралкільною групами.

Термін "перфторалкансульфонат" при використанні тут відноситься до алканових ефірів сульфокислоти, де один або декілька атомів водню замінені атомами фтору.

Термін "вінілалкіловий ефір" при використанні тут відноситься до ефірних груп, де алкільна група і заміщена або незаміщениа олефін-вміщуюча група приєднані до кисню ефіру, і олефін-вміщуюча група приєднана до кисню ефіру через один з атомів вуглецю з подвійним зв'язком.

Термін "арилсульфокислота" при використанні тут зідноситься до груп з формулою сч в) 7 дг-8-ОН о о де Аг є заміщеним або незаміщеним ароматичним кільцем.

Термін "залишкова група" при використанні тут відноситься до будь-якої групи, яка відділяється від М зо Молекули у реакції заміщення при розриві зв'язку. Приклади залишкових груп містять, але не обмежені ними, галіди, аренсульфонати, алкілсульфонати і трифториди. с

Термін "аренсульфонат" при використанні тут відноситься до будь-якої заміщеної або незаміщеної групі, яка М є ефіром арилсульфокислоти.

Термін "алкіл- або арилкарбодіїміди" при використанні тут відноситься до будь-якого реагента з формулою ї-

КкеМ-АС-М-Ку, де Кі Ку незалежно є арилом, алкілом або аралкілом. «о

Термін "ДМФ" при використанні тут відноситься до розчинника М,М-диметилформаміду.

Термін "М-МП" при використанні тут відноситься до розчинника М-метил-2-піролідинону.

Термін "ТГФ" при використанні тут відноситься до розчинника тетрагідрофурану.

Термін "алкілтіолати" при використанні тут відноситься до заміщених або незаміщених сполук, які є « алкантіоловими солями металів. з с Термін "триалкілсилілові галіди" при використанні тут відноситься до сполук, що містять кремній, який несе З алкільні групи, які можуть бути однаковими або різними. ;» Термін "гідрогеноліз" при використанні тут відноситься до реакції, при якій одинарний зв'язок розривається, а до раніше пов'язаних атомів приєднуються атоми водню.

Приклади заступників для алкілів і арилів містять меркапто-, тіоефирні, нітро- (МО 5) , аміно-, арилоксильні, б галогенові, гідроксильні, алкоксильні і ацильні, а також арильні, циклоалкільні і насичені і частково насичені гетроциклічні радикали. Приклади заступників для циклоалкілів містять ті, які зазначені вище для

Ш- алкілів і арилів, а також арильні і алкільні групи. -І Приклади заміщених арилів містять фенілові або нафтилові кільця, заміщені одним або декількома Заступниками, переважно - оодним-трьома заступниками, незалежно обраними з гало-; гідрокси-; ю морфоліно(С 1-С/)алкоксикарбонільних; піридил(С--С.) алкоксикарбонільних; гало (С--С/) алкільних; "М С.1-С,-алкільних; С.-С,-алкокси-; карбокси-; сС.-Су;-алкоксикарбонільних; карбамохльних; М-(

С.-Сд)алкілкарбамоїльних; аміно-; С4-Су-алкіламіно; ди(С4-Са) алкіламіногруп; або груп з формулою (СНо)а-В" де "а" дорівнює 1, 2, Забо4, а В є гідрокси-, Сі-С;-алкокси-, карбокси-, С.4-С;-алкоксикарбонільною, аміно-, карбамоільною, С.-С.-алкіламіно-, або ди(С.4-Су/)алкіламіногрупою.

Ще одним заміщеним алкілом є гало (С--С);) алкіл, який представляє собою прямий або розгалужений о алкільний ланцюг, що має від одного до чотирьох атомів вугледю, з приєднаними до нього 1-3 атомами іме) галогенів. Приклади гало (С-4-Слі) алкільних груп містять хлорметил, 2-брометил, 1-хлорізопропіл,

З-фторпропіл, 2,3-дибромбутил, З-хлорізобутил, йод-тетрабутил, трифторметил і тому подібні. 60 Ще одним заміщеним алкілом є гідрокси (С--Су/) алкіл, який представляє собою прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, з приєднаної до нього гідроксигрупою.

Приклади гідрокси (С4-Сл4) оалкільних груп містять гідроксиметил, 2-гідроксиетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксиізопропіл, 4-гідроксибутил і тому подібні.

Ще одним заміщеним алкілом є С.-С; алкілтіо (Сі-С/) алкіл, який є прямою або розгалуженою 65 С4-С4 алкільною групою з С4-Су; алкілтіогрупою, приєднаної до неї. Приклади С4-Су алкілтіо(С.4-С)/)алкільних груп містять метилтіометил, етилтіометил, пропілтіопропіл, вторинний бутилтіометил і тому подібні.

Ще одним прикладом заміщеного алкіла є гетероцикл(С--С/)алкіл, який є прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, з приєднаним до нього гетероциклом.

Приклади гетероцикл(С.--Су)алкілів містять піролілметил, хінолінілметил, 1-індолілетил, 2-фурилетил, -

З-тієн-2-ілпропіл, 1-імідазолілізопропіл, 4-тіазолілбутил і тому подібні.

Ще одним прикладом заміщеного алкіла є арил(С--Су) алкіл, який є прямим або розгалуженим алкільним ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, з приєднаній до нього арильною групою. Приклади арил(С.-Су/)алкільних груп містять фенілметил, 2-фенілетил, З-нафтил-пропіл, 1-нафтилізопропіл, 4-фенілбутил і тому подібні. 70 Гетероциклоалкіли і гетероарили можуть, наприклад, бути заміщені 1, 2 або З заступниками, незалежно обраними з гало-; гало(С.--Су/)алкільних; С1-Су алкільних; С4-Су алкокси-; карбокси-; Сі.-С; алкоксикарбонільних; карбамоїльної; М-( С4-Су) алкілкарбамоїльних; аміно-; С-4-С; алкіламіно-; ди(Сі-С4) алкіламіногрупп; або груп, що мають структури -(СНа)за-в, де "а" дорівнює 1, 2, З або4, а В є гідрокси-, С4-С; алкокси-, карбокси-, Сі-С. алкоксикарбонільною, 75 аміно-, карбамоїльною, С.4-Су алкіламіно- або ди(С.4-Су) алкіламіногруппами.

Приклади заміщених гетероциклоалкілов містять, але не обмежуються ними, 3-М-трет-бутилкарбоксаміддекагідроізохінолініл і / 6-М-трет-бутилкарбоксамід октагідро-тієно|З,2-с|Іпіридиніл.

Приклади заміщених гетероарилів містять, але не обмежуються ними, З-метилімідазоліл, З-метоксипіридил, 4-хлорхінолініл, 4-амінотіазоліл, 8-метилхінолініл, б-хлорхіноксалініл, З-етилпіридил, б-метоксибензімідазоліл, 4-гідроксифурил, 4-метилізохінолініл, 6б,8-дибромхінолініл, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, М-метилхінолін-2-іл, 2-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-ізохінолін-7-іл і тому подібні.

Термін "фармацевтично сприйнятний сольват" призначений для того, щоб позначати сольват, який зберігає біологічну ефективність і властивості біологічно активних компонентів сполук з формулами 2 і 3. Га

Приклади фармацевтично сприйнятних сольватов містять, але не обмежені ними, сполуки, одержані з використанням води, ізопропанолу, етанолу, метанолу, ДМСО, етилацетату, оцтової кислоти або етаноламіну. і9)

У випадку твердих рецептур ясно, що сполуки, що є предметом винаходу, можуть існувати у різних формах, таких, як сталі і метастабільні кристаличні форми і ізотропні їі аморфні форми, які всі входять до обсягу цього винаходу. -

Термін "фФфармацевтично сприйнятна сіль" призначений для того, щоб позначати такі солі, які зберігають біологічну активність і властивості вільних кислот і основ, і які не є небажаними з біологічної або інших с точок зору. -

Приклади фармацевтично сприйнятних солей містять, але не обмежуються ними, сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, дизаміщені фосфати, однозаміщені фосфати, метафосфати, - пірофосфати, хлоріди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, соль мурашиної «о кислоти, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, солі пробкової кислоти, солі себацинової кислоти, фумарати, малеати, бутин-1,4-дисати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, « ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, Г-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метилсульфонати, пропілсульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати, і - с солі мигдалевої кислоти. й Якщо сполука, яка є предметом винаходу, є основою, бажану сіль можна одержати з використанням "» будь-якого придатного методу, відомого у цій галузі техніки, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, такою, як хлористоводнева кислота; бромистоводнева кислота; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота; і тому подібні, або органічною кислотою, такою, як оцтова кислота; малеїнова кислота; б янтарна кислота; мигдалева кислота; фумарова кислота; малонова кислота; піровиноградна кислота; щавлева кислота; гліколева кислота; саліцилова кислота; піранозидилові кислоти, такі, як глюкуронова кислота і і галактуронова кислота; альфа-гідроксикислоти, такі, як лимонна кислота і винна кислота; амінокислоти, такі, -І як аспарагінова кислота і глутамінова кислота; ароматичні кислоти, такі, як бензойна кислота і корична

Кислота; сульфокислоти, такі, як паратолуолсульфокислота або етилсульфокислота; або тому подібні. о Якщо сполука, що є предметом винаходу, є кислотою, бажану сіль можна одержати за допомогою будь-якого "І придатного методу, відомого у цій галузі техніки, включаючи обробку вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою, як амін (первинний, вторинний, або третинний), гідроокис лужного або лужноземельного металу, або тому подібні сполуки. Ілюстративні приклади придатних солей містять органічні

Солі, одержані з амінокислот, таких, як гліцин і аргінін; аміаку; первинних, вторинних і третинних амінів; і циклічних амінів, таких, як піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі, одержані з натрію, кальцію, іФ) калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. ко Всі сполуки, що є предметом винаходу, які містять хоча б один хіральний центр, можуть існувати як окремі стереоіїзомери, рацемати, і/або суміші енантіомерів і/або диастереомерів. Всі ці окремі стереоізомери, бо рацемати і їх суміші входять до обсягу цього винаходу. Переважно, сполуки по цьому винаходу використовуються у формі, яка містить не менше як 9095 окремого ізомеру (8095-ний надлишок енантіомеру або диастереомеру), більш переважно - не менше як 9595 (9096-ний надлишок енантіомеру або диастереомеру), ще більш переважно - не менше як 97,595 (9596 надлишок енантіомеру або диастереомеру), і найбільш переважно -у всякому разі 9995 (98956-ний надлишок енантіомеру або диастереомеру). Сполуки, ідентифіковані тут, як окремі 65 стереоізомери означають сполуки, використовувані у формі, яка містить не менше як 9095 окремого ізомеру.

Сполуки, є предметом винаходу, можуть бути одержані за допомогою раніше невідомих способів по цьому винаходу, які нижче описані у деталях. Крім того, ці сполуки можуть бути використані для одержання вільної основи нелфінавіру і нелфінавіру метилсульфонату згідно з способами, що є предметом винаходу, описаними нижче.

Схема реакції для конверсії похідних З-гідрокси-2-метилбензойної кислоти у вільну основу нелфінавіру є такою: нохдуюния во Дутон тк в уех 1 2 з ді в кв о у буунньви стадя З о у пута " ух - НА фн оон та он со

І н н н й " Вільна основа нелфінавіру

Кислоту 1 можна придбати у компанії І апсазіекКіІ арз апа Зцдаї Спетіса! Іпдизігіев у Японії. Також кислоту 1 можна одержати згідно з процедурою, яку описано у патенті США Мо5,484,926 для Препарату 9.

Якщо КК. є ацильною групою або ефіром ароматичної або гетероароматичної кислоти, Кі. може бути приєднаний до З-гідрокси-2-метилбензойної кислоти (Стадія 1) з використанням відповідних ацилгалоїдів або ангідридів у типових для даного типу реакцій органічних розчинниках, таких, як галогеновані розчинники, прості ефіри і вуглеводні, у сполученні з основою. Такими основами типово є неорганічні основи, такі, як гідроокисі, бікарбонати і карбонати металів, або органічні основи, такі, як аміни типу триетиламіну, діетиламіну, діетилізопропіламіну, ДАБЦО, або споріднені ди- або триалкіламіни, а також амідинові основи типу сч ДБУ і ДБН. Ці реакції звичайно відбуваються при будь-яких температурах від температури нижче кімнатної до приблизно 100"С. Альтернативно, етерификація може бути каталізована кислотами, такими, як сірчана кислота, і) при використанні у сполученні з ангідридами.

Якщо Кі є ефірною групою, К- може бути приєднаний при створенні умов, при яких використовується відповідна К.-група, пов'язана з залишковою групою, яка згодом заміщається. Ці реакції звичайно виконують у М зо найбільш звичайних органічних розчинниках, таких, як ТНФ, діетиловий ефір, діоксан, метил-трет-бутиловий ефір, або інші прості ефіри; складні ефіри, такі, як етил-, метил- і ізопропілацетат; галогеновані с розчинники, такі, як галогеновані метан і етан, хлорбензол і інші галогеновані бензоли; нітрили, такі, як М ацетонітрил і пропіонітрил; найнижчі спирти, такі, як етанол, ізопропанол, трет-бутанол і споріднені спирти; і полярні органічні розчинники, такі, як диметилформамід, диметилсульфоксид, М-метил-2-піролідинон і в. споріднені амідвміщуючі розчинники. Такий процес звичайно сполучається з основою. Основи звичайно є «о неорганічними основами, такими, як гідроокиси, бікарбонати і карбонати металів, або органічними, такими, як аміни типу триетиламіну, діетиламіну, діетилізопропіламіну, ДАБЦО або споріднені ди- або триетиламіни, а також амідинові основи типу ДБУ і ДБН. Ці реакції звичайно проходять при будь-яких температурах - від температури нижче кімнатної до приблизно 1002С. «

Якщо Ку. є силіловим ефіром, його можна приєднати з використанням відповідних силілових галоїдів або з с перфторалкансульфонатів у найбільш типових органічних розчинниках, таких, як ТНФ, діетиловий ефір, діоксан, . метил-трет-бутиловий ефір або інші прості ефіри; складні ефіри, такі, як етил-, метил- і ізопропілацетат; и? галогеновані розчинники, такі, як галогеновані метан і етан, хлорбензол і інші галогеновані бензоли; нітрили, такі, як ацетонітрил і пропіонітрил; і полярні органічні розчинники, такі, як диметилформамід,

М-метил-2-піролідинон і споріднені амідвміщуючі розчинники. Такий процес звичайно сполучається з основою.

Ге» Основи звичайно є неорганічними основами, такими, як гідроокиси, бікарбонати і карбонати металів, або органічними основами, такими, як аміни типу триетиламіну, діетиламіну, діетилізопропіламіну, ДАБЦО або - споріднені ди- або триетиламіни, а також амідинові основи типу ДБУ і ДБН. -І Якщо КК. є частиною ацеталевої або кеталевої групи, Кі може бути вбудований шляхом алкілування з відповідним А-галоефиром способом, схожим з описаним вище для інших галоїдних алкілів. Альтернативно, о може бути використано приєднання, що промотується кислотою, З-гідрокси-2-метилбензойної кислоти до "М відповідного простого алкілового ефіру вінілового спирту. Ці реакції промотуються як. органічними кислотами (такими, як пара-толуолсульфокислота і споріднені алкіл- і арилсульфокислоти, трифтороцтова кислота і споріднені органічні карбонові кислоти з рК менше 2), так і неорганічними кислотами (такими, як сірчана, дв Хлористоводнева, фосфорна і азотна кислоти).

Групу Х вбудовують на Стадії 2 шляхом реакції з похідною карбонової кислоти 2. Галоїдні адцили з формулою

Ф) З можуть бути одержані при використанні неорганічних галогенуючих агентів, таких, як тіонілхлорид або ка тіонілбромід, трьеоххлористий або трьохбромістий фосфор, п'ятихлористий або п'ятибромістий фосфор, або органічних агентів, таких, як оксалілхлорид або трихлорфульмінурова кислота. Цей процес може бути во каталізований за допомогою ДМФ або споріднених алкіламінів.

Складні ефіри з формулою З можуть бути одержані різними способами, починаючи з хлоріду кислоти (сполука з формулою 3), шляхом сполучення з бажаним спиртом у присутності органічної або неорганічної основи, визначеної раніше. Альтернативно, складний ефір може бути одержаний шляхом промотуємої кислотою етерификації у присутності бажаного спирту. Сульфонати звичайно одержують шляхом реакції похідних 65 карбонової кислоти (сполуки з формулою 2) з алкіл- або арилсульфонілхлоридами у присутності органічної амінової основи, такої, як триетиламін, у неполярному розчиннику при температурах нижче 0"7С. Похідні псевдогалогенів звичайно одержують з галоїдангідридов (сполуки з формулою 3) шляхом реакції з неорганічними псевдогалоїдами у присутності основи. Похідні гетероарилов (сполуки з формулою 2) також одержують з галоїдангідридів з формулою З, використовуючи специфічну гетероарильну сполуку у присутності амінової основи у неполярному розчиннику. М-гідроксигетероциклічні похідні можуть бути одержані з галоїдангідридів з формулою 3, приведеної вище, і також можуть бути одержані з використанням алкіл- або арилкарбодиімідів і амінової основи як конденсуючих агентів.

Сполучення сполуки З з аміном 6 (Стадія 3) може бути виконано багатьма способами, залежно від виду Х.

Якщо використовують вільну кислоту (Х-ОН), сполучення може бути виконано з застосуванням способів на /о основі карбодиіїмідів з використанням будь-яких звичайних реагентів цього класу, включаючи дициклогексилкарбодиімід або споріднені диал-кілкарбодиіміди, ЕДК (солі 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду) або споріднені водорозчинені реагенти разом з органічною аміновою основою у полярних органічних розчинниках, таких, як діоксан, ДМФ, М-МП і ацетонітрил у присутності

М-гідроксигетероциклічних сполук, включаючи гідроксисукцинімід або ефір М-гідроксибензотриазолу. Якщо Х є /5 гапогеном або псевдогалогеном, сполучення може бути виконано у більшості звичайних органічних розчинників, таких, як ТГФ; діетиловий ефір, діоксан, метил-трет-бутиловий ефір або інші прості ефіри; ацетон, циклогексанон, метилізобутилкетон і інші кетони; складні ефіри, такі як етил-, метил- і ізопропілацетат; галогеновані розчинники, такі, як галогеновані метан і етан; хлорбензол і інші галогеновані бензоли; нітрили, такі, як ацетонітрил і пропіонітрил; найнизші спирти, такі, як етанол, ізопропанол, трет-бутанол і споріднені спирти; і полярні органічні розчинники, такі, як диметилформамід, циметилсульфоксид, М-метил-2-піролідинон і споріднені амідвміщуючі розчинники. Часто використовують основу, і вона може бути будь-якою з множини неорганічних основ (таких, як гідроокиси, бікарбонати і карбонати металів) або органічних основ (таких, як аміни типу триетиламіну, діетиламіну, ціетилізопропіламіну, ДАБЦО або споріднені ди- або гриалкіламіни, а також амідинові основи типу ДБУ і ДБН). сч

Видалення захисної групи виконують з використанням будь-якого з стандартних методів для зняття захисту визначеним класом захисних груп. Складні ефіри і карбонати звичайно видаляють водними або спиртовими і) розчинами неорганічних основ, таких, як гідроокиси, карбонати і бікарбонати металів, при гемпературах оточуючого середовища до 1007. Захист у вигляді простих ефірів знімають з використанням борвміщуючих кислих сполук по Льюісу, таких, як Вьгз і ВСіз, алкілтіолятів або триалкілсилілових галоїдів. Як ефірні, так і М зо карбонатні захисні групи, які містять бензильні групи, пов'язані з гетероатомами, можуть бути видалені шляхом гідрогенолізу з паладієвим або платиновим каталізатором. Захисні групи на основі ацеталю можуть бути с видалені в умовах водних або спиртових кислих розчинів з використанням як промоторів кислот Льюіса, таких, як М. галоїди перехідних металів або галоїди металів З групи, або таких що є донорами протонів органічних кислот (таких, як паратолуолсульфокислота і споріднені алкіл- або арилсульфокислоти, трифтороцтова кислота і ї- споріднені органічні карбонові кислоти з рК менше 2) і неорганічних кислот (таких, як сірчана, «о хлористоводнева, фосфорна і азотна кислоти). Видалення захисної групи типу простого силілового ефіру може бути виконано за допомогою водного або спиртового розчину кислоти або основи або за допомогою промотуємого іона фтору десилілування з використанням неорганічних джерел фтору, таких, як фторіди калію або цезію, або фтористих солей тетраалкіламониїію. «

Нелфінавіру метилсульфонат може бути одержаний з З-ацетокси-2-метилбензоілхлориду (хлорід кислоти). пт») с Хлорід кислоти може бути одержаний з відповідної З-гідрокси-2-метилбензойної кислоти за допомогою такої . двостадійної процедури: щ у лою ло. М ЗО УА у

ОН НОАсНІО, уся пк се

І Зо 3-ацетокси-2- З-ацетокси-2»

Ге»! метилбензойна кислота метилбензоїлхлорид -І При одержанні хлоріда кислоти кислоту 1 конвертують у ацетоксикислоту (сполуку з формулою 2), яку обробляють тіонілхлоридом для одержання 3З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду з хорошим виходом.

Ш- Хлорід кислоти потім сполучають з аміном б при класичних умовах, що приводить до одержання вільної

МО 79 основи нелфінавіру таким чином: " «і до о . т МНЕВи Реакція сполучення в руса що; І же тбочи . щі що; 59 вффодюлня

ГФ! Вільна основа нелфінавіру

Хлорід кислоти обробляють аміном б у присутності триетиламіну у ТНФ при температурі оточуючого де середовища протягом 30 хвилин з подальшим основним гідролізом ацетатної групи для одержання вільної основи нелфінавіру. Вільна основа може бути конвертована у нелфінавіру метилсульфонат способами, більш 60 детально описаними нижче.

Одержання вільної основи нелфінавіру з хлоріду З-ацетокси-2-метилбензойної кислоти

Суть процесу б5 о тн» їй Мньво поролон ни он с я бн хо ее НА шк оточуючого, середовища Вільна основа нелфінавіру

КОНТ битової кисноти ОО

Щоб одержати З-ацетокси-2-метилбензоїлхлорид, з 3-гідрокси-2-метилбензойної кислоти одержували пасту у 70 оцтовій кислоті з оцтовим ангідридом і каталітичною кількістю сірчаної кислоти. Ацетилування гідроксигрупи завершувалось протягом 2 годин при температурі зовнішнього середовища. Після завершення реакції, пасту, що утворилась, переносили у воду, і продукт виділлли шляхом фільтрування. Вологий віджатий осад повторно розводили до пастоподібного стану у воді, виділяли шляхом фільтрації і висушували під вакуумом. Продукт був одержаний з 80-9096-ним виходом при уявній чистоті 89-92956 за даними високоефективної рідкісної 75 хроматографії (ВЕРХ). Неочищену суху 3-ацетокси-2-метилбензойну кислоту розчиняли у чотирьох об'ємах етилацетату з зворотним холодильником. Розчин, що створюється, охолоджували до «70"С, і додавали п'ять об'ємів гексану. Суміш повертали у систему з зворотним холодильником, а потім охолоджували до «107 протягом 1 години. Пасту фільтрували, промиваючи реактор фільтратом. Продукт висушували під вакуумом.

Перекристалізація підвищувала уявну чистоту за даними УФ ВЕРХ з 89-9295 до 29895. Рівень найбільшого забруднення знижувався з 4-595 до 0,595. Продуктом була З-ацетокси-2-метилбензойна кислота.

З-ацетокси-2-метилбензойну кислоту переводили у пастоподібний стан у метил-трет-бутиловому ефірі (МТЕЕ) їі обробляли 1.2 еквівалентами тіонілхлориду і каталітичною кількістю диметилформаміду. Через три години при температурі оточуючого середовища реакція завершувалась, даючи коричневий розчин. Розчинник (МТЕЕ) видаляли шляхом вакуумної перегонки. Залишковий тіонілхлорид видаляли шляхом додавання толуолу с

З подальшою вакуумною перегонкою. Результуючий З-ацетокси-2-метилбензоїлхлорид виділяли або о безпосередньо у вигляді масла, або шляхом кристалізації з двох об'ємів гептану при «107С. Продукт одержували з »10096-ним виходом при виділенні у вигляді масла і 82-8590-ним виходом при кристалізації з гептану.

Щоб одержати сполуку 6 для сполучення, сполуку з формулою 5 (одержану як описано нижче) нагрівали з зворотним холодильником у суміші етанолу і водного розчину МаонН, щоб розщепити захисну групу СВ зі їч- створенням сполуки з формулою б. Додавали воду і НСІ, щоб розтворити Ма»СО»з і нейтралізувати надлишок

Маон, получаючи двохфазну суміш. Суміш охолоджували, і нижній водний шар видаляли. Додавали сч триетиламін, а потім -розчин З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду у тетрагідрофурані, щоб одержати ацетат їх» сполуки з формулою 4. Додавали водний розчин Маон, і суміш нагрівали з зворотним холодильником, щоб одержати сполуку з формулою 4. Суміш концентрували при атмосферному тиску, щоб видалити ге тетрагідрофуран, триетиламін і більшу частину етанолу. Суміш додавали до нагрітого розчину води і крижаної «о оцтової кислоти, щоб преципітувати продукт. РН регулювали додатковою кількістю кислоти, і тверді речовини відфільтровували у гарячому стані. Вологий віджатий осад промивали гарячою водою і висушували з одержанням вогкої вільної основи нелфінавіру. «

Цей спосіб більш детально описаний нижче.

Одержання З3-ацетокси-2-метшібензойної кислоти - с оцтова кислота

МмеОо каталітична Н»5О, о Мео з» пору он 97 Ме 7 Тон

З-гідрокси-2-метил мето ме о бензойна кислота запсоков а меня (22)

Процедура: -і Матеріали

Ш- З-гідрокси-2-метилбен-зойна кислота ЕМУ 152,15 ЗБООг 1,0 еквів ке 250 оцтова кислота 8750мл . сірчана кислота 7Омл

У оцтовий ангідрид МУ 102,1 а 1.082 2390Омл 1,1 еквів очищена вода 28000мл

Оцтову кислоту (8750мл) , З-гідрокси-2-метилбензойну кислоту (3500г) і сірчану кислоту (7Омл)

ГФ) завантажували у реактор об'ємом 22 літра. Вміст реактора перемішували для одержання гомогенної суміші. За рахунок екзотермічної реакції суміш нагрівалась до 36"С. До суміші у 22 літровому реакторі додавали оцтовий ді ангідрид (2390мл) . Тепло, що виділяється, нагрівало вміст реактора від 3 б до 44"С. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом двох годин (вмісту реактора давали повільно 60 охолонути). Реакцію перевіряли на повноту конверсії вихідного матеріалу за хроматографії. Після завершення реакції реакційна суміш звичайно представляла собою жовтовато-коричневу пасту.

Очищену воду (17500мл) додавали у екстрактор на 5Ол, і до цій води додавали реакційну суміш з реактора на 22л. Реактор на 22л промивали очищеною водою (350Омл) у екстрактор на 50л. Реакційну суміш піддавали вакуумної фільтрації, промиваючи реактор і вологий осад на фільтрі очищеною водою (350Омл). Вологий осад з бо фільтру переносили у екстрактор на 5ол і додавали очищену воду (14000мл) при перемішуванні до одержання гомогенної пасти. Повторно переведену у пастоподібний стан суміш піддавали вакуумної фільтрації, а реактор і вологий віджатий осад на фільтрі промивали очищеною водою (З350Омл). З віджатого осаду на фільтрі, наскільки це можливо, витягували вологу, потім переносили на сушильні сковороди. Продукт сушили у вакуумному термостаті при 60-80 і »28мм рт. ст. протягом 12-72 годин. Теоретичний вихід: 4466бг. Реально одержана вага: 3910г (87,696). Проба ВЕРХ: 89,4965 або 87,790.

Очищення здійснювали таким чином. Неочищену З3-ацетокси-2-метилбензойну кислоту (3910г, одержані у вищезазначеному способі) і етилацетат (16б,0л) завантажували у реактор на 50л. Вміст реактора нагрівали з зворотним холодильником (77"С) до тих пір, поки всі тверді речовини не переходили у розчин. Вміст реактора 7/0 охолоджували до «7/0"С. В реактор додавали гексан (19,5л). Вміст реактора знову нагрівали з зворотним холодильником (697), а потім суміш охолоджували до « 107С протягом 1 години. Охолоджену пасту, одержану на цій стадії, піддавали вакуумної фільтрації, а реактор промивали холодними вихідними рідинами. Вологий віджатий осад висушували, наскільки це було можливо, і потім переносили на сушильні сковороди. Продукт висушували у вакуумному термостаті при 60-70 і »28мм рт. ст. протягом 12-72 годин. Теоретичний вихід: 3910г. Реальна одержана вага: 3128г (8095). Ця процедура підвищує уявну чистоту, визначену з використанням УФ ВЕРХ, з 89-9296 до 29895. Окреме найбільше забруднення знизилось з 4-695 до «195. Виділений продукт є жовтовато-коричневою твердою речовиною. "Н ЯМР 5 8.0 (а, 1Н), 7.3 (нечітко, т,2Н), 2.5 (в, ЗН), 2.3 (в, ЗН).

Одержання З3-ацетокси-2-метилбензоілхлориду

Ммео . Ммео рун МТВ Ме рута - ЮК

Ге) Ось 5 бензойна кислота нглмо З даноілюрня с

Процедура: о

С межраю 000 Молваш/ а | ват |скв.

З ацетокси 2 метилбензойна кислота 1949 00 3000г то метилібуттовийефе 00000000 ом м зо сч тю 00011110 твюмиї м

Тела 10171111 твооми! | ща

Реактор на 22л продували азотом і завантажували перекристалізованою З-ацетокси-2-метилбензойною (о кислотою (З3000г), МТБЕ (12000Омл) і диметилформамідом (бОмл). Вміст реактора перемішували для одержання гомогенної суміші. В реактор додавали тіонілхлорид (135О0мл). Цю реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 19 годин. (Звичайно для завершення реакції було потрібно не більш З годин, але суміш можна було витримувати довше для зручності). Реакційний розчин переносили у « ротаційний випарювач Бючи, а реактор зрошували толуолом (1500мл) . Розчин концентрували, наскільки це Ше) с було можливо, підтримуючи температуру ванни 40-507С. До цього концентрованого розчину додавали толуол . (600Омл). Толуол перегоняли за допомогою ротаційного випарювача для видалення надлишку тіонілхлориду. а Концентрат переносили назад у реактор на 22 л, а колбу Бючи промивали гептаном (6000 мл) . Гептанову суміш охолоджували до «5"7С під азотом. Після витримування кристалізаційної суміші при «5"С протягом 230 хвилин,

Суміші фільтрували, і відфільтрований осад промивали охолодженим гептаном (1500мл, «5"С). Осад на фільтрі

Ф висушували у вакуумному термостаті при 15-207С і 528мм рт. ст. протягом 24 годин, отримуючи - жовто-коричневу, гранулярну тверду речовину. Теоретичний вихід: 3285г. Реально одержана вага: 2704г (82,3905).

Дослідження за допомогою ВЕРХ 97,51905; ІН ЯМе 5 8.1 (а, 1Н), 7.4 (нечітко т, 2Н), 2.4 (в, 6Н). -і Конверсія З-ацетокси1-2-метилбензоїлхдориду і сполуки 6 у вільну основу нелфінавіру з 50 що

Ф) іме) 60 б5

СХЕМА РЕАКЦІЇ: сода у /книво й пов . КА о лись

Х Н --шЩь НН. і н ів Й о до ка й о

Оксазолідинон

З СьнНуй5О 5

Сономо з ве ши / о 5 ОМ ЧНЕВи о є но во : о дання о

НМ дня- стьсо ув М . н Н в

Н

Вільна основа нелфінавіру

СоНеМмО,З сенанюю 55179

Стадія А: Конверсія Сполуки 5 у Сполуку 6. гене й вус (в) ; : о 5-6 оо | во

Н н 5 Оксазолідинон

Спо Свнуто5О» сх няно, с 561.79 459.66 43365 о

Круглодонну колбу (КДК) на 22 літра з З3-ма шийками, оснащену холодильником, датчиком температури і механічною мішалкою, завантажували сполукою з формулою 5 (кг, 97,795, 1.72моль, 1,00екв) (яку можна одержати, як описано нижче), етанолом (51,9590), МасонН (280Омл, 5095, 5,33 моль, З,Текв) і водою (гл, м зо дистильована). Суміш перемішували і нагрівали з зворотним холодильником (80-827С). Всі тверді речовини розчинялись при 507С зі створенням прозорого жовтого розчину. Суміш становилась каламутною з-за с преціпітації Ма».СОз, коли відбувалась реакція (об'єм - 8280мл) . Депротекцію реєстрували за допомогою м високоефективної рідкісної хроматографії. Аналіз через 210 хвилин показав повну витрату сполуки з формулою 5, 0,9596 оксазолідинону, 36906 бензилового спирту і 62,5956 сполуки з формулою 6. Аналіз Через ЗО0 хвилин /їче показав 0,3495 оксазолідинону, 36906 бензилового спирту і 62,6906 сполуки з формулою 6. Для розчинення всіх не : ! 5 др ! (Се) твердих речовин до суміші додавали воду (126О0мл), і суміш охолоджували до 67"С (об'єм - 9450мл). Потім до суміші додавали НСІ (344мл, 6 М, 2,06 моль, 1,2екв). Суміш збовтували протягом 10 хвилин і потім давали відстоятись протягом 20 хвилин зі створенням двох шарів (об'єм - 9884мл). Нижній водний шар з Ма 5СОз3 видаляли при 60"С. Об'єм водної частини дорівнював Зббмл, рН-14. рН верхнього прозорого світло-жовтого « дю шару був 10-10,5. Верхній шар без подальшої обробки використали у наступній стадії. -о

Стадія Б: Конверсія Сполуки 6 у ацетат Сполуки 4 с . » " і; о, / нев о о, /МНЕВи свьсо, с но оо: н нИЗА------ он нн 6 отр, Мор (о)

Ацетат сполуки 4 - СиномзОзВ СзнеМзО,8 609.83 567.79 -І з 1 Хімічнісполуки Джерело нале! Кг / Ло с м. вага моль |еквів. -4 Стопувв!стмлслит 000 л01оово ЛЯЄ 00004365 02 100. ритмами 00000000 ше 026 о36рлов оте ов тво

Петрагдрофуран 00000 Фішер мо ояБюввеЮ ти! зв Зацетжожометилентїи хлорід АСІЗ3о? зво 039 | 000212бз| ті 105 о Посилання 00000000 Мою. 11111 ко Розчин з Стадії А охолоджували до 25"С, до розчину додавали триетиламін (ЗбОмл, 2,58 моль, 1,5Оекв), і суміш охолоджували до 7"7С (рН-11,5-12,0). Суміш становилась каламутною при 23"С (об'єм-9879мл). Цю суміш бо завантажували до суміші З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду (388,5г, 98,895, 1,81 моль, 1,0Бекв) і тетрагідрофурану (440О0мл) протягом 5 хвилин. ТГФ (1Омл) використали для завершення перенесення.

Спостерігалось нагрівання за рахунок виділення тепла на 7,47"С. Суміш у кінці додавання становилась молочно-білою. (Об'єм-10,717мл) . Аналіз за допомогою ВЕРХ через 30 хвилин показав присутність «0,290 сполуки з формулою 6,7795 ацетата сполуки з формулою 4, 18,296 бензилового спирту і відсутність складного 65 ефіру. Молочно-білу суміш використали на наступній стадії без додаткової обробки.

Стадія В: Омилення Сполуки 4 о МНЕВиа о стсо; ох " но Ос, Ви нон -----к- нон

Ацетат сполуки 4 І

Синомою Сином, 609.53 567.79 пли : / хмінололуюи | Джерело |лналь| кг | л.| а. |м. вага| моль |в. дцетатстлолуюівА 010092 0050000 воевз т тою.

Ваш 000000 Дют 0000150 з тоортвог ів (Етанол, (596 метанолу) МакКормик| 9596 004 ооБІОЛеБ 4вотІ

Ммаон (5095, Збімл, 6,88 моль, 4,0екв) додавали до суміші із Стадії Б. Молочно-біла суміш становилась прозорою, потім -каламутною, світло-коричневою. Суміш збовтували при 207С протягом 35 хвилин. ВЕРХ показала присутність 15,995 бензилового спирту, 78,69о сполуки 4, і відсутність ацетата (об'єм - 11,081мл).

Суміш нагрівали з зворотним холодильником і частково концентрували шляхом відкритої перегонки, поки температура не досягала 827"С. Об'єм дистилята становив 4275мл. рН суміші дорівнює 14. Виміряли об'єм перегнаної рідини (об'єм - б00Омл).

Воду (5л) і оцтову кислоту (100мл) завантажували у круглодонну колбу на 12л з трьома шийками, оснащену ря датчиком температури і механічною мішалкою. Розчин нагрівали до 547С (рН - 2-2,5) (об'єм - 5100мл). Половину см суміші, що містить сполуку 4, яку одержано вище (Зл), додавали до цього теплого водного розчину оцтової (о) кислоти для преціпітації дрібних часток твердої речовини. Потім рН доводили до 7-6,5 оцтовою кислотою (19мл) ,л а температура була 537С (об'єм - 8119мл) . Тверді речовини відфільтровували при 53"С з використанням ізольованого вакууму. Фільтрація була швидкою і легкою. Реактор і відфільтрований осад промивали теплою М (35"С) водою (2,5л), і фільтрати об'єднували. З вологого відфільтрованого осаду витягували воду протягом 15-20 хвилин. с

Воду (5л) і оцтову кислоту (100мл) знову завантажували у круглодонну колбу з трьома шийками об'ємом 12л. м

Розчин нагрівали до 417 (об'єм 5100мл). Залишену половину реакційної суміші з сполукою 4 (Зл) додавали до нового теплого розчину оцтової кислоти для преціпітації дрібних часток твердої речовини. Потім рН доводили до /- їм» 7-6,5 оцтовою кислотою (15мл). Температура була 44"С (об'єм 8115мл). Тверді речовини відфільтровували при со 537С з використанням ізольованого вакууму. Фільтрація була швидкою і легкою. Реактор і відфільтрований осад промивали теплою (35"С) водою (2,5л), і фільтрати об'єднували. З вологого відфільтрованого осаду витягували воду протягом 15-20 хвилин.

Два вологих відфільтрованих осада (3587г) висушували під вакуумом при 6б0"С протягом 90 годин з « 20 одержанням неочищеної Сполуки 4 з сухою вагою 1075,38г. Теоретичний вихід 977тг. з - /хмчнісполую |джерето|Акале| кг | ло | с. |м вага моль|еів. з Бохаслолув воБз! тво о90г 00005669 69100. дшеюно 000Фи:лер | озвевіовотет во

Ва 000одюк 000 пологлото того вого

Фо Щек 000 од 001 се НИ й А В Б ВШ -І багсо 0-60 - Круглодонну колбу з З-ма шийками на 12 літрів, оснащену холодильником, температурним датчиком і г) 20 механічною мішалкою, завантажували неочищеною сполукою 4 (290г, 9295, 469 ммоль), активованим вугіллям (Оагсо 0-60, 44г), ацетоном (4305мл) і водою (87Омл, дист.). Суміш нагрівали з зворотним холодильником "м (60-64"С) і витримували протягом 45 хвилин (об'єм - 5509мл) . Гарячу пасту фільтрували через целіт (29Гг) з використанням ізольованого вакууму. Реактор і відфільтрований осад промивали ацетоном (200Омл), і прозорі світло-жовті фільтрати об'єднували. Суміші давали повільно охолонути до 25"С протягом 2,5 годин при перемішуванні для преціпітації дрібних часток білої твердої речовини (об'єм - 56бБбБмл). Білу пасту

Ге! охолоджували до 0-107С і витримували протягом 1 години. Тверді речовини відфільтровували з використанням ізольованого вакууму, а рівень рідини відсмоктували через поверхню вологого відфільтрованого осаду. Реактор і де вологий осад промивали холодною (0-107С) сумішшю ацетону/води (2:11, ЗООмл). Рідину відсмоктували через поверхню вологого відфільтрованого осаду, і реактор і відфільтрований осад знову промивали холодною 60 (0-10"С) сумішшю ацетону/води (2:1, ЗООмл). З вологого осаду відсмоктували рідину, наскільки це було можливо, з використанням ізольованого вакууму і гумового каптажа з одержанням сухої ваги 581г. Продукт висушували під вакуумом при 657С протягом 16 годин з одержанням сполуки 4 з сухою вагою 221,61г. Теоретичний вихід був 266,28г. ВЕРХ і КОЇ аналізи показали 99595 і 0,1495, відповідно. Встановлений вихід був 8295.

Цей винахід також направлено на нові способи конвертування вільної основи нелфінавіру, сполуки 4, у 65 нелфінавіру метилсульфонат, сполуку 7. Ці способи більш детально описані нижче, включаючи спосіб одержання сполуки 4 з сполуки 5 і спосіб одержання сполуки 5.

Процедура одержання Сполуки 5 о 3). ізопропанол/д/4-24 год. во и се: С Ноон я 29, ЗА-М-СЬ2-3- аміно - " доведи тефанбутан-? сл Зулйн МВ 567,79 і н то о зе нс икивннн»,

Ма - 238,34

Один еквівалент 25, ЗК-М-СЬ2-3-аміно-1-хлорфеніл-сульфанілбутан-2-ола (який може бути придбаний у

Корпорації Канека або одержаний, як описано у патенті США Мо5,484,926) перемішують у достатньому обсязі метанолу, етанолу, ізопропанолу, або спиртових розчинниках з низькою температурою кипіння при 20-4576. 72 Переважним розчинником є ізопропанол. Невелику нестачу лужної основи, такої, як гідроокис натрію або гідроокис калію, як у вигляді водного розчину, так і у вигляді твердої речовини, додавали до цієї суміші при перемішуванні. Переважною основою є 10М гідроокис натрію. Суміш перемішували від ЗО хвилин до 24 годин до завершення створення епоксиду. Коли період перемішування закінчувався, рН доводили до 6-7 кислотою, що є донором протонів, такою, як НСІ, або чистою, або розчиненою у реакційному розчиннику.

Невеликий надлишок 35,4ак,вак-3-М-трет-бутилкарбокс-амідодекагідроізохіноліну (який може бути одержаний так, як описано у патенті США Мо5,256,783, який включений сюди повністю як посилання) додавали або у вигляді твердої речовини, або пасти до реакційної суміші, і суміш нагрівали до 407С з зворотним холодильником протягом 12-24 годин або до тих пір, поки не приймалось рішення, що реакція завершена.

Альтернативно, 35, 4аг, Вав-3-М-трет-бутилкарбоксамідодекагідро-ізохінолін міг бути введений у реакцію у той ЄМ

Ж самий час, коли у реактор завантажували 25,38-М-СЬ2-3-аміно-1-хлорфенілсульфан-ілбутан-2-ол. Створенню г) епоксиду давали відбутись, як описано. У цьому випадку, реакційну суміш не нейтралізували до рН 6-7, але додавали фіксовану кількість кислоти, що дає протони, для нейтралізації залишеного надлишку основи. В будь-якому випадку реакційну суміш частково концентрували у вакуумі. Суміш розводили еквівалентним об'ємом води і нагрівали з зворотним холодильником. Альтернативно, реакційну суміш повністю концентрували, і - додавали ацетон або інший кетонний розчинник. Суміш у цей момент можна було відфільтрувати, потім с додавали еквівалентну кількість води, і суміш нагрівали. Суміш, що створювалась, охолоджували при перемішуванні. Пасту, що утворилась, фільтрували, промивали водним розчинником і висушували з виходом - сполуки 5. М

Процедура одержання вільної основи нелфінавіру (сполуки 4) (Се) в. в. р ши, що

М он З-ацетокси-2-метилбензоьлхлорид о 5 о мн

Тер тн осо 5 о 212,53

Мвт - с | я ШНШ Вільна основа нелфінавіру

Ме25657.79 , Окрім процедури, яку описано вище, така процедура може бути використана для конверсії сполуки 5 у вільну основу нелфінавіру (сполука 4):

Один еквівалент сполуки 5, надлишок лужної основи (такої, як гідроокис натрію або гідроокис калію) і (о) спиртовий розчинник (такий, як метанол, етанол або ізопропанол) об'єднують, і суміш нагрівають з зворотним - холодильником при перемішуванні. Переважною основою є 5095-на каустична сода, а ізопропанол є переважним розчинником. Для підвищення розчинюваності основи може бути додана вода. Якщо реакцію визнають -| завершеною, суміш охолоджують до 307"С-35"С, а нижній водний шар, якщо він є, може бути видалений. Суміш т 50 охолоджують до температури нижче 25"С, і додають надмірну кількість органічної основи (такої, як діізопропілетиламін або триетиламін). Триетіамін є основою вибору. що Розчин надлишку З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду у метанолі, етанолі, ізопропанолі, ТГФ або інших спиртових розчинниках повільно додають до холодної суміші при перемішуванні ТГФ є переважним розчинником.

Додають надлишок лужної основи, такої, як гідроокис натрію або гідроокис калію, і суміш нагрівають до 407"С з зворотним холодильником при перемішуванні. Переважною основою є 50906-на каустична сода. Коли

ІФ) визнають, що реакція закінчилась, суміш охолоджують, і нижній водний шар видаляють. іме) Реакційну суміш частково концентрують у вакуумі. Якщо визнано необхідним, суміш можна розвести спиртовим розчинником для полегшення перемішування. Метанол є переважним розчинником. Суміш додають 60 до водного розчину кислоти для створення пасти. НСІ є переважною кислотою. рН доводять до 7-8 водним розчином кислоти. Пасту фільтрують і промивають водою. Вологий відфільтрований осад можна повторно розвести водою до пастоподібного стану. Неочищений продукт висушують (частково або повністю) або його можна взяти у наступну стадію вологим.

Як сухий, так і вологий неочищений продукт розчиняють у водному розчині ацетона з зворотним 65 холодильником у присутності активованого вугілля. Гарячу суміш фільтрують, додають воду, і всю суміш охолоджують при перемішуванні зі створенням пасти. Пасту фільтрують, промивають водним розчином ацетону і висушують з одержанням вільної основи нелфінавіру.

Інші способи одержання вільної основи нелфінавіру розкриті у патенті США Мо5,484,926 і в патентній заявці

США, що знаходиться у процесі одночасного розгляду, авторів винаходу 5. Вари, В. Вогег, Т. Кетагспик, К.

Згепагої, К. МУпійеп, 9. Виззе і К. АЇрігаїй, озаглавленої "Методи одержання інгібіторів ВіІЛ-протеази і проміжних сполук для одержання інгібіторів ВІЛ-протеази", патентна заявка США Мо08/708,607, зареєстрована 5 вересня 1996, яку включено сюди повністю як посилання.

Процедура сушки розпиленням вільної основи нелфінавіру з одержанням нелфінавіру метилсульфонату в. в. но. но 5 оту зн но. Со дод сля но: що спон

Н н

Вільна кислота Нелфінавіру нелфінавір метилсульфонат

Звичайно вільна основа нелфінавір може бути конвертована у нелфінавіру метилсульфонат з використанням такої нової процедури сушки розпиленням.

Вільну основу нелфінавір і органічний розчинник (такий, як метанол, етанол, ізопропанол, ТГФ, ацетон або

МІВК) змішують у придатної посудині і додають еквівалентну кількість метилсульфокислоти. Переважним розчинником є етанол. Суміш перемішують до тих пір, поки не створюється нелфінавіру метилсульфонат. Пасту або розчин, що створюється, перекачують у розпилювальну сушарку, причому встановлюються такі параметри:

Температура на вході: 100-19070

Температура на виході: 60-1207С

Тип розпилювача: крильчастий, сумісний потік або протиструм сч

Швидкість висихання газу: залежить від масштабу обладнання Го)

Температури на вході і виході, швидкість подачі і типу розпилювача можуть бути підібрані для оптимізації виходу і розподілу часток по розмірах. Висушений розпиленням нелфінавіру метилсульфонат збирають на виході розпилювальної сушарки.

Специфічно, цю конверсію здійснювали як описано нижче. 19,4кг-595 спирту (ОБР, 190 міцність) і 6,0Окгя190 ге 3о вільної основи нелфінавіру помішували у чистий, сухий контейнер з нержавіючої сталі на 20-40л. Суміш є перемішували до гомогенності, потім додавали 1,04кг-195 метилсульфокислоти, 9995. Суміш перемішували до розчинення всіх твердих речовин. Фільтрувальний картридж на 0,2мкм приєднували до входу насоса, і - спиртовий розчин прокочували через фільтр у розпилювальну сушарку, на якій були встановлені такі початкові /їЇче параметри: Й й с

Температура на вході: 1607С

Температура на виході: 907

Тип маховика: 5О0мм крильчасте колесо

Швидкість маховика: 27000об/хв « дю Швидкість висушування газу: 75кг/година з

Температури на вході і виході, швидкість подачі і тип розпилювача можуть бути підібрані для оптимізації с виходу і розподілу часток по розмірах. Специфічною розпилювальною сушаркою, що використовувалась, була :з» портативна розпилювальна сушарка Міго Аютігег, тип НТ (обладнана для інертного газу), з'єднана з фільтром з активованого вугілля для видалення залишків органічного розчинника. Після того як об'єм розчину висушували розпиленням, бак для змішування промивали у розпилювальну сушарку 1,0кг-59о спирту, ОР, міцність 190. б 15 Висушений при розпиленні нелфінавіру метилсульфонат збирали з 80-10095 від теоретичного виходу.

Процедура преціпітації вільної основи нелфінавіру для одержання нелфінавіру медилсульфонату -і Альтернативно, вільна основа нелфінавіру може бути конвертована у нелфінавіру метилсульфонат з - використанням такої нової процедури преціпітації.

Вільну основу нелфінавіру переводили у пастоподібний стан або розчиняли у придатному розчиннику ко 20 (такому, як ТГФ, метанол або етанол). Переважним розчинником є ТГФ. Додавали еквівалентну молярну -ч кількість метилсульфокислоти, і суміш перемішували до тих пір, поки всі тверді речовини не розчинялись.

Розчин додавали до декількох об'ємів антирозчинника (такого, як метил-трет-бутиловий ефір, діетиловий ефір, гексан або гептан), який швидко перемішували. Діетиловий ефір є переважним розчинником. Після перемішування суміш фільтрували і промивали антирозчинником. Тверду речовину висушували у вакуумному термостаті з виходом нелфінавіру метилсульфонату.

ГФ) Специфічно, цю конверсію виконували як описано нижче. 7 Вільна основа нелфінавіру (10,2кг, 18,0 моль) і 24л тетрагідрофурана додавали у реактор на 100л.

Метилсульфокислоту (1,8кг, 18,48 моль) також додавали у реактор. Реактор перемішували до тих пір, поки всі тверді речовини не розчинялись, а потім розчин фільтрували у поліпропіленову цистерну на 100 галонів, яка 60 містить ЗОбл метил-трет-бутилового ефіру або діетилового ефіру, який швидко перемішували. Після перемішування протягом 2 годин вміст цистерни на 100 галонів фільтрували, промивали 17л метил-трет-бутилового ефіру або діетилового ефіру, і витягували рідину настільки, наскільки це було можливо.

Тверду речовину переносили у конічну сушарку, що обертається, і висушували у вакуумному термостаті при 60-657С (рівень вакууму мінімум ббОмм рт. ст. або більш високий) протягом 12-72 годин або до тих пір, поки бо вміст метил-трет-бутилового ефіру або діетилового ефіру у висушеній твердій речовині не становился нижче

195. Якщо було необхідно, вміст сушарки можна було розмолоти на млину Рії2ті! для прискорення висихання.

Типові виходи нелфінавіру метилсульфонату варіювали від 9 до 11кг (7696-9295 теоретичного виходу).

В цій заявці заявники описали деякі теорії і механізми реакцій, намагаючись пояснити, як і чому цей винахід працює так, як він працює. Ці теорії і механізми представлені тільки з метою інформації. Заявники не пов'язані якою-небудь визначеною хімічною, фізичною або механічною теорією дії.

Хоч винахід було описано відносно різних переважних способів здійснення винаходу з використанням специфічних прикладів, фахівці у цій галузі техніки зрозуміють, що можуть бути здійснені різні змінення і модифікації без відхилення від смислу і об'єму винаходу, які визначені у формулі винаходу, що додається.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Проміжна сполука для одержання інгібітора ВІЛ-протеази, що має формулу З 75 о , о) щ ТО що де Ку є гетероарилом або групою формули 8 о, «м сч 29 де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; Ге) або, крім того, де К.; є групою формули 9 же! , вині - | сч Ез де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; ї- або, крім того, де К. є групою формули 10 - Ох ' (Те; Же ве де кожен К. і кожен Кь незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і « Х є ОН; ОК»), де К7 є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5О2Рв, де Ка - с є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, ц приєднаним через атом кисню, за умови, що якщо К; є СНзС(О)-, Х не може бути -ОН; "» причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, Ге) насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або 7 трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, -І 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше о циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або "І заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; о гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, ко що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бо бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цієї сполуки. 65 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ку є -С(О)СН»з.

   З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Х є Сі.

   4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х є Сі.

   5. Проміжна сполука для одержання інгібітора ВІЛ-протеази, що має формулу 2: о , о) щ ан де Ку є гетероарилом або групою формули 8 а «м /5 де К»о є Со-Св алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або -О-Кб, де Кб; є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 г в РУ де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10 ко , с зов йо в, о де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш - переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; сч циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою - неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або м ненасиченим, містить З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або «0 заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 « атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути - с незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою а ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, ,» 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними Ге) або заміщеними; - або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цієї сполуки.

   6. Спосіб одержання сполуки формули 2 -і о ,; ко ко щ «м ан при якому проводять приєднання придатної захисної групи Кі до сполуки формули 1 о , но о ан 60 де Ку є гетероарилом або групою формули 8 о, 65 ох де К»о є Со-Св алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-Кбе, де Ке є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 же! ,

   І. в Ез де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; 70 або, крім того, де К. є групою формули 10 Ох Же ве де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; 19 причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний с радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до г) якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними заступниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, - включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або с заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; ї- з утворенням сполуки формули 2. М

   7. Спосіб одержання сполуки формули З а , ре) о) щ ТО « нн - с при якому проводять приєднання придатної захисної групи Ку і залишкової групи Х до сполуки формули 1 о , . и? но ан (о) -і де Ку є гетероарилом або групою формули 8 0, -і ко Ах "І й де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 їй '

   (Ф. в іме) Ез 60 де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10 Ох го в. 65 де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5ОоКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, за умови, що якщо Ку є СНУС(О)-, Х не може бути -ОН; причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або 70 трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний /5 радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; з утворенням сполуки формули 3. сч

   8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що К. є -С(О)СН».

   9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що Х є Сі. (8)

   10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що К. є -С(О)СН».

   11. Спосіб одержання сполуки формули З о , М. З во чу сч й: к м шк ча при якому проводять приєднання залишкової групи Х до сполуки формули 2 в | (Се) бо Т Ї ще « - с де Ку є гетероарилом або групою формули 8 о й Ах

   45. Ре (о) де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; - або, крім того, де К.; є групою формули 9 же! ,

   їв. ще в "м Ра де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10 52 го , о ль По) й ге де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і во Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5О»оКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, за умови, що якщо Ку є СН3 С(О)-, Х не може бути -ОН; причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим бе ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене,

   насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до 7/0 якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого /5 Можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; з утворенням сполуки формули 3. 20 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що Х є Сі.

   13. Спосіб одержання сполуки формули 4 , Г р с 25 о - а в т МНЕВи (8) но Е - й м м 30 ро НН он сч Н у при якому проводять конверсію сполуки формули З - о 35 ' (Се) о) щ ТО б « 40 де Ку є гетероарилом або групою формули 8 З с 0, . :» Ах де ев і і і бо О-В6, де В. і і б ; Ф де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або 6, де Ке є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К. є групою формули 9 - І же! ,

   - т.-8і- в Ез що й . . де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10 95 Ох є. й, в, ко де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить бо азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5О»оКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково 65 насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3,4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних Груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою 70 ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають /5 атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; з утворенням сполуки формули 4.

   14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що Кі є -С(О)СНз.

   15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що Х є Сі.

   16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що Кі є -С(О)СНз.

   17. Спосіб одержання сполуки формули 4 й г) - (8) а 5 с МНЕНи но ; т до Н ан с Н ча при якому проводять зняття захисту зі сполуки формули 5 - у, Ге) а В ши МНЕВи « ДІ ї - с 8) Ї МІ Н . Б НН он Н (2) і приєднання до позбавленої захисту сполуки формули 5 сполуки формули З -1 о , ко щ ц 50 й. й юю шк що де Ку є гетероарилом або групою формули 8 0, «А, Ф) в, ко де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 60 НИ в Ез 65 де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10

   Ох Же ве де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5ОоКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що 70 переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька с циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними о або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; з утворенням сполуки формули 4. в.

   18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що Кі є -С(О)СНз. сч

   19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що Х є Сі.

   20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що Ку. є -С(О)СН». -

   21. Спосіб одержання сполуки формули 4 їч- СА (Се) в) МНЕВи о в «

   40. НО сш - ІЧ ІМ с | н . ,» Н он Н (о) при якому проводять з'єднання сполуки формули З о , -і ко щ -і 1 ж. м в нн що де Ку є гетероарилом або групою формули 8 о, Ф) й ка де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 во їй ' в Ез 65 де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; або, крім того, де К. є групою формули 10

   0-х Же ве де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, і Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5ОоКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що 70 переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька с циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними о або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; із сполукою формули 6 в. Зо У сч й в шк МНІ-Ви - ї ре) Не и Ра Н он « Н - с з одержанням сполуки формули 4. :з» 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що Ку. є -С(О)СН».

   23. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що Х є Сі.

   24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що Ку. є -С(О)СН». б 25. Спосіб одержання сполуки формули 7 -І -І З ТО - ка о пал МНЕНи "І | : но на а сНІВОЗН ІН ІІ Н он є. й о при якому проводять конверсію сполуки формули 4 60 б5

   95 | г) МНЕНи но ЧІ то Н он Н у сполуку формули 7 шляхом (а) приведення сполуки формули 4 у контакт з органічним розчинником; т (б) приведення сполуки формули 4 у контакт із метилсульфокислотою з утворенням сполуки формули 7; і (в) висушування розпиленням сполуки формули 7.

   26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що органічним розчинником є етанол.

   27. Спосіб одержання сполуки формули 7 ! ) ! З о МНЕВи 8) : " но я сніОЗН г) ІН ІІ Н он нн - сч при якому проводять конверсію сполуки формули 4 ча ча а (Се) МНЕНи но : м М ц « у ші ан ін н . и? у сполуку формули 7 шляхом (а) об'єднання сполуки формули 4, придатного розчинника і метилсульфокислоти з утворенням сполуки Ге») формули 7, причому сполука формули 7 розчинена у розчині; (б) додавання першого антирозчинника до розчину, що містить сполуку формули 7; 7 (в) збовтування сполуки формули 7 і першого антирозчинника з утворенням продукту, що має тверду фазу і -І рідку фазу; і (г) фільтрування й промивання продукту другим антирозчинником, причому другий антирозчинник є таким о самим або відрізняється від першого антирозчинника, з одержанням твердої речовини. "І 28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що додатково проводять (д) висушування твердої речовини.

   29. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що як придатний розчинник використовують тетрагідрофуран.

   30. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що як перший антирозчинник використовують діетиловий ефір.

   31. Спосіб одержання сполуки формули 4 Ф) іме) 60 б5 о - Но М т -е н то Н он Н при якому проводять конверсію сполуки формули 2 о ' в) щ ан де Ку є гетероарилом або групою формули 8 0, «Ак сч де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; Ге) або, крім того, де К.; є групою формули 9 г т.-8і- ї- сч Ез де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; ге або, крім того, де К. є групою формули 10 ї- Кк, ,; з ль (Се) Же ве де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; « причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш й с переважно - від одного до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, ц насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів "» вуглецю; гетероциклоалкіл являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, і який містить 1, 2, З, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, б причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або 7 заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний -І радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або о гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними "І замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого Можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; Ф, з утворенням сполуки формули 4. ко 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що Ку. є -С(О)СНз.

   33. Спосіб одержання сполуки формули 7 60 б5

   9 З а - а с МНЕНИи но | нащо - сно МН М Н 70 он Н при якому проводять зняття захисту зі сполуки формули 5 у, ! а в о МНЕВи З я СКК 8) Ї МІ Н Н он Н с щі 6) і приєднання до позбавленої захисту сполуки формули 5 сполуки формули З о , ко щ 1 | ж. м - 30 - с ча де Ку є гетероарилом або групою формули 8 о ,; - 35 Ах (Се) де де К» є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або О-К5, де Кб є алкілом, аралкілом або арилом; або, крім того, де К.; є групою формули 9 « 40 їй ' - . їз» Ез 45 де кожен Кз незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; Ге») або, крім того, де К. є групою формули 10 во ;

   в. ль - й, т, ко 20 де К, і кожен К5 незалежно є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; і Х є ОН; ОК», де К,; є алкілом або арилом; галогеном; псевдогалогеном, що вибраний із групи, що містить "м азиди, ціаніди, ізоціанати та ізотіоціанати; О5ОоКа, де Ка є алкілом або арилом; гетероарилом, приєднаним через гетероатом; або М-гідроксигетероциклічним радикалом, приєднаним через атом кисню, причому вищезгаданий алкіл являє собою заміщену або незаміщену групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що переважно має від одного до восьми, більш переважно - від одного до шести, і найбільш переважно - від одного Ф! до чотирьох атомів вуглецю; циклоалкіл являє собою заміщене або незаміщене, насичене або частково насичене, моно- або полікарбоциклічне кільце, що переважно має у кільці 5-14 атомів вуглецю; гетероциклоалкіл де являє собою неароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, який є насиченим або ненасиченим, містить З, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у 60 кільці, і який містить 1, 2, 3,4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, причому радикал є незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або більше циклоалкільних груп, арильних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; арил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 6, 10, 14 або 18 атомів вуглецю у кільці, яке може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або бо декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або гетероарильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками; гетероарил являє собою ароматичний одновалентний моноциклічний, біциклічний або трициклічний радикал, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 атомів у кільці, включаючи 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних з азоту, КИСНЮ і сірки, який може бути незаміщеним або заміщеним, і до якого можуть бути приєднані одна або декілька циклоалкільних груп, гетероциклоалкільних груп або арильних груп, які самі по собі можуть бути незаміщеними або заміщеними; М-гідроксигетероциклічний радикал являє собою заміщену або незаміщену групи, що мають атом кисню у точці приєднання, який також пов'язаний з азотом гетероциклічного кільця, що містить азот, або системи кілець; 70 з утворенням сполуки формули 4 о - о г З МНЕВи но ; - й м м А й Н ан Н і конверсію сполуки формули 4 у сполуку формули 7. пеня й й й шо, с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (о) науки України. ча с ча ча (Се) -

   с . и? (22) -І -І з 50 що Ф) іме) 60 б5