SK284899B6 - Medziprodukty na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a spôsoby výroby inhibítorov HIV-proteázy - Google Patents

Medziprodukty na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a spôsoby výroby inhibítorov HIV-proteázy Download PDF

Info

Publication number
SK284899B6
SK284899B6 SK282-99A SK28299A SK284899B6 SK 284899 B6 SK284899 B6 SK 284899B6 SK 28299 A SK28299 A SK 28299A SK 284899 B6 SK284899 B6 SK 284899B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
acid
Prior art date
Application number
SK282-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK28299A3 (en
Inventor
Kathleen R. Whitten
Michael E. Deason
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc., Japan Tobacco Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK28299A3 publication Critical patent/SK28299A3/sk
Publication of SK284899B6 publication Critical patent/SK284899B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob výroby inhibítorov HIV-proteázy všeobecného vzorca (IV) a medziprodukt všeobecného vzorca (III) užitočný pri ich výrobe.

Description

Oblasť techniky
Predložená prihláška sa týka medziproduktov na výrobu inhibítorov HlV-proteázy a spôsobov výroby inhibítorov HlV-proteázy.
Táto prihláška si nárokuje prioritu na základe USA patentovej prihlášky č. 08/708 411, podanej 5. septembra 1996. Táto prihláška je tu celá zahrnutá ako odkaz. Ďalej sa táto prihláška týka nasledujúcich USA patentových prihlášok: USA patentovej prihlášky č. 08/133 543, dátum podania 7. októbra 1993, USA patentovej prihlášky č. 08/133 696, dátum podania 7. októbra 1993, USA patentovej prihlášky č. 08/190 764, dátum podania 2. februára 1994, USA patentovej prihlášky č. 08/481 833, dátum podania 7. júna 1995, a USA patentovej prihlášky č. 60/025 517, dátum podania 5. septembra 1996. Každá z týchto USA patentových prihlášok je tu tiež celá zahrnutá ako odkaz.
Doterajší stav techniky
Liečenie jednotlivcov infikovaných HIV je jedným z najťažších biomedicinálnych problémov nedávneho obdobia. Sľubné nové liečenie je dôležitý spôsob predchádzania alebo inhibovania rýchlej proliferácie vírusu v ľudskom tkanive. Inhibítory HlV-proteázy blokujú kľúčovú enzymatickú cestu vo víruse, čo vedie k podstatne zníženej vírusovej náplni, a to spomaľuje stály rozklad imunitného systému a výsledné škodlivé účinky na zdravie ľudí.
Autori predloženého vynálezu objavili užitočné zlúčeniny ako medziprodukty, ktoré sa môžu používať v niekoľkých reakčných schémach výroby mezylátu nelfinaviru. Autori predloženého vynálezu objavili tiež nové spôsoby výroby mezylátu nelfinaviru z voľnej zásady nelfinaviru vzorca (IV).
Voľná zásada nelfinaviru sa opisuje tiež v USA patente č. 5 484 926.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je medziprodukt užitočný na výrobu inhibítorov HlV-proteázy, a spôsoby výroby inhibítorov HlV-proteázy. Tieto inhibítory sú užitočné pri liečení jedincov infikovaných HIV.
V prvom aspekte sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (III)
v ktorom R1 znamená alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII) r2/Ä< <vll|ľ v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
R-U-í- x v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu; pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej Rs znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka s tým, že ak R1 znamená skupinu -CH3, X nemôže znamenať skupinu -OCH3 alebo -OH a ak R1 znamená skupinu CH3C(O)-, X nemôže znamenať skupinu -OH, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.
V rôznych výhodných uskutočneniach podľa vynálezu R1 znamená skupinu C-(O)CH3 a/alebo X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru. V inom aspekte sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (II)
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII)
O R=JU <vh|)· v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX) v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
R4
R5
(X).
(I).
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.
Tento vynález sa ďalej týka spôsobov výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III). Pri spôsobe výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
V tomto prípade R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII) (VIII),
(II), (I), zreaguje za výhodných a dostatočných podmienok tak, aby sa pridala chrániaca skupina R1 a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (II). V tomto prípade R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
R-4+ (K‘· iv ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
R4
R:
(X),
O v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
R.-U i· v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
R4
R5
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu, pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka s tým, že ak R1 znamená skupinu -CH3, X nemôže znamenať skupinu -OCH3 alebo -OH a ak R1 znamená CH3C(O)-, X nemôže znamenať skupinu -OH. Ako bolo uvedené, v niektorých uskutočneniach R1 znamená skupinu -C(O)CH3 a/alebo X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.
Zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (III) sa môže vyrábať tiež zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa vhodná odchádzajúca skupina X pridá k zlúčenine všeobecného vzorca (II). V tomto prípade táto zlúčenina znamená uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
Tento vynález zahrňuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(Hl).
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII)
Tento spôsob zahrňuje za vhodných a dostatočných podmienok pridanie vhodnej chrániace skupiny R1 a odchádzajúce skupiny X ku zlúčenine vzorca (I) v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
(VIII).
alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX) (IX),
R3
R3 ŕ
R3 v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylová skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X) r4o x r5-X (X).
\r5 v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. V tomto prípade X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R' znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu, pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka. Podľa tohto spôsobu ak R1 znamená skupinu -CH3, X nemôže znamenať skupinu -OCH3 alebo -OH a ak R1 znamená CH3C(O)-, X nemôže znamenať skupinu -OH.
Tento vynález sa ďalej týka spôsobu výroby inhibitorov HlV-proteázy. Jedným inhibítorom HlV-proteázy vyrábaným podľa tohto vynálezu je zlúčenina uvedeného vzorca (IV)
Podľa tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca (ΙΠ)
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Vili) o
(Vili).
v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu, pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka, zreaguje za vhodných a dostatočných podmienok tak, že sa vytvorí zlúčenina všeobecného vzorca (IV). V jednom výhodnom uskutočnení tohto spôsobu R1 znamená skupinu -C(O)CH3 a/alebo X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.
Uvedená zlúčenina vzorca (IV) sa môže vyrábať tiež tak, že sa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny vzorca (V)
a za dostatočných podmienok sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). V tomto prípade táto zlúčenina znamená zlúčeninu všeobecného vzorca (ΠI)
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII) o
(VIII).
v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu, pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka.
V jednom uskutočnení podľa tohto vynálezu sa zlúčenina uvedeného vzorca (IV) môže vyrábať tak, že sa spojí zlúčenina všeobecného vzorca (III)
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (Vili) o (VIII), v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu, pseudohalogén; skupinu OSO2Rs, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu: heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
za podmienok vhodných a dostatočných na získanie zlúčeniny vzorca (IV).
Tento vynález sa týka tiež spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (IV) (skôr uvedeného) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Podľa tohto spôsobu sa za dostatočných a vhodných podmienok nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV). V tomto prípade táto zlúčenina znamená zlúčeninu nasledujúceho všeobecného vzorca (II)
(H).
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII)
O v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX) (VIII), (IX).
R3
I , R3— Si-fi3 v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
R4
R5
(X), v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
Iné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka spôsobu výroby zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV). Podľa tohto spôsobu sa odstráni chrániaca skupina zlúčeniny
Potom sa za vhodných a dostatočných podmienok uvoľnená zlúčenina vzorca (V) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). Táto zlúčenina v tomto prípade znamená zlúčeninu nasledujúceho všeobecného vzorca (III)
(Hl).
SK 284899 Β6 v ktorom R1 znamená alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII)
O (VIII), R.Ä v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6, kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ďalej v ktorom R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7, v ktorej R' znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; atóm halogénu; pseudohalogén; skupinu OSO2R8, v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu; heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu viazanú atómom kyslíka. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) a vzorca (V) poskytuje zlúčeninu uvedeného vzorca (IV).
Tento vynález sa týka zlúčenín a medziproduktov užitočných na výrobu inhibítorov HlV-proteáz, spôsobov výroby zlúčenín a medziproduktov a spôsobov výroby inhibítorov HlV-proteáz.
Ako bolo uvedené, jeden aspekt tohto vynálezu sa týka zlúčenín, ktoré sú užitočné (napr. ako východiskové materiály alebo medziprodukty) na výrobu inhibítorov HlV-proteáz. Jednou takouto skupinou zlúčenín sú zlúčeniny uvedené v tejto prihláške ako zlúčeniny uvedeného všcobccné-
v ktorom R1 znamená alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (VIII) r2/A< (VIII), v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu O-R6 (kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu), skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, ary lovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, a
X znamená skupinu OH; skupinu OR7 (v ktorej R7 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu); atóm halogénu; pseudohalogén (zahrnujúci azid, kyanid, izokyanatan a izotiokyanatan); skupinu OSO2R8, (v ktorej R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu); heteroarylovú skupinu viazanú heteroatómom; alebo N-hydroxyheterocyklickú skupinu (zahrnujúcu hydroxysukcínimid alebo hydroxybenztriazolový ester) viazanú atómom kyslíka s tým, že ak R1 znamená skupinu -CH3, X nemôže znamenať skupinu -OCH3 alebo -OH a ak R1 znamená skupinu CH3C(O)-, X nemôže znamenať skupinu -OH, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Predložený vynález sa týka tiež nových zlúčenín všeobecného vzorca (II)
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu všeobecného vzorca (VIII)
O (VIII), v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, skupinu O-R6 (kde R6 znamená alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu), skupinu všeobecného vzorca (IX)
R3
v ktorom každá R3 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca(X)
v ktorom R4 i každá R5 nezávisle znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.
Ak R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu, R1 môže znamenať napríklad acetát, propanoát, butanoát, pivaloát alebo akýkoľvek príbuzný alkylester alebo zmesný uhličitan so skupinou, ako je benzylová skupina. Medzi iné príklady skupín R1, ak R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), patria estery aromatických a heteroaromatických kyselín, ako je benzoát, substituovaný benzoát, 1- alebo 2-naftoát, substituovaný 1- alebo 2-naftoát, alebo substituovaný 5- alebo 6-článkový heteroaromatický ester. Medzi príklady skupín R1, kde R1 znamená alkylovú skupinu, patria metylová, substituovaná metylová, etylová, propylová a butylová skupina. Medzi príklady R1, ak R1 znamená silyléter všeobecného vzorca (IX), patria trimetylsilyl, terc, butyldimetylsilyl, triizopropylsilyl, trifenylsilyl a silylétery, kde alkylové skupiny R3 znamenajú nejakú kombináciu jednoduchých alkylových a arylových skupín. Medzi príklady R1, kde R1 znamená časť acetálu alebo ketálu všeobecného vzorca (X), patria acetonid, cyklohexylidénketál, benzylidénacetál, 2-metoxyetoxyetylacetál a príbuzné acetály a ketály, kde R4 a R5 znamenajú alkylovú, cykloalkylovú, heterocykloalkylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu. V niektorých výhodných zlúčeninách všeobecných vzorcov (II) a (III) a v ich farmaceutický prijateľných soliach a solvátoch R1 znamená skupinu -C(O)CH3; inak vyjadrené, R2 v skupine všeobecného vzorca (VIII) znamená skupinu CH3.
Predložený vynález sa ďalej týka rôznych opísaných spôsobov výroby zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) a zlúčenín vzorcov (IV) (voľná zásada nelfmaviru). Ďalšie spôsoby výroby voľnej zásady nelftnaviru použitím zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sa opisujú v USA patentovej prihláške č. 08/708 607, podanej 5. septembra 1996, ktorá jc tu celá zahrnutá ako odkaz. Ďalšie spôsoby použitia zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III) sa opisujú v japonskom patente 95-248 183 a v japonskom patente 95-248 184, každý z nich je tu zahrnutý celý ako odkaz.
Pojmy, ako sa v predloženej prihláške používajú, sa používajú v nasledujúcich definíciách:
Pojem „alkylová skupina“, ako sa tu používa, znamená substituované alebo nesubstituované skupiny s rovnými alebo rozvetvenými reťazcami, výhodne s jedným až ôsmimi, výhodnejšie s jedným až šiestimi a najvýhodnejšie s jedným až štyrmi atómami uhlíka. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ znamená rovný alebo rozvetvený reťazec s jedným až šiestimi atómami uhlíka. Medzi príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka patria metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc, butylová, pentylová, neopentylová, hexylová, izohexylová a podobné skupiny. Pojem „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ vo svojej definícii zahrnuje pojem „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“.
Pojem „cykloalkylová skupina“ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo čiastočne nasýtený, mono- alebo polykarbocyklický kruh, výhodne kruh s 5 až 14 atómami uhlíka. Medzi príklady cykloalkylových skupín patria monocyklické kruhy s 3 až 7, výhodne s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a podobné skupiny. Príkladom cykloalkylových skupín sú cykloalkylové skupiny s 5 až 7 atómami uhlíka, ktoré znamenajú štruktúry nasýteného uhľovodíkového kruhu s piatimi až siedmimi atómami uhlíka.
Pojem „arylová skupina“, ako sa tu používa, znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu so 6, 10, 14 alebo 18 atómami uhlíka v kruhu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný a na ktorý môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentmi. Medzi ilustračné príklady arylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, fenylová, naftylová, antrylová, fenantrylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.
Pojem „atóm halogénu“ znamená atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu. Pojem „halogén“ znamená chlór, fluór, bróm alebo jód.
Pojem „karbocyklická skupina“ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný, aromatický alebo nasýtený alebo čiastočne nasýtený, päť- až štmásťčlánkový, monocyklický alebo polycyklický kruh, ktorý je substituovaný alebo ktorý nie je substituovaný, ako je 5- až 7-článkový monocyklický alebo 7- až 10-článkový bicyklický kruh, v ktorom všetky členy kruhu znamenajú atóm uhlíka.
Pojem „heterocykloalkylovú skupina“ sa rozumie tak, že znamená nearomatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo nenasýtená, ktorá obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 atómov v kruhu a ktorá obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov vybraných z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo jc substituovaná a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, arylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované. Medzi ilustračné príklady heterocykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, azetidinylová, pyrolidylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l,4-tiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxatiolanylová, 1,3-oxatianylová, 1,3-ditianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.1]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,9-triazacyklododecylová a podobné skupiny.
„Heteroarylová skupina“ tu znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 atómami v kruhu vrátane 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov vybraných z atómu dusíka, kyslíka a síry, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových skupín alebo arylových skupín, ktoré samy môžu byť nesubstituované alebo substituované. Medzi ilustračné príklady heteroarylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, izotiazolylová, furazanylová, izoxazolylová, tiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, triazinylová, benzo[b]tienylová, nafto[2,3-b]tiantrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xantenylová, fenoxatienylová, indolizinylová, izoindolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridinylová, chinoxyalinylová, chinozilynová, benzotiazolylová, benzimidazolylová, tetrahydrochinolinylová, cinolinylová, pteridinylová, karbazolylová, betakarbolinylová, fenantridinylová, akridinylová, permidinylová, fenantrolinylová, fenazinylová, izotiazolylová, fenotiazinylová a fenoxazinylová skupina.
Pojem „acylová skupina“ znamená skupinu všeobecného vzorca L6C(O)L4, v ktorom L6 znamená jednoduchú väzbu, skupinu -O alebo -N a L4 znamená výhodne alkylovú, amínovú, hydroxylovú alebo alkoxylovú skupinu alebo atóm vodíka. Alkylová, amínovú a alkoxylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Príkladom acylovej skupiny je alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbonylová skupina, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkoxylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka nadviazanými na karbonylovú časť. Medzi príklady (s 1 až 4 atómami uhlíka) alkoxykarbonylových skupín patria metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová a podobné skupiny. Iným prí kladom acylovej skupiny je karboxyskupina, pričom L6 znamená jednoduchú väzbu a L4 znamená alkoxylovú skupinu, atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu. Ďalším príkladom acylovej skupiny je N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylová skupina (L6 znamená jednoduchú väzbu a L4 znamená amínovú skupinu), ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka nadviazanými na atóm dusíka karbamoylovej časti. Medzi príklady N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylových skupín patria N-metylkarbamoylová, N-etylkarbamoylová, N-propylkarbamoylová, N-izopropylkarbamoylová, N-butylkarbamoylová, N-terc. butylkarbamoylová a podobné skupiny. Ešte ďalším príkladom acylovej skupiny je N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylová skupina, ktorá má dva rovné alebo rozvetvené alkylové reťazce, každý s jedným až štyrmi atómami uhlíka, nadviazané na atóm dusíka karbamoylovej skupiny. Medzi príklady N,N-dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylovej skupiny patria Ν,Ν-dimetylkarbamoylová, N,N-etylmctylkarbamoylová, Ν,Ν-metylpropylkarbamoylová, N,N-etylizopropylkarbamoylová, Ν,Ν-butylmetylkarbamoylová, N,N-sek. butyletylkarbamoylová a podobné skupiny.
Vhodné chrániace skupiny sú schopní rozpoznať odborníci z oblasti techniky. Príklady vhodných chrániacich skupín je možné nájsť v T. Green & P. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (druhé vydanie, 1991), ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.
Pojem „aralkylová skupina“, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu, ktorá má v mieste pripojenia sp3 hybridizáciu a ktorá obsahuje tiež aromatický kruh alebo kruhy.
Pojem „pseudohalogén“, ako sa tu používa, znamená azidy, kyanidy, izokyanatany a izotiokyanatany.
Pojem „N-hydroxyheterocyklická skupina“, ako sa tu používa, označuje substituované alebo nesubstituované skupiny, ktoré majú atóm kyslíka v mieste pripojenia, ktorá jc tiež nadviazaná na atóm dusíka dusíkového heterocyklického kruhu alebo kruhového systému. Medzi príklady takýchto skupín patrí skupina:
Pojem „alkylesterová skupina“, ako sa tu používa, označuje esterové skupiny, v ktorých skupina pripojená na esterifikujúci atóm kyslíka znamená alkylovú skupinu.
Pojem „zmesný uhličitan“, ako sa tu používa, označuje zlúčeniny obsahujúce funkčnú skupinu všeobecného vzorca
v ktorom Ra a Rb nezávisle znamenajú alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu.
Pojem „ester aromatickej alebo heteroaromatickej kyseliny“, ako sa tu používa, označuje karboxylové kyseliny, v ktorých je karboxylová skupina pripojená priamo na substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh, ako je kyselina benzoová alebo kyselina
2-furová.
Pojem „DABCO“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán.
Pojem „DBN“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nón-5-én.
Pojem „DBU“, ako sa tu používa, znamená reakčné činidlo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én.
Pojem „silyléterová skupina“, ako sa tu používa, znamená skupinu všeobecného vzorca
Rc
I /R“ X-Sí\„. ' v ktorom Rc, Rd a Re nezávisle znamenajú alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu.
Pojem „perfluóralkánsulfonát“, ako sa tu používa, znamená alkánsulfónové estery, v ktorých je jeden alebo viacej atómov vodíka nahradené atómom (atómami) fluóru.
Pojem „vinylalkyléterová skupina“, ako sa tu používa, znamená éterové skupiny, v ktorých alkylová skupina a substituovaná alebo nesubstituovaná skupina obsahujúca olefín je nadviazaná na éterový atóm kyslíka a skupina obsahujúca olefín je nadviazaná na éterový atóm kyslíka v mieste jedného dvojitou väzbou nadviazaných atómov uhlíka.
Pojem „arylsulfónová kyselina“, ako sa tu používa, znamená skupinu vzorca
v ktorom Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický kruh.
Pojem „odchádzajúca skupina“, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek skupinu, ktorá odchádza z molekuly pri substitučnej reakcii rozštiepením väzby. Medzi príklady odchádzajúcich skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, halogenidy, arén-sulfonáty, alkylsulfonáty a trifláty.
Pojem „arénsulfonáť, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu, akou je ester arylsulfónovej kyseliny.
Pojem „alkyl alebo arylkarbodiimidy“, ako sa tu používa, znamená akékoľvek reakčné činidlo všeobecného vzorca Rf-N=C=N-R9, v ktorom Rf a R9 nezávisle znamenajú arylovú, alkylovú alebo aralkylovú skupinu.
Pojem „DMF“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo N,N-dimetylformamid.
Pojem „NMP“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo N-metyl-2-pyrolidón.
Pojem „THF“, ako sa tu používa, znamená rozpúšťadlo tetrahydrofurán.
Pojem „alkyltioláty“, ako sa tu používa, znamená substituované alebo nesubstituované zlúčeniny, ktoré sú soľami kovov alkántiolov.
Pojem „trialkylsilylhalogenidy“, ako sa tu používa, znamená zlúčeniny silikónu, ktoré majú 3 alkylové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Pojem „hydrogenolýza“, ako sa tu používa, znamená reakciu, pri ktorej sa štiepi jednoduchá väzba a atóm vodíka sa nadviaže na tie atómy, ktoré boli pôvodne spojené väzbou, ktorá sa rozštiepila.
Medzi príklady substituentov alkylovej a arylovej skupiny patria merkaptoskupina, tioéterová skupina, nitroskupina (NO2), amínová skupina, aryloxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylovú skupina, alkoxylová skupina a acylová skupina rovnako ako arylová skupina, cykloalkylová skupina a nasýtená alebo čiastočne nasýtené heterocyklické skupiny. Medzi príklady substituentov cykloalkylovej skupiny patria tie substituenty, ktorých zoznam sa uvádza skôr pre alkylové a arylové skupiny, a tiež arylová a alkylová skupina.
Medzi príklady substituovaných aryiových skupín patria fenylový a naftylový kruh substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, výhodne jedným až tromi substituentmi nezávisle od seba vybranými z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, morfolínalkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, pyridylalkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovej skupiny alebo skupiny všeobecného vzorca -(CH2)a-R7, v ktorom a znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a R7 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxyfs 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovú skupinu, amínovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylfs 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu.
Inou substituovanou alkylovou skupinou je halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka napojenými s 1 až 3 atómami halogénu. Medzi príklady halogénalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka patria chlórmetylová, 2-brómetylová, 1-chlórizopropylová, 3-fluórpropylová, 2,3-dibrómbutylová, 3-chlórizobutylová, jódterc.butylová, trifluórmetylová a podobné skupiny.
Ďalšou substituovanou alkylovou skupinou je hydroxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajalkylová skupina, ktorá znamená rovný alebo rozvetvený alkylový reťazec s jedným až štyrmi atómami uhlíka s napojenou hydroxylovou skupinou. Medzi príklady hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka patria hydroxymetylová, 2-hydroxyetylová,
3-hydroxypropylová, 2-hydroxyizopropylová, 2-hydroxybutylová a podobné skupiny.
Ešte inou substituovanou alkylovou skupinou je alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)tioalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená rovnú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka s napojenou alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. Medzi príklady alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)tioalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria metyltiometylová, etyltiometylová, propyltiopropylová, sek. butyltiometylová a podobné skupiny.
Ešte iným príkladom substituovanej alkylovej skupiny je heterocykloalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s jedným až štyrmi atómami uhlíka a s napojenou heterocyklickou skupinou. Medzi príklady heterocykloalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria pyrolylmetylová, chinolylmetylová, 1 -indolyletylová, 2-furyletylová, 3-tien-2-ylpropylová, 1-imidazolylizopropylová, 4-tiazolylbutylová a podobné skupiny.
Ešte inou substituovanou alkylovou skupinou je arylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajová skupina, ktorá znamená alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s jedným až štyrmi atómami uhlíka a s napojenou arylovou skupinou. Medzi príklady arylalkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajovej skupiny patria fenylmetylová, 2-fenyletylová, 3-naftylpropylová, 10-naftylizopropylová, 4-fenylbutylová a podobné skupiny.
Heterocykloalkylové skupiny a heteroarylové skupiny môžu byť napríklad substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z atómu halogénu, halogénalkylo vej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupiny, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovej skupiny alebo skupiny všeobecného vzorca -CH2)a-R7, v ktorom a znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a R7 znamená hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxy(s 1 až 4 atómami uhlíkajkarbonylovú skupinu, amínovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu alebo dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíkajamínovú skupinu.
Medzi príklady substituovaných heterocykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, 3-N-terc.butylkarboxamid-dekahydroizochinolinylová a 6-N-terc-butylkarboxamid-oktahydrotieno[3,2-c]pyridinylová skupina. Medzi príklady substituovaných heteroarylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, 3-metyl-imidazolylová, 3-metoxypyridylová, 4-chlórchinolinylová, 4-amínotiazolylová, 8-metylchinolinylová, 6-chlórchinoxalinylová, 3-etylpyridylová, 6-metoxybenzimidazolylová, 4-hydroxyfurylová,
4-metylizochinolinylová, 6,8-dibrómchinolinylová, 4,8-dimetylnaftylová, 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová, N-metylchinolin-2-ylová, 2-terc.butoxykarbonyl-l,2,3,4-izochinolin-7-ylová a podobné skupiny.
„Farmaceutický prijateľný solvát“ znamená taký solvát, ktorý si zachováva svoju biologickú účinnosť a vlastnosti biologicky účinných zložiek zlúčenín všeobecných vzorcov (H) a (ΠΙ).
Medzi príklady farmaceutický prijateľných solvátov patria, ale bez obmedzenia na ne, zlúčeniny vyrobené pomocou vody, izopropanolu, etanolu, metanolu, DMSO, etylacetátu, kyseliny octovej alebo etanolamínu.
V prípade pevných prostriedkov je tomu treba rozumieť tak, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych formách, ako sú stabilné a metastabilné kryštalické formy a izotropné a amorfné formy, ktoré sa všetky považujú za formy v rozsahu predloženého vynálezu.
„Farmaceutický prijateľnou soľou“ sa rozumejú také soli, ktoré si zachovávajú biologické účinnosti a vlastnosti voľných kyselín a zásad a ktoré nie sú biologicky alebo ináč nežiaduce.
Medzi príklady farmaceutický prijateľných soli patria, ale bez obmedzenia na ne, sírany, dvojsírany, hydrogensírany, siričitany, hydrogensiričitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogénfosforečnany, metafosforečnany, dvoj fosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, izomaselnany, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, jantarany, korkany, sebakáty, fumaráty, maleínáty, butin-l,4-dioáty, hexín-l,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gamahydroxybutyráty, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty a fenylglykoíáty.
Ak je zlúčeninou podľa vynálezu zásada, požadovaná soľ sa môže vyrábať akýmkoľvek vhodným spôsobom známym z oblasti techniky, medzi ktoré patrí reakcia voľnej zásady s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantárová, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyránosidylové kyseliny, ako je kyselina glukurónová a kyselina galakturónová, α-hydroxykyseliny, ako je kyselina citrónová a kyselina vínna, aminokyseliny, ako je kyselina asparágová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, ako je kyselina benzoová a kyselina škoricová, sulfónové kyseliny, ako je p-toluénsulfónová kyselina alebo etánsulfónová kyselina, alebo podobné kyseliny.
Ak je zlúčeninou podľa vynálezu kyselina, požadovaná soľ sa môže vyrobiť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym v oblasti techniky, medzi ktoré patri reakcia voľnej kyseliny s anorganickou alebo organickou zásadou, ako je amín (primárny, sekundárny alebo tcrciámy), hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo podobné. Medzi ilustračné príklady vhodných solí patria organické soli odvodené od aminokyselín, ako je glycín a arginín, amoniak, primáme, sekundárne a terciáme amíny, a cyklické amíny, ako je piperidín, morfolín a piperazín, a anorganické soli odvodené od sodíka, vápnika, draslíka, horčíka, mangánu, železa, medi, zinku, hliníka a lítia.
Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú aspoň jedno chirálne centrum, môžu existovať ako jednotlivé stereoméry, racemáty a/alebo zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov. Všetky takéto jednotlivé stereoméry, racemáty a ich zmesi sa považujú za zlúčeniny v rozsahu predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa výhodne používajú vo forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru (80 % enantiomémy alebo diastereomémy nadbytok), výhodnejšie aspoň 95 % (90 % e. e. alebo d. e), ešte výhodnejšie aspoň 97,5 % (95 % e. e. alebo d. e.) a najvýhodnejšie aspoň 99 % (98 % e. e. alebo d. e.). Zlúčeniny, ktoré sa v tomto vynáleze identifikujú ako jediné stereoizoméry, sa rozumejú tak, že opisujú zlúčeniny používané v takej forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrábať novými spôsobmi podľa predloženého vynálezu, ktoré sa podrobne opisujú. Navyše sa tieto zlúčeniny môžu používať na výrobu voľnej zásady nelfinaviru a mezylátu nclfinavíru opísanými spôsobmi podľa vynálezu.
Reakčná schéma konverzie derivátov 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny na voľnú zásadu nelfinaviru je nasledovná:
voľnú zisada nefftnavru
Kyselina vzorca (I) je komerčne dostupná od Lancaster Labs a od Sugai Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Kyselina vzorca (I) sa môže získať tiež podľa postupu opísaného v USA patente č. 5 484 926 na výrobu 9C.
Ak R1 znamená acylovú skupinu alebo ester aromatickej alebo hctcroaromatickej kyseliny, R1 sa môže zaviesť do 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny (1. stupeň) použitím zodpovedajúcich acylhalogenidov alebo anhydridov v typických organických rozpúšťadlách pre tieto typy reakcií, ako sú halogenované rozpúšťadlá, étery a uhľovodíky, sprevádzané zásadami. Týmito zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú amíny, ako je trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo trialkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako DBU a DBN. Tieto reakcie sa uskutočňujú typicky od teploty, ktorá je nižšia ako teplota miestnosti, do približne 100 °C. Esterifikácia sa môže katalyzovať tiež kyselinami, ako je kyselina sírová, ak sa použije spolu s anhydridmi.
Ak R1 je v éterovej skupine, môže sa R1 zaviesť za podmienok, ktoré využívajú zodpovedajúcu skupinu R1 nadviazanú na odchádzajúcu skupinu, ktorá sa potom substituuje. Tieto reakcie sa zvyčajne uskutočňujú v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako je THF, dietyléter, dioxan, metylterc.butyléter alebo v iných éteroch, esteroch ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholoch, ako je etanol, izopropanol, terc.butanol a príbuzné alkoholy, a polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne sprevádza zásadami. Zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú amíny, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo trialkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako je DBU a DBN. Tieto reakcie sa typicky uskutočňujú pri akejkoľvek teplote nižšej ako teplota miestnosti do približne 100 °C.
Ak R1 znamená silyléter, môže sa zaviesť pomocou zodpovedajúcich silylhalogenidov alebo perfluóralkánsulfonátov v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako je THF, dietyléter, dioxan, metylterc.butyléter alebo v iných éteroch, esteroch, ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, a v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne sprevádza zásadami. Zásadami sú typicky anorganické zásady, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, alebo organické zásady, ako sú amíny, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo podobné di- alebo trialkylamíny, rovnako ako amidínové zásady, ako je DBU a DBN.
Ak je R1 časťou acetálovej alebo ketálovej skupiny, môže sa zaviesť alkyláciou zodpovedajúcim a-halogénéterom spôsobom podobným iným skôr uvedeným alkylhalogenidom. Tiež sa môže použiť kyselinou podporená adícia 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny na zodpovedajúci vinylalkyléter. Tieto reakcie sú podporované tak organickými kyselinami (ako je kyselina p-toluénsulfónová a príbuzné alkyl a arylsulfónové kyseliny, trifluóroctová kyselina a príbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menším ako 2), ako i anorganickými kyselinami (ako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná).
Skupina X sa zavedie v 2. stupni reakciou derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II). Acylhalogenidy všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať pomocou anorganických halogenačných činidiel, ako je tionylchlorid alebo bromid, chlorid alebo bromid fosforitý, chlorid alebo bromid fosforečný, alebo organických činidiel, ako je oxalylchlorid alebo trichlórizokyanúrová kyselina. Tento spô
SK 284899 Β6 sob sa môže katalyzovať DMF alebo príbuzným alkylamidom.
Estery všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať rôznymi spôsobmi, ktoré vychádzajú z chloridu kyseliny (zlúčeniny všeobecného vzorca (III)) spojením s požadovaným alkoholom v prítomnosti uvedenej organickej alebo anorganickej zásady. Ester sa môže vyrobiť tiež kyslo podporovanou esterifikáciou v prítomnosti požadovaného alkoholu. Sulfonáty sa zvyčajne vyrábajú reakciou derivátov karboxylovej kyseliny (zlúčenín všeobecného vzorca (II)) s alkyl alebo arylsulfonylchloridmi v prítomnosti zásady organického amínu, ako je trietylamín, v nepolámom rozpúšťadle pri teplotách pod 0 °C. Pseudohalogénové deriváty sa zvyčajne vyrábajú z chloridov kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca (III)) reakciou s anorganickým pseudohalogenidom v prítomnosti zásady. Heteroarylová deriváty (zlúčeniny všeobecného vzorca (II)) sa vyrábajú tiež z halogenidov kyselín všeobecného vzorca (III) použitím špecifickej heteroarylovej zlúčeniny v prítomnosti amínovej zásady v nepolámom rozpúšťadle. N-Hydroxyheterocyklické deriváty sa môžu vyrábať z uvedených halogenidov kyselín všeobecného vzorca (III). Môžu sa vyrábať tiež použitím alkyl- alebo arylkarbodiimidov a amínovej zásady ako kondenzačných činidiel.
Kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s amínom vzorca (VI) (3. stupeň) sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi, ktoré závisia od povahy skupiny X. Ak sa používa voľná kyselina (X znamená skupinu OH), kondenzácia sa môže uskutočniť použitím spôsobov na báze karbodiimidu používajúcich akékoľvek zo zvyčajných reakčných činidiel tejto skupiny, medzi ktoré patria dicyklohexylkarbodiimid alebo príbuzné dialkylkarbodiimidy, EDC (soli l-(3-di-metylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu) alebo príbuzné reakčné činidlá rozpustné vo vode spolu so zásadou organického amínu v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dioxan, DMF, NMP a acetonitril, v prítomnosti N-hydroxyheterocyklickej skupiny zahrnujúcej hydroxysukcínimid alebo N-hydroxybenzotriazolový ester. Ak X znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén, kondenzácia sa môže uskutočňovať zvyčajne v najobvyklejších organických rozpúšťadlách, ako je THF, dietyléter, dioxan, metylterc.butyléter alebo v iných éteroch, v acetóne, cyklohexanóne, metylizobutylketóne a v ďalších ketónoch, v esteroch, ako je etyl, metyl a izopropylacetát, halogenovaných rozpúšťadlách, ako sú halogenované metány a etány, chlórbenzén a ďalšie halogenované benzény, nitriloch, ako je acetonitril a propionitril, nižších alkoholoch, ako je etanol, izopropanol, terc.butanol a príbuzné alkoholy, a v polárnych organických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2-pyrolidinón a v rozpúšťadlách obsahujúcich príbuzné amidy. Tento spôsob sa zvyčajne sprevádza zásadami. Zásadami môžu byť akékoľvek z početných anorganických zásad (ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov), alebo organických zásad (ako sú aminy, ako trietylamín, dietylamín, dietylizopropylamín, DABCO alebo príbuzné di- alebo trialkylaminy, rovnako ako amidínové zásady, ako je DBU a DBN).
Odstránenie chrániacej skupiny sa uskutočňuje použitím akýchkoľvek štandardných spôsobov odstraňovania príslušnej triedy chrániacej skupiny. Estery a uhličitany sa zvyčajne odstránia vodnými alebo alkoholickými roztokmi anorganických zásad, ako sú hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany kovov, pri teplote miestnosti až do teplôt do 100 °C. Étery sa odstránia použitím zlúčenín typu Lewisových kyselín na báze boru, ako je BBr3 a BCI3, alkyltiolátov alebo trialkylsilylhalogenidov. Étcrovc alebo uhličitanové chrániace skupiny, ktoré obsahujú benzylové skupiny nadviazané na heteroatóm, sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s paládiovým alebo platinovým katalyzátorom. Chrániace skupiny na báze acetálov sa môžu odstrániť za vodných alebo alkoholických kyslých podmienok s podporou Lewisových kyselín, ako sú halogenidy prechodných kovov alebo halogenidy kovov 3. skupiny alebo protickými organickými kyselinami (ako je kyselina p-toluénsulfónová a príbuzné alkyl a arylsulfónové kyseliny, kyselina trifluóroctová a príbuzné organické karboxylové kyseliny s pH menším ako 2) a anorganickými kyselinami (ako je kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná). Odstránenie silyléterovej chrániacej skupiny sa môže uskutočniť vodnou alebo alkoholickou kyselinou alebo zásadou alebo desilyláciou podporovanou fluoridovým iónom použitím zdrojov anorganického fluóru, ako je fluorid draselný alebo fluorid cézny, alebo tetraalkylamóniovými fluoridovými soľami.
Mezylát nelfmaviru sa môže vyrobiť z 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu (chloridu kyseliny). Tento chlorid kyseliny sa môže vyrobiť zo zodpovedajúcej 3-hydroxy-2-metylbenzoovej kyseliny nasledujúcim dvojstupňovým spôsobom:
50% (0 3-aceioxy-2-metyk 3-acetoxy-2-mety(benzoová kyselina benzoylchtorid
Pri výrobe chloridu kyseliny sa kyselina vzorca (I) premení na acetoxykyselinu (zlúčenina vzorca (II)), ktorá sa nechá zreagovať s tionylchloridom za vzniku 3-acet-oxy2-metylbenzoylchloridu v dobrom výťažku.
Chlorid kyseliny sa potom môže skondenzovať s amínom vzorca (VI) za klasických podmienok, ktoré vedú k výrobe voľnej zásady nelfmaviru podľa nasledujúcej rovnice:
3-acstoxy-2· mel yl- _...
benžoylchlorid (V|) voiná zasada nelľinaviru
Chlorid kyseliny sa nechá reagovať 30 minút s amínom vzorca (VI) v prítomnosti trietylaminu v THF pri teplote miestnosti. Nasledujúcou vodnou zásaditou hydrolýzou acetátovej skupiny sa získa voľná zásada nelfmaviru. Táto voľná zásada sa môže premeniť na mezylát nelfmaviru spôsobmi podrobnejšie opísanými nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba voľnej zásady nelfmaviru z chloridu 3-acetoxy-2-metylbenzoovej kyseliny
Súhrn spôsobu
3-ecetOxy-2-m«yl- hydratya ecwätu benzoylcftloríd vofrtá zásada ndfinaviru
Na získanie 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu sa 3-hydroxy-2-mctylbcnzoová kyselina rozmieša na kašu v kyse linc octovej s anhydridom kyseliny octovej a katalytickou kyselinou sírovou. Acetylácia hydroxylovej skupiny sa skončila v priebehu dvoch hodín pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa výsledná kaša vleje do vody a produkt sa izoluje filtráciou. Vlhký koláč sa znovu premieša na suspenziu vo vode, izoluje sa odfiltrovaním a vákuovo sa vysuší. Získal sa produkt v 80 až 90 % výťažku so zdanlivou čistotou 89 až 92 % podľa HPLC. Surová, suchá 3-acetoxy-
2- metylbenzoová kyselina sa rozpustí v štyroch objemoch etylacetátu za varu pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu pod 70 °C a pridá sa päť objemov hexánov. Táto zmes sa znovu varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu pod 10 °C v priebehu jednej hodiny. Suspenzia sa sfiltruje, reaktor sa premyje filtrátom. Produkt sa potom vákuovo vysuší. Rekryštalizácia zlepšila zdanlivú čistotu podľa HPLC/UV z 89 až 92 na viac ako 98 %. Obsah jedinej najväčšej nečistoty klesol zo 4 až 5 % na približne 0,5 %. Produktom bola 3-acetoxy-2-metylbenzoová kyselina.
3-Acetoxy-2-metylbenzoová kyselina sa rozmiešala na suspenziu s metylterc.butyléterom (MTBE) a táto suspenzia zreagovala s 1,2 ekvivalentmi tionylchloridu a katalytickým množstvom dimetylformamidu. Po troch hodinách pri teplote miestnosti je reakcia skončená. Získa sa hnedý roztok. Rozpúšťadlo (MTBE) sa odstráni vákuovou destiláciou. Zvyšný tionylchlorid sa odstráni pridaním toluénu a nasledujúcou vákuovou destiláciou. Výsledný 3-acetoxy-2-metylbenzoylchlorid sa izoluje buď priamo ako olej alebo kryštalizáciou z dvoch objemov heptánu pri <10 °C. Produkt sa získal vo výťažku väčšom ako 100 %, keď sa izoloval ako olej, a vo výťažku 82 až 85 %, keď sa kryštalizoval z heptánu.
Na získanie zlúčeniny vzorca (VI) na kondenzáciu sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) (vyrobená ako sa opisuje) varila pod spätným chladičom v zmesi etanolu a vodného NaOH, aby sa odštiepila CBZ chrániaca skupina za vzniku zlúčeniny vzorca (VI). Pridala sa voda a HCI, aby sa rozpustil Na2CO3 a aby sa zneutralizoval prebytok NaOH. Získa sa tak zmes s dvomi fázami. Táto zmes sa ochladí a spodná vodná vrstva sa odstráni. Pridá sa trietylamín a nasleduje pridanie roztoku 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu v tetrahydrofuráne. Získa sa tak acetát zlúčeniny všeobecného vzorca (IV). Pridá sa vodný hydroxid sodný a zmes sa vari pod spätným chladičom. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Táto zmes sa zahustí za atmosférického tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán, trietylamín a väčšina etanolu. Táto zmes sa potom pridá k zohriatemu roztoku vody a ľadovej kyseliny octovej, aby sa produkt vyzrážal. Ďalšou kyselinou sa upraví pH. Pevné látky sa za horúca odfiltrujú. Vlhký koláč sa premyje horúcou vodou a vysuší sa. Získa sa tak surová voľná zásada nelfinaviru.
Tento spôsob sa podrobnejšie opisuje.
Výroba 3-acetoxy-2-metylbenzoovej kyseliny kyselina octová. M© O katalytické množstvo H-.SO. Me^^.0
OO O
3-acetoxy-2-metylbefizoová kyselina
Postup: Materiály
3- hydroxy-2-metylbenzoová kyselina 3500 g 1,0 ekv.
(mol. hmotn. 152,15)
Me o
3-hydroxy-2-metyl· benzoová kyselina
kyselina octová kyselina sírová anhydrid kyseliny octovej (mol. hmotn. 102,1; d 1,082) vyčistená voda
8750 ml ml
2390 mi 1,1 ekv.
000 ml
Kyselina octová (8750 ml), 3-hydroxy-2-metylbenzoová kyselina (3500 g) a kyselina sírová (70 ml) sa naplnia do 22 I reaktora. Obsah reaktora sa zmieša. Získa sa homo génna zmes. Zmes sa exotermicky zahreje na 36 °C. K zmesi sa v 22 1 reaktore pridá anhydrid kyseliny octovej (2390 ml). Exotermická reakcia zahreje obsah reaktora z 36 na 44 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny (obsah reaktora sa nechá pomaly ochladiť). Reakcia sa testuje TLC na úplnú premenu východiskového materiálu. Reakčná zmes bola všeobecne po skončení reakcie žltohnedou suspenziou.
Do 50 I extraktora sa dá vyčistená voda (17 500 ml) a k tejto vode sa pridá reakčná zmes z 22-litrového reaktora. Tento 22 1 reaktor sa prepláchne vyčistenou vodou (3500 ml) do 50 1 extraktora. Reakčná zmes sa odsaje a reaktor a filtračný koláč sa premyjú vyčistenou vodou (3500 ml). Vlhký filtračný koláč sa prenesie do 50 1 extraktora a za miešania sa pridá vyčistená voda (14 000 ml). Získa sa homogénna suspenzia. Znovu suspendovaná zmes sa odsaje a reaktor a filtračný koláč sa prepláchnu vyčistenou vodou (3500 ml). Filtračný koláč sa čo najviac vysuší a potom sa prenesie na sušiace panvy. Produkt sa suší 12 až 72 hodín vo vákuovej sušiarni pri 60 až 80 °C a pri 3,73 alebo viacej kPa. Teoretický výťažok: 4460 g. Skutočne vyrobená hmotnosť: 3910 g (87,6 %). Test podľa HPLC: 89,4 % alebo 87,7 %.
Čistenie sa previedlo nasledujúcim spôsobom. Surová 3-acetoxy-2-metylbenzoová kyselina (3910 g z predchádzajúceho odseku) a etylacetát (16,0 1) sa naplnia do 50 1 reaktora. Obsah reaktora sa zahrieva k varu pod spätným chladičom (77 °C), pokiaľ všetky tuhé látky neprejdú do roztoku. Obsah reaktora sa ochladí na menej ako 70 °C. Do reaktora sa pridajú hexány (19,5 1). Obsah reaktora sa opäť zahrieva pod spätným chladičom na teplotu varu (69 °C,) a potom sa zmes ochladí na menej ako 10 °C na jednu hodinu. Ochladená suspenzia tohto stupňa sa odsaje a reaktor sa premyje studenými materskými lúhmi. Filtračný koláč sa čo najviac vysuší a potom sa prenesie na sušiace panvy. Produkt sa suší 12 až 72 hodín vo vákuovej sušiarni pri 60 až 70 °C a pri 3,73 alebo viacej kPa. Teoretický výťažok: 3910 g. Skutočne vyrobená hmotnosť: 3128 g (80 %). Tento postup zlepšuje zdanlivú čistotu podľa HPLC/UV z 89 % až 92 % na 98 %. Obsah jedinej najväčšej nečistoty klesol zo 4 až 6 % na menej ako 1 %. Izolovaný produkt bola žltohnedá tuhá látka. ’H NMR spektrum (δ): 8,0 (d, 1H), 7,3 (prekrývajúci sa m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). Výroba 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu
kat DMF
3-acetoxy-2-metylbenzoová kyselina
3-acetoxy-2-metylbenzoylchlorid
Postup:
materiály mol. hmotn. d hmotn. ekv.
3 -acetoxy-2-metylbenzoová kyselina 194,19 3000 g 1,0
metylterc.butylétertionylchlorid 118,97 1,638 1350 mi 1,2
dimetylformamid 73,09 0,944 60 ml 0,05
toluén 7500 ml heptán 7500 ml
1 reaktor sa prepláchne dusíkom a naplní sa rekryštalizovanou 3-acetoxy-2-mctylbenzoovou kyselinou (3000 g), MTBE (12 000 ml) a dimetylformamidom (60 ml). Obsahy reaktora sa miešajú. Získa sa tak homogénna zmes. Do reaktora sa pridá tionylchlorid (1350 ml). Táto reakčná zmes sa mieša 19 hodín pri teplote miestnosti (na skončenie reakcie nie je zvyčajne potrebné viacej ako 3 hodiny, ale zmes sa nechá reagovať ďalej kvôli výhodnosti). Reakčný roztok sa prenesie na rotačnú odparku Buchi a reaktor sa prepláchne toluénom (1500 ml). Roztok sa čo najviac zahustí, pričom sa teplota kúpeľa udržuje na 40 až 50 °C. K takto zahustenému roztoku sa pridá toluén (6000 ml). Toluén sa oddestiluje na rotačnej odparke, čím sa odstráni prebytok tionylchloridu. Koncentrát sa prenesie späť do 22 1 reaktora a Buchiho banka sa premyje heptánom (6000 ml). Heptánová zmes sa ochladí pod dusíkom pod 5 °C. Kryštalizačná zmes sa 30 minút udržuje pri teplote pod 5 °C, potom sa zmes sfiltruje a filtračný koláč sa premyje ochladeným heptánom (1500 ml, < 5 °C). Filtračný koláč sa suší 24 hodín vo vákuovej sušiarni pri 15 až 20 °C a pri 3,73 alebo viacej kPa. Získa sa tak hnedožltá granulovaná tuhá látka. Teoretický výťažok: 3285 g. Skutočne vyrobená hmotnosť: 2704 g (82,3 %). Test HPLC: 97,51 %. :H NMR spektrum (δ): 8,1 (d, IH). 7,4 (prekrývajúci sa m, 2H), 2,4 (s, 6H).
Konverzia 3-acetoxy-2-metylbenzoyl-chloridu a zlúčeniny vzorca (VI) na voľnú zásadu nelfmaviru
(V) oxazoltóirón (vi)
C,-H^N3O.S CRH37N,O-S C^H^NjôjS
567,79 459,66 433,65
(V) oxazolidinón W)
C„H4ENsO4S c2íh37n3o3s
567.79 459,66 <33,65
22-litrová trojhrdlová banka s guľatým dnom („RBF“) s chladičom, teplotnou sondou a mechanickým miešadlom sa naplní zlúčeninou vzorca (V) (1 kg, 97,7 %, 1,72 mólu, 1,00 ekv.) (ktorá sa vyrobí tak, ako sa opisuje), etanolom (5 1, 95 %), NaOH (280 ml, 50 %, 5,33 mólu, 3,1 ekv.) a vodou (2 1, deionizovaná). Zmes sa mieša a zahreje sa k varu pod spätným chladičom (80 až 82 °C). Všetky pevné látky sa rozpustia pri 50 °C. Získa sa tak číry žltý roztok. Ako reakcia postupuje, zmes sa zakalí vyzrážaním uhličitanu sodného (objem 8280 ml). Odstránenie chrániace] skupiny sa sledovalo HPLC. Analýza po 210 minútach ukázala úplnú spotrebu zlúčeniny vzorca (V), 0,95 % oxazolidinónu, 36 % benzylalkoholu a 62,5 % zlúčeniny vzorca (VI). Analýza po 300 minútach ukázala 0,34 % oxazolidinónu, 36 % benzylalkoholu a 62,6 % zlúčeniny vzorca (VI). K zmesi sa pridá voda (1260 ml), aby sa rozpustili všetky pevné látky, a zmes sa ochladí na 67 °C (objem 9540 ml). Potom sa k zmesi pridá HCI (344 ml, 6N, 2,06 mólu, 1,2 ekv.). Zmes sa mieša 10 minút. Potom sa nechá dvadsať minút usadiť. Získajú sa dve vrstvy (objem 9884 ml). Nižšia vodná vrstva uhličitanu sodného sa odstránila pri 60 “C. Objem vodnej vrstvy sa znížil na 365 ml, pH 14. Hodnota pH čírej žltej hornej vrstvy bola 10 až 10,5. Horná vrstva sa použila priamo v nasledujúcom stupni.
Stupeň B: Konverzia zlúčeniny vzorca (VI) na acetát zlúčeniny vzorca (IV)
nelfirtavír, vofná zásada C32H„N3OaS 567,79
609,83
acetát zlúčeniny (IV)
CmH4?NsO3S
609,83 cMH5ari,o,s
433,65
Stupeň A. Konverzia zlúčeniny vzorca (V) na zlúčeninu vzorca (VI)
chemikálie zdroj test (%) kg 1 d mol. hmotn. molov ekv.
zlúčenina 1040-090 (0,746) 433,65 (1.72) 1,00
vzorca (VI) (etanol)
trietylamín Fisher 0,26 0,36 0,726 101,19 2,58 1,50
tetrahydrofurán Fisher 0,40 0,45 0,889 72,11
3-acetoxy-2-me- AC1322 98,9 0,39 212,63 1,81 1,05
tylbenzoylchlorid
odkaz. 1040-092
Roztok zo stupňa A sa ochladí na 25 °C. K tomuto roztoku sa pridá trietylamín (360 ml, 2,58 mólu, 1,50 ekv.) a zmes sa ochladí na 7 °C (pH 11,5 až 12,0). Zmes sa zakalí pri 23 °C (objem 9879 ml). Táto zmes sa v priebehu 5 minút pridá k zmesi 3-acetoxy-2-metylbenzoylchloridu (388,5 g, 98,8 %, 1,81 mólu, 1,05 ekv.) a tetrahydrofuránu (440 ml).
Na úplný prenos sa použilo 10 ml tetrahydrofuránu. Pozorovala sa exotermná reakcia (7,4 °C). Zmes bola na konci pridávania mliečne biela (objem 10 717 ml). HPLC analýza po 30 minútach ukázala menej ako 0,2 % zlúčeniny vzorca (VI), 77 % acetátu zlúčeniny vzorca (IV), 18,2 % benzylal13 koholu a neprítomnosť esteru. Mliečna zmes sa použila priamo pre nasledujúci stupeň.
Stupeň C. Zmydelnenie zlúčeniny vzorca (IV)
(V)
C^HjgNjCKS
433,65 aceléi zlúčeniny (IV) CXH4žN3°3S
609,53
chemikálie zdroj test (%) kg 1 d mol. hmotn. molov ekv.
acetát zlúčeniny 1040-092 (1,05) 609,83 (1,72) 1,00
4/PA
NaOH Fisher 50 0,55 0,36 1,515 40,00 6,88 4,00
voda deioniz. 15,0 15 1,000 18,02
HOAc ľadová Fisher 17,4 N 0,25 0,23 1,049 60,05 4,07 2,37
etanol McCormick 95 0,04 0,05 0,785 46,07
(5 % metanolu)
K zmesi zo stupňa B sa pridá NaOH (50 %, 364 ml. 6,88 mólu, 4,0 ekv.). Mliečna zmes sa vyjasní, potom sa zakalí a svetlo zhnedne. Zmes sa mieša 35 minút pri 20 °C. HPLC ukazovalo 15,9 % benzylalkoholu, 78,6 % zlúčeniny vzorca (IV) a žiadny acetát (objem 11 081 ml). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom a čiastočne sa zahusťuje destiláciou za atmosférického tlaku, pokiaľ teplota hlavy nedosiahne 82 °C. Objem destilátu bol 4275 ml. Hodnota pH zmesi bola 14. Zmeral sa objem dávky (6000 ml).
Do 12 1 trojhrdlovej banky s guľatým dnom s teplotnou sondou a mechanickým miešadlom sa dá voda (5 1) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok sa zahreje na 54 °C (pH 2 až 2,5) (objem 5100 ml). K tomuto teplému vodnému roztoku vodnej kyseliny octovej sa pridá polovica zmesi vyrobenej zlúčeniny vzorca (IV) (3 I). Vyzráža sa jemná biela pevná látka. Kyselinou octovou (19 ml) sa upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota bola 53 °C (objem 8119 ml). Pevné látky sa odsali pri 53 °C. Toto odsatie bolo ľahké a rýchle. Reaktor a vlhký koláč sa premyli teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty sa spojili. Vlhký koláč sa sušil 15 až 20 minút.
Do 12 1 trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa opäť dala voda (5 1) a kyselina octová (100 ml). Tento roztok sa zahreje na 41 °C (objem 5100 ml). K tomuto novému teplému vodnému roztoku vodnej kyseliny octovej sa pridá zvyšná polovica reakčnej zmesi zlúčeniny vzorca (IV) (3 1). Vyzráža sa jemná biela pevná látka. Kyselinou octovou (15 ml) sa upraví pH na hodnotu 7 až 7,5. Teplota bola 44 °C (objem 8115 ml). Pevné látky sa odsali pri 53 °C. Toto odsatie bolo ľahké a rýchle. Reaktor a vlhký koláč sa premyli teplou (35 °C) vodou (2,5 1) a filtráty sa spojili. Vlhký koláč sa sušil 15 až 20 minút.
Tieto dva vlhké koláče (3587 g) sa sušili vákuovo 90 hodín pri 60 °C. Získa sa tak surová zlúčenina vzorca (IV) (suchá hmotnosť 1075,38 g). Teoretický výťažok 977 g.
Stupeň D: Čistenie zlúčeniny vzorca (IV)
chemikálie zdroj test (%) kg ml d mol. hmotn. mmólov ekv.
surová 895-131 91,82 260 567,79 469 1,00
zlúčenina (IV) acetón Fisher 4038 5105 0,791 58,08
voda deioniz. 1070 1070 1,000 18,02
celit Aldrich 29
aktívne uhlie Darco G-60 Fisher 44 12,01
1 trojhrdlová banka s guľatým dnom, s chladičom, teplotnou sondou a mechanickým miešadlom sa naplní surovou zlúčeninou vzorca (IV) (290 g, 92 %, 469 mmólov), aktívnym uhlím (Darco G-60, 44 g), acetónom (4305 ml) a vodou (870 ml, deionizovaná). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom (60 až 64 °C) a udržuje sa pod nim 45 minút (objem 5509 ml). Horúca suspenzia sa sfiltruje celitom (29 g) s použitím izolovaného vákua. Reaktor a filtračný koláč sa premyjú acetónom (200 ml). Číre, svetložlté filtráty sa spoja. Táto zmes sa nechá pomaly ochladiť na 25 °C v priebehu 2,5 hodiny za miešania. Vyzráža sa biela tuhá látka (objem 5665 ml). Táto biela suspenzia sa ochladí na 0 až 10 °C a udržuje sa pri tejto teplote 1 hodinu. Pevné látky sa odsajú a kvapalina sa odsaje povrchom vlhkého koláča. Reaktor a vlhký koláč sa premyjú studenou (0 až 10 °C) zmesou acetónu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč a reaktor sa premyjú kvapalinou a vlhký koláč sa opäť premyje studenou (0 až 10 °C) zmesou acetónu a vody (2:1, 300 ml). Vlhký koláč sa čo najlepšie vysuší použitím vákua a stlačení gumou. Získa sa tak vlhká hmotnosť 581 g. Produkt sa vákuovo suší 16 hodín pri 65 °C. Získa sa 221,61 g (suchá hmotnosť) zlúčeniny vzorca (IV). Teoretický výťažok bol 266,28 g. HPLC a ROI analýzy udávajú 99 %, respektíve 0,14 %. Upravený výťažok bol 82 %.
Predložený vynález sa týka tiež nových spôsobov premeny voľnej zásady nelfinaviru, zlúčeniny vzorca (IV), na mezylát nelfinaviru, zlúčeninu vzorca (VII). Tieto spôsoby sa opisujú podrobnejšie neskôr, vrátane spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (IV) zo zlúčeniny vzorca (V) a spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (V).
Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (V)
1) 50% NaOH alebo 10N NaOH/ izopropanoV25-45 °C!
Cl 1 až 2 h
2S-3R-N-Cbz-3-amínc1 -cJilór-feryJsjľanyltxitár-2-ol mol. hmota. 365.Ä8
2) HCI/izopropanoi/pH 6-7
3) iioprcpanol/zahr./4-2< h
(½ mol. hmota. 567,79
3S,4aR.8aR-3-N-terc.buiylkartxjxamldodekahydrolzochinolín, mol. hmotn. 236,34
Jeden ekvivalent 2S,3R-N-Cbz-3-amíno-l-chlórfenylsulfanylbutan-2-olu (ktorý je možné získať od Kaneka Corporation alebo sa môže vyrobiť tak, ako sa opisuje v USA patente č. 5 484 926) sa mieša v dostatočnom objeme metanolu, etanolu, izopropanolu alebo iného nizkovriaceho alkoholického rozpúšťadla pri 20 °C až 45 °C. Výhodným rozpúšťadlom je izopropanol. K tejto zmesi sa za miešania pridá nepatrný nadbytok alkalickej zásady, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, buď ako vodný roztok alebo ako pevná látka. Výhodnou zásadou je 10N hydroxid sodný. Zmes sa mieša 30 minút až 24 hodín, pokiaľ tvorba komplexu nie je skončená. Sotva sa čas miešania skončí, hodnota pH sa upraví na 6 až 7 protónovou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, buď čistá alebo rozpustená v reakčnom rozpúšťadle.
K reakčnej zmesi sa pridá mierny prebytok 3S,4aR,8aR-3-N-terc.butylkarboxamidodekahydroizochinolínu (ktorý sa môže vyrobiť tak, ako sa to opisuje v USA patente č. 5 256 783, ktorý je tu celý zahrnutý ako odkaz), buď ako suchá pevná látka alebo ako suspenzia. Zmes sa zohrieva 12 až 24 hodín na 40 °C alebo tak dlho, pokiaľ sa nezistí, že sa reakcia skončila. 3S,4aR,8aR-3-N-terc. butylkarboxamidodekahydroizochinolin sa môže do reakcie zaviesť v rovnakom čase vtedy, keď sa do reaktora plní 2S,3R-N-Cbz-3-amíno-l-chlórfenylsulfanylbutan-2-ol. Tvorba epoxidu sa nechá uskutočňovať tak, ako sa opisuje. V tomto prípade reakcia neneutralizuje na pH 6 až 7, ale sa pridá stanovené množstvo protónovej kyseliny na zneutralizovanie prebytku zvyšujúcej zásady. V každom prípade sa reakcia čiastočne vákuovo zahustí. Zmes sa zriedi rovnakým objemom vody a zahreje sa k varu pod spätným chladičom. Reakcia sa môže tiež úplne zahustiť a pridá sa acetón alebo iné ketónové rozpúšťadlo. Zmes sa v tomto okamžiku môže sfiltrovať, potom sa pridá rovnaké množstvo vody a zmes sa zahreje. Výsledná zmes sa ochladí za miešania. Výsledná suspenzia sa sfiltruje, premyje sa vodným rozpúšťadlom a vysuší. Získa sa zlúčenina vzorca (V).
Spôsob výroby voľnej zásady nelfinaviru (zlúčenina IV)
w mok hmota. 567,70
1) izopropnoi/voda/50% NaOH zahrievanie 10 až 24 h
2) izopropanoiŕEtjN/THF 0 až 10 ’C. 3-scetoxy2-metylčeruoylchlori<l
3) izopropanol/50% NaOH zahrievanie/10až 24 h
HCI/voda/MeOH
4) acetón/voda/aktivne uhlle/zahriatie/filtrácia voľná zásada nelfmaviru mol. hmotn. 567,79
Vedľa opísaného postupu sa na premenu zlúčeniny vzorca (V) na voľnú zásadu nelfmaviru (zlúčenina vzorca (IV)) môže použiť nasledujúci postup.
Spoji sa jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca (V), nadbytok alkalickej zásady (ako je hydroxid sodný alebo draselný) a alkoholické rozpúšťadlo (ako je metanol, etanol alebo izopropanol). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom za miešania. Výhodná zásada je 50 % hydroxid sodný a výhodné rozpúšťadlo izopropanol. Na uľahčenie rozpustnosti zásady sa pridá voda. Keď sa reakcia považuje za skončenú, zmes sa ochladí na 30 až 35 °C. Spodná vodná vrstva, ak nejaká existuje, sa odstráni. Zmes sa ochladí pod 25 °C a pridá sa nadbytok organickej zásady (ako je diizopropyletylamín alebo trietylamín). Ako výhodný sa používa trietylamín.
K ochladenej zmesi sa za miešania pomaly pridá nadbytok 3-acetoxy-2-me-tylbenzoylchloridu v metanole, etanole, izopropanole, THF alebo iných v alkohole rozpustných rozpúšťadlách. Výhodne rozpúšťadlo jc THF.
Pridá sa nadbytok alkalickej zásady, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a zmes sa za miešania zahrieva pri 40 °C pod spätným chladičom. Výhodnou fázou je 50 % hydroxid sodný. Keď sa reakcia považuje za skončenú, zmes sa ochladí a spodná vodná vrstva sa odstráni.
Reakčná zmes sa čiastočne zahustí vákuovo. Ak sa to považuje sa nutné, zmes sa môže riediť alkoholovým rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo miešanie. Výhodné rozpúšťadlo je metanol. Táto zmes sa pridá k vodnej kyseline. Vytvorí sa suspenzia. Výhodná kyselina je HCl. Vodnou kyselinou sa upraví pH na 7 až 8. Suspenzia sa sfiltruje a premyje sa vodou. Vlhký koláč sa vodou opäť privedie do suspenzie. Surový produkt sa vysuší (čiastočne alebo úplne) alebo sa môže použiť v ďalšom stupni vlhký.
Buď suchý alebo surový vlhký produkt sa rozpustí vo vodnom acetóne za varu pod spätným chladičom v prítomnosti aktívneho uhlia. Horúca zmes sa sfiltruje, pridá sa voda a celá zmes sa ochladí za miešania. Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa sfiltruje, premyje sa vodným acetónom a vysuší sa. Získa sa tak voľná zásada nelfmaviru.
Iné spôsoby výroby voľnej zásady nelfmaviru sa opisujú v USA patente č. 5 484 926 a v sprevádzajúcej USA patentovej prihláške vynálezcov S. Babu, B. Borera, T. Remarchuka, R. Szendroiho, K. Whittena, J. Buša a K. Albizatiho nazývanej „Methods of Making HlV-Protease Inhibitors and Intermediates for Making HlV-Protease Inhibitors“, USA patentová prihláška číslo 08/708 607, podaná 5. septembra 1996, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.
V tejto prihláške prihlasovatelia opísali niektoré teórie a reakčné mechanizmy preto, aby vysvetlili to, ako a prečo tento vynález pracuje spôsobom, akým pracuje. Tieto teórie a mechanizmy sa tu uvádzajú iba na informačné účely. Prihlasovatelia nie sú viazaní akoukoľvek zvláštnou chemickou, fyzikálnou alebo mechanickou teóriou operácie.
Hoci sa vynález opisuje v pojmoch rôznych výhodných uskutočnení použitím špecifických príkladov, zruční odborníci z oblasti techniky rozpoznajú, že sa môžu uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby sa tým odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu, ako sa definuje v pripojených nárokoch.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kyseliny benzoovej vzorca (III) ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny vzorca (IV) (IV).
  2. 2. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (IV) a zlúčenina vzorca (V) sa bez chrániacej skupiny pridá ku zlúčenine všeobecného vzorca (III).
    4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa pri premene zlúčeniny vzorca (III) na zlúčeninu vzorca (IV) pridá zlúčenina vzorca (III) k zlúčenine vzorca (VI) (IV), vyznačujúci sa tým, že sa odstráni chrániaca skupina zlúčeniny vzorca (V)
    Koniec dokumentu pôsobením vodného alebo alkoholického roztoku anorganickej zásady, vodného alebo alkoholického roztoku kyseliny, roztoku protickej organickej kyseliny a anorganickej kyseliny alebo hydrogenolýzou s paládiovým alebo platinovým katalyzátorom; a zlúčenina vzorca (V) bez chrániacej skupiny sa pridá k zlúčenine vzorca (III) v organickom rozpúšťadle za tvorby zlúčeniny vzorca (IV), pričom sa acetálová chrániaca skupina odstráni za vodných alebo alkoholických podmienok, pôsobením Lewisových kyselín, ako sú halogenidy prechodových kovov alebo halogenidy kovov 3. skupiny alebo protickými organickými kyselinami, ako sú kyselina p-toluénsulfónová a príbuzné alkyl a arylsulfónové kyseliny, kyselina trifluóroctová a príbuzné organické karboxylové kyseliny s pK menej ako 2, a anorganickými kyselinami, ako sú kyseliny sírová, chlorovodíková, fosforečná a dusičná.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa pri premene zlúčeniny vzorca (III) na zlúčeninu vzorca (IV) odstráni chrániaca skupina zlúčeniny vzorca (V)
SK282-99A 1996-09-05 1997-09-04 Medziprodukty na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a spôsoby výroby inhibítorov HIV-proteázy SK284899B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70841196A 1996-09-05 1996-09-05
PCT/US1997/015468 WO1998009951A2 (en) 1996-09-05 1997-09-04 Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK28299A3 SK28299A3 (en) 1999-11-08
SK284899B6 true SK284899B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=24845703

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK282-99A SK284899B6 (sk) 1996-09-05 1997-09-04 Medziprodukty na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a spôsoby výroby inhibítorov HIV-proteázy
SK90-2005A SK285278B6 (sk) 1996-09-05 1997-09-04 Spôsob výroby inhibítora HIV-proteázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK90-2005A SK285278B6 (sk) 1996-09-05 1997-09-04 Spôsob výroby inhibítora HIV-proteázy

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP0927165B1 (sk)
JP (3) JP4149000B2 (sk)
KR (1) KR100563289B1 (sk)
CN (2) CN1305854C (sk)
AP (2) AP1322A (sk)
AT (2) ATE309990T1 (sk)
AU (2) AU740369B2 (sk)
BG (2) BG64793B1 (sk)
BR (1) BR9713192A (sk)
CA (1) CA2264756A1 (sk)
CZ (2) CZ298174B6 (sk)
DE (2) DE69734689T2 (sk)
DK (2) DK1361216T3 (sk)
EA (1) EA002051B1 (sk)
EE (1) EE04465B1 (sk)
ES (2) ES2210573T3 (sk)
GE (1) GEP20022799B (sk)
HK (1) HK1062171A1 (sk)
HU (1) HUP0000028A3 (sk)
IL (1) IL128567A (sk)
IS (1) IS2030B (sk)
NO (1) NO313287B1 (sk)
NZ (1) NZ334909A (sk)
OA (1) OA10988A (sk)
PL (2) PL198408B1 (sk)
PT (1) PT927165E (sk)
SG (1) SG94780A1 (sk)
SI (2) SI1361216T1 (sk)
SK (2) SK284899B6 (sk)
TR (1) TR199900473T2 (sk)
UA (1) UA67727C2 (sk)
WO (1) WO1998009951A2 (sk)
YU (1) YU11599A (sk)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0641038A (ja) * 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
JPH07248183A (ja) * 1994-03-11 1995-09-26 Osaka Gas Co Ltd 浴室兼用衣類乾燥室
JP3298293B2 (ja) * 1994-03-14 2002-07-02 松下電器産業株式会社 厨芥処理機
AU4953796A (en) * 1995-03-15 1996-10-02 Sanyko Company, Limited Dipeptide compounds having ahpba structure
DE69634345T2 (de) * 1995-09-26 2006-03-02 Japan Tobacco Inc. Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen
EP0984000B1 (en) * 1995-09-26 2008-12-03 Japan Tabacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediate compounds
US5962704A (en) * 1995-09-26 1999-10-05 Japan Tobacco Inc. Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor
WO1997030993A1 (de) * 1996-02-24 1997-08-28 Basf Aktiengesellschaft Pyrazol-4-yl-hetaroylderivate als herbizide

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000028A3 (en) 2003-05-28
PL201758B1 (pl) 2009-05-29
DE69734689T2 (de) 2006-06-08
CZ298174B6 (cs) 2007-07-11
CA2264756A1 (en) 1998-03-12
IL128567A0 (en) 2000-01-31
AP9901497A0 (en) 1999-06-30
CN1537846A (zh) 2004-10-20
PT927165E (pt) 2004-04-30
AU1473602A (en) 2002-03-14
EP1361216A1 (en) 2003-11-12
ES2210573T3 (es) 2004-07-01
NO991072L (no) 1999-03-04
TR199900473T2 (xx) 1999-06-21
DE69726298T2 (de) 2004-05-27
CZ298175B6 (cs) 2007-07-11
JP4149000B2 (ja) 2008-09-10
ATE254603T1 (de) 2003-12-15
ES2252586T3 (es) 2006-05-16
IS4982A (is) 1999-02-19
EP0927165B1 (en) 2003-11-19
EA002051B1 (ru) 2001-12-24
JP2001500495A (ja) 2001-01-16
HK1062171A1 (en) 2004-10-21
DK0927165T3 (da) 2004-03-15
WO1998009951A3 (en) 1998-07-09
JP2008056693A (ja) 2008-03-13
UA67727C2 (uk) 2004-07-15
SI1361216T1 (sl) 2006-02-28
IL128567A (en) 2004-03-28
SG94780A1 (en) 2003-03-18
AP1322A (en) 2004-11-04
PL331801A1 (en) 1999-08-02
SI0927165T1 (en) 2004-04-30
EP1361216B1 (en) 2005-11-16
KR20010029489A (ko) 2001-04-06
CN1183117C (zh) 2005-01-05
OA10988A (en) 2001-11-01
WO1998009951A2 (en) 1998-03-12
NZ334909A (en) 2000-06-23
BG65237B1 (bg) 2007-09-28
EE04465B1 (et) 2005-04-15
BG64793B1 (bg) 2006-04-28
AU4331797A (en) 1998-03-26
AP2003002938A0 (en) 2003-12-31
EA199900257A1 (ru) 1999-08-26
NO991072D0 (no) 1999-03-04
DE69726298D1 (de) 2003-12-24
DE69734689D1 (de) 2005-12-22
CN1232455A (zh) 1999-10-20
AU740369B2 (en) 2001-11-01
CZ71699A3 (cs) 1999-06-16
NO313287B1 (no) 2002-09-09
GEP20022799B (en) 2002-09-25
DK1361216T3 (da) 2006-01-23
BR9713192A (pt) 1999-12-21
ATE309990T1 (de) 2005-12-15
JP2008088178A (ja) 2008-04-17
SK28299A3 (en) 1999-11-08
CN1305854C (zh) 2007-03-21
EP0927165A2 (en) 1999-07-07
YU11599A (sh) 2000-03-21
PL198408B1 (pl) 2008-06-30
AU766155B2 (en) 2003-10-09
IS2030B (is) 2005-08-15
BG103305A (en) 2000-01-31
HUP0000028A2 (hu) 2000-05-28
SK285278B6 (sk) 2006-10-05
KR100563289B1 (ko) 2006-03-22
EE9900109A (et) 1999-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5705647A (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors
JP2860689B2 (ja) ピリミジン誘導体
US6605721B2 (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for making HIV-protease inhibitors
US6316625B1 (en) Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
SK284899B6 (sk) Medziprodukty na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a spôsoby výroby inhibítorov HIV-proteázy
US6084107A (en) Intermediates for making HIV-protease inhibitors
MXPA99002152A (en) Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
CA2549271A1 (en) Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them
JPH02167263A (ja) 新規ジヒドロピリジン誘導体
JPH02300154A (ja) 安息香酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090904