KR100563289B1

KR100563289B1 - Ｈｉｖ-프로테아제 억제제 제조를 위한 중간체 및 ｈｉｖ-프로테아제 억제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR100563289B1
Application number: KR1019997001902A
Authority: KR
Inventors: 화이튼캐드린알.; 디아슨마이클이.
Original assignee: 아구론 파마슈티컬스, 인크.; 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 2006-03-22
Also published as: HUP0000028A3; PL201758B1; DE69734689T2; CZ298174B6; CA2264756A1; IL128567A0; AP9901497A0; CN1537846A; PT927165E; AU1473602A; EP1361216A1; ES2210573T3; NO991072L; TR199900473T2; DE69726298T2; CZ298175B6; JP4149000B2; ATE254603T1; ES2252586T3; IS4982A

Abstract

HIV-프로테아제 억제제는 HIV 바이러스의 복제를 차단하여 HIV-프로테아제 효소의 생물학적 활성을 억제하거나 방해한다. 이러한 화합물은 신규한 발명의 화합물 및 중간체를 이용한 본 발명의 신규 방법으로써 제조할 수 있다.

HIV-프로테아제

Description

ＨＩＶ-프로테아제 억제제 제조를 위한 중간체 및 ＨＩＶ-프로테아제 억제제의 제조 방법{Intermediates for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making HIV-Protease Inhibitors}

관련 출원 자료

본 출원은 미국특허출원 제08/708,411호(1996. 9. 5)를 기초로 하여 우선권을 주장한다. 본 출원은 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 전적으로 구체화 된다. 또한, 본 출원은 다음의 미국특허출원과 관련이 있다:

미국 특허 출원 번호 출원 날짜

8/133,543 1993.10.7

8/133,696 1993.10.7

8/190,764 1994.2.2

8/481,833 1995.6.7

60/025,517 1996.9.5

이들 각각의 미국특허출원 역시 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 전적으로 구체화 된다.

HIV-감염된 개체에 대한 치료법은 최근의 생물의학에 있어서 가장 대두되고 있는 것중의 하나이다. 새로운 유망 치료법은 인체 조직에서 바이러스의 빠른 증식을 예방하거나 억제시키는 중요한 방법임이 분명하다. 실제적인 결과로서 바이러스에서의 효소 경로를 차단하는 열쇠인 HIV-프로테아제 억제제는 안정된 면역 체계를 붕괴시키고 그 결과로서 인체 건강에 해로운 영향을 주는 바이러스 적재를 감소시킨다. HIV-감염된 개체에 대한 치료법은 최근의 생물의학에 있어서 가장 대두되고 있는 것 중의 하나이다.

HIV-프로테아제 억제제로서 다음 구조식 7로 표시되는 넬피나버(nelfinavir) 메실레이트는 HIV-감염 개체에 대해 치료 효과를 보이고 있다.

넬피나버(Nelfinavir) 메실레이트는 미국특허 제5,484,926호(1996. 1. 16)에 공지되어 있다. 이 특허는 본 특허출원에 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 전적으로 구체화 된다. 본 발명자들은 넬피나버 메실레이트를 제조하기 위한 몇 가지의 반응 공정에 이용될 수 있는 유용한 중간체 화합물을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 구조식 4의 넬피나버 메실레이트 자유염기로부터 넬피나버 메실레이트 제조를 위한 신규 제조방법을 발견하였다.

넬피나버 자유염기 역시 미국특허 제5,484,926호에 공지되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 HIV-프로테아제 반응 억제제 제조를 위해 사용되는 중간체 및 HIV-프로테아제 억제제의 제조 방법의 화합물을 제공한다. 그러한 억제제는 개별적인 HIV-감염 치료에 유용하다.

본 발명은 다음 구조식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

여기서,

R₁은 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 R₁은 구조식 8의 기를 나타내고,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기이며;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

여기서, R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고

여기서, R₄와 R₅은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며; 그리고

X는 OH; OR₇ 이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합되어 있는 헤테로아릴; 또는 산소 원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭을 나타내고, 다만 R₁이 -CH₃일 때 X는 -OCH₃ 또는 -OH가 될 수 없고, R₁이 CH₃C(O)- 일 때 X는 -OH가 될 수 없다.

본 발명에 있어 바람직한 예는 R₁이 -C(O)CH₃ 및/또는 X는 할로겐(바람직하게는 Cl)이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식 2로 표시되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

여기서, R₁은 C₂ ∼ C₈의 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 R₁은 구조식 8의 기로 나타내며,

여기서, R₂는 C₂ ∼ C₈의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 나타내고;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

여기서 각 R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기. 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내며,

여기서 R₄와 각 R₅는 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기. 아릴기, 또는 헤테로아릴기이다.

또한, 본 발명은 상기 구조식 2와 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 충분한 조건하에서 다음 구조식 1의 화합물에 적합한 보호기 R₁ 을 도입하여 다음 구조식 2의 화합물을 형성하는 과정이 포함되는 구조식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 반응에 있어, R₁은 C₂ ∼ C₈의 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 R₁은 구조식 8의 기를 나타내며,

여기서, R₂는 C₂ ∼ C₈의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 나타내고;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

여기서 각 R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내며,

본 발명은 다음 구조식 3의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

이러한 방법은 충분한 조건하에서 다음 구조식 1의 화합물에 적합한 보호기 R₁과 이탈기 X 도입하여 다음 구조식 3의 화합물을의 제조방법을 포함한다.

이 경우에 R₁은 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 구조식 8의 기를 나타내며,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기이고;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

여기서, R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며;

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

여기서, R₄와 R₅은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 나타내며; 그리고

X는 OH; OR₇ 이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴; 또는 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이며, 다만 R₁이 -CH₃일 때 X는 -OCH₃ 또는 -OH가 될 수 없고, R₁이 CH₃C(O)- 일 때 X는 -OH가 될 수 없다. 상기한 바를 구체적으로 하면 R₁은 -C(O)CH₃및/또는 할로겐(바람직하게는 Cl)이다.

또한, 상기 화학식 3의 화합물은 구조식 2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 구조식 2의 화합물에 적당한 이탈기 X를 첨가함으로써 진행된다. 이러한 경우에 구조식 2는 아래와 같다:

여기서,

R₁은 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 구조식 8의 기를 나타내고,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은헤테로아릴기를 나타내며;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

여기서, R₄와 R₅은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이다. 더욱이 이런 경우, X가 OH; OR₇ 이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R₈이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴; 또는 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이다. 상기 방법에 있어, R₁이 -CH₃일 때 X는 -OCH₃ 또는 -OH가 될 수 없고, R₁이 CH₃C(O)- 일 때 X는 -OH가 될 수 없다.이고, R₁이 -CH₃일때, X는 -OCH₃ 또는 -OH가 될 수 없다.

또한, 본 발명은 HIV-프로테아제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 하 나의 HIV-프로테아제 억제제는 다음에서 설명한 바와 같은 구조식 4의 화합물에 따른 방법으로 제조된다.

이러한 방법에 있어, 구조식 3의 화합물은

여기서,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기이고;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

X는 OH이고; OR₇이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴기; 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이다. 다시 말해서, 이 과정의 구체적인 바람직한 예로서 R₁은 -C(O)CH₃ 및/또는 X는 Cl을 나타낸다.

또한, 상기 구조식 4의 화합물은 다음 구조식 5의 화합물을 비보호기 반응시킨 다음, 충분한 반응 조건하에서 다음 구조식 3의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

여기서,

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

X는 OH; OR₇이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴기; 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이다.

본 발명을 더 구체화하면, 충분한 조건하에서 다음 구조식 3의 화합물과 다음 구조식 6의 화합물을 결합시켜 상기 구조식 4의 화합물을 얻는 과정이 포함되는 구조식 4의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

여기서, R₁은 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴 기; 또는 구조식 8의 기를 나타내고,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

X는 OH; OR₇여기서 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈여기서 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴기; 산소원자 와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식 7의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이것을 구체화하면, 충분한 조건하에서 다음에 나타낸 바와 같은 방법으로 다음 구조식 4의 화합물을 다음 구조식 7의 화합물로 전환시켜 제조한다.

상기한 구조식 4의 화합물을 구조식 7의 화합물로 전환시키는 과정은:

a) 유기용매와 함께 구조식 4의 화합물을 반응시키고;

b) 구조식 7의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에서 구조식 4의 화합물을 메탄설폰산과 반응시키고

c) 구조식 7의 화합물을 분무시켜 건조시킨다. 본 발명을 더 구체적으로 말하면 유기용매로는 에탄올을 사용한다.

구조식 4의 화합물로부터 구조식 7의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법으로 다음과 같은 과정이 있다:

a) 구조식 7의 화합물을 형성하기 위해 적당한 용매하에서 구조식 4의 화합물을 메탄설폰산과 반응시켜 구조식 7의 화합물이 용해되어 있는 용액을 얻고;

b) 첫 번째 항용매를 구조식 7의 화합물을 함유하는 용액에 첨가하고;

c) 구조식 7의 화합물과 첫 번째 항용매를 고체상과 액상을 갖는 생성물을 형성하도록 함께 휘저으며;

d) 두 번째 항용매는 첫 번째 항용매로부터 같거나 다른 것으로 구조식 7의 화합물에 의한 고체의 최종 생성물을 얻기 위하여 생성물을 여과하고 두 번째 항용매로 세척한다. 고체인 최종 생성물을 얻은 후에 세척하고 임의의 적절한 방법 또는 수단으로써 건조시킬 수 있다. 테트라히드로퓨란은 용매로 사용되고 디에틸에테르는 적어도 한번은 항용매로 사용되며 바람직하게는 적어도 첫 번째 항용매이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식 2의 화합물로부터 상기 구조식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 구조식 2의 화합물이 구조식 4의 화합물을 형성하기에 충분하고 적합한 조건하에서 반응한다. 이런 경우 구조식 2의 화합물은 다음과 같이 정의한다:

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

여기서, R₄와 R₅은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이다.

본 발명을 더 구체화하면 상기 구조식 7의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법에 의해 다음 구조식 5의 화합물은 비보호화된다.

그런 다음, 비보호화된 구조식 5의 화합물은 충분하고 적합한 조건하에서 구조식 3의 화합물과 반응시킨다. 이런 경우 구조식 3의 화합물은 다음과 같이 정의한다:

여기서 R₁은 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 구조식 8의 기이며,

여기서 R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆ 이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기이고;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내며,

여기서 각 R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며;

또는 R₁은 구조식 10의 기이며,

여기서 R₄와 각 R₅는 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며; 그리고

X는 OH; OR₇여기서 R₇은 알킬기 또는 아릴기; 할로겐; 슈도할로겐; OSO₂R ₈여기서 R₈은 알킬기 또는 아릴기; 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴; 또는 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭이다.

구조식 3과 5의 화합물의 반응에 의해 상기 구조식 4의 화합물을 제조하고, 그리고 나서 구조식 4의 화합물은 상기에서 설명한 방법에 의해서 구조식 7 화합물로 전환된다.

본 발명은 HIV-프로테아제 억제제 제조에 유용한 화합물과 중간체, 그리고 HIV-프로테아제 억제제를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 따라서, 이러한 억제제는 HIV-감염 개체를 치료하는데 유용하다.

첫번째 목적으로서, 본 발명은 다음 구조식 3으로 표시되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

여기서,

여기서, R₂는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 O-R₆이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기;

또는 R₁은 구조식 9의 기를 나타내고,

여기서, R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤 테로아릴기를 나타내며;

또는 R₁은 구조식 10의 기를 나타내고,

X는 OH; OR₇(이때 R₇은 알킬기 또는 아릴기); 할로겐; 슈도할로겐 예를 들면 아지드, 시아나이드, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트; OSO₂R₈(이때 R₈은 알킬기 또는 아릴기); 헤테로원자와 함께 결합된 헤테로아릴; 또는 산소원자와 함께 결합된 N-히드록시헤테로사이클릭 예를 들면 히드록시숙신이미드 또는 히드록시벤조트리아졸 에스테르이며, 다만 R₁이 -CH₃일 때 X는 -OCH₃ 또는 -OH가 될 수 없고, R₁이 CH₃C(O)- 일 때 X는 -OH가 될 수 없다. 바람직하게는 X가 할로겐이고, 특히 바람직하기로는 Cl이다.

또한, 본 발명은 구조식 2의 신규한 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

여기서, R₁은 C₂ ∼ C₈의 알킬기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클로알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 구조식 8의 기로 나타내며,

여기서, R₂는 C₂ ∼ C₈의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, O-R₆(이때 R₆은 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기); 구조식 9의 기를 나타내며,

여기서 각 R₃은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고; 또는 구조식 10의 기를 나타내며,

R₂가 알킬기인 구조식 8의 화합물에 있어, 치환기 R₁은 예를 들면 아세테이트, 프로판오에이트, 부탄오에이트, 피발오에이트, 또는 임의의 관련된 알킬 에스테르, 또는 벤질기와 혼합된 카보네이트일 수 있다. 치환기 R₁의 다른 예로는 방향족 및 헤테로방향족 산의 에스테르를 포함하는 바 예를 들면 벤조에이트, 치환된 벤조에이트, 1- 또는 2-나프토에이트 또는 치환된 1- 또는 2-나프토에이트, 또는 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로방향족 에스테르이다. 치환기 R₁의 예로는 알킬기 예를 들면 메틸, 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다. 구조식 9의 실릴 에테르에 있어서, R₁의 예로는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 그리고 알킬기 R₃가 단순한 알킬기 및 아릴기와 어떤 결합을 하게되는 실릴 에테르를 포함한다. 구조식 10의 아세탈 또는 케탈에 있어서, R₁의 예로서, 아세토나이드, 사이클로헥실리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, 2-메톡시에톡시에틸 아세탈, 그리고 R₄및 R₅는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기인 아세탈과 케탈과 관련되는 것을 포함한다. 구조식 2와 3의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물에 있어서, 바람직하기로는 R₁은 -C(O)CH₃이며; 선택적으로 R₂는 구조식 8의 기에서 CH₃으로 표현된다.

또한, 본 발명은 상기 구조식 2, 3, 4(넬피나버 자유염기), 및 7(넬피나버 메실레이트)의 화합물을 제조하는 다양한 방법을 나타낸다. 구조식 2와 3의 화합물을 이용한 넬피나버 자유염기를 제조하는 다른 방법이 미국특허출원 제08/708,607호(1996. 9. 6)에 공지되어 있고, 출원은 역시 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 전적으로 구체화 된다. 구조식 2와 3의 화합물을 이용한 다른 방법이 일본특허 제95-248183호 및 제95-248184 호에 공지되어 있고, 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 전적으로 구체화 된다.

본 출원에 의해 사용되는 것은 다음의 정의를 사용한다.

여기서 사용된 "알킬"은 바람직하게는 1 ∼ 8의 탄소원자를 가지고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 6의 탄소원자를 가지며, 보다 더 바람직하게는 1 ∼ 4의 탄소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄기로 나타낸다. "C₁ ∼ C₆알킬"은 1 ∼ 6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타낸다. 바람직한 C₁ ∼ C₆알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실등을 포함한다. "C₁ ∼ C₆알킬"은 "C₁ ∼ C₄알킬" 정의 안에 포함된다.

"사이클로알킬"은 바람직하게는 5 ∼ 14의 탄소원자 고리를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된, 모노- 또는 폴리-카보사이클릭 고리를 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬은 3 ∼ 7의 탄소원자를 갖는, 바람직하게는 3 ∼ 6의 탄소원자를 갖는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸등과 같은 모노사이클릭 고리를 포함한다. 바람직한 사이클로알킬은 5 ∼ 7의 탄소원자를 포함하는 포화 탄화수소 고리 구조인 C₅ ∼ C₇이다.

여기서 사용된 "아릴"은 방향족, 1가 단고리, 이중고리 또는 삼중고리 라디 칼을 의미하는 것으로서, 6, 10, 14, 18 탄소고리 원자를 포함하는데, 하나 또는 그 이상의 적절한 치환기에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 여기에 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 각각은 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴기의 예를 들어 설명하면, 페닐, 나프틸, 안틸, 페나프릴, 플로렌-2-일, 인단-5-일등과 같은 것을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

"할로겐"은 클로린, 플로린, 브롬 또는 인단을 나타낸다. "할로"는 클로로, 플로로, 브로모, 또는 아이오도이다.

"카보사이클"은 치환되거나 치환되지 않고 또는 포화되거나 부분적으로 포화된 5 ∼ 14 원자의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 나타내며 5 ∼ 7 원자의 모노사이클릭 또는 7 ∼ 10 원자의 비사이클릭 고리와 같은 것으로 치환되거나 치환되지 않은 것을 나타내며 여기서 모든 고리의 일원은 탄소원자이다.

"헤테로사이클로알킬기"는 비방향족, 1가 단고리, 이중고리 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로서, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소고리 원자를 포함하면서 포화 또는 불포화될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자들을 포함하며, 이때 라디칼은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 그리고 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 자신은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기를 포함하는 구현예로 아제티딘일, 피롤리 딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰포린일, 테트라히드로-2H-1,4-티아진일, 테트라히드로퓨릴, 디히드로퓨릴, 테트라히드로피란일, 디히드로피란일, 1,3-디옥소란일, 1,3-디옥산일, 1,4-디옥산일, 1,3-옥사티오란일, 1,3-옥사티안일, 1,3-디티안일, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자비사이클로[3.3.1]노닐, 아자비사이클로[4.3.0]노닐, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등과 같은 것을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

"헤테로아릴기"는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ,또는 18 탄소고리 원자를 포함하는 방향족, 1가 단고리, 이중고리 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자들을 포함하고, 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 그리고 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 자신들은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로아릴기를 포함하는 구현예로서 트리엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 이소티아졸일, 퓨라잔일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 벤조[b]티엔일, 나프토[2,3-b]티안트렌일, 이소벤조퓨란일, 크로멘일, 자덴일, 페녹사티엔일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈아진일, 나프티리딘일, 퀴녹시알린일, 퀸조린일, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 테트라히드로퀴놀리닐, 신노린일, 프테리딘일, 카바졸일, 베타-카보린일, 페나프트리딘일, 아크리딘일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 이소티아졸일, 페노티아진일, 및 페녹사진일을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

"아실기"는 L₆C(O)L₄를 나타내며, 여기서 L₆은 단일 결합된 -O 또는 -N이며, 그리고 바람직하게 이때 L₄는 알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 또는 수소를 나타낸다. 알킬, 아미노, 및 알콕시기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 아실은 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 카보닐 부(moiety)를 공격하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕실 사슬을 갖는 C₁ ∼ C₄의 알콕시카보닐이다. 전형적인 C₁ ∼ C₄의 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 등을 포함한다. 또 다른 전형적인 아실기는 카복시로서, 여기서 L₆은 단일 결합되고 L₄는 알콕실, 수소 또는 수산기이다. 더 전형적인 아실기는 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 질소원자를 공격하는 카바모일 부(moiety)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 갖는 N-(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일(L₆은 단일 결합되고 L₄는 아미노이다)이 있다. 전형적인 N-(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일기로 N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-이소프로필카바모일, N-부틸카바모일, 및 N-t-부틸카바모일 등을 포함한다. 또 다른 전형적인 아실은 각각 1 ∼ 4의 탄소 원자로부터 질소원자를 공격하는 카바모일 부(moiety)를 가지며 두 개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 갖는 N,N-디(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일이 있다. 전형적인 N,N-디(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일기로 N,N-디메틸카바모일, N,N-에틸메틸카바모일, N,N-메틸프로필카바모일, N,N-에틸이소프로필카바모일, N,N-부틸메틸카바모일, N,N-sec- 부틸에틸카바모일 등을 포함한다.

적절한 보호기는 종래의 기술로 인식되어 왔다.

전형적인 적절한 보호기는 다음에 제시된 참고문헌[T. Green & Wuts, Protective Group in Organic Synthesis(2nd ed. 1991)]에서 구체화 할 수 있다.

여기서 사용된 "아랄킬"은 방향족 고리 또는 기와 같은 고리들을 역시 지닌 것을 공격하는 위치에서의 sp₃ 혼성화된 임의의 치환되거나 치환되지 않은 기를 말한다.

여기서 사용된 "슈도할로겐"은 아지드, 시아니드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 말한다.

여기서 사용된 "N-히드록시헤테로사이클릭"은 질소 헤테로사이클릭 고리 또는 고리 체계의 질소와 역시 결합되는 공격 위치에서의 산소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 기를 말한다. 그러한 기로서 다음과 같은 것이 있다.

및

여기서 사용된 "알킬 에스테르"는 에스테르화 산소가 알킬기로 공격하는 기인 에스테르기를 말한다.

여기서 사용된 "혼합된 카보네이트"는 다음과 같은 기능기를 포함하는 화합물을 말하며

여기서 R_a와 R_b는 각각 알킬, 아릴, 또는 아랄킬기이다.

여기서 사용된 "방향족 또는 헤테로방향족산의 에스테르"는 카르복실산을 말하며 여기서 카르복실기는 벤조산 또는 2-푸론산과 같은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 직접 공격한다.

여기서 "DABCO"는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 시약을 말한다.

여기서 "DBN"은 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 시약을 말한다.

여기서 "DBU"는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 시약을 말한다.

여기서 "실릴 에테르"는 다음과 같은 기를 말하며:

여기서 R_c, R_d 및 R_e는 각각 알킬, 아릴 또는 아랄킬기이다.

여기서 사용된 "퍼플루오르알칸설포네이트"는 알칸 설폰에이트 에스테르를 말하며 이때 하나 또는 그 이상의 수소는 플로린으로 대신된다.

여기서 사용된 "비닐 알킬 에테르"는 알킬기 및 에테르성 산소, 및 올레핀에 결합된 기를 포함하는 올레핀과 한 개의 이중결합 탄소에서 에테르성 산소와 결합된 올레핀을 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 에테르를 말한다.

여기서 사용된 "아릴설폰산"은 다음 구조식의 기를 나타낸다.

여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리이다.

여기서 "이탈기"는 분자로부터 결합을 깨뜨리는 치환반응을 통해서 출발하는 임의의 기를 말한다. 전형적인 이탈기로서 할로겐화물, 아렌설폰에이트, 아렌설폰에이트, 알킬설폰에이트, 및 트리플레이트를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

"아렌설폰에이트"는 아릴설폰산의 에스테르인 임의의 치환되거나 치환되지 않은 기를 말한다.

"알킬 또는 아릴 카보디이미드"는 구조식 R_f-N=C=N-R_g인 임의의 시약을 말하며, 이때서 R_f와 R_g는 각각 아릴, 알킬, 또는 아랄킬이다.

"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드 용매를 말한다.

"NMP"는 N-메틸-2-피롤리디논 용매를 말한다.

"THF" 는 테트라히드로퓨란 용매를 말한다.

"알킬 티올에이트"는 알칸티올의 금속염인 치환되거나 치환되지 않은 화합물을 말한다.

"트리알킬실릴 할로겐화물"은 같거나 다른 3 알킬기를 지닌 실리콘을 갖는 화합물을 말한다.

"가수분해"는 먼저 결합된 원자에 수소가 결합되고 단일 결합이 깨지는 반응 을 말한다.

전형적인 알킬기와 아릴기에 대한 치환체는 머캅토, 티오에테르, 니트로(NO₂), 아미노, 아릴옥실, 할로겐, 수산기, 알콕실, 및 아실과, 아릴, 사이클로알킬은 물론, 포화 및 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 포함한다. 전형적인 사이클로알킬에 대한 치환체는 아릴 및 알킬과 물론, 상기에서 작성된 알킬 및 아릴을 포함한다.

전형적인 아릴 치환체는 하나 또는 그 이상의 치환체와 함께 치환된 페닐 또는 나프틸 고리를 포함하며, 바람직한 1 ∼ 3의 치환체는, 각각 할로; 수산기; 몰포리노(C₁ ∼ C₄)알콕시 카보닐; 피리딜 (C₁ ∼ C₄)알콕시카보닐; 할로(C₁ ∼ C₄)알킬; C₁ ∼ C₄알킬; C₁ ∼ C₄알콕시; 카복시; C₁ ∼ C₄알콕시카보닐; 카바모일; N-(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일; 아미노; C₁ ∼ C₄알킬아미노; 디(C ₁ ∼ C₄)알킬아미노; 또는 구조식 -(CH₂)_a-R₇의 기로서 이때 a는 1,2,3, 또는 4이고, 그리고 R ₇은 수산기, C₁ ∼ C₄알콕시, 카복시, C₁ ∼ C₄알콕시카보닐, 아미노, 카바모일, C₁ ∼ C₄알킬아미노, 또는 디(C₁ ∼ C₄)알킬아미노로부터 선택된다.

다른 알킬 치환체로는 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 1 ∼ 3의 할로겐 원자를 공격하는 기를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 나타내는 할로(C₁ ∼ C₄)알킬이 있다. 전형적인 할로(C₁ ∼ C₄)알킬기는 클로로메틸, 2-브로모에틸, 1-클로로이소 프로필, 3-플로로프로필, 2,3-디브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 아이오도-t-부틸, 트리플로로메틸 등을 포함한다.

다른 알킬 치환체로는 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 히드록시기와 함께 공격하는 기를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 사슬을 나타내는 할로(C₁ ∼ C₄)알킬이 있다. 전형적인 할로(C₁ ∼ C₄)알킬기는 히드록시메틸, 2히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시이소프로필, 4-히드록시부틸 등을 포함한다.

또 다른 치환된 알킬은 C₁ ∼ C₄ 알킬티오기를 공격하는 기를 갖는 직쇄 또는 측쇄 C₁ ∼ C₄알킬기가 있는 C₁ ∼ C₄ 알킬티오(C₁ ∼ C₄)알킬이 있다. 전형적인 C₁ ∼ C₄ 알킬티오(C₁ ∼ C₄)알킬기는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오프로필, sec-부틸티오메틸 등을 포함한다.

또 다른 치환된 알킬로는 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 헤테로사이클을 공격하는 기를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 사슬이 있는 헤테로사이클(C₁ ∼ C₄)알킬이 있다. 전형적인 헤테로사이클(C₁ ∼ C₄)알킬은 피롤일메틸, 퀴놀린일메틸, 1-인돌일에틸, 2-퓨릴에틸, 3-티엔-2-일프로필, 1-이미다졸일이소프로필, 4-티아졸일부틸 등을 포함한다.

또 다른 치환된 알킬로는 1 ∼ 4의 탄소원자로부터 헤테로사이클을 공격하는 기를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 사슬이 있는 아릴(C₁ ∼ C₄)알킬이 있다. 전형 적인 아릴(C₁ ∼ C₄)알킬기는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-나프틸-프로필, 1-나프틸이소프로필, 4-페닐부틸 등을 포함한다.

헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 예를 들면, 각각 할로; 할로(C₁ ∼ C₄)알킬; C₁ ∼ C₄알킬; C₁ ∼ C₄알콕시; 카복시; C₁ ∼ C₄알콕시카보닐; 카바모일; N-(C₁ ∼ C₄)알킬카바모일; 아미노; C₁ ∼ C₄알킬아미노; 디(C ₁ ∼ C₄)알킬아미노; 또는 구조식 -(CH₂)_a-R₇의 기를 가지며 이때 a는 1,2,3, 또는 4이고, R₇은 수산기, C₁ ∼ C₄알콕시, 카복시, C₁ ∼ C₄알콕시카보닐, 아미노, 카바모일, C₁ ∼ C₄알킬아미노, 또는 디(C₁ ∼ C₄)알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 또는 3의 치환체로 치환될 수 있다.

치환된 헤테로사이클로알킬은 3-N-t-부틸 카복사아미드 데카히드로이소퀴놀린일 및 6-N-t-부틸 카복사아미드 옥타히드로-티엔오[3,2-c]피리딘일을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

치환된 헤테로아릴의 예로서 3-메틸이미다졸일, 3-메톡시피리딜, 4-클로로퀴놀린일, 4-아미노티아졸일, 8-메틸퀴놀린일, 6-클로로퀴놀린일, 3-에틸피리딜, 6-메톡시벤즈이미다졸일, 4-히드록시퓨릴,4-메틸이소퀴놀린일, 6,8-디브로모퀴놀린일, 4,8-디메틸나프틸, 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴논린일, N-메틸-퀴놀린-2-일, 2-t-부톡시카보닐-1,2,3,4-이소퀴놀린-7-일 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

"약제학적으로 허용 가능한 용매화물"는 구조식 2 및 3 화합물의 생물학적인 활성성분의 물성과 생물학적 유효성을 유지하는 용매화물을 의미한다.

약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민을 사용하여 제조되는 화합물을 포함하며, 여기에 한정되지는 않는다.

고체 공식화의 경우, 본 발명의 화합물이 안정 및 준안정 결정 형성과 등방성 및 비결정을 형성하는 것과 같은 본 발명의 범위안에 속하는 다른 형태로 존재할 수 있다는 것을 설명하였다.

"약제학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적이지 않은 동시에 바람직하지 않고 자유 산들과 염기들의 생물학적 유효성과 물성을 유지하는 염을 의미한다.

약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 이오디드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵탄오에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신에이트, 서버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함하며, 여기에 한정되지는 않는다.

만일 신규성 화합물이 염기일 경우, 목적하는 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산과 같은 유기산; 또는 글루콘산 및 갈락투론산과 같은 피라노시딜 산; 또는 시트르산 및 타르타르산과 같은 알파-히드록시산; 또는 아스파트산과 글루탐산과 같은 아미노산; 또는 벤조산, 신남산 등과 같은 방향족산; 또는 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등과 같은 술폰산을 갖는 자유염기의 처리방법을 포함하며, 이는 통상적으로 당업종의 종사자들에게 알려져 있는 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.

만일 신규성 화합물이 산일 경우, 목적하는 염은 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 히드록사이드 등의 무기 또는 유기염기를 갖는 자유산의 처리방법을 포함하는 통상적으로 당업종의 종사자에게 알려져 있는 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기의 적절한 염들로는 글리신과 아르기닌, 아민(1차, 2차 및 3차)과 같은 아미노산들로부터 얻어진 유기산; 그리고 피페리딘, 모르포린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민; 그리고 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 얻어진 무기산이 포함된다.

본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체 그리고/또는 거울상이성질체 혼합물 그리고/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위안에 포함된다. 바 람직하기로는 본 발명의 화합물은 단일 이성질체(80% 거울이성질체 초과(enantiomeric excess))를 적어도 90%, 더욱 바람직하기로는 단일 이성질체(95% e.e.)를 적어도 97.5%, 가장 바람직하기로는 단일 이성질체(98% e.e.)를 적어도 99% 함유하는 거품 형태로 이용된다. 단일 입체 이성질체로서 이상적인 화합물은 적어도 90%의 단일 이성체를 포함하는 거품형태로 이용되는 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 아래에 자세히 설명된 신규한 방법으로써 제조될 수 있다. 더욱이, 이 화합물은 다음에 설명된 본 발명의 방법에 따라 넬피나버 자유염기와 넬피나버 메실레이트를 제조에 이용할 수 있다.

3-히드록시-2-메틸벤조산 유도체를 넬피나버 자유염기로 전환시키는 반응 개요는 다음과 같다.

산 1은 일본의 란케스터 랩(Lancaster Labs) 및 수가이(Sugai) 화학 유한 회사 제품으로부터 통상적으로 이용할 수 있다. 또한 산 1은 9C 제조를 위한 미 국 특허 제 5,484,926 호에 공지되어 있는 공정에 의해서 얻을 수 있다.

R₁이 아실기 또는 방향족 에스테르 또는 헤테로방향족산일 때, R₁은 아실 할로겐화물 또는 염기로서 수반된 탄화수소와 할로겐화 용매, 에테르같은 반응을 위한 전형적인 유기 용매로서의 무수물에 일치하는 것을 사용하여 3-히드록시-2-메틸벤조산(단계1)으로 초기화할 수 있다. 그러한 전형적인 염기는 금속 수화물, 비카보네이트, 및 카보네이트 같은 무기염기가 있고, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디에틸 이소프로필아민, DABCO와 같은 유기 염기가 있고, 또는 디- 또는 트리알킬아민과 연관되고, 또는 DBU 및 DBN같은 아미딘 염기도 있다. 전형적으로 이 반응은 대체로 실온 이하에서 약 100 ℃까지 되도록 한다. 대안으로, 에스테르화는 무수물과 짝지어졌을 때 황산과 같은 산 촉매를 쓸 수 있다.

R₁이 에테르일 때, R₁은 순차적으로 치환되어 이탈기와 결합되는 일치되는 R₁기를 이용한 조건을 사용하여 초기화할 수 있다. 일반적으로 이런 반응은 THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 또는 다른 에테르; 에틸, 메틸 및 이소프로필 아세테이트 같은 에스테르; 할로겐화 메탄, 에탄, 클로로벤젠 및 다른 할로겐화 벤젠같은 할로겐화 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 니트릴; 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 같은 저급 알코올과 이와 관련된 알코올; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리디논 같은 극성 유기용매와 아미드와 관련된 유기용매를 포함하는 가장 흔한 유기용매를 사용한다. 염기는 일반적으로 과정을 수반한다. 통상적인 염기는 금속 수화물, 비카보네이트, 및 카보네 이트 같은 무기 염기가 있고, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디에틸 이소프로필아민, DABCO와 같은 아민인 유기 염기가 있고, 또는 디- 또는 트리알킬아민과 연관되고, 또는 DBU 및 DBN같은 아미딘 염기도 있다. 전형적으로 이 반응은 대체로 실온 이하에서 약 100 ℃까지 되도록 한다.

R₁이 실릴 에테르일 때, R₁은 THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르; 에틸, 메틸 및 이소프로필 아세테이트 같은 에스테르; 할로겐화 메탄, 에탄, 클로로벤젠 및 다른 할로겐화 벤젠같은 할로겐화 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 니트릴; 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 같은 저급 알코올과 이와 관련된 알코올; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리디논 같은 극성 유기용매와 아미드와 관련된 유기용매를 포함하는 가장 흔한 유기용매로서 일치되는 실릴 할로겐화물 또는 퍼플로로알칸설폰에이트를 사용하여 초기화 할 수 있다. 염기는 일반적으로 과정을 수반한다. 통상적인 염기는 금속 수화물, 비카보네이트 및 카보네이트 같은 무기 염기가 있고, 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디에틸 이소프로필아민, DABCO와 같은 아민인 유기 염기가 있고, 또는 디- 또는 트리알킬아민과 연관되고, 또는 DBU 및 DBN같은 아미딘 염기도 있다.

R₁이 아세탈 또는 케탈기의 부분일 때, R₁은 상기에서 정의한 바와 같이 다른 알킬 할로겐화물과 비슷한 방식으로 α-할로에테르와 일치하는 알킬화에 의해서 초기화할 수 있다. 선택적으로, 비닐알킬 에테르와 일치하는 3-히드록시-2-메 틸벤조산의 산-촉진 첨가를 사용할 수 있다. 이런 반응은 유기산(p-톨루엔설폰산 및 알킬과 관련되고 아릴설폰산, 트리플로로아세트산 및 pK가 2보다 작은 유기 카복시산과 관련된 산과 같은)과 무기산(황산, 염산, 인산 및 질산과 같은) 둘 다 진행시킬 수 있다.

X기는 카복시산 유도체 2의 반응인 단계 2에서 초기화 할 수 있다. 구조식 3의 아실 할로겐화물은 티오닐 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 포스포러스 트리클로라이드 또는 -브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 브로마이드 같은 무기 할로겐화 시약을 사용하거나 옥살일 클로라이드 또는 트리클로르이소시아눈산과 같은 유기 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 이 과정에서 DMF 또는 알킬 아미드와 연관된 촉매를 사용할 수 있다.

구조식 3의 에스테르는 에시드 클로라이드(구조식 3 화합물)로부터 명백히 유기 또는 무기 염기상태로 존재하는 목적 알콜과 결합시킴으로써 다양한 초기 반응 경로를 준비할 수 있다. 선택적으로, 에스테르는 목적 알콜에 존재하는 산-촉진 에스테르화로서 생성된다. 보통 설폰에이트는 0 ℃이하의 온도에서 비극성 용매로서 트리에틸아민 같은 유기 아민 염기로 존재하는 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 카복실산 유도체(구조식 2)를 반응시킴으로서 제조된다. 슈도할로겐 유도체는 일반적으로 산 할로겐화물(구조식 3의 화합물)로부터 염기로 존재하는 무기 슈도할로겐화물과 반응함으로서 제조된다. 또한, 헤테로아릴 유도체(구조식 2의 화합물)는 비극성 용매에 대한 아민 염기로서 존래하는 특이한 헤테로아릴 화합물을 이용한 구조식 3의 산 할로겐화물로부터 제조된다. N-히드록시 헤테로사이클릭 유도체는 상기와 같은 구조식 3의 산 할로겐화물로부터 제조될 수 있고, 유도체는 또한 알킬 또는 아릴 카보디이미드를 사용하여 일반화할 수 있으며 아민은 축합시약으로 사용된 염기이다.

화합물 3을 아민 6으로 결합시키는 다양한 방법은 X의 정의에 의존하여 수행할 수 있다. X가 OH인 자유산이 사용되었을 때, 결합은 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디알킬카보디이미드와 관련된 물질, EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) 또는 이와 관련된 디옥산, DMF, NMP, 그리고 히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 포함하는 N-히드록시헤테로사이클릭이 존재하는 아세토니트릴을 함유한 극성 유기용매로 유기 아민 염기와 같은 수용성 시약과 같은 종류의 임의의 흔한 시약을 이용하는 방법을 기초로 카보디이미드를 사용하여 수행할 수 있다. X가 할로겐이거나 슈도할로겐인 결합은 THF, 디에틸 에테르, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르; 에틸, 메틸 및 이소프로필 아세테이트 같은 에스테르; 할로겐화 메탄, 에탄, 클로로벤젠 및 다른 할로겐화 벤젠같은 할로겐화 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 니트릴; 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 같은 저급 알코올과 이와 관련된 알코올; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리디논 같은 극성 유기용매와 아미드와 관련된 유기용매를 포함하는 가장 흔한 유기용매로서 수행할 수 있다. 자주 쓰이는 염기는 많은 무기 염기(금속 수화물, 비카보네이트 및 카보네이트 같은) 또는 유기 염기(트리에틸아민, 디에틸아민, 디에틸 이소프로필아민, DABCO이거나 DBU 및 DBN같은 아미딘 염기는 물론, 디- 또는 트리알킬아민과 연관된 아민 같은)를 임의 로 사용할 수 있다.

보호기의 각 종류를 비보호화하기 위한 임의의 표준 방법을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 에스테르와 카보네이트는 보통 대기 온도에서 100 ℃까지의 금속 수화물, 비카보네이트 및 카보네이트 같은 무기염기인 수용액 또는 알콜성 용액으로 제거된다. 에스테르는 BBr₃, 알킬 티올에이트 또는 트리알킬실릴 할로겐화물과 같은 루이스 산 화합물을 기본으로 한 보론을 사용하여 비보호화할 수 있다. 에테르와 카보네이트 보호기는 헤테로원자로 결합되는 벤질기를 포함하며 팔라듐이나 플라티늄 촉매로 가수소분해 시킴으로서 제거될 수 있다. 아세탈을 기본으로 한 보호기는 전이금속 할로겐화물 또는 그룹 3 금속의 할로겐화물과 같은 루이스 산을 촉진시키고 양성자성 유기 산(p-톨루엔설폰산 및 이와 관련된 알킬 및 아릴설폰산, 트리플로로아세트산과 이와 관련된 pK가 2보다 작은 유기 카복실산과 같은)과 무기산(황산, 염산, 인산 및 질산)으로 촉진시킨 수용액 또는 알콜성 산 조건하에 제거될 수 있다. 실릴에스터 보호기는 칼륨 또는 세슘 플로라이드 같은 무기 플로라이드를 사용하거나 테트라알킬암모늄 플로라이드 염을 사용하거나 플로라이드 이온을 탈실릴화의 촉진제로 사용하거나 수용액 또는 알콜성 산 또는 염기를 사용하여 제거할 수 있다.

넬피나버 메실레이트는 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드(acid chloride)로부터 제조될 수 있다. 산 염화물은 다음의 두 단계 과정을 거치는 상응하는 3-히드록시-2-메틸벤조 산으로부터 준비될 수 있다.

산 염화물은 제조하기 위하여 산 1을 아세톡시 산(구조식 2 화합물)으로 변환시키고 티오닐 클로라이드로 처리하면 좋은 수율로 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드를 얻게 된다.

그리고 나서 산 염화물을 다음의 넬피나버 자유렴기를 생성하기위한 결과로 전형적인 조건하에 아민 6을 결합시킨다.

산 염화물을 THF에서 30분 동안 트리에틸아민이 존재하에 아민 6을 함께 다루어서 아세테이트기를 주어진 넬피나버 자유 염기로 수용성 염기 가수분해를 수행한다. 자유염기는 아래에 더 자세히 설명된 방법으로 넬피나버 메실레이트로 변환될 수 있다.

3-아세톡시-2-메틸벤조익 클로라이드로부터 넬피나버 자유 염기의 제조

공정의 요약

3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드를 얻기 위하여, 3-히드록시-2-메틸벤조산을 황산을 촉매로 하여 아세트산 무수물을 아세트산에 현탁시켰다. 수산기의 아세틸화는 대기중에서 2 시간 이내에 완결된다. 반응이 완결된 후에 결과된 현탁액을 물에 붓고 여과하여 분리하였다. 젖은 고체 덩어리를 물에 다시 현탁시켜 여과하고 감압하에서 건조하여 분리하였다. 생성물은 80 ∼ 90 %의 수율로 얻었으며 HPLC를 사용하여 89 ∼ 92 %의 순도로서 얻었다. 천연의 건조된 3-아세톡시-2-메틸벤조산을 4배 부피의 에틸 아세테이트에 용해시켜서 환류시켰다. 결과 용액을 ＜70 ℃로 냉각시키고 5배의 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 다시 환류하고 1시간 동안 ＜10 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 반응기에 올려놓고 여과하였다. 생성물을 감압하에서 건조하였다. 재결정으로 89 ∼ 92 %로부터 HPLC UV를 이용하여 순도가 ＞98 %로 향상되었다. 단일의 큰 불순물을 4 ∼ 5 %에서 ∼0.5 %로 떨어뜨렸다. 3-아세톡시-2-메틸벤조산 생성물을 얻었다.

3-아세톡시-2-메틸벤조산을 티오닐 클로라이드 1.2 당량 및 DMF를 촉매로 하여 메틸-t-부틸 에테르(MTBE)에 현탁시켰다. 대기중에서 3 시간 후 반응이 완결되어 갈색 용액을 얻고 용매(MTBE)를 진공 증류를 이용하여 제거하였다. 잔 여 티오닐 클로라이드는 톨루엔을 첨가하여 진공 증류를 수행함으로써 제거시켰다. 얻어진 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드는 오일로 직접 또는 ＜10 ℃에서 두배의 헵탄으로부터 재결정하여 분리하였다. 오일로 분리했을 때는 ＞100 %의 수율로 생성물을 얻었고, 헵탄에서 분리하였을 때는 82 ∼ 85 % 수율로 생성물을 얻었다.

결합을 위한 화합물 6을 얻기 위하여, 구조식 5의 화합물(아래 설명으로 제조된)을 구조식 6 화합물을 형성하는 CBZ 보호기로 분열된 에탄올과 수산화나트륨 수용액의 혼합물에서 환류시켰다. Na₂CO₃를 용해시키기 위하여 물과 염산을 첨가하고 과량의 수산화나트륨으로 중화시켜서 이상성의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 냉각시키고 아래쪽에 있는 수용액 층을 제거하였다. 트리에틸아민을 구조식 4의 화합물인 아세테이트에 가하고 테트라히드로퓨란에 녹인 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드 용액에 이어서 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 구조식 4의 화합물에 가하여 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 대기중에서 테트라히드로퓨란, 트리에틸아민과 대부분을 차지하는 에탄올을 제거하여 농축하였다. 혼합물에 생성물이 침전된 물과 결정 아세트산이 가열되어 있는 용액에 첨가하였다. pH는 산을 첨가하여 맞추고 고체를 뜨거울 때 여과하였다. 젖은 고체 덩어리를 뜨거운 물로 헹구고 건조하여 천연의 넬피나버 자유염기를 얻었다.

이러한 방법을 다음에 더 자세히 설명하였다.

3-아세톡시-2-메틸벤조산의 제조

공정 :

물질

3-하이드록시-2-메틸벤조산 FW 152.15 3500 g 1.0 당량

아세트산 8700 ml

황산 70 ml

아세트산 무수물 FW 102.1 d 1.082 2390 ml 1.1 당량

중류수 28000 ml

원료로서 3-히드록시-2-메틸벤조산(FW 152.15, 3500g, 1.1당량)과 아세트산(8750 ㎖), 황산(70 ㎖), 아세트산 무수물(FW 102.1, d 1.082, 2390 ㎖, 1.1당량) 및 증류수(28000 ㎖)를 준비하였다.

우선, 아세트산(8750 ㎖), 3-하니드록시-2-메틸벤조산(3500 g) 및 황산(70 ㎖)을 22 리터의 반응기속으로 투입하였다. 반응기의 반응물이 동질 혼합물이 되도록 교반하였다. 혼합물을 36 ℃로 발열시켰다. 아세트산 무수물(2390 ㎖)을 22ℓ 반응기의 혼합물에 첨가하였다. 36 ∼ 44 ℃까지 반응물을 발열시켜서 데웠다. 반응 혼합물을 2 시간(반응물이 천천히 냉각하도록)동안 대기 중에서 교반시켰다. 반응은 TLC로 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 실시하였 다. 일반적으로 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 황갈색으로 현탁되어 있다.

50ℓ 추출 장치에 22ℓ반응기의 반응 혼합물과 증류수(17500 ㎖)를 첨가하였다. 22ℓ 반응기를 증류수(3500 ㎖)와 함께 50ℓ 추출장치 속에 넣어서 헹구었다. 반응 혼합물을 감압에서 여과하고 반응기와 여과된 고체 덩어리를 증류수(3500 ㎖)로 세척하였다. 젖은 고체 덩어리를 50ℓ 추출장치로 옮기고 증류수(14000 ㎖)를 첨가하여 교반시켜서 동질의 현탁액을 얻었다. 다시 현탁된 혼합물을 진공에서 여과하며 반응기와 여과된 고체 덩어리를 증류수(3500 ㎖)로 헹구었다. 고체 덩어리를 가능한 한 건조시킨 다음 건조 팬으로 옮겼다. 생성물을 12 ∼ 72 시간동안 60 ∼ 80 ℃ 및 ≥28 ㎜Hg의 진공 오븐에서 건조시켰다. 이론적 수율 : 4466 g. 실제 생성된 무게 : 3910 g(87.6 %). HPLC 분석 : 89.4 % 또는 87.7 %

정제는 다음과 같이 실시하였다. 천연의 3-아세톡시-2-메틸벤조산(3910 g 이상)과 에틸 아세테이트(16.0ℓ)를 50ℓ 반응기에 채웠다. 반응기의 반응물을 모든 고체가 용액으로 될 때까지 환류(77 ℃)하도록 가열시켰다. 반응물을 ＜70 ℃로 냉각시키고 헥산(19.5ℓ)을 첨가하여 다시 환류(69 ℃)하도록 가열시켜 1 시간동안 ＜10 ℃로 냉각시켰다. 이 단계에서 냉각된 현탁액을 감압으로 여과하고 반응기는 차가운 모액으로 헹구었다. 고체 덩어리를 가능한 한 건조시킨 다음 건조 팬으로 옮겼다. 생성물을 12 ∼ 72 시간동안 60 ∼ 80 ℃ 및 ≥28 ㎜Hg의 진공 오븐에서 건조시켰다. 이론적 수율 : 3910 g. 실제 생성 된 무게 : 3128(80%). 이 과정을 HPLC UV를 이용해서 89 ∼ 92 %에서 98 %이상으로 순도를 향상시켰다. 분리된 생성물을 고체가 되었다.

¹H NMR δ 8.0(d, 1H), 7.3(겹쳐진 m, 2H), 2.5(s, 3H), 2.3(s, 3H)

3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드의 제조

22ℓ의 반응기를 질소로 정화시키고 재결정한 3-아세톡시-2-메틸벤조산(3000 g), MTBE(12000 ㎖) 및 디메틸포름아미드(60 ㎖)로 채웠다. 반응물을 동질 혼합물이 되도록 교반시켰다. 티오닐 클로라이드(1350 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 대기중에서 19 시간 동안 교반시켰다(일반적으로 반응이 완결되는 동안 다만 3 시간이 요구되지만 혼합물의 편의를 위해서 오랫동안 교반할 수 있다). 반응 용액을 부치 로토뱁(Buchi rotovap)으로 옮기고 반응기는 톨루엔(1500 ㎖)으로 씻었다. 용액을 가능한 농축시키고 40 ∼ 50 ℃의 항온조 를 유지하고 이 농축 용액에 톨루엔(6000 ㎖)을 첨가하였다. 톨루엔은 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하기위해 로토뱁(rotovap)으로 증류시켰다. 이 농축물을 22ℓ반응기로 다시 옮기고 부치(Buchi) 플라스크를 헵탄(6000 ㎖)로 씻었다. 헵탄 혼합물을 질소하의 ＜5 ℃로 냉각시킨 후 ＞30분 5 ℃이하에서 결정 혼합물을 얻게되고 이것을 여과하고 여과된 고체 덩어리를 차가운 헵탄(1500 ㎖, ＜5 ℃)으로 세척하였다. 여과된 고체 덩어리를 15 ∼ 20 ℃ 및 ≥28 mmHg의 진공 오븐에서 24 시간동안 건조시켜서 황갈색의 과립의 고체를 얻었다. 이론적 수율 : 3285 g. 실제 생성된 무게 : 2704 g(82.3 %). HPLC 분석 : 97.51 %

¹H NMR δ 8.1(d, 1H), 7.4(겹쳐진 m, 2H), 2.4(s, 6H)

3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드 및 화합물 6을 넬피나버 자유 염기로의 화학 변화

반응 개요

단계 A : 화합물 5를 화합물 6으로의 화학 변화

22ℓ의 3-넥 둥근 바닥 플라스크("RBF"), 콘덴서로 고정하고, 온도 탐침 및 역학적 교반기를 준비하여 구조식 5의 화합물(1 ㎏, 97.7%, 1.72 mol, 1.00 당량), 수산화나트륨(280 ㎖, 50%, 5.33 mol, 3.1 당량) 및 물(2 l, Dl)을 아래에 설명된 방법으로 채웠다. 혼합물을 교반하고 80 ∼ 82 ℃의 온도로 환류시켰다. 50 ℃에서 모든 고체를 용해시켜서 선명한 노란색의 용액을 얻었다. 이 혼합물은 반응이 계속되는 중에(부피로 8280 ㎖) Na₂CO₃ 침전으로 흐리게 되며 비보호화는 HPLC로 상태를 검사하였다. 210분에 분석한 결과 0.95 % 옥사졸리디논, 36 % 벤질 알콜로 구조식 5의 화합물이 완전히 소비되면서 62.5 %의 구조식 6의 화합물이 생성되었다. 300분에 분석하면 0.34 % 옥사졸리디논, 36 % 벤질 알콜과 62.6 %의 구조식 6의 화합물이 생성되었다. 이 혼합물에 물(1260 ㎖)을 첨가하여 모든 고체를 용해시키고 67 ℃(부피로 9540 ㎖)로 냉각하였다. 그리고 나서 염산(344 ㎖, 6N, 2.06 mol, 1.2 당량)을 혼합물에 첨가하여 10분동안 흔들고 두 층(9884 ㎖)으로 되도록 20분 동안 정치시켰다. 밑의 Na₂CO₃ 수용액 층은 60 ℃에서 제거하고 수용액의 pH가 14이고 부피가 365 ㎖가 되도록 줄였다. 선명한 노란색인 위 층은 pH가 10 ∼ 10.5이었고, 이것을 다음 단계에서 직접 이용하였다.

단계 B : 화합물 6을 화합물 4의 아세테이트로의 변환

단계 A의 용액을 25 ℃로 냉각하여 트리에틸아민(360 ㎖, 2.58 mol, 1.5 당량)을 용액에 첨가하고 이것을 7 ℃(pH = 11.5 ∼ 12)로 냉각하였다. 부피가 9879 ㎖인 혼합물은 23 ℃에서 흐려지고 이 혼합물을 5분이상 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드(388.5 g, 98.8%, 1.81 mol, 1.05 당량)와 테트라히드로퓨란(440 ㎖)의 혼합물로 채웠다. THF(10 ㎖)는 반응이 완결되어 옮기는데 사용하였다. 7.4 ℃에서 발열이 관찰되었다. 첨가가 끝날 때 쯤 혼합물은 부피가 10,717 ㎖인 하얀 우유빛이 되었다. 이것을 30분 후에 HPLC 분석으로 ＜0.2 %의 구조식 6 화합물, 77 %의 구조식 4의 화합물인 아세테이트, 18.2 %의 벤질 알콜이 보이며 에스테르는 존재하지 않았다. 우유빛의 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용되었다.

단계 C : 화합물 4의 비누화

단계 B로부터의 혼합물에 수산화나트륨(50%, 364 ㎖, 6.88 mol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 우유빛의 혼합물은 선명해졌다가 흐려지고 밝은 갈색으로 되었다. 이것을 20 ℃에서 35분 동안 흔들었다. HPLC로 측정하면 15.9 % 벤질알콜, 78.6 %의 화합물 4이 나타나고 아세테이트(부피가 11,081 ㎖)는 없었다. 혼합물을 환류시키고 온도가 부분적으로 82 ℃에 도달할 때까지 대기 증류하여 농축하였다. 증류된 부피는 4275 ㎖이었다. 혼합물의 pH는 14가 되었다. 용기의 부피를 측정하면 6000 ㎖가 되었다.

12ℓ의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 온도계 및 역학 교반기를 고정하여 물(5 ℓ)과 HOAc(100 ㎖)로 채웠다. 용액을 54 ℃(pH = 2 ∼ 2.5)로 가열하였다. 제조된 화합물 4의 혼합물의 반 이상(3ℓ)을 고운 하얀 고체로 침전된 뜨거운 아세 트산 수용액에 첨가하였다. pH는 HOAc(19 ㎖)를 이용하여 7 ∼ 7.5로 맞추었고, 온도는 53 ℃가 되었다(부피 = 8119 ㎖). 고체를 분리 감압을 이용하여 53 ℃에서 재빠르고 용이하게 여과하였다. 반응기와 젖은 고체 덩어리를 따뜻한 물(35 ℃, 2.5 ℓ)로 세척하고 여과물을 모으고 젖은 고체 덩어리를 15 ∼ 20분동안 건조시켰다.

12ℓ의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 다시 물(5ℓ)과 HOAc(100 ㎖)을 채웠다. 이 용액을 41 ℃(부피 = 5100 ㎖)로 가열하였다. 남아있는 화합물 4의 반응 혼합물(3ℓ)의 반을 고운 하얀 고체로 침전된 뜨거운 아세트산 수용액에 첨가하였다. pH는 HOAc(19 ㎖)를 이용하여 7 ∼ 7.5로 맞추었고, 온도는 53 ℃가 되었다(부피 = 8119 ㎖). 고체를 분리 감압을 이용하여 53 ℃에서 재빠르고 용이하게 여과하였다. 반응기와 젖은 고체 덩어리를 따뜻한 물(35 ℃, 2.5 ℓ)로 세척하고 여과물을 모으고 젖은 고체 덩어리를 15 ∼ 20분동안 건조시켰다.

두 개의 젖은 고체 덩어리(3587 g)를 60 ℃에서 90 시간 동안 감압하에서 건조시켜 건조된 무게로 1075 g의 천연의 화합물 4를 얻었다.

단계 D : 화합물 4의 정제

12ℓ의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 온도계 및 역학 교반기를 고정하여 천연의 화합물 4(290 g, 92%, 469 mmol), 활성탄(Darco G-60, 44 g), 아세톤(4305 ㎖) 및 물(870 ㎖, Dl)로 채웠다. 부피가 5509 ㎖인 혼합물을 환류(60 ∼ 64 ℃)하도록 45분 동안 가열하였다. 뜨거운 현탁액을 분리 감압을 이용한 셀라이트(celite) 29 g을 통하여 여과하였다. 반응기와 여과된 고체 덩어리를 아세톤 200 ㎖로 씻으면 선명해진 밝은 노란색의 여과물을 얻었다. 혼합물은 고운 하얀 고체로 침전되어 교반하고 25 ℃에서 2.5 시간 이상 천천히 냉각하였다 Vol=5665 ㎖). 하얀 현탁액을 1시간 동안 0 ∼ 10 ℃로 냉각하였다. 고체를 분리 감압을 사용하여 여과하며 액체 level은 젖은 고체 덩어리의 표면을 통해서 얻었다. 반응기와 젖은 고체덩어리를 0 ∼ 10 ℃의 차가운 아세톤/물(2:1, 300 ㎖)의 혼합물로 씻었다. 액체 레벨(level)은 젖은 고체 덩어리의 표면을 통해서 얻고 반응기와 젖은 고체덩어리를 다시 0 ∼ 10 ℃의 차가운 아세톤/물(2:1, 300 ㎖)의 혼합물로 씻었다. 젖은 고체 덩어리를 분리 감압과 고무마개를 이용해서 가능한 한 건조시켜서 젖은 581 g의 생성물을 얻었다. 65 ℃에서 16시간 동안 감압하에서 건조시켜 건조된 무게로 221.61 g의 생성 물을 얻었다. 이론적인 수율은 266.28 g이고 HPLC와 ROI 분석에 의하면 각각 99 %와 0.14 %로 나타났다. 조정된 수율은 82 %이었다.

또한 본 발명은 화합물 4인 넬피나버 자유염기를 화합물 7의 넬피나버 메실레이트로 변환시키는 신규 방법을 직접 나타내었다. 이런 방법은 다음에 더 자세히 설명하였고, 화합물 5로부터 화합물 4를 제조하는 방법과 화합물 5를 제조하는 방법이 포함되어 있다.

화합물 5의 제조 공정

2S,3R-N-Cbz-3-아미노-1-클로로페닐-설파닐부탄-2-올(미국특허 제 5,484,926 호에 공지되어 있는 방법이나 카네카(Kaneka) 회사로부터 얻을 수 있는) 1 당량을 충분한 부피의 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 20 ∼ 45 ℃의 낮은 끓는점을 갖는 알콜성 용매에 교반시켰다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 수용액이거나 고체인 수산화나트륨 또는 수산화칼륨같은 알칼리 염기를 소량 교반시키면서 용액에 첨가하였다. 바람직한 염기로는 10 N 수산화나트륨이다. 에폭 사이드가 완전히 형성될 때까지 30분에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 교반 주기가 완결되었을 때 염산 같은 양성자성 산을 니트(neat) 또는 반응 용매로 용해시켜 pH를 6 ∼ 7로 조정하였다.

3S, 4aR, 8aR-3-N-t-부틸카목사아미도데카히드로이소퀴놀린(미국 특허 제 5,256,783 호에 공지된 방법으로 제조되며 특허는 여기에 참증으로 합병하였다) 소량을 건조 고체나 현탁 상태로 반응물에 첨가하고 혼합물을 반응이 완결될 때까지 12 ∼ 24 시간 동안 40 ℃에서 환류 시켰다. 선택적으로 3S, 4aR, 8aR-3-N-t-부틸카목사아미도데카히드로이소퀴놀린은 2S, 3R-N-Cbz-3-아미노-1-클로로페닐-설파닐부탄-2-올을 반응기로 채운 같은 시기에 반응하는 것을 도입하였다. 에폭사이드 형성을 설명하면 반응은 pH를 6 ∼ 7로 중화할 뿐만 아니라, 양성자성 산의 고정량으로 남아있는 과량의 염기를 중화시키기 위하여 첨가하였다. 또 다른 반응의 경우는 감압하에서 부분적으로 농축하고 같은 부피의 물로 희석하고 환류시켰다. 선택적으로 반응을 아세톤 또는 다른 케톤성 용매를 첨가하여 최대한 농축하였다. 이 혼합물을 이때 여과한 다음 같은 양의 물을 첨가하고 가열하였다. 결과 혼합물을 교반하면서 냉각시키고 이 현탁액을 여과하고 수용액으로 세척하여 화합물 5로 산출되어 건조하였다.

넬피나버 자유 염기(화합물 4)의 제조 공정

상기에 설명된 공정에 부연하면 다음과정은 화합물 5를 넬피나버 자유염기(화합물 4)로 변환하여 이용할 수 있다.

1 당량의 화합물 5, 과량의 알칼리 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은)와 알콜성 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 같은)를 혼합하여 교반시키면서 가열하였다. 바람직한 염기로는 50%의 가성소다이며 바람직한 용매로는 이소프로판올이다. 염기의 용해도를 촉진하기 위하여 물을 첨가하였다. 반응이 완결되면 혼합물을 30 ∼ 35 ℃로 냉각하고 아래에 수용액층이 있다 하더라도 제거될 수 있다. 혼합물을 25 ℃이하로 냉각하여 과량의 유기 염기(디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민 같은)를 첨가하였다. 트리에틸아민은 염기로서 사용되었다.

과량의 3-아세톡시-2-메톡시벤조일 클로라이드를 메탄올,에탄올, 이소프로판올, THF 또는 다른 알콜 용해 용매를 사용한 용액을 교반하면서 차가운 혼합물에 천천히 첨가하였다. 바람직한 용매는 THF이다.

수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 과량의 알칼리 염기를 첨가하고 교반하면서 40 ℃로 가열하여 환류시켰다. 바람직한 염기는 50% 가성 소다이다. 반응이 완결되면 혼합물을 냉각하여 수용액 층을 제거하고 반응 혼합물을 부분적으로 감압에서 농축하였다. 만일 필요하다면 혼합물을 알콜 용매로 희석하여 교반을 촉진시킬 수 있다. 바람직한 용매로는 메탄올이다. 혼합물에 현탁액을 형성하도록 수용성 산을 첨가하고 바람직한 산으로는 염산이다. 수용성 산으로 pH를 7 ∼ 8로 맞추고 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 젖은 고체 덩어리를 물로 다시 현탁시켰다. 천연의 생성물을 부분적 또는 완전히 건조시키거나 젖은 상태로 다음 단계에서 사용할 수 있다.

건조시키거나 천연의 젖은 생성물을 활성 탄소가 있는 환류중에 수용성 아세톤으로 용해시켰다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 물을 첨가하여 전체 혼합물을 현탁액을 형성하도록 교반하면서 냉각하였다. 현탁액을 여과하고 수용성 아세톤으로 세척하여 건조시키면 넬피나버 자유염기를 얻을 수 있다.

넬피나버 자유염기의 다른 제조방법은 미국특허 제 5,484,926 호에 공지되어 있으며, 미국특허출원에서 S. Babu, B. Borer, T. Remarchuk, R. Szendroi, K. Whitten, J. Busse 및 K. Albizati가 공동출원한 "HIV-프로테아제 억제제 제조를 위해 사용되는 중간체 및 HIV-프로테아제의 제조 방법"에 권리가 있는 미국특허 제08/708.607호에 공지되어 있고, 출원은 다음에서 제시되는 참고자료에 의해 구체화 된다.

분무 건조 넬피나버 자유염기로 넬피나버 메실레이트를 얻기위한 공정

일반적으로, 넬피나버 자유염기는 다음의 신규 분무 건조 공정을 이용하여 넬피나버 메실레이트로 변환할 수 있다.

넬피나버 자유염기와 유기 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF, 아세톤 또는 MIBK 같은)를 적당한 용기에서 혼합하고 같은 양의 메탄설폰산을 첨가하였다. 바람직한 용매로는 에탄올이다. 혼합물을 넬피나버 메실레이트가 형성될 때까지 교반하였다. 결과 현탁액 또는 용액을 다음에 장치된 조건에서 분무 건조기로 주입하였다.

입구 온도 : 100 ∼ 190 ℃

출구 온도 : 60 ∼ 120 ℃

분무 형태 : 베인(vane), 병류 또는 계측기 전류

건조 기체 속도 : 장비 척도에 의존

입구와 출구 온도, 주입속도와 분무기 형태는 출력 및 입자 크기 분포를 최적화하여 맞출 수 있었다. 분무된 건조 넬피나버 메실레이트는 출력에서 모아진 분무 건조기에서 수집하였다.

특별히 이러한 변환은 다음에 설명된 방법으로 수행하였다.

19.4 ㎏±5% 알콜(USP, 190 proof)과 6.00 ㎏±1% 넬피나버 자유 염기를 선 명한 건조 20 ∼ 40ℓ의 스테인레스 스틸 용기에 첨가하였다. 동질화될 때까지 혼합물을 교반한 다음 1.04 ㎏±1% 메탄설폰산(99 %)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고 0.2 μ 여과 카트리지를 출구에 주입하여 연결하고 알콜 용액을 다음 초기 장치로 분무 건조기속의 여과를 통하여 주입하였다:

입구 온도 : 160 ℃

출구 온도 : 90 ℃

휠(wheel) 형태 : 50 mm 베인 휠

휠 속도 : 27000 rpm

건조 기체 속도 : 75 ㎏s./hour

입구와 출구 온도, 주입속도와 분무기 형태는 출력 및 입자 크기 분포를 최적화하여 맞출 수 있었다. 특별한 분무 건조기로서 불활성 기체를 위해 갖추어진 HT 형태 유기용매 잔재의 제거를 위해 활성탄 여과를 하도록 연결된 니로 분무 건조기(Niro Atomizer Portable Spray Dryer)를 사용하였다. 벌크 용액이 된 후에 분무하여 건조시키고 혼합 탱크를 USP 190에 증명된 1.0 ㎏ ± 5%알콜로 분무 건조기속을 세척하였다. 분무하여 건조된 넬피나버 메실레이트의 이론적인 수율인 80 ∼ 100 %로 수집하였다.

넬피나버 자유염기에서 넬피나버 메실레이트를 얻기 위한 제조공정

선택적으로, 넬피나버 자유염기는 다음의 신규 분무 건조 공정을 이용하여 넬피나버 메실레이트로 변환할 수 있다.

넬피나버 자유염기를 적당한 용매(THF, 메탄올 또는 에탄올 같은)를 사용하여 현탁시키거나 용해하였다. 바람직한 용매는 THF이다. 몰 당량의 메탄설폰산을 첨가하고 모든 고체가 완전히 녹을 때 까지 교반하였다. 이 용액를 빠르게 교반하면서 여러 배의 항용매(메틸, t-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 헥산 또는 헵탄 같은)를 첨가하였다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르이다. 교반한 후에 혼합물을 여과하고 항용매로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조하여 넬피나버 메실레이트를 얻었다.

특별히 이러한 변환은 다음에 설명된 방법으로 수행하였다.

넬피나버 자유염기(10.2 ㎏, 18.0 mol)와 24ℓ의 테트라히드로퓨란을 100ℓ의 반응기에 첨가하였다. 또한, 메탄설폰산(1.8 ㎏, 18.48 mol)을 반응기에 첨가하였다. 모든고체가 용해될 때 까지 반응기를 교반시킨 다음 용액을 빠르게 교반하면서 306ℓ의 메틸 t-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르를 함유하는 100 갤런 폴리프로필렌 탱크속에서 여과하였다. 2 시간 동안 교반한 후에 100 갤런 탱크의 성분을 여과하고 17ℓ의 메틸 t-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르로 세척하고 가능한 건조시켰다. 고체를 로토콘(rotocone) 건조기로 옮겨서 12 ∼ 72시간동안 60 ∼ 65 ℃의 진공 오븐(적어도 26 in. 수은이나 고진공인)에서 건조시키거나 메틸 t-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르성분이 건조된 고체에서 1% 이하로 될 때 까지 건조하였다. 필요하다면, 건조 성분은 핏쯔밀(Fitzmill) 분쇄기로 가속 건조하여 제조할 수 있다. 넬피나버 메실레이트의 전형적인 수율은 9 ∼ 11 ㎏의 범위(이론적으로 76 ∼ 92 %)이다.

본 출원에서, 출원인은 본원 발명을 실제 수행함에 있어 용이하게 실시할 수 있도록 확실한 이론과 반응 메카니즘을 설명하고자 노력하였다. 또한 이러한 이론의 화학적, 물리적 또는 기계적 이론에 의해 한정되지는 않는다.

또한, 본원 발명은 이상의 실시예를 통하여 바람직한 예를 다양하게 설명하고 있으나, 이러한 기술들은 당업자에게는 자명한 것이며 또한 본원 발명의 범위내에서 다양한 변화 및 변경될 수 있다.

Claims

다음 구조식 3의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물 :

여기서,

R₁은 다음 구조식 8의 기이며,

여기서, R₂는 C₁~C₈알킬기이며; 그리고

X는 할로겐이며;

상기 용매화물은 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민을 사용하여 제조되는 화합물을 의미한다.
제 1 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음 구조식 2의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물 :

여기서, R₁은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, 상기 용매화물은 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민을 사용하여 제조되는 화합물을 의미한다.
다음 구조식 1의 화합물에 보호기 R₁ 을 도입하여 다음 구조식 2의 화합물을 제조하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 2의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다..
다음 구조식 1의 화합물에 보호기 R₁과 이탈기 X를 도입하여 다음 구조식 3의 화합물을 형성하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 3의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 7 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 2의 화합물에 이탈기 X를 도입하여 다음 구조식 3의 화합물을 형성하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 3의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 11 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 3의 화합물을 다음 구조식 4의 화합물로 전환하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 4의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 13 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 13 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 15 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 5의 화합물을 비보호화하는 과정, 그리고 비보호화된 구조식 5의 화합물에 구조식 3의 화합물을 첨가하여 다음 구조식 4의 화합물을 형성하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 4의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 17 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 17 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 19 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 3의 화합물과 다음 구조식 6의 화합물을 결합시켜 다음 구조식 4의 화합물을 얻는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 4의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 21 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 21 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 19 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음에 나타낸 바와 같은 방법으로 다음 구조식 4의 화합물을 다음 구조식 7의 화합물로 전환시키는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 7의 화합물의 제조방법 :

a) 유기용매와 함께 구조식 4의 화합물을 반응시키는 과정;

b) 구조식 4의 화합물을 메탄설폰산과 반응시켜 구조식 7의 화합물을 형성하는 과정; 그리고

c) 구조식 7 화합물을 분무 건조시키는 과정.
제 25 항에 있어서, 상기 유기용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음에 나타낸 바와 같은 방법으로 다음 구조식 4의 화합물을 다음 구조식 7의 화합물로 전환시키는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 7의 화합물의 제조방법 :

a) 구조식 4의 화합물과 메탄설폰산을 결합시켜 구조식 7의 화합물을 얻는 과정, 이때 구조식 7의 화합물은 용액으로 얻어지며;

b) 구조식 7의 회합물을 포함된 용액에 첫 번째 항용매를 첨가하는 과정;

c) 구조식 7의 화합물과 첫 번째 항용매를 고체상과 액상을 갖는 생성물을 형성하도록 함께 휘젓는 과정; 그리고

d) 여과 과정 및 상기 첫 번째 항용매와 같거나 다른 두 번째 항용매로 생성물을 세척하여 고체 생성물을 얻는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 7의 화합물의 제조방법.
제 27 항에 있어서, 상기 방법에 (e) 고체를 건조 하는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 27 항에 있어서, 상기 용매가 테트라히드로퓨란인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 27 항에 있어서, 상기 첫 번째 항용매가 디에틸에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 2의 화합물을 다음 구조식 4의 화합물로 전환시키는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 구조식 4의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 31 항에 있어서, 상기 R₁은 -C(O)CH₃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 구조식 5의 화합물을 비보호화하는 과정;

비보호화된 구조식 5의 화합물에 구조식 3의 화합물을 첨가하여 구조식 4의 화합물을 형성하는 과정; 그리고

구조식 4의 화합물을 구조식 7의 화합물로 전환되는 과정이 포함된 것을 특징으로 하는 다음 구조식 7의 화합물의 제조방법 :

여기서, R₁및 X는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.