PL201758B1 - Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru - Google Patents
Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviruInfo
- Publication number
- PL201758B1 PL201758B1 PL381445A PL38144597A PL201758B1 PL 201758 B1 PL201758 B1 PL 201758B1 PL 381445 A PL381445 A PL 381445A PL 38144597 A PL38144597 A PL 38144597A PL 201758 B1 PL201758 B1 PL 201758B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 24
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 23
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- -1 heteroaromatic ester Chemical class 0.000 description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 9
- LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical class CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 2-naphthoate Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001071900 Scapanus orarius Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005670 ethenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCN1C=C[N+](C)=C1 BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001479588 Packera glabella Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IICQZTQZQSBHBY-UHFFFAOYSA-N non-2-ene Chemical compound CCCCCCC=CC IICQZTQZQSBHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania mesylanu nelfinaviru, polegaj acego na tym, ze laczy sie woln a zasad e nelfinaviru, rozpuszczalnik taki jak tetrahydrofuran, metanol lub etanol, i kwas meta- nosulfonowy, z wytworzeniem roztworu mesylanu nelfinaviru; do roztworu dodaje si e pierwszy anty- rozpuszczalnik taki jak eter metylowo t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany i miesza si e z wytworzeniem produktu maj acego faz e stala i faz e ciek la; i produkt filtruje si e i przemywa drugim anty-rozpuszczalnikiem takim jak eter metylowo t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany, otrzymuj ac sta ly mesylan nelfinaviru. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru, inhibitora proteazy HIV. Leczenie osób zainfekowanych HIV jest jednym z najbardziej istotnych problemów biomedycznych ostatnich lat. Pojawiła się nowa, obiecująca metoda terapii, polegająca na zapobieganiu lub hamowaniu szybkiej proliferacji wirusa w tkankach ludzkich. Inhibitory proteazy HIV blokują kluczową wirusową ścieżkę enzymatyczną, w wyniku czego znacznie zmniejsza się obciążenie wirusem, co spowalnia postępujący zanik funkcji układu immunologicznego i spowodowane tym szkodliwe efekty dla zdrowia ludzkiego. Wykazano, że inhibitor proteazy HIV mesylan nelfinaviru o wzorze 7:
jest skutecznym lekiem dla osób zainfekowanych HIV. Mesylan nelfinaviru ujawniono w opisie patentowym US 5,484,926.
Sposób znany z US 5,484, 926 (przykład 75, kolumna 107) polega na zastosowaniu metanolu i chlorku metylenu jako rozpuszczalników podczas reakcji wolnej zasady nelfinaviru z kwasem metanosulfonowym. Po zakończeniu reakcji mieszanina reakcyjna jest zatężana do pianki, i surowa sól jest rozpuszczana w THF i ten roztwór jest dodawany powoli do mieszaniny eteru etylowego i heksanów. Dokument US 5,484,926 wskazuje, że przed wytrąceniem soli (mesylanu) należy przeprowadzić etap zatężania. Następnie, roztwór surowej soli jest dodawany do mieszaniny eteru etylowego i heksanów.
Twórcy niniejszego wynalazku wynaleźli nowy sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru z wolnej zasady nelfinaviru o wzorze 4:
Wolna zasada nelfinaviru jest także ujawniona w opisie patentowym US nr 5,484,926. Sposób znany z dokumentu US 5,484,926 wyraźnie różni się od sposobu zastrzeganego obecnie.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru przedstawionego wzorem 7:
PL 201 758 B1 polegający na tym, że przekształca się wolną zasadę nelfinaviru o wzorze 4:
HO
NHt-Bu w związek o wzorze 7 w następujących etapach:
(a) łączy się związek o wzorze 4, rozpuszczalnik taki jak tetrahydrofuran, metanol lub etanol, i kwas metanosulfonowy, z wytworzeniem związku o wzorze 7, rozpuszczonego w roztworze;
(b) do roztworu zawierającego związek o wzorze 7 dodaje się pierwszy anty-rozpuszczalnik taki jak eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany;
(c) związek o wzorze 7 w roztworze i pierwszy anty-rozpuszczalnik miesza się ze sobą z wytworzeniem produktu mającego fazę stałą i fazę ciekłą; i (d) produkt filtruje się i przemywa drugim antyrozpuszczalnikiem takim jak eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany, otrzymując stały produkt końcowy o wzorze 7; przy czym drugi anty-rozpuszczalnik może być taki sam lub inny niż pierwszy antyrozpuszczalnik.
Sposób wynalazku moż e obejmować dodatkowo ewentualny etap (e), polegają cy na tym, ż e suszy się stały produkt końcowy. Produkt końcowy po przemyciu może być w etapie (e) wysuszony za pomocą dowolnej odpowiedniej metody lub środka.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik można stosować tetrahydrofuran.
Korzystnie, jako co najmniej jeden z antyrozpuszczalników, zwłaszcza jako pierwszy antyrozpuszczalnik, można stosować eter dietylowy.
Wyjściowa wolna zasada nelfinaviru o wzorze 4 może być wytwarzana sposobem znanym ze stanu techniki.
Wyjściowa wolna zasada nelfinaviru może być także wytwarzana sposobem, w którym związek o wzorze 3:
w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
O
R.
w którym R2 oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9
w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
PL 201 758 B1
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową; a
X oznacza OH; grupę OR7, gdzie R7 oznacza alkil lub aryl; halogen; pseudohalogen; grup ę OSO2R8, gdzie R8 oznacza alkil lub aryl; heteroaryl związany przez heteroatom; lub N-hydroksyheterocykl związany przez tlen, poddaje się reakcji wytworzenia związku o wzorze 4, w odpowiednich, wystarczających warunkach.
Korzystnie R1 oznacza -C(O)CH3 i/lub X oznacza halogen, korzystnie Cl.
Związek o powyższym wzorze 3 można otrzymać sposobem, który polega na tym, że do związku o poniższym wzorze 1 wprowadza się, w odpowiednich i wystarczających warunkach, odpowiednią grupę zabezpieczającą R1 i grupę opuszczającą X.
W tym przypadku R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
ο ,Λ w którym R2 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9
w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową; a
X oznacza OH; grupę OR7, gdzie R7 oznacza alkil lub aryl; halogen; pseudohalogen; grup ę OSO2R8, gdzie R8 oznacza alkil lub aryl; heteroaryl związany przez heteroatom; lub N-hydroksyheterocykl związany przez tlen, pod warunkiem że gdy R1 oznacza -CH3, wówczas X ma podane znaczenia z wyjątkiem -OCH3 lub -OH, a gdy R1 oznacza CH3C(O)- wówczas X ma podane znaczenia z wyjątkiem -OH.
Jak już wskazano korzystnie R1 oznacza - C(O)CH3 i/lub X oznacza halogen, korzystnie Cl.
Związek o wzorze 3 określonym powyżej można także wytworzyć ze związku o wzorze 2. Reakcję przeprowadza się przez dodanie odpowiedniej grupy opuszczającej X do związku o wzorze 2. W tym przypadku, wzór 2 jest zdefiniowany poniż ej:
PL 201 758 B1
gdzie R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
ο w którym R2 oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R6 oznacza grupę o wzorze 9
w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową. Ponadto, w tym przypadku:
X oznacza OH; grupę OR7, gdzie R7 oznacza alkil lub aryl; halogen; pseudohalogen; grup ę OSO2R8, gdzie R8 oznacza alkil lub aryl; heteroaryl związany przez heteroatom; lub N-hydroksyheterocykl związany przez tlen.
W tym sposobie gdy R1 oznacza -CH3, wówczas X ma podane znaczenia z wyjątkiem -OCH3 lub -OH, a gdy R1 oznacza CH3C(O)-, wówczas X ma podane znaczenia z wyją tkiem -OH.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 2:
polega na tym, że związek o poniższym wzorze 1
poddaje się reakcji wytworzenia związku o wzorze 2, w warunkach odpowiednich i wystarczających do wprowadzenia grupy zabezpieczającej R1.
W tym przypadku R1 oznacza grupę alkilową grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową, grupę heteroarylową lub grupę o wzorze 8
PL 201 758 B1 w którym R2 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową , grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9
w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową.
Związek o powyższym wzorze 4 można otrzymać przez odblokowanie związku o worze 5:
i poddanie go reakcji, w wystarczają cych warunkach, ze zwią zkiem o wzorze 3. W tym przypadku, związkiem o wzorze 3 jest:
w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
ο ,Λ w którym R2 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9 ·\
R3-Si-jR3 w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
PL 201 758 B1 lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową; a
X oznacza OH; grupę OR7, gdzie R7 oznacza alkil lub aryl; halogen; pseudohalogen; grup ę OSO2R8, gdzie R8 oznacza alkil lub aryl; heteroaryl związany przez heteroatom; lub N-hydroksyheterocykl związany przez tlen.
Związek o powyższym wzorze 4 można też wytworzyć przez połączenie związku o wzorze 3:
w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
w którym R2 oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9
Ra
R3-Śi-fr3 w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową; a
X oznacza OH; grupę OR7, gdzie R7 oznacza alkil lub aryl; halogen; pseudohalogen; grup ę OSO2R8, gdzie R8 oznacza alkil lub aryl; heteroaryl związany przez heteroatom; lub N-hydroksyheterocykl związany przez tlen ze związkiem o wzorze 6:
w warunkach odpowiednich i wystarczających do otrzymania związku o wzorze 4.
PL 201 758 B1
Wolną zasadę nelfinaviru, czyli związek o wzorze 4 (określonym powyżej) można także wytwarzać ze związku o wzorze 2. W sposobie tym związek o wzorze 2 poddaje się reakcji wytworzenia związku o wzorze 4, w warunkach odpowiednich i wystarczających. W tym przypadku związek o wzorze 2 jest określony następująco:
OH gdzie R1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl lub grupę o wzorze 8:
w którym R2 oznacza grupę alkilową , grupę cykloalkilową , grupę heterocykloalkilową lub grupę O-R6, gdzie R6 oznacza grupę alkilową, grupę aryloalkilową lub grupę arylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 9
R3
Ra-Si-fR3 w którym każdy z podstawników R3 niezależ nie oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową;
lub R1 oznacza grupę o wzorze 10:
w którym R4 i każdy z podstawników R5 niezależnie oznaczają grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę heterocykloalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową.
Gdy R1 jest grupą o wzorze 8, w którym R2 oznacza grupę alkilową, wówczas R1 może być na przykład grupą octanową, propanianową, butanianową, piwalanową lub dowolną grupą alkiloestrową lub mieszanym węglanem z grupą taką jak benzyl. Innymi przykładami grup R1 będących grupami o wzorze 8 są estry kwasów aromatycznych lub heteroaromatycznych, takie jak benzoesan, podstawiony benzoesan, 1- lub 2-naftoesan lub podstawiony 1- lub 2-naftoesan, lub podstawiony 5- lub 6-członowy ester heteroaromatyczny. Przykładami grup R1 będących grupami alkilowymi są metyl, podstawiony metyl, etyl, propyl i butyl. Przykładami grup R1 typu eteru sililowego o wzorze 9 są trimetylosilil, t-butylodimetylosilil, triizopropylosilil, trifenylosilil i etery sililowe, w których grupy alkilowe R3 są kombinacją prostych grup alkilowych i arylowych. Przykładami grup R1 gdzie R1 jest częścią acetalu lub ketalu o wzorze 10 są acetonid, ketal cykloheksylidenowy, acetal benzylidenowy, acetal 2-metoksyetoksy-etylowy oraz pokrewne acetale i ketale, w których R4 i R5 oznaczają alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl. W niektórych korzystnych związkach o wzorach 2 i 3 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie solach i solwatach R1 oznacza -C(O)CH3; wyrażając to inaczej, R2 w grupie o wzorze 8 oznacza -CH3.
Inne sposoby wytwarzania wolnej zasady nelfinaviru przy zastosowaniu związków o wzorach 2 i 3 opisano w zgł oszeniu patentowym USA nr 08/708607, zgł oszonym 5 wrześ nia 1996.
Do terminów stosowanych w niniejszym opisie mają zastosowanie następujące definicje.
Termin alkil odnosi się do podstawionych lub niepodstawionych grup o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, korzystnie mających jeden do ośmiu, bardziej korzystnie jeden do sześciu, a najbardziej korzystnie mających jeden do czterech atomów węgla. Określenie „alkil C1-C6 oznacza alkil o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, mają cym od jednego do sześ ciu atomów węgla. Przykł adowymi grupami alkilowymi C1-C6 są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, neo-pentyl, heksyl, izoheksyl i podobne. Określenie „alkil C1-C6 obejmuje określenie „alkil C1-C4.
PL 201 758 B1
Termin „cykloalkil oznacza podstawiony lub niepodstawiony, nasycony lub częściowo nasycony, mono- lub policykliczny pierścień, korzystnie mający 5-14 atomów węgla. Przykładowymi cykloalkilami są pierścienie monocykliczne, mające 3-7, korzystnie 3-6 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i podobne. Przykładowymi cykloalkilami są cykloalkile C5-C7, które są nasyconymi pierścieniowymi strukturami węglowodorowymi, zawierającymi od pięciu do siedmiu atomów węgla.
Termin „aryl odnosi się do aromatycznego, jednowartościowego rodnika monocyklicznego, bicyklicznego lub tricyklicznego, zawierającego 6, 10, 14 lub 18 atomów węgla w pierścieniu, który może być niepodstawiony lub podstawiony, i z którym mogą być skondensowane jedna lub więcej grup cykloalkilowych, heterocykloalkilowych lub heteroarylowych, które same mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub więcej niż jednym odpowiednich podstawników. Ilustrujące przykłady grup arylowych obejmują, nieograniczająco, fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, fluoren-2-yl, indan-5-yl i podobne.
Termin „halogen oznacza chlor, fluor, brom lub jod. Termin „halo oznacza chloro, fluoro, bromo lub jodo.
Termin „grupa heterocykloalkilowa oznacza niearomatyczny jednowartościowy rodnik monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny, który jest nasycony lub nienasycony, zawierający 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 lub 18 atomów w pierścieniu i który zawiera 1, 2, 3, 4 lub 5 heteroatomów, wybranych z azotu, tlenu i siarki, który to rodnik może być niepodstawiony lub podstawiony, i z którym mogą być skondensowane jedna lub wię cej niż jedna grupa cykloalkilowa, arylowa lub heteroarylowa, które z kolei same mogą być niepodstawione lub podstawione. Ilustracyjnymi i nieograniczającymi przykładami grup heterocykloalkilowych są azetydynyl, pirolidyl, piperydyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydro-2H-1,4-tiazynyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropiranyl, dihydropiranyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3-dioksanyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-oksatiolanyl, 1,3-oksatianyl, 1,3-ditianyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, oksabicyklo[2.2.1]heptyl, 1,5,9-triazacyklododecyl i podobne.
Termin „grupa heteroarylowa obejmuje aromatyczny jednowartościowy rodnik monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny, zawierający 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 lub 18 atomów w pierścieniu i który zawiera 1, 2, 3, 4 lub 5 heteroatomów, wybranych z azotu, tlenu i siarki, który to rodnik może być niepodstawiony lub podstawiony, i z którym mogą być skondensowane jedna lub więcej niż jedna grupa cykloalkilowa, heterocykloalkilowa lub arylowa, które z kolei same mogą być niepodstawione lub podstawione. Ilustracyjnymi i nieograniczającymi przykładami grup heteroarylowych są tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, furyl, izotiazolil, furazanyl, izoksazolil, tiazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, triazynyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3-b]tiantrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, ksantenyl, fenoksatienyl, indolizynyl, izoindolil, indolil, indazolil, purynyl, izochinolil, chinolil, ftalazynyl, naftyrydynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, benzotiazolil, benzimidazolil, tetrahydrochinolinyl, cynolinyl, pterydynyl, karbazolil, betakarbolinyl, fenantrydynyl, akrydynyl, perimidynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, izotiazolil, fenotiazynyl i fenoksazynyl.
Termin „acyl oznacza L6C(O)L4, gdzie L6 oznacza pojedyncze wiązanie, -O lub -N, L oznacza korzystnie alkil, grupę aminową, hydroksyl, alkoksyl lub wodór. Grupy alkilowa, aminowa i alkoksylowa mogą być ewentualnie podstawione. Przykładową grupą acylową jest grupa C1-C4-alkoksykarbonylowa, która jest grupą alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym od jednego do czterech atomów węgla, przyłączoną do grupy karbonylowej. Przykładowymi grupami alkoksykarbonylowymi C1-C4 są metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl i podobne. Inną przykładową grupą acylową jest grupa karboksylowa, w której L6 oznacza wiązanie pojedyncze a L4 oznacza alkoksyl, wodór lub hydroksyl. Inną przykładową grupą acylową jest N-(C1-C4)alkilokarbamoil (L6 oznacza wiązanie pojedyncze a L4 oznacza grupę aminową), który jest łańcuchem alkilowym prostym lub rozgałęzionym, mającym od jednego do czterech atomów węgla, przyłączonym do atomu azotu grupy karbamoilowej. Przykładowymi grupami N-(C1-C4)alkilokarbamoilowymi są N-metylokarbamoil, N-etylokarbamoil, N-propylokarbamoil, N-izopropylokarbamoil, N-butylokarbamoil i N-t-butylokarbamoil i podobne. Innymi przykładowymi grupami acylowymi są grupy N, Ndi(C1-C4)alkilokarbamoilowe, które mają dwa proste lub rozgałęzione łańcuchy alkilowe, każdy mający od jednego do czterech atomów węgla, przyłączone do atomu azotu grupy karbamoilowej. Przykładowe grupy N,N-di(C1-C4)alkilokarbamoilowe obejmują N,N-dimetylokarbamoil, N,N-etylometylokarbamoil, N,N-metylopropylokarbamoil, N,N-etyloizopropylokarbamoil, N-butylometylo-karbamoil, N-sec-butyloetylokarbamoil i podobne.
PL 201 758 B1
Odpowiednie grupy zabezpieczające są znane znawcom. Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających można znaleźć w publikacji T. Green & P. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis (wyd. 2, 1991).
Termin „aryloalkil odnosi się do każdej podstawionej lub niepodstawionej grupy, o hybrydyzacji sp3 w punkcie przyłączenia, i zawierającej także w tej grupie pierścień lub pierścienie aromatyczne.
Termin „pseudohalogen odnosi się do azydków, cyjanków, izocyjanianów i izotiocyjanianów.
Termin „N-hydroksyheterocykliczny odnosi się do grup podstawionych lub niepodstawionych, mających atom tlenu w punkcie przyłączenia, które są także związane z azotem azotowego pierścienia heterocyklicznego lub układu pierścieni.
Przykłady takich grup obejmują:
Termin „ester alkilowy odnosi się do grup estrowych, w których grupą przyłączoną do tlenu estryfikującego jest grupa alkilowa.
Termin „mieszany węglan odnosi się do związków zawierających grupę funkcyjną:
w której Ra i Rb niezależnie oznaczają grupy alkilowe, arylowe lub aryloalkilowe.
Termin „ester kwasu aromatycznego lub heteroaromatycznego odnosi się do kwasów karboksylowych, w których grupa karboksylowa jest przyłączona bezpośrednio do podstawionego lub niepodstawionego pierścienia aromatycznego lub heteroaromatycznego, takich jak kwas benzoesowy lub 2-pirośluzowy.
Skrót „DABCO oznacza odczynnik 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.
Skrót „DBN oznacza odczynnik 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.
Skrót „DBU oznacza odczynnik 1,8-diazabicyklo[5.4.0]non-7-en.
Termin „eter sililowy oznacza grupę:
w której Rc, Rd i Re niezależnie oznaczają grupy alkilowe, arylowe lub aryloalkilowe.
Termin „perfluoroalkanosulfonian odnosi się do estrów alkanosulfonianowych, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych atomami fluoru.
Termin „eter winylowo-alkilowy odnosi się do grup eterowych, w których z tlenem eterowym związane są grupa alkilowa i podstawiona lub niepodstawiona grupa zawierająca olefinę, i grupa zawierająca olefinę jest związana z tlenem eterowym poprzez jeden z węgli połączonych wiązaniem podwójnym.
Termin „kwas arylosulfonowy odnosi się do grupy o wzorze:
ο
II
Ar-S-OH
II ο
w którym Ar oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierś cień aromatyczny.
Termin „grupa opuszczająca odnosi się do dowolnej grupy, która odchodzi od cząsteczki w reakcji podstawienia przez rozerwanie wiązania. Przykładowymi grupami opuszczającymi są halogenki, arenosulfoniany, alkilosulfoniany i trifluorometanosulfoniany.
PL 201 758 B1
Termin „arenosulfonian odnosi się do dowolnej podstawionej lub niepodstawionej grupy, która jest estrem kwasu arylosulfonowego.
Termin „alkilo- lub arylo-karbodiimidy odnosi się do każdego reagenta o wzorze Rf-N=C=N-Rg, w którym Rf i Rg oznaczają niezależ nie aryl, alkil lub aryloalkil.
Skrót „DMF oznacza rozpuszczalnik N,N-dimetyloformamid.
Skrót „NMP oznacza rozpuszczalnik N-metylo-2-pirolidynon.
Skrót „THF oznacza rozpuszczalnik tetrahydrofuran.
Termin „alkilotiolany odnosi się do podstawionych lub niepodstawionych związków, będących solami metalicznymi alkanotioli.
Termin „halogenki trialkilosililowe odnosi się do związków zawierających atom krzemu i 3 grupy alkilowe, które mogą być takie same lub różne.
Termin „hydrogenoliza odnosi się do reakcji, w której ulega rozerwaniu wiązanie pojedyncze, a z atomami poprzednio połączonymi zostają zwią zane atomy wodoru.
Przykłady podstawników dla grup alkilowych i arylowych obejmują grupę merkaptanową, tioeter, grupę nitrową (NO2), aminową, aryloksylową, halogen, hydroksyl, alkoksyl i acyl, jak również aryl, cykloalkil oraz nasycone i częściowo nasycone heterocykle. Przykłady podstawników dla grup cykloalkilowych obejmują podstawniki wymienione powyżej dla grup alkilowych i arylowych, jak również aryl i alkil.
Przykładowe podstawione grupy arylowe obejmują pierścień fenylowy lub naftylowy podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, korzystnie jednym do trzech podstawników, niezależnie wybranych spośród halogenów; hydroksylu; morfolino (C1-C4)alkoksykarbonylu; pirydylo(C1-C4)alkoksykarbonylu; halo (C1-C4)alkilu; (C1-C4)alkilu; (C1-C4)alkoksylu; karboksylu; (C1-C4)alkoksy-karbonylu; karbamoilu; N-(C1-C4)(alkilokarbamoilu; grupy aminowej; grupy (C1-C4)alkilaminowej; grupy di(C1-C4)alkiloaminowej; lub grupy o wzorze -(CH2)a-R7, gdzie a oznacza 1, 2, 3 lub 4, a R7 oznacza grupę hydroksylową, (C1-C4)alkoksylową, karboksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową, aminową, karbamoilową, (C1-C4)alkiloaminową, lub di(C1-C4)alkiloaminową.
Innym podstawionym alkilem jest halo(C1-C4)alkil, który stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od jednego do czterech atomów węgla, z przyłączonymi do niego 1-3 atomami halogenów. Przykładowe grupy halo(C1-C4)alkilowe obejmują chlorometyl, 2-bromoetyl, 1-chloroizopropyl, 3-fluoropropyl, 2,3-dibromobutyl, 3-chloroizobutyl, jodo-t-butyl, trifluorometyl i podobne.
Innym podstawionym alkilem jest hydroksy(C1-C4)alkil, który stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od jednego do czterech atomów węgla, z przyłączoną do niego grupą hydroksylową. Przykładowe grupy hydroksy(C1-C4)alkilowe obejmują hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksyizopropyl, 4-hydroksybutyl i podobne.
Jeszcze innym podstawionym alkilem jest (C1-C4)alkiotio-(C1-C4)alkil, który stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch (C1-C4)alkilowy z przyłączoną do niego grupą (C1-C4)allkilotio. Przykładowe grupy (C1-C4)alkilotio (C1-C4)alkilowe obejmują metylotiometyl, etylotiometyl, propylotiopropyl, secbutylotiometyl i podobne.
Innym przykładowym podstawionym alkilem jest heterocyklo(C1-C4)alkil, który stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od jednego do czterech atomów węgla, z przyłączoną do niego grupą heterocykliczną. Przykładowe grupy heterocyklo(C1-C4)alkilowe obejmują pirolilometyl, chinolinylometyl, 1-indoliloetyl, 2-furyloetyl, 3-tien-2-ylopropyl, 1-imidazolilo-izopropyl, 4-tiazolilobutyl i podobne.
Jeszcze inną podstawioną grupą alkilową jest arylo(C1-C4)alkil, który stanowi prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy mający od jednego do czterech atomów węgla, z przyłączona do niego grupą arylową. Przykładowe grupy arylo(C1-C4)alkilowe obejmują fenylometyl, 2-fenyloetyl, 3-naftylopropyl, 1-naftyloizopropyl, 4-fenylobutyl i podobne.
Grupy heterocykloalkilowe i heteroarylowe mogą być na przykład podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród halogenów; halo (C1-C4)alkilu; (C1-C4)alkilu; (C1-C4)alkoksylu; karboksylu; (C1-C4)alkoksykarbonylu; karbamoilu; N-(C1-C4)alkilokarbamoilu; grupy aminowej; grupy (C1-C4)alkiloaminowej; grupy di(C1-C4)alkiloaminowej; lub grupy o wzorze -(CH2)a-R7, gdzie a oznacza 1, 2, 3 lub 4, a R7 oznacza grupę hydroksylową, (C1-C4)alkoksylową, karboksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową, aminową, karbamoilową, (C1-C4)alkiloaminową, lub di (C1-C4)alkiloaminową.
Przykłady podstawionych grup heterocykloalkilowych obejmują 3-N-t-butylokarboksyamidodekahydroizochinolinyl i 6-N-t-butylo-karboksyamidooktahydrotieno[3,2-c]pirydynyl. Przykładowymi podstawionymi grupami heteroarylowymi są 3-metyloimidazolil, 3-metoksypirydyl, 4-chlorochinolinyl,
PL 201 758 B1
4-aminotiazolil, 8-metylo-chinolinyl, 6-chlorochinoksalinyl, 3-etylopirydyl, 6-metoksy-benzimidazolil, 4-hydroksyfuryl, 4-metyloizochinolinyl, 6,8-dibromochinolinyl,4,8-dimetylonaftyl, 2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, N-metylochinolin-2-yl, 2-t-butoksykarbonylo-1,2,3,4-izochinolin-7-yl i podobne.
Schemat reakcji konwersji pochodnych kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego przedstawiono poniżej.
Kwas 1 jest dostępny w handlu z firm Lancaster Labs i Sugai Chemical Industries, Ltd, Japonia. Kwas 1 można także wytworzyć zgodnie z procedurą opisaną w opisie patentowym USA nr 5484926 dla przykładu 9C.
Gdy R1 oznacza grupę acylową lub ester kwasu aromatycznego lub heteroaromatycznego, wówczas R1 można wprowadzić do kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego (Etap 1), stosując odpowiadające halogenki lub bezwodniki acylowe w typowych rozpuszczalnikach organicznych dla tych typów reakcji, takich jak rozpuszczalniki halogenowane, etery i węglowodory, w obecności zasady. Takimi zasadami są typowo zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne, takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN. Reakcje te typowo przebiegają w dowolnej temperaturze od temperatury poniżej temperatury pokojowej do około 100°C. Alternatywnie, estryfikację można katalizować kwasami, takimi jak kwas siarkowy, stosowanymi w połączeniu z bezwodnikami.
Gdy R1 i oznacza grupę eterową, R1 można wprowadzić wykorzystując odpowiadającą grupę R1 związaną z grupą opuszczającą, którą następnie podstawia się. Reakcje te generalnie prowadzi się w większoś ci typowych rozpuszczalników organicznych, takich jak THF, eter dietylowy, dioksan, eter metylowo-t-butylowy lub inne etery; estrach takich jak octan etylu, metylu i izopropylu; rozpuszczalnikach halogenowanych, takich jak halogenowane metany i etany, chlorobenzen i inne halogenowane benzeny; nitrylach takich jak acetonitryl i propionitryl; niższych alkoholach takich jak etanol, izopropanol, t-butanol i alkohole pokrewne; oraz w polarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylo-2-pirolidon i pokrewne rozpuszczalniki amidowe. W takim sposobie zwykle stosuje się zasadę. Jako zasady typowo stosuje się zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN. Reakcje te typowo przebiegają w dowolnej temperaturze od poniżej temperatury pokojowej do około 100°C.
Gdy grupa R1 oznacza eter sililowy, można ją wprowadzić stosując odpowiadające halogenki lub perfluoroalkanosulfoniany sililowe w większości rozpuszczalników organicznych, takich jak THF, eter dietylowy, dioksan, eter metylowo-t-butylowy, lub inne etery; estry takie jak octan etylu, metylu i izopropylu; rozpuszczalniki halogenowane, takie jak halogenowane metany i etany, chlorobenzen i inne halogenowane benzeny; nitryle takie jak acetonitryl i propionitryl; oraz polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidynon i pokrewne rozpuszczalniki amidowe.
PL 201 758 B1
W takim sposobie zwykle stosuje się zasadę . Jako zasady typowo stosuje się zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne, takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN.
Gdy R1 oznacza grupę acetalową lub ketalową, można ją wprowadzić przez alkilowanie odpowiednim α-halogenoeterem w sposób podobny jak opisany powyżej dla innych halogenków alkilowych. Alternatywnie, można zastosować wspomaganą przez kwas addycję kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego do odpowiadającego eteru winylowo-alkilowego. Reakcje te są wspomagane zarówno przez kwasy organiczne (takie jak kwas p-toluenosulfonowy i pokrewne kwasy alkilo- i arylosulfonowe, kwas trifluorooctowy i pokrewne organiczne kwasy karboksylowe o pK poniżej 2) jak i kwasy nieorganiczne (takie jak kwasy siarkowy, chlorowodorowy, fosforowy i azotowy).
Grupę X wprowadza się w etapie 2 przez reakcję pochodnej kwasu karboksylowego 2. Halogenki acylowe o wzorze 3 można wytworzyć stosując nieorganiczne środki halogenujące, takie jak chlorek lub bromek tionylu, tri-chlorek lub -bromek fosforu, pięciochlorek lub -bromek fosforu, lub środki organiczne, takie jak chlorek oksalilu lub kwas trichloroizocyjanurowy. Proces ten można katalizować DMF lub pokrewnym alkiloamidem.
Estry o wzorze 3 można wytworzyć na wiele sposobów, wychodząc z chlorku kwasowego (związki o wzorze 3) przez połączenie z żądanym alkoholem w obecności wskazanej uprzednio zasady organicznej lub nieorganicznej. Alternatywnie, ester można wytworzyć na drodze katalizowanej kwasem estryfikacji w obecności żądanego alkoholu. Sulfoniany zwykle wytwarza się przez reakcję pochodnych kwasu karboksylowego (związki o wzorze 2) z chlorkami alkilo- lub arylosulfonowymi w obecności jako zasady aminy organicznej, takiej jak trietyloamina w niepolarnym rozpuszczalniku w temperaturach poniżej 0°C. Pochodne pseudohalogenowe zwykle wytwarza się z halogenków kwasowych (związki o wzorze 3) przez reakcję z pseudohalogenkiem nieorganicznym w obecności zasady. Pochodne heteroarylowe (związki o wzorze 2) wytwarza się także z halogenków kwasowych o wzorze 3, stosując konkretny związek heteroarylowy w obecności zasady aminowej w rozpuszczalniku niepolarnym. Pochodne N-hydroksyheterocykliczne wytwarza się z halogenków kwasowych o powyższym wzorze 3, a także można je wytwarzać stosując alkilo- lub arylo-karbodiimidy i zasadę aminową jako czynniki kondensujące.
Sprzęganie związku 3 z aminą 6 (etap 3) można prowadzić na wiele sposobów, zależnie od rodzaju konkretnego X. Gdy stosuje się wolny kwas (X=OH), wówczas sprzęganie można prowadzić stosując metody z wykorzystaniem karbodiimidu, przy użyciu dowolnego z typowych odczynników tej klasy, takich jak dicykloheksylokarbodiimid lub pokrewne dialkilokarbodiimidy, EDC (sole 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylokarbodiimidu), lub pokrewne odczynniki rozpuszczalne w wodzie, wraz z zasadą organiczną w postaci aminy w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan, DMF, NMP i acetonitryl w obecności związku N-hydroksyheterocyklicznego, w tym hydroksysukcynoimidu lub estru N-hydroksybenzotriazolu.
Gdy X oznacza halogen lub pseudohalogen, sprzęganie można prowadzić w większości typowych rozpuszczalników organicznych, takich jak THF; eter dietylowy, dioksan, eter metylowe t-butylowy, lub inne etery; aceton, cykloheksanon, keton metylowo-izobutylowy i inne ketony; estry takie jak octan etylu, metylu i izopropylu; rozpuszczalniki halogenowane, takie jak halogenowane metany i etany, chlorobenzen i inne halogenowane benzeny; nitryle takie jak acetonitryl i propionitryl; niższe alkohole takie jak etanol, izopropanol, t-butanol i alkohole pokrewne; oraz polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, N-metylo-2-pirolidynon i pokrewne rozpuszczalniki amidowe. W takim sposobie zwykle stosuje się zasadę. Jako zasady typowo stosuje się zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne, takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN.
Usunięcie grupy zabezpieczającej przeprowadza się stosując typowe metody odblokowania danej klasy grup zabezpieczających. Estry i węglany usuwa się zwykle wodnymi lub alkoholowymi roztworami zasad nieorganicznych, takich jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali, w temperaturach od pokojowej do 100°C. Etery odblokowuje się, stosując kwasy Lewisa stanowiące związki boru, takie jak BBr3 i BCl3, alkilotiolany lub halogenki trialkilosililowe. Eterowe lub węglanowe grupy zabezpieczające zawierające związane z heteroatomami grupy benzylowe można usunąć przez hydrogenolizę z kataliza-torem palladowym lub platynowym. Acetalowe grupy zabezpieczające można usunąć w warunkach wodnego lub alkoholowego roztworu kwasu, stosując jako promotor kwas Lewi14
PL 201 758 B1 sa, taki jak halogenki metali przejściowych lub halogenki metali grupy 3, lub protonowe kwasy organiczne (takie jak kwas p-toluenosulfonowy i pokrewne kwasy alkilo- i arylosulfonowe, kwas trifluorooctowy i pokrewne organiczne kwasy karboksylowe o pK poniżej 2) jak i kwasy nieorganiczne (takie jak kwasy siarkowy, chlorowodorowy, fosforowy i azotowy). Sililowe grupy zabezpieczające można usunąć za pomocą wodnego lub alkoholowego roztworu zasady lub kwasu lub przez desililację wspomaganą przez jon fluorkowy, stosując nieorganiczne źródła jonu fluorkowego, takie jak fluorek cezu lub potasu lub tetra-alkiloamoniowe sole fluorkowe.
Mesylan nelfinaviru można wytworzyć z chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu (chlorek kwasowy). Chlorek kwasowy można wytworzyć z odpowiadającego kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego w dwuetapowej procedurze przedstawionej na poniższym schemacie.
Przy wytwarzaniu chlorku kwasowego kwas 1 przekształca się w acetoksykwas (związek o wzorze 2), na który działa się chlorkiem tionylu, otrzymując z dobrą wydajnością chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoilu.
Chlorek kwasowy można następnie sprzęgać z aminą 6 w typowych warunkach, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru, zgodnie z poniższym schematem:
Na chlorek kwasowy działa się aminą 6 w obecności trietyloaminy w THF w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym przeprowadza się hydrolizę grupy octanowej wodnym roztworem zasady, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru. Wolną zasadę można przekształcić w mesylan nelfinaviru sposobami opisanymi szczegółowo poniżej.
Wytwarzanie wolnej zasady nelfinaviru z chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego
Schemat procesu
W celu otrzymania chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy zawieszono w kwasie octowym z dodatkiem bezwodnika octowego i katalitycznej ilości kwasu siarkowego. Acetylowanie grupy hydroksylowej zakończyło się po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji uzyskaną zawiesinę wylano do wody i wydzielono produkt przez filtrację. Wilgotny placek filtracyjny ponownie zawieszono w wodzie, wydzielono przez filtrację i suszono
PL 201 758 B1 pod próżnią. Otrzymano z wydajnością 80-90% produkt o czystości 89-92% (na podstawie HPLC). Surowy, suchy kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy rozpuszczono w czterech objętościach octanu etylu, ogrzewając do wrzenia. Uzyskany roztwór ochłodzono do <70°C i dodano pięć objętości heksanów. Mieszaninę ponownie ogrzano do wrzenia i następnie chłodzono do <10°C przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono i przemyto reaktor przesączem. Produkt suszono pod próżnią. Rekrystalizacja poprawiła czystość produkt w analizie HPLC UV z 89-92% do >98%. Zawartość największego pojedynczego zanieczyszczenia spadła z 4-5% do ~0,5%. Produktem był kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy.
Kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy zawieszono w eterze metylowo-t-butylowym (MTBE) i zadano 1,2 równoważ nika chlorku tionylu i katalityczną iloś cią dimetyloformamidu. Po trzech godzinach w temperaturze pokojowej reakcja była zakończona, dając brązowy roztwór. Rozpuszczalniki (MTBE) usunięto przez destylację próżniową. Resztki chlorku tionylu usunięto przez dodanie toluenu i następnie destylację próżniową. Uzyskany chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoilu wydzielono albo bezpośrednio w postaci oleju albo przez krystalizację z dwóch objętości heptanu w temperaturze < 10°C. Wyodrębniając produkt w postaci oleju uzyskano wydajność >100%, a krystalizując z heptanu - 82-85%.
W celu otrzymania związku 6 do sprzęgania, związek o wzorze 5 (wytworzony w sposób opisany poniżej) ogrzewano do wrzenia w mieszaninie etanolu i wodnego roztworu NaOH w celu odszczepienia grupy zabezpieczającej CBZ z wytworzeniem związku o wzorze 6. Dodano wodę i HCl w celu rozpuszczenia Na2CO3 i zobojętnienia nadmiaru NaOH, otrzymując dwufazową mieszaninę. Mieszaninę ochłodzono i usunięto niższą warstwę wodną. Dodano trietyloaminę a następnie roztwór chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu w THF, otrzymując octan związku o wzorze 4. Dodano wodny roztwór NaOH i ogrzewano mieszaninę do wrzenia, otrzymując związek o wzorze 4. Mieszaninę zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym w celu usunięcia tetrahydrofuranu, trietyloaminy i większości etanolu. Mieszaninę dodano do ogrzanego roztworu wody i lodowatego kwasu octowego w celu wytrącenia produktu. Skorygowano pH przez dodanie dodatkowej ilości kwasu i odsączono osad na gorąco. Wilgotny placek filtracyjny przemyto gorącą wodą i wysuszono, otrzymując surową wolną zasadę nelfinaviru.
Metodę tę opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Wytwarzanie kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego
Me O kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy kwas octowy kat. ilość H2SO4
O O Me^O
Me O kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy
PROCEDURA:
Materiały
| kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy | c. c. 152,15 | 3500g | 1,0 równ. | |
| kwas octowy | 8750 ml | |||
| kwas siarkowy | 70 ml | |||
| bezwodnik octowy | c. c. 102,1 | d 1,082 | 2390 ml | 1,1 równ. |
| woda oczyszczana | 28000 ml |
Do reaktora o pojemności 22 l wprowadzono kwas octowy (8750 ml), kwas 3-hydroksy-2-metylo-benzoesowy (3500 g) i kwas siarkowy (70 ml). Zawartość reaktora mieszano do ujednorodnienia. Ciepło reakcji egzotermicznej ogrzało mieszaninę do 36°C. Do reaktora dodano bezwodnik octowy (2390 ml). Ciepło reakcji egzotermicznej ogrzało zawartość reaktora od 36 do 44°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny (zawartość reaktora powoli ochładzała się samorzutnie). Przeprowadzono test TLC na zakończenie konwersji substancji wyjściowej. Po zakończeniu reakcji mieszanina reakcyjna stanowiła brązową zawiesinę.
PL 201 758 B1
Do ekstraktora o pojemności 50 l dodano wodę oczyszczaną (17500 ml) i do tej wody dodano mieszaninę reakcyjną z reaktora. Reaktor spłukano wodą oczyszczaną (3500 ml) do ekstraktora. Mieszaninę reakcyjną odsączono próżniowo, przemyto reaktor i placek filtracyjny wodą oczyszczaną (3500 ml). Wilgotny placek filtracyjny przeniesiono do ekstraktora o pojemności 50 l i dodano wodę oczyszczaną (14000 ml), mieszając aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Zawiesinę odsączono próżniowo, a reaktor i placek filtracyjny przemyto wodą oczyszczaną (3500 ml). Placek filtracyjny możliwie najdokładniej odciśnięto i przeniesiono na tace do suszenia. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60 - 80°C i >28 mm Hg (3,73 kPa) przez 12-72 godziny. Wydajność teoretyczna: 4466 g. Rzeczywiście otrzymana masa: 3910 g (87,6%). Oznaczenie HPLC: 89,4% lub 87,7%.
Oczyszczanie przeprowadzono w sposób następujący. Surowy kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy (3910 g z powyższego etapu) i octan etylu (16,0 l) wprowadzono do reaktora o pojemności 50 l. Zawartość reaktora ogrzewano do wrzenia (77°C) aż wszystkie substancje stałe przeszły do roztworu. Zawartość reaktora ochłodzono do <70°C. Do reaktora dodano heksany (19,5 l). Ponownie ogrzano zawartość reaktora do wrzenia (69°C), po czym ochłodzono mieszaninę do <10°C na 1 godzinę. Ochłodzoną zawiesinę z tego etapu odsączono próżniowo i przepłukano reaktor zimną cieczą macierzystą. Placek filtracyjny odciśnięto możliwie najdokładniej i przeniesiono na tace do suszenia. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60 - 70°C i > 28 mm Hg (3,73 kPa) przez 12-72 godziny. Wydajność teoretyczna: 3910 g. Rzeczywiście otrzymana masa: 3128 g (80%). W wyniku tej procedury czystość oznaczona metodą HPLC UV wzrosła z 89-92% do >98%. Największe pojedyncze zanieczyszczenie spadło z 4-6% do <1%. Wyodrębniony produkt jest brązowym osadem. 1H NMR δ 8,0 (d, 1H), 7,3 (nakładające się m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Wytwarzanie chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu
| Materiały | c. c. | d | ilość | równ. |
| kwas 3-acetoksy-2-metylo-benzoesowy | 194,19 | 3000 g | 1,0 | |
| eter me tylowo-t-butylowy | 12000 ml | |||
| chlorek tionylu | 118,97 | 1,638 | 1350 ml | 1,2 |
| dimetyloformamid | 73,09 | 0,944 | 60 ml | 0,05 |
| Toluen | 7500 ml | |||
| Heptan | 7500 ml |
Reaktor o pojemności 22 l przedmuchano azotem i załadowano rekrystalizowany kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy (3000 g), MTBE (12000 ml) i dimetyloformamid (60 ml). Zawartość reaktora mieszano, otrzymując jednorodną mieszaninę. Do reaktora dodano chlorek tionylu (1350 ml). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin (zwykle do zakończenia reakcji potrzeba nie więcej niż 3 godziny, ale dla wygody mieszaninę można trzymać dłużej). Roztwór poreakcyjny przeniesiono do wyparki rotacyjnej Buchi, a reaktor przepłukano toluenem (1500 ml). Roztwór zatężono tak bardzo, jak to możliwe, utrzymując temperaturę łaźni 40-50°C. Do tego zatężonego roztworu dodano toluen (6000 ml). Toluen oddestylowano na wyparce rotacyjnej w celu odpędzenia nadmiaru chlorku tionylu. Koncentrat przeniesiono z powrotem do reaktora 22 l, a kolbę Buchi przepłukano heptanem (6000 ml). Mieszaninę heptanową ochłodzono pod azotem do < 5°C. Mieszani-nę krystalizacyjną przetrzymywano w < 5°C przez > 30 minut, mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto zimnym heptanem (1500 ml, < 5°C). Placek filtracyjny wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 15-20°C i > 28 mm Hg (3,73 kPa) przez 24 godziny, otrzymując brązowy, ziarnisty osad. Wydajność teoretyczna: 3285 g. Rzeczywiście wytworzono: 2704 g (82,3%). Oznaczenie HPLC: 97,51%. 1H NMR δ 8,1 (d, 1H), 7,4 (nakładające się m, 2H), 2,4 (s, 6H).
PL 201 758 B1
Konwersja chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu i związku 6 do wolnej zasady nelfinaviru
Schemat reakcji
Etap A: Konwersja związku 5 do związku 6
5 oksazołidynon e
CnHłjNjOiS C25H37N3SO3 C24HJ9N3SO2
567.79 459.66 433.65
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej o pojemności 22 l (;„RBF), wyposażonej w chłodnicę zwrotną, sondę temperaturową i mieszadło mechaniczne, załadowano związek o wzorze 5 (1 kg, 97,7%, 17,2 moli, równ.) (który można wytworzyć w sposób opisany poniżej), etanol (5 l, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 moli, 3,1 równ.) i wodę (2 l, DI). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia (80-82°C). W temperaturze 50°C wszystkie substancje stał e rozpuś cił y się , dają c klarowny żó ł ty roztwór. W miarę postępu reakcji mieszanina stawała się zamglona z powodu wypadania Na2CO3 (obj. = 8280 ml). Odblokowanie śledzono za pomocą HPLC. Analiza po 210 minutach wykazała całkowite zużycie związku o wzorze 5, 0,95% oksazolidynonu, 36% alkoholu benzylowego i 62,5% związku o wzorze 6. Analiza po 300 minutach wykazała 0,34% oksazolidynonu, 36% alkoholu benzylowego i 62,6% związku o wzorze 6. Do mieszaniny dodano wodę (1260 ml) w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych i mieszaninę ochłodzono do 67°C (obj. = 9540 ml). Do mieszaniny dodano następnie HCl (344 ml, 6N,
PL 201 758 B1
2,06 moli, 1,2 równ.). Mieszaninę mieszano 10 minut, po czym pozostawiono do osadzenia na 20 minut, otrzymując dwie warstwy (obj. = 9884 ml). Niższą wodną warstwę Na2CO3 usunięto w 60°C. Objętość usuniętej warstwy wodnej wyniosła 365 ml, pH=14. pH klarownej żółtej górnej warstwy wynosiło 10-10,5.
Warstwę górną użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Etap B: Konwersja związku 6 do octanu związku 4
octan związku 4
C^Hj-łNjSCh CmHjtNjOsŚ
433.65 609.83
| Chemikalia | źródło | czystość | kg | 1 | D | c. c. | mole | równ. |
| Związek 6/EtOH | 1040-090 | (0,746) | 433,65 | (1,72) | 1,00 | |||
| trietyloamina | Fisher | 0,26 | 0,36 | 0,726 | 101,19 | 2,58 | 1,50 | |
| tetra hydro fu ran | Fisher | 0,40 | 0,45 | 0,889 | 72,11 | |||
| chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoilu | AC1322 | 98,9% | 0,39 | 212,63 | 1,81 | 1,05 | ||
| wzorzec | 1040-092 |
Roztwór z etapu A ochłodzono do 25°C, dodano trietyloaminę (360 ml, 2,58 moli, 1,50 równ.) i ochł odzono mieszaninę do 7°C (pH= 11,5-12,0). W 23°C mieszanina stał a się zamglona (obj. =9879 ml). Mieszaninę tę załadowano w ciągu 5 minut do mieszaniny chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu (388,5 g, 98,8%, 1,81 moli, 1,05 równ.) i tetrahydrofuranu (440 ml). Do zakończenia konwersji użyto THF (10 ml). Zaobserwowano egzotermę 7,4°C. Na końcu dodawania mieszanina stała się mleczno-biała (obj. =10717 ml). Analiza HPLC po 30 minutach wykazała < 0,2% związku o wzorze 6, 77% octanu związku o wzorze 4, 18,2% alkoholu benzylowego i brak estru. Mleczną mieszaninę użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Etap C: Zmydlanie octanu związku 4
| Chemikalia | źródło | czystość | kg | 1 | d | c. c. | mole | równ. |
| Octan związku 4/PA | (1,05) | 609,83 | (1,72) | 1,00 | ||||
| NaOH | Fisher | 50% | 0,55 | 0,36 | 1,515 | 40,00 | 6,88 | 4,00 |
| Woda | DI | 15,0 | 15 | 1,000 | 18,02 | |||
| HOAc, lodowaty | Fisher | 17,4N | 0,25 | 0,23 | 1,049 | 60,05 | 4,07 | 2,37 |
| Etanol (5% metanolu) | McCormick | 95% | 0,04 | 0,05 | 0,785 | 46,07 |
PL 201 758 B1
Do mieszaniny z etapu B dodano NaOH (50%, 364 ml, 6,88 moli, 4,0 równ.). Mleczna mieszanina stała się klarowna, następnie zamglona, lekko brązowa. Mieszaninę mieszano przez 35 minut w temperaturze 20°C. Analiza HPLC wykazał a 15,9% alkoholu benzylowego, 78,6% zwią zku 4 i nieobecność octanu (obj . =11081 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia i częściowo zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym aż do osiągnięcia temperatury 82°C. Objętość destylatu wynosiła 4275 ml. pH mieszaniny wynosiło 14. Zmierzono objętość kotła (obj. =6000 ml).
Do kolby trójszyjnej okrągłodennej o pojemności 12 l wyposażonej w sondę temperaturową i mieszadł o mechaniczne wprowadzono wodę (5 l) i HOAc (100 ml). Roztwór ogrzano do 54°C (pH=2-2,5) (obj.=5100 ml). Do tego gorącego roztworu kwasu octowego dodano połowę wytworzonej powyżej mieszaniny związku 4 (3l), wytrącając drobny biały osad. Następnie ustalono pH na poziomie 7-7,5 za pomocą HOAc (19 ml), a temperatura wynosiła 53°C (obj. =8119 ml). Osad odsączono w 53°C, stosując próżnię. Filtracja przebiegła szybko i łatwo. Reaktor i wilgotny placek filtracyjny przemyto ciepłą (35°C) wodą (2,5 l) i przesączę połączono. Wilgotny placek filtracyjny odciśnięto do sucha przez 15-20 minut.
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 12 l załadowano ponownie wodę (5 l) i HOAc (100 ml). Roztwór ogrzano do 41°C (obj. = 5100 ml). Do nowego gorącego wodnego roztworu kwasu octowego dodano drugą połowę mieszaniny reakcyjnej związku 4 (3 l), otrzymując wytrącony biały osad. Ustalono pH na poziomie 7-7,5 za pomocą HOAc (15 ml). Temperatura wynosiła 44°C (obj. = 8115 ml). Osad odsączono przy 53°C, stosując próżnię. Filtracja przebiegła łatwo i szybko. Reaktor i wilgotny placek filtracyjny przemyto ciepłą (35°C) wodą (2,5 l) i połączono przesącze. Wilgotny placek filtracyjny odciskano do sucha przez 15-20 minut.
Dwa wilgotne placki (3587 g) wysuszono pod próżnią w 60°C przez 90 godzin, otrzymując 1075,38 g suchego surowego związku 4. Wydajność teoretyczna wynosi 977 g.
Etap D. Oczyszczanie związku 4
| Chemikalia | źródło | czystość | masa | ml | d | c. c. | mmole | równ. |
| Surowy związek 4 | 91,82% | 290 g | 567,79 | 469 | 1,00 | |||
| Aceton | Fisher | 4038 | 5105 | 0,791 | 58,08 | |||
| Woda | DI | 1070 g | 1070 | 1,000 | 18,02 | |||
| Celit | Aldrich | 29 g | ||||||
| Węgiel aktywny Darco G-60 | Fisher | 44 g | 12,01 |
Do 12-litrowej kolby trójszyjnej RBF, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, sondę temperaturową i mieszadło mechaniczne, wprowadzono surowy związek 4 (290 g, 92%, 469 mmoli), węgiel aktywny (Darco G-60, 44 g), aceton (4305 ml) i wodę (870 ml, DI). Mieszaninę ogrzano do wrzenia (60-64°C) i utrzymywano tak 45 minut (obj. = 5509 ml). Gorą cą zawiesinę przesączono przez celit (29 g), stosując próżnię. Reaktor i placek filtracyjny przepłukano acetonem (200 ml), a klarowne, jasno-żółte przesączę połączono. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem do powolnego ochłodzenia do 25°C na 2,5 godziny, wytrącając drobny biały osad (obj.=5665 ml). Białą zawiesinę ochłodzono do 0-10°C i trzymano tak przez 1 godzinę. Osad odsączono próż niowo i przez powierzchnię mokrego placka filtracyjnego przeciśnięto ciecz. Reaktor i mokry placek filtracyjny przemyto zimną (0-10°C) mieszaniną aceton/woda (2:1, 300 ml). Przez powierzchnię mokrego placka filtracyjnego przeciśnięto ciecz i ponownie reaktor i mokry placek filtracyjny przemyto zimną (0-10°C) mieszaniną aceton/woda (2:1, 300 ml). Wilgotny placek filtracyjny odessano możliwie najdokładniej do sucha stosując próżnię i gumowy przycisk, otrzymując mokrą masę 581 g. Produkt wysuszono pod próżnią w 65°C przez 16 godzin, otrzymując 221,61 g suchej masy związku 4. Wydajność teoretyczna: 266,28 g. Analiza HPLC i ROI wykazały odpowiednio 99% i 0,14%. Skorygowana wydajność: 82%.
Sposób przekształcenia wolnej zasady nelfinaviru, to jest związku 4, w mesylan nelfinaviru, to jest związek 7 opisano szczegółowo poniżej, łącznie ze sposobem wytwarzania związku 4 ze związku 5 oraz sposobem wytwarzania związku 5.
PL 201 758 B1
Jeden równoważnik 2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorofenylosulfanylobutan-2-olu (który można otrzymać z firmy Kaneka Corporation lub otrzymać jak opisano w opisie patentowym USA nr 5484926) miesza się w wystarczającej objętości metanolu, etanolu, izopropanolu lub innego niżej wrzącego rozpuszczalnika alkoholowego w 20°C-45°C. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol. Do mieszaniny tej w trakcie mieszania dodaje się niedomiar zasady alkalicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w postaci wodnego roztworu lub w postaci stałej. Korzystną zasadą jest 10N wodorotlenek sodu. Mieszaninę miesza się przez 30 minut do 24 godzin aż do zakończenia tworzenia epoksydu. Po zakończeniu procesu mieszania pH reguluje się do wartości 6-7 za pomocą kwasu protonowego, takiego jak HCl nierozcieńczony lub rozcieńczony w rozpuszczalniku reakcyjnym. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się lekki nadmiar 3S,4aR,8aR-3-N-t-butylokarboksyamidododekahydroizochinoliny (którą można otrzymać w sposób opisany w opisie patentowym USA nr 5256783) w postaci suchego ciał a stał ego lub zawiesiny i ogrzewa się mieszaninę do temperatury 40°C do temperatury wrzenia przez 12-24 godziny lub aż do stwierdzenia zakończenia reakcji. Alternatywnie, 3S,4aR,8aR-3-N-t-butylokar-boksyamidodekahydroizochinolinę można wprowadzić do reaktora w tym samym czasie co 2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorofenylosulfanylobutan-2-ol. Tworzenie epoksydu przebiega jak opisano powyżej. W tym przypadku nie zobojętnia się mieszaniny reakcyjnej do pH 6-7, ale dodaje się określoną ilość kwasu protonowego do zobojętnienia pozostałej zasady. W obu przypadkach mieszaninę reakcyjną zatęża się częściowo pod próżnią. Mieszaninę rozcieńcza się równą objętością wody i ogrzewa do wrzenia. Alternatywnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się do końca i dodaje aceton lub inny rozpuszczalnik ketonowy. W tym momencie mieszaninę można odsączyć, po czym dodaje się równą ilość wody i mieszaninę ogrzewa się. Uzyskaną mieszaninę ochładza się, mieszając. Uzyskaną zawiesinę filtruje się, przemywa wodnym rozpuszczalnikiem i suszy, otrzymując związek 5.
Procedura wytwarzania wolnejzasady nelfinaviru (związek 4)
PL 201 758 B1
W celu przekształcenia związku 5 do wolnej zasady nelfinaviru (związek 4) oprócz procedury opisanej powyżej można zastosować procedurę następującą.
Łączy się jeden równoważnik związku 5, nadmiar zasady alkalicznej (takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu) i rozpuszczalnik alkoholowy (taki jak metanol, etanol lub izopropanol) i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia, z mieszaniem. Korzystną zasadą jest 50% soda kaustyczna a korzystnym rozpuszczalnikiem izopropanol. Dla ułatwienia rozpuszczania zasady można dodać wodę. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji mieszaninę ochładza się do 30-35°C i usuwa się dolną warstwę wodną, jeśli jest obecna. Mieszaninę ochładza się do poniżej 25°C i dodaje się nadmiar zasady organicznej (takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina). Zasadą z wyboru jest trietyloamina.
Do zimnej mieszaniny w trakcie mieszania dodaje się roztwór nadmiaru chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu w metanolu, etanolu, izopropanolu, THF lub innych rozpuszczalnikach rozpuszczalnych w alkoholu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF.
Dodaje się nadmiar zasady alkalicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu i ogrzewa mieszaninę do 40°C do wrzenia z mieszaniem. Korzystną zasadą jest 50% soda kaustyczna. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji mieszaninę ochładza się i usuwa dolną warstwę wodną.
Mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się pod próżnią. W razie potrzeby, dla ułatwienia mieszania, mieszaninę można rozcieńczyć rozpuszczalnikiem alkoholowym. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Mieszaninę dodaje się do wodnego kwasu, otrzymując zawiesinę. Korzystnym kwasem jest HCl. pH koryguje się na 7-8 wodnym roztworem kwasu. Zawiesinę filtruje się i przemywa wodą. Wilgotny placek filtracyjny można ponownie zawiesić w wodzie. Surowy produkt suszy się (częściowo lub całkowicie) lub można go użyć wilgotny w następnym etapie.
Suchy lub wilgotny surowy produkt rozpuszcza się w wodnym roztworze acetonu w temperaturze wrzenia w obecności węgla aktywnego. Gorącą mieszaninę filtruje się, dodaje wodę i całą mieszaninę chłodzi się z mieszaniem, otrzymując zawiesinę. Zawiesinę filtruje się, przemywa wodnym roztworem acetonu i suszy, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru.
Inne sposoby wytwarzania wolnej zasady nelfinaviru ujawniono w opisie patentowym US 5,484,926 i w zgłoszeniu patentowym US twórców S. Babu, B. Borer, T. Remarchuk, R. Szendroi, K. Whitten, J. Busse i K. Albizati, zatytułowanym „Sposoby wytwarzania inhibitorów proteazy HIV i związki pośrednie do wytwarzania inhibitorów proteazy HIV, nr 08/708607, zgłoszonym 5 września 1996.
Procedura wytrącania wolnej zasady nelfinaviru z wytworzeniem mesylanu nelfinaviru
Alternatywnie, wolną zasadę nelfinaviru można prze-kształcić w mesylan nelfinaviru, stosując następującą nową procedurę wytrącania.
Wolną zasadę nelfinaviru zawiesza się lub rozpuszcza w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak THF, metanol lub etanol). Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF. Dodaje się równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego i miesza się mieszaninę aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Roztwór dodaje się do kilku objętości anty-rozpuszczalnika (takiego jak eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany), bardzo szybko mieszanego. Korzystnym antyrozpuszczalnikiem jest eter dietylowy. Po mieszaniu, mieszaninę filtruje się i przemywa antyrozpuszczalnikiem. Osad suszy się w suszarce próżniowej, otrzymując mesylan nelfinaviru.
W szczególności, konwersję tę przeprowadza się w sposób opisany poniżej.
Wolną zasadę nelfinaviru (10,2 kg, 18,0 moli) i 24 l tetrahydrofuranu dodaje się do reaktora o pojemności 100 l. Do reaktora dodaje się także kwas metanosulfonowy (1,8 kg, 18,48 moli). Zawartość reaktora miesza się aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych, a następnie roztwór filtruje się do zbiornika polipropylenowego o pojemności 100 galonów (około 378,50 l), zawierającego 306 l eteru metylowo-t-butylowego lub eteru dietylowego, energicznie mieszanego.
Miesza się przez 2 godziny, zawartość zbiornika 100-30 galonowego filtruje się, przemywa 17 l eteru metylowo-t-butylowego i odciska do sucha. Osad przenosi się do suszarki próżniowej i suszy w 60-65°C (próżnia co najmniej 26 cali Hg tj. ok. 8 kPa lub wyższa) przez 12-72 godziny lub aż do zawartości eteru metylowo-t-butylowego lub eteru dietylowego w suszonym osadzie poniżej 1%. W razie potrzeby dla przyspieszenia suszenia zawartość suszarki można rozdrobnić w młynku Fitzmill. Typowe wydajności mesylanu nelfinaviru wynoszą 9 do 11 kg (76%-92% wydajności teoretycznej).
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru przedstawionego wzorem 7:
znamienny tym, że przekształca się wolną zasadę nelfinaviru o wzorze 4:
w związek o wzorze 7 w następujących etapach:
(a) łączy się związek o wzorze 4, kwas metanosulfonowy, i rozpuszczalnik taki jak tetrahydrofuran, metanol lub etanol, z wytworzeniem związku o wzorze 7, rozpuszczonego w roztworze;
(b) do roztworu zawierającego związek o wzorze 7 dodaje się pierwszy anty-rozpuszczalnik, taki jak eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany;
(c) związek o wzorze 7 w roztworze i pierwszy anty-rozpuszczalnik miesza się ze sobą z wytworzeniem produktu mającego fazę stałą i fazę ciekłą; i (d) produkt filtruje się i przemywa drugim anty-rozpuszczalnikiem, takim jak eter metylowo-t-butylowy, eter dietylowy, heksany lub heptany, otrzymując stały produkt końcowy o wzorze 7;
przy czym drugi anty-rozpuszczalnik może być taki sam lub inny niż pierwszy anty-rozpuszczalnik.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo : w etapie (e) suszy się stały produkt końcowy.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako pierwszy anty-rozpuszczalnik stosuje się eter dietylowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70841196A | 1996-09-05 | 1996-09-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL201758B1 true PL201758B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=24845703
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331801A PL198408B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
| PL381445A PL201758B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331801A PL198408B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0927165B1 (pl) |
| JP (3) | JP4149000B2 (pl) |
| KR (1) | KR100563289B1 (pl) |
| CN (2) | CN1305854C (pl) |
| AP (2) | AP1322A (pl) |
| AT (2) | ATE309990T1 (pl) |
| AU (2) | AU740369B2 (pl) |
| BG (2) | BG64793B1 (pl) |
| BR (1) | BR9713192A (pl) |
| CA (1) | CA2264756A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ298174B6 (pl) |
| DE (2) | DE69734689T2 (pl) |
| DK (2) | DK1361216T3 (pl) |
| EA (1) | EA002051B1 (pl) |
| EE (1) | EE04465B1 (pl) |
| ES (2) | ES2210573T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022799B (pl) |
| HK (1) | HK1062171A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0000028A3 (pl) |
| IL (1) | IL128567A (pl) |
| IS (1) | IS2030B (pl) |
| NO (1) | NO313287B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334909A (pl) |
| OA (1) | OA10988A (pl) |
| PL (2) | PL198408B1 (pl) |
| PT (1) | PT927165E (pl) |
| SG (1) | SG94780A1 (pl) |
| SI (2) | SI1361216T1 (pl) |
| SK (2) | SK284899B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900473T2 (pl) |
| UA (1) | UA67727C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998009951A2 (pl) |
| YU (1) | YU11599A (pl) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0641038A (ja) * | 1992-07-17 | 1994-02-15 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボン酸誘導体 |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| JPH07248183A (ja) * | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Osaka Gas Co Ltd | 浴室兼用衣類乾燥室 |
| JP3298293B2 (ja) * | 1994-03-14 | 2002-07-02 | 松下電器産業株式会社 | 厨芥処理機 |
| AU4953796A (en) * | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
| DE69634345T2 (de) * | 1995-09-26 | 2006-03-02 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen |
| EP0984000B1 (en) * | 1995-09-26 | 2008-12-03 | Japan Tabacco Inc. | Process for producing amide derivatives and intermediate compounds |
| US5962704A (en) * | 1995-09-26 | 1999-10-05 | Japan Tobacco Inc. | Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor |
| WO1997030993A1 (de) * | 1996-02-24 | 1997-08-28 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-hetaroylderivate als herbizide |
-
1997
- 1997-04-09 UA UA99041906A patent/UA67727C2/uk unknown
- 1997-09-04 WO PCT/US1997/015468 patent/WO1998009951A2/en active IP Right Grant
- 1997-09-04 PL PL331801A patent/PL198408B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 IL IL12856797A patent/IL128567A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 DK DK03013275T patent/DK1361216T3/da active
- 1997-09-04 EP EP97941402A patent/EP0927165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 ES ES97941402T patent/ES2210573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 CZ CZ0071699A patent/CZ298174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AT AT03013275T patent/ATE309990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 JP JP51283198A patent/JP4149000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 ES ES03013275T patent/ES2252586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 AT AT97941402T patent/ATE254603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SK SK282-99A patent/SK284899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SI SI9730719T patent/SI1361216T1/sl unknown
- 1997-09-04 SI SI9730605T patent/SI0927165T1/xx unknown
- 1997-09-04 PT PT97941402T patent/PT927165E/pt unknown
- 1997-09-04 BR BR9713192-0A patent/BR9713192A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-04 EA EA199900257A patent/EA002051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SK SK90-2005A patent/SK285278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AP APAP/P/1999/001497A patent/AP1322A/en active
- 1997-09-04 CN CNB2004100073691A patent/CN1305854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 KR KR1019997001902A patent/KR100563289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 TR TR1999/00473T patent/TR199900473T2/xx unknown
- 1997-09-04 PL PL381445A patent/PL201758B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 EE EEP199900109A patent/EE04465B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 DE DE69734689T patent/DE69734689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 SG SG200101308A patent/SG94780A1/en unknown
- 1997-09-04 NZ NZ334909A patent/NZ334909A/en unknown
- 1997-09-04 CA CA002264756A patent/CA2264756A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-04 CZ CZ20070084A patent/CZ298175B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AP APAP/P/2003/002938A patent/AP2003002938A0/en unknown
- 1997-09-04 YU YU11599A patent/YU11599A/sh unknown
- 1997-09-04 DE DE69726298T patent/DE69726298T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 EP EP03013275A patent/EP1361216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 GE GEAP19974736A patent/GEP20022799B/en unknown
- 1997-09-04 AU AU43317/97A patent/AU740369B2/en not_active Ceased
- 1997-09-04 HU HU0000028A patent/HUP0000028A3/hu unknown
- 1997-09-04 DK DK97941402T patent/DK0927165T3/da active
- 1997-09-04 CN CNB971984484A patent/CN1183117C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-19 IS IS4982A patent/IS2030B/is unknown
- 1999-03-03 OA OA9900049A patent/OA10988A/en unknown
- 1999-03-04 NO NO19991072A patent/NO313287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 BG BG103305A patent/BG64793B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-31 AU AU14736/02A patent/AU766155B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-12 HK HK04103309A patent/HK1062171A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-18 BG BG109411A patent/BG65237B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-29 JP JP2007280975A patent/JP2008088178A/ja active Pending
- 2007-10-29 JP JP2007280974A patent/JP2008056693A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2409840T3 (es) | Proceso para la preparación de olopatadina | |
| US6512135B2 (en) | Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors | |
| EP0931071A1 (en) | Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them | |
| PL201758B1 (pl) | Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru | |
| US4720572A (en) | Process for the preparation of 4-acyloxy-3-oxo-butyric acid esters | |
| MXPA99002152A (en) | Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors | |
| EP1566381B1 (en) | Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof | |
| RU2141481C1 (ru) | Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| KR880001067B1 (ko) | 페닐알칸산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| JPS62201861A (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 | |
| JPH0114912B2 (pl) | ||
| JPS609039B2 (ja) | セフアロスポラン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090904 |