DE69734689T2 - Verfahren zur Herstellung von einem HIV-Proteasehemmer - Google Patents

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Description

  • Die Behandlung von HIV-infizierten Personen ist eines der drängendsten biomedizinischen Probleme der neueren Zeit. Eine vielversprechende neue Therapie hat sich als wichtiges Verfahren zum Verhüten oder Hemmen der schnellen Proliferation des Virus im menschlichen Gewebe herausgestellt. HIV-Protease-Inhibitoren blockieren einen wichtigen enzymatischen Stoffwechselweg in dem Virus, was zu erheblich herabgesetzten Viruslasten führt, was die unablässige Zerstörung des Imnmunsystems und die daraus resultierenden schädlichen Auswirkungen auf die menschlliche Gesundheit verlangsamt. Der HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir-Mesylat der Formel 7
    Figure 00010001
    Formel 7 hat sich als eine wirksame Behandlung für HIV-infizierte Personen erwiesen.
  • US-A-5 484 926 offenbart HIV-Protease-Inhibitoren, die durch chemische Synthese erhältlich sind.
  • EP 0 984 000 A1 , ein Dokument gemäß Artikel 54(3)(4) EPÜ, offenbart ein Verfahren zum Herstellen von Amidderivaten und Zwischenverbindungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, ein einfaches Verfahren zum Bereitstellen einer Verbindung der Formel 7 bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wurde gelöst mit dem Verfahren nach Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen 2 bis 4 offenbart.
  • Das Verfahren beginnt mit einer Verbindung der Formel 4, die nachstehend veranschaulicht ist:
  • Figure 00020001
  • Diese Verbindung kann ausgehend von einer Verbindung der Formel 3 hergestellt werden
    Figure 00020002
    worin R1 Alkyl; Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; oder eine Gruppe der Formel 8 ist
    Figure 00020003
    worin R2 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe oder O-R6 ist, worin R6 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 9 ist
    Figure 00030001
    worin jedes R3 unabhängig eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 10 ist
    Figure 00030002
    worin R4 und jedes R5 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind; und
    X OH; OR7, worin R7 Alkyl oder Aryl ist; Halogen; Pseudohalogen; OSO2R8, worin R8 Alkyl oder Aryl ist; über das Heteroatom gebundenes Heteroaryl; oder eine über den Sauerstoff gebundene N-hydroxyheterocyclische Gruppe ist,
    welche unter geeigneten und hinreichenden Bedingungen zum Bilden der Verbindung der Formel 4 umgesetzt wird. Für eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens bedeutet die Variable R1 -C(O)CH3 und/oder bedeutet die Variable X Cl.
  • Die Verbindung gemäß Formel 4, die vorstehend angegeben ist, kann auch durch Entschützen einer Verbindung der Formel 5
    Figure 00030003
    und Umsetzen einer Verbindung der Formel 3 mit ihr unter hinreichenden Bedingungen hergestellt werden. In diesem Fall ist die Verbindung gemäß Formel 3
    Figure 00040001
    worin R1 Alkyl; Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; oder eine Gruppe der Formel 8 ist
    Figure 00040002
    worin R2 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe oder O-R6 ist, worin R6 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 9 ist
    Figure 00040003
    worin jedes R3 unabhängig eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 10 ist
    Figure 00040004
    worin R4 und jedes R5 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind; und
    X OH; OR7, worin R7 Alkyl oder Aryl ist; Halogen; Pseudohalogen; OSO2R8, worin R8 Alkyl oder Aryl ist; über das Heteroatom gebundenes Heteroaryl; oder eine über den Sauerstoff gebundene N-hydroxyheterocyclische Gruppe ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung kann eine Verbindung der Formel 4, wie sie vorstehend angegeben ist, durch Vereinigen einer Verbindung der Formel 3:
    Figure 00050001
    worin R1 Alkyl; Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; oder eine Gruppe der Formel 8 ist
    Figure 00050002
    worin R2 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe oder O-R6 ist, worin R6 eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 9 ist
    Figure 00050003
    worin jedes R3 unabhängig eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist;
    oder worin ferner R1 eine Gruppe der Formel 10 ist
    Figure 00050004
    worin R4 und jedes R5 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind; und
    X OH; OR7, worin R7 Alkyl oder Aryl ist; Halogen; Pseudohalogen; OSO2R8, worin R8 Alkyl oder Aryl ist; über das Heteroatom gebundenes Heteroaryl; oder eine über den Sauerstoff gebundene N-hydroxyheterocyclische Gruppe ist,
    mit einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00060001
    unter zum Erhalten der Verbindung der Formel 4 hinreichenden und geeigneten Bedingungen hergestellt werden.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel 7. In einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel 7
    Figure 00060002
    durch das Umwandeln einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00070001
    unter hinreichenden und geeigneten Bedingungen in die Verbindung der Formel 7 hergestellt. In diesem Verfahren findet die Umwandlung der Verbindung der Formel 4 in die Verbindung der Formel 7 statt durch:
    • (a) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 4 mit einem organischen Lösungsmittel;
    • (b) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 4 mit Methansulfonsäure unter zum Bilden einer Verbindung der Formel 7 hinreichenden Bedingungen; und wobei die Verbindung der Formel 7 in Lösung aufgelöst ist;
    • (b) ein erstes Antisolvens wird zu der Lösung, welche die Verbindung der Formel 7 enthält, zugegeben;
    • (c) die Verbindung der Formel 7 und das erste Antisolvens werden zusammen gerührt unter Bildung eines Produkts mit einer festen Phase und einer flüssigen Phase; und
    • (d) das Produkt wird mit einem zweiten Antisolvens filtriert und gewaschen, wobei das zweite Antisolvens das gleiche wie das erste Antisolvens oder davon verschieden ist, um ein festes Endprodukt gemäß Formel 7 zu erhalten. Nachdem das feste Endprodukt gewaschen ist, kann es durch ein beliebiges geeignetes Verfahren oder Mittel getrocknet werden. Tetrahydrofuran kann als das Lösungsmittel verwendet werden und Diethylether kann als wenigstens ein Antisolvens, vorzugsweise wenigstens das erste Antisolvens verwendet werden.
  • HERSTELLUNG DER FREIEN NELFINAVIR-BASE AUS 3-ACETOXY-2-METHYLBENZOESÄURECHLORID Zusammenfassung des Verfahrens
    Figure 00080001
  • Um 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid zu erhalten, wurde 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure in Essigsäure mit Essigsäureanhydrid und katalytischer Schwefelsäure aufgeschlämmt. Die Acetylierung der Hydroxygruppe war innerhalb von zwei Stunden bei Umgebungstemperatur beendet. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Aufschlämmung in Wasser gegossen und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Der feuchte Kuchen wurde in Wasser wieder aufgeschlämmt, durch Filtration isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 80–90% mit einer scheinbaren Reinheit von 89–92%, bestimmt durch HPLC, erhalten. Rohe trockene 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure wurde in vier Volumina Ethylacetat unter Refluxieren gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf < 70°C gekühlt und es wurden fünf Volumina Hexane zugegeben. Das Gemisch wurde wieder zum Refluxieren gebracht und dann eine Stunde auf < 10°C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wobei der Reaktor mit Filtrat gespült wurde. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet. Die Umkristallisierung verbesserte die durch HPLC UV bestimmte scheinbare Reinheit von 89–92% auf > 98%. Die größte einzelne Verunreinigung nahm von 4–5% auf ~0,5% ab. Das Produkt war 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure.
  • 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure wurde in Methyl-t-butylether (MTBE) aufgeschlämmt und mit 1,2 Äquivalenten Thionylchlorid und katalytischem Dimethylformamid behandelt. Nach drei Stunden bei Umgebungstemperaturen war die Reaktion beendet, wobei eine braune Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel (MTBE) wurde durch Vakuumdestil lation entfernt. Restliches Thionylchlorid wurde durch Zugabe von Toluol, gefolgt von einer Vakuumdestillation entfernt. Das resultierende 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid wurde entweder direkt als ein Öl oder durch Kristallisation aus zwei Volumina Heptan bei < 10°C isoliert. Das Produkt wurde mit > 100% Ausbeute erhalten, wenn es als Öl isoliert wurde, und mit 82–85% Ausbeute isoliert, wenn es aus Heptan kristallisiert wurde.
  • Um die Verbindung 6 für die Kupplung zu erhalten, wurde eine Verbindung der Formel 5 (wie nachstehend beschrieben hergestellt) in einem Gemisch aus Ethanol und wässrigem NaOH refluxiert, um die CBZ-Schutzgruppe abzuspalten, wobei eine Verbindung der Formel 6 gebildet wurde. Wasser und HCl wurden zugegeben, um das Na2CO3 aufzulösen und überschüssiges NaOH zu neutralisieren, wobei ein zweiphasiges Gemisch erhalten wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und die untere wässrige Schicht wurde entfernt. Triethylamin wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid in Tetrahydrofuran, wobei ein Acetat der Verbindung der Formel 4 erhalten wurde. Wässriges NaOH wurde zugegeben und das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt, wobei eine Verbindung der Formel 4 erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck konzentriert, um Tetrahydrofuran, Triethylamin und den größten Teil des Ethanols zu entfernen. Das Gemisch wurde zu einer erwärmten Lösung von Wasser und Eisessig zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der pH wurde mit zusätzlicher Säure eingestellt und die Feststoffe wurden abfiltriert, so lange sie heiß waren. Der feuchte Kuchen wurde mit heißem Wasser gespült und getrocknet, wobei rohe freie Nelfinavir-Base erhalten wurde.
  • Dieses Verfahren ist nachstehend ausführlicher beschrieben.
  • Herstellung von 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
    Figure 00090001
  • ARBEITSWEISE: Materialien
    Figure 00100001
  • Essigsäure (8750 ml), 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (3500 g) und Schwefelsäure (70 ml) wurden in einen 22 Liter-Reaktor eingefüllt. Der Reaktorinhalt wurde gerührt, wobei ein homogenes Gemisch erhalten wurde. Das Gemisch wies einen exothermen Temperaturanstieg auf 36°C auf. Essigsäureanhydrid (2390 ml) wurde zu dem Gemisch in dem 22 l-Reaktor zugegeben. Eine Exotherme erwärmte den Reaktorinhalt von 36 auf 44°C. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt (wobei der Reaktorinhalt langsam abkühlen gelassen wurde). Die Reaktion wurde durch DSC auf eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials hin getestet. Das Reaktionsgemisch war bei der Beendigung der Reaktion im Allgemeinen eine gelbbraune Aufschlämmung.
  • Gereinigtes Wasser (17500 ml) wurde in einen 50 l-Extraktor zugegeben und das Reaktionsgemisch aus dem 22 l-Reaktor wurde zu diesem Wasser zugegeben. Der 22 l-Reaktor wurde mit gereinigtem Wasser (3500 ml) in den 50 l-Extraktor gespült. Das Reaktionsgemisch wurde vakuumfiltriert, wobei der Reaktor und der Filterkuchen mit gereinigtem Wasser (3500 ml) gewaschen wurde. Der feuchte Filterkuchen wurde in einen 50 l-Extraktor überführt und gereinigtes Wasser (14000 ml) wurde unter Rühren zugegeben, um eine homogene Aufschlämmung zu erhalten. Das wiederaufgeschlämmte Gemisch wurde vakuumfiltriert und der Reaktor und der Filterkuchen wurden mit gereinigtem Wasser (3500 ml) gespült. Der Filterkuchen wurde möglichst trocken gesaugt und anschließend in Trockenpfannen überführt. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 60–80°C und ≥ 28 mmHg 12–72 Stunden getrocknet. Theoretische Ausbeute: 4466 g. Tatsächlich erzeugtes Gewicht: 3910 g (87,6%). HPLC-Test: 89,4% oder 87,7%.
  • Die Reinigung wurde wie folgt erzielt. Die rohe 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure (3910 g von oben) und Ethylacetat (16,0 l) wurden in einen 50 l-Reaktor eingefüllt. Der Reaktorinhalt wurde zum Rückfluss (77°C) erhitzt, bis alle Feststoffe in Lösung gingen. Der Reaktorinhalt wurde auf < 70°C gekühlt. Hexane (19,5 l) wurden zu dem Reaktor zugegeben. Der Reaktorinhalt wurde erneut zum Rückfluss (69°C) erhitzt und dann wurde das Gemisch eine Stunde auf < 10°C gekühlt. Die gekühlte Aufschlämmung aus diesem Schritt wurde vakuumfiltriert und der Reaktor wurde mit kalten Mutterlaugen gespült. Der Filterkuchen wurde möglichst trocken gesaugt und dann in Trockenpfannen überführt. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 60–70°C und ≥ 28 mmHg 12–72 Stunden getrocknet. Theoretische Ausbeute: 3910 g. Tatsächlich erzeugtes Gewicht: 3128 g (80%). Diese Arbeitsweise verbessert die durch HPLC UV bestimmte scheinbare Reinheit von 89–92% auf > 98%. Die größte einzelne Verunreinigung nimmt von 4–6% auf < 1% ab. Das isolierte Produkt ist ein gelbbrauner Feststoff. 1H-NMR δ 8,0 (d, 1H), 7,3 (überlappendes m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
  • Herstellung von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid
    Figure 00110001
  • ARBEITSWEISE:
    Figure 00110002
  • Ein 22 l-Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit umkristallisierter 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure (3000 g), MTBE (12000 ml) und Dimethylformamid (60 ml) befüllt. Der Reaktorinhalt wurde gerührt, wobei ein homogenes Gemisch erhalten wurde. Thionylchlorid (1350 ml) wurde zu dem Reaktor zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 19 Stunden gerührt. (Im Allgemeinen sind nicht mehr als drei Stunden für eine vollständige Reaktion erforderlich, aber das Gemisch kann je nach Belieben länger gehalten werden). Die Reaktionslösung wurde in einen Büchi-Rotationsverdampfer überführt und der Reaktor wurde mit Toluol (1500 ml) gespült. Die Lösung wurde möglichst stark konzentriert, wobei die Badtemperatur bei 40–50°C gehalten wurde. Zu dieser konzentrierten Lösung wurde Toluol (6000 ml) zugegeben. Das Toluol wurde durch den Rotationsverdampfer abdestilliert, um überschüssiges Thionylchlorid auszutreiben. Das Konzentrat wurde in den 22 l-Reaktor zurücküberführt und der Büchi-Kolben wurde mit Heptan (6000 ml) gespült. Das Heptangemisch wurde unter Stickstoff auf < 5°C gekühlt. Nachdem das Kristallisationsgemisch > 30 min bei < 5°C gehalten worden war, wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wurde mit gekühltem Heptan (1500 ml, < 5°C) gewaschen. Der Filterkuchen wurde in einem Vakuumofen bei 15–20°C und ≥ 28 mmHg 24 Stunden getrocknet, wobei ein gelbbrauner, körniger Feststoff erhalten wurde. Theoretische Ausbeute: 3285 g. Tatsächlich erzeugtes Gewicht: 2704 g (82,3%). HPLC-Test 97,51%; 1H-NMR δ 8,1 (d, 1H), 7,4 (überlappendes m, 2H), 2,4 (s, 6H).
  • Umwandlung von 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid und Verbindung 6 in freie Nelfinavir-Base REAKTIONSSCHEMA:
    Figure 00130001
  • Schritt A: Umwandlung von Verbindung 5 in Verbindung 6.
    Figure 00130002
  • Ein 22 Liter-3-Hals-Rundkolben ("RBF"), der mit einem Kühler, einer Temperatursonde und einem mechanischen Rührer versehen war, wurde mit einer Verbindung der Formel 5 (1 kg, 97,7%, 1,72 Mol, 1,00 Äquiv.) (welche wie nachstehend beschrieben hergestellt werden kann), Ethanol (5 l, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 mol, 3,1 Äquiv.) und Wasser (2 l, DI) befüllt. Das Gemisch wurde gerührt und zum Rückfluss (80–82°C) erhitzt. Alle Feststoffe lösten sich bei 50°C, wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wurde. Beim Fortschreiten der Reaktion (Vol = 8280 ml) wurde das Gemisch trübe und es erfolgte eine Ausfällung von Na2CO3. Die Entfernung der Schutzgruppe wurde durch HPLC überwacht. Eine Analyse bei 210 Minuten zeigte einen vollständigen Verbrauch der Verbindung der Formel 5, 0,95% Oxazolidinon, 36% Benzylalkohol und 62,5% einer Verbindung der Formel 6 an. Eine Analyse bei 300 Minuten zeigte 0,34% Oxazolidinon, 36% Benzylalkohol und 62,6% der Verbindung von Formel 6 an. Wasser (1260 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben, um alle Feststoffe aufzulösen, und das Gemisch wurde auf 67°C gekühlt (Vol = 9540 ml). Dann wurde HCl (344 ml, 6H, 2,06 mol, 1,2 Äquiv.) zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann 20 Minuten absetzen gelassen, wobei zwei Schichten erhalten wurden (Vol = 9884 ml). Die untere wässrige Na2CO3-Schicht wurde bei 60°C entfernt. Das Volumen der wässrigen Fraktion betrug 365 ml, pH = 14. Der pH der klaren gelben oberen Schicht betrug 10–10,5. Die obere Schicht wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B: Umwandlung der Verbindung 6 in ein Acetat der Verbindung 4.
    Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Die Lösung von Schritt A wurde auf 25°C gekühlt, Triethylamin (360 ml, 2,58 mol, 1,50 Äquiv.) wurde zu der Lösung zugegeben und das Gemisch wurde auf 7°C gekühlt (pH = 11,5–12,0). Das Gemisch wurde bei 23°C trübe (Vol = 9879 ml). Dieses Gemisch wurde zu einem Gemisch aus 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid (388,5 g, 98,8%, 1,81 mol, 1,05 Äquiv.) und Tetrahydrofuran (440 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. THF (10 ml) wurde verwendet, um den Transfer zu vervollständigen. Es wurde eine Exotherme von 7,4°C beobachtet. Das Gemisch war am Ende der Zugabe milchig weiß. (Vol = 10717 ml). Eine HPLC-Analyse nach 30 Minuten zeigte < 0,2% einer Verbindung der Formel 6, 77% des Acetats der Verbindung der Formel 4, 18,2% Benzylalkohol und keinen vorhandenen Ester. Das milchige Gemisch wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C: Verseifung der Verbindung 4.
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • NaOH (50%, 364 ml, 6,88 mol, 4,0 Äquiv.) wurde zu dem Gemisch aus Schritt B zugegeben. Das milchige Gemisch wurde klar, dann trübe, hellbraun. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei 20°C gerührt. Die HPLC zeigte 15,9% Benzylalkohol, 78,6% von Verbindung 4 und kein Acetat (Vol = 11081 ml). Das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt und durch atmosphärische Destillation teilweise konzentriert, bis die Kopftemperatur 82°C erreichte. Das Destillatvolumen betrug 4275 ml. Der pH des Gemisches betrug 14. Das Blasenvolumen wurde gemessen (Vol = 6000 ml).
  • Wasser (5 l) und HOAc (100 ml) wurden in einem 12 l-3-Hals-Rundkolben eingefüllt, der mit einer Temperatursonde und einem mechanischen Rührer versehen war. Die Lösung wurde auf 54°C erwärmt (pH = 2–2,5) (Vol = 5100 ml). Eine Hälfte des vorstehend hergestellten Gemisches der Verbindung 4 (3 l) wurde zu dieser warmen wässrigen Essigsäurelösung zugegeben, um feine weiße Feststoffe auszufällen. Der pH wurde dann mit HOAc (19 ml) auf 7–7,5 eingestellt und die Temperatur betrug 53°C (Vol = 8119 ml). Die Feststoffe wurden bei 53°C abfiltriert, wobei ein isoliertes Vakuum verwendet wurde. Die Filtration war schnell und einfach. Der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden mit warmem (35°C) Wasser (2,5 l) gespült und die Filtrate wurden vereinigt. Der feuchte Kuchen wurde 15–20 Minuten trocken gesaugt.
  • Wasser (5 l) und HOAc (100 ml) wurden erneut in den 12 l-3-Hals-Rundkolben eingefüllt. Die Lösung wurde auf 41°C erwärmt (Vol = 5100 ml). Die übriggebliebene Hälfte des Reaktionsgemisches der Verbindung 4 (3 l) wurde zu der neuen warmen wässrigen Essigsäurelösung zugegeben, um feine weiße Feststoffe auszufällen. Der pH wurde dann mit HOAc (15 ml) auf 7–7,5 eingestellt. Die Temperatur betrug 44°C (Vol = 8115 ml). Die Feststoffe wurden bei 53°C abfiltriert, wobei ein isoliertes Vakuum verwendet wurde. Die Filtration war schnell und einfach. Der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden mit warmem (35°C) Wasser (2,5 l) gespült und die Filtrate wurden vereinigt. Der feuchte Kuchen wurde 15–20 Minuten trocken gesaugt.
  • Die zwei feuchten Kuchen (3587 g) wurden 90 Stunden unter Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei ein Trockengewicht von 1075,38 g rohe Verbindung 4 erhalten wurde. Die theoretische Ausbeute beträgt 977 g.
  • Schritt D: Reinigung der Verbindung 4
    Figure 00170001
  • Ein 12 Liter-3-Hals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einer Temperatursonde und einem mechanischen Rührer versehen war, wurde mit der rohen Verbindung 4 (290 g, 92%, 469 mmol), Aktivkohle (Darco G-60, 44 g), Aceton (4305 ml) und Wasser (870 ml, DI) befüllt. Das Gemisch wurde zum Rückfluss (60–64°C) erhitzt und 45 Minuten gehalten (Vol = 5509 ml). Die heiße Aufschlämmung wurde durch Celite (29 g) filtriert, wobei ein isoliertes Vakuum verwendet wurde. Der Reaktor und der Filterkuchen wurden mit Aceton (200 ml) gespült und die klaren hellgelben Filtrate wurden vereinigt. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von 2,5 Stunden unter Rühren langsam auf 25°C abkühlen gelassen, um einen feinen weißen Feststoff auszufällen (Vol = 5665 ml). Die weiße Aufschlämmung wurde auf 0–10°C gekühlt und eine Stunde gehalten. Die Feststoffe wurden abfiltriert, wobei ein isoliertes Vakuum verwendet wurde, und der Flüssigkeitsspiegel wurde durch die Oberfläche des feuchten Kuchens gesaugt. Der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden mit einem kalten (0–10°C) Gemisch aus Aceton/Wasser (2:1, 300 ml) gespült. Der Flüssigkeitsspiegel wurde durch die Oberfläche des feuchten Kuchens gesaugt und der Reaktor und der feuchte Kuchen wurden erneut mit einem kalten (0–10°C) Gemisch aus Aceton/Wasser (2:1, 300 ml) gespült. Der feuchte Kuchen wurde möglichst trocken gesaugt, wobei ein isoliertes Vakuum und eine Gummiabdämmung verwendet wurde, wobei eine Feuchtgutmasse von 581 g erhalten wurde. Das Produkt wurde 16 Stunden bei 65°C unter Vakuum getrocknet, wobei ein Trockengewicht von 221,61 g der Verbindung 4 erhalten wurde. Die theoretische Ausbeute betrug 266,28 g. Die HPLC und ROI-Analyse ergab 99% bzw. 0,14%. Die angepasste Ausbeute betrug 82%.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf neue Verfahren zum Umwandeln von freier Nelfinavir-Base, Verbindung 4, in Nelfinavir-Mesylat, Verbindung 7, gerichtet. Diese Verfahren sind nachstehend ausführlicher beschrieben, darunter auch das Verfahren zum Herstellen von Verbindung 4 aus Verbindung 5 und das Verfahren zum Herstellen von Verbindung 5.
  • Arbeitsweise zum Herstellen von Verbindung 5
    Figure 00180001
  • Ein Äquivalent 2S,3R-N-Cbz-3-Amino-1-chlorphenyl-sulfanylbutan-2-ol (welches von Kaneka Corporation erhalten oder wie in US-Patent Nr. 5,484,926 beschrieben hergestellt werden kann) wird in einem ausreichenden Volumen von Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem anderen niedrigsiedenden alkoholischen Lösungsmittel bei 20–45°C gerührt. Isopropanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Ein leichter Unterschuss einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid entweder als wässrige Lösung oder als Feststoff, wird unter Rühren zu diesem Gemisch zugegeben. 10 N Natri umhydroxid ist die bevorzugte Base. Das Gemisch wird 30 min bis 24 Stunden gerührt, bis die Epoxidbildung vollständig ist. Wenn die Rührperiode beendet ist, wird der pH mit einer Protonensäure wie HCl, entweder in reiner Form oder in dem Reaktionslösungsmittel gelöst, auf 6–7 eingestellt.
  • Ein leichter Überschuss an 3S,4aR,8aR-3-N-t-Butylcarboxamidodecahydroisochinolin (welches wie in US-Patent Nr. 5,256,783 beschrieben hergestellt werden kann, wobei dieses Patent durch Bezugnahme vollständig in diese Anmeldung aufgenommen ist) wird entweder als trockener Feststoff oder als Aufschlämmung zu der Reaktion zugegeben und das Gemisch wird 12–24 Stunden oder solange, bis die Reaktion als beendet angesehen wird, auf 40°C zum Rückfluss erhitzt. Alternativ kann 3S,4aR,8aR-3-N-t-Butylcarboxamidodecahydroisochinolin zu der Reaktion zu der gleichen Zeit zugegeben werden, zu der das 2S, 3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorphenylsulfanylbutan-2-ol in den Reaktor eingefüllt wird. Die Epoxidbildung wird, wie beschrieben, ablaufen gelassen. In diesem Fall wird die Reaktion nicht bis zu einem pH von 6–7 neutralisiert, sondern es wird eine bestimmte Menge einer Protonensäure zugegeben, um verbliebene überschüssige Base zu neutralisieren. In jedem Fall wird die Reaktion teilweise im Vakuum konzentriert. Das Gemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und zum Rückfluss erhitzt. Alternativ wird die Reaktion vollständig konzentriert und Aceton oder ein anderes ketonisches Lösungsmittel wird zugegeben. Das Gemisch kann zu diesem Zeitpunkt filtriert werden, dann wird eine gleiche Menge Wasser zugegeben und das Gemisch wird erwärmt. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wird filtriert, mit wässrigem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, wobei Verbindung 5 erhalten wird.
  • Arbeitsweise zum Herstellen der freien Nelfinavir-Base (Verbindung 4)
    Figure 00190001
  • Außer der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise kann die folgende Arbeitsweise verwendet werden, um die Verbindung 5 in die freie Nelfinavir-Base (Verbindung 4) umzuwandeln.
  • Ein Äquivalent von Verbindung 5, ein Überschuss an Alkalibase (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und ein alkoholisches Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) werden vereinigt und das Gemisch wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. 50% Ätznatron ist die bevorzugte Base und Isopropanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Wasser kann zugegeben werden, um die Löslichkeit der Base zu fördern. Wenn die Reaktion als vollständig angesehen wird, wird das Gemisch auf 30° bis 35°C gekühlt und die untere wässrige Schicht, sofern vorhanden, kann entfernt werden. Das Gemisch wird auf unter 25°C gekühlt und eine Überschussmenge einer organischen Base (wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin) wird zugegeben. Triethylamin ist die Base der Wahl.
  • Eine Lösung von überschüssigem 3-Acetoxy-2-methylbenzoylchlorid in Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF oder anderen alkohollöslichen Lösungsmitteln wird langsam unter Rühren zu dem kalten Gemisch zugegeben. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel.
  • Ein Überschuss einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren bei 40°C zum Rückfluss erhitzt. 50% Ätznatron ist die bevorzugte Base. Wenn die Reaktion als vollständig angesehen wird, wird das Gemisch gekühlt und die untere wässrige Schicht wird entfernt.
  • Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum teilweise konzentriert. Wenn es für notwendig gehalten wird, kann das Gemisch mit einem Alkohollösungsmittel verdünnt werden, um das Rühren zu erleichtern. Methanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das Gemisch wird zu wässriger Säure zugegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden. HCl ist die bevorzugte Säure. Der pH wird mit wässriger Säure auf 7–8 eingestellt. Die Aufschlämmung wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen kann in Wasser wieder aufgeschlämmt werden. Das Rohprodukt wird getrocknet (teilweise oder vollständig) oder kann in dem nächsten Schritt feucht verwendet werden.
  • Entweder das trockene oder das rohe feuchte Produkt wird in wässrigem Aceton am Rückfluss in Gegenwart von Aktivkohle gelöst. Das heiße Gemisch wird filtriert, Wasser wird zugegeben und das ganze Gemisch wird unter Rühren gekühlt, um eine Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wird filtriert, mit wässrigem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei freie Nelfinavir-Base erhalten wird.
  • Arbeitsweise zur Ausfällung von freier Nelfinavir-Base, um Nelfinavir-Mesylat zu erhalten
  • Freie Nelfinavir-Base kann unter Verwendung der folgenden neuen Ausfällungsarbeitsweise in Nelfinavir-Mesylat umgewandelt werden.
  • Freie Nelfinavir-Base wird in einem geeigneten Lösungsmittel (wie THF, Methanol oder Ethanol) aufgeschlämmt oder gelöst. THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Eine molare äquivalente Menge an Methansulfonsäure wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt, bis sich alle Feststoffe auflösen. Die Lösung wird zu mehreren Volumina eines Antisolvens ausgewählt aus Diethylether, Hexanen oder Heptanen zugegeben, welches schnell gerührt wird. Diethylether ist das bevorzugte Antisolvens. Nach dem Rühren wird das Gemisch filtriert und mit Antisolvens gewaschen. Der Feststoff wird in einem Vakuumofen getrocknet, wobei Nelfinavir-Mesylat erhalten wird.
  • Speziell wurde diese Umwandlung wie nachstehend beschrieben durchgeführt.
  • Freie Nelfinavir-Base (10,2 kg, 18,0 mol) und 24 l Tetrahydrofuran wurden zu einem 100 l-Reaktor zugegeben. Methansulfonsäure (1,8 kg, 18,48 mol) wurde ebenfalls zu dem Reaktor zugegeben. Der Reaktor wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe auflösten, und dann wurde die Lösung in einen 100 Gallonen-Polypropylentank filtriert, welcher 306 l Diethylether enthielt, welcher schnell gerührt wurde. Nach zwei Stunden Rühren wurde der Inhalt des 100 Gallonen-Tanks filtriert, mit 17 l Diethylether gewaschen und möglichst trocken gesaugt. Der Feststoff wurde in einen Rotocontrockner überführt und in einem Vakuumofen bei 60–65°C (mindestens 26 Zoll Hg oder höheres Vakuum) 12–72 Stunden getrocknet oder solange getrocknet, bis der Gehalt an Diethylether des getrockneten Feststoffs unter 1% lag. Falls es erforderlich ist, könnte der Inhalt des Trockners in einer Fitzmill-Mühle gemahlen werden, um das Trocknen zu beschleuni gen. Typische Ausbeuten an Nelfinavir-Mesylat liegen im Bereich von 9 bis 11 kg. (76%–92% der theoretischen Ausbeute).

Claims (4)

  1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00230001
    umfassend: das Umwandeln einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00230002
    unter hinreichenden Bedingungen in die Verbindung der Formel 7 durch: (a) das Vereinigen der Verbindung der Formel 4, eines geeigneten Lösungsmittels und von Methansulfonsäure unter Bildung der Verbindung der Formel 7, wobei die Verbindung der Formel 7 in Lösung aufgelöst ist; (b) das Zugeben eines ersten Antisolvens zu der Lösung, welche die Verbindung der Formel 7 enthält, wobei das Antisolvens ausgewählt ist aus Diethylether, Hexanen und Heptanen; (c) das Rühren der Verbindung der Formel 7 und des ersten Antisolvens unter Bildung eines Produkts mit einer festen Phase und einer flüssigen Phase; und (d) das Filtrieren und Waschen des Produkts mit einem zweiten Antisolvens, wobei das zweite Antisolvens das gleiche wie das erste Antisolvens oder davon verschieden ist, um einen Feststoff zu erhalten.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren zusätzlich umfasst: (e) das Trocknen des Feststoffs.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das geeignete Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das erste Antisolvens Diethylether ist.
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