JPH02300154A

JPH02300154A - 安息香酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH02300154A
Application number: JP11947189A
Authority: JP
Inventors: Makoto Sugiyama; 信杉山; Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Shoichi Jokai; 畳開　庄一; Kenichi Nakamura; 憲一中村
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1990-12-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血中脂質低下作用を有し、医薬品として有用
なベンズアミドエトキシ安息香酸誘導体の製造法に関す
る。

更に詳しくは、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表わされ
るフェニルオキサゾリン誘導体と、次の一般式（ｎ）で表されるフェノール誘導体とを、有機溶媒中又は無溶
媒で反応することを特徴とする、次の一般式（■）で表されるベンズアミドエトキシ安息香酸誘導体の製造
法に間する。

ここに、Ｒ１は、水素、アルキル゛、＜ロゲンを表し、
Ｒ２は、アルキルを表す。

本発明に係る化合物（ＩＩＩ）は、血中脂質低下作用を
有し、高脂血症及び動脈硬化症の治療及び予防に有用で
あることが判っている（特開昭６３−１５９３５９）。

従って、本発明は、医薬品として有用な化合物を従来法
よりも極めて有利に提供するものである。

（従来の技術）従来、本発明に係る一般式（ｍ）で表されるベンズアミ
ドエトキシ安息香酸誘導体の製造法として、■安息香酸
もしくは安息香酸の反応性誘導体とアミノエトキシ安息
香酸アルキルエステルとの縮合による方法、又は、■ベ
ンゾイルクロライドとエチレンイミンから生成したベン
ゾイルアジリジンとヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ルとの縮合による方法が知られている（前記文献）。

しかしながら、■においては、原料を得る工程が長く、
操作が煩雑であり、■においては、工程数は、少ないが
、高価でしかも猛毒のエチレンイミンを使用するために
大量の取扱は、非常に困難であるという欠点を有してい
た。かかる理由により、いずれの方法も工業的手段とし
て不適であり、また、収率、純度も満足のいくものでは
なかった。

が、２−フェニルオキサゾリンとｐ−ヒドロキシ安息香
酸を無溶媒で２８０℃で反応して得られることは、知ら
れている（ドイツ特許１０６２２５３号）。この製法に
おいては、２８０℃という高温で製造しており、特別な
設備を必要とするものである。

（発明が解決しようとする課題）そこで本発明者らは、かかる事情に鑑み、上記欠点を克
服する目的でエチレンイミンを使用することなく、（ｍ
）の化合物を工業上取扱い易く、かつ安価な原料から出
発でき、しかも、簡便で、かつ高収率・高純度に製造す
る方法について鋭意検討を重ねた結果、以下に記載する
本発明に到達した。

（課題を解決するための手段）本発明の要旨は、原料物質として一般式（Ｉ）で表され
るフェニルオキサゾリン誘導体を用いるところにある。

このフェニルオキサゾリン誘導体（Ｔ）とフェノール誘
導体（ＩＩ）とを縮合することにより、（ＩＩＩ）を高
純度、高収率に取得することができることを見出し、本
発明に到達した。

（Ｉ）　　　　　（ＩＩ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ
）（Ｒ１、Ｒ２の定義は、前記と同じ）以下に本発明の詳細な説明する。

上記（Ｉ）、　（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に関し、Ｒ１、
Ｒ２で示されるアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状
のものを用いることができる。Ｒ１で示されるハロゲン
としては、塩素、弗素、臭素、沃素を用いることができ
る。

本発明の実施にあたっては、（Ｉ）と（ｎ）とを無溶媒
又は反応に不活性な溶媒中で反応させる。

特に、溶媒を用いると、好適に反応を進めることができ
る。溶媒としては、トルエン、キシレン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の比較的高
沸点のものが好ましい。　（■）は、　（Ｉ）１モルに
対して１モル以上、好ましくは、２〜４モル用いる。反
応温度は、１００℃以上で行なうのがよく、通常、便宜
的には、用いる溶媒の沸点、即ち、還流下に行なう。反
応時間は、出発原料、溶媒の種類やその量及び反応温度
によって異なるが、通常、１〜１０時間加熱還流するこ
とにより完結する。

このようにして製造された化合物（ｍ）は、常法に従っ
て加水分解してカルボン酸に変換することができる。か
かる加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム若しくは炭酸カリウム等のアルカリの存在下、水、ア
ルコール（メタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノール等）又はその混合溶媒中で、通常、０〜１５０
℃、好ましくは、２０〜１００℃で行なう。アルカリの
使用量は、通常、エステル１モルに対し、１〜５モル、
好ましくは、２〜３モル用いる。

本加水分解反応は、塩酸、５Ｒ酸等の鉱酸の存在下、含
水アルコール（例、メタノール、エタノール等）中、室
温〜８０℃で行なうこともできる。酸の使用量は、通常
、エステル１モルに対し、０．１〜ｌＯモル、好ましく
は、０．２〜３モルである。

出発原料として用いるフェニルオキサゾリン化合物（Ｉ
）は、参考例として後述するが、公知の方法に従って製
造することができる。

もう一つの出発原料である（ＩＩ）は、市販されている
ものを用いることができる。

このようにして製造される目的化合物（ｍ）は、自体公
知の手段により、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒
抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。

（実施例）以下に参考例及び実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明する。

参考例１２−（４−イソプロピルフェニル）オキサゾリン（Ｉ）
モノエタノールアミン１３．４ｇと酢酸エチルエステル
４０ｍ１に、氷水冷却下、攪拌しながら、クミルクロリ
ド１８．３ｇの酢酸エチルエステル（３７ｍｌ）溶液を
滴下する。滴下後、更に、室温下、２時間攪拌する。反
応液中の結晶を濾去し、結晶を酢酸エチルエステルで洗
浄する。濾液と洗液を合わせ、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧留去して、Ｎ−ヒドロキシエチル−
４−イソプロピルベンズアミドを無色油状物として１８
．７ｇ得た。収率９１％この油状物１８．７ｇにトルエ
ン５６ｍ　ｌを加え、水冷下、攪拌しながら、′ｇｉ２
１０．６ｇを加え、内温７５±５℃で２時間反応する。

反応液に、水冷下、攪拌しながら、水５６ｍ１を加え、
静置して分液する。上層は、更に、１０２塩酸１０ｍ１
で抽出する。水層を合わせ、１ｏｚ水酸化ナトリウム水
溶液約１２０ｍ１を加えて、ｐＨ＞　１０とし、酢酸エ
チルエステル約１５０ｍ１で抽出する。上層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して２−（４−イ
ソプロピルフェニル）オキサゾリンを淡黄色油状物とし
て１５．３ｇ得た。収率９０Ｘ（２）モノエタノールア
ミン６．７ｇ、アセトニトリル５５ｍ１及びトリエチル
アミン１０．０ｇに、氷水冷却下、攪拌しながら、クミ
ルクロリド１８．３３のアセトニトリル（Ｉ８ｍｌ）溶
液を滴下する。更に室温で２時間撹拌する。次いて、氷
水冷却し、攪拌しながらチオニルクロライド１４．３ｇ
を滴下する。更に室温で１時間撹拌する。炭酸カリウム
４１．０ｇを加え、攪拌しながら、室温で１時間、更に
４時間還流する。

反応液より、アセトニトリルを減圧留去し、残渣に水２
００ｍ　ｌとトルエン１００ｍ１を加え、抽出する。上
層を水洗後、ＩＯＸ塩酸で抽出する。水層を合わせ、ｌ
Ｏｚ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１を加えてアルカ
リ性（ｐｉ（；　１１）とし、トルエンで抽出する。上
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、
２−（４−イソプロピルフェニル）オキサゾリンを無色
結晶として１８．９ｇ得た。融点４２〜４３℃収率１０
０：実施例１４（２−（４−イソプロピルベンズアミド）エトキシ］
安息香酸メチルエステル参考例１で得た２−（４−イソプロピルフェニル）オキ
サゾリン１５．３３．　ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル３６．８ｇとキシレン１５ｍ１を、攪拌下、７
時間、緩和に還流する。反応液を室温まで冷却し、トル
エン１４０ｍ　ｌと１ｏｚ水酸化ナトリウム水溶液１０
０ｍ　ｌを加え、攪拌後、静置して分液する。上層を水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。

残渣にイソプロパツール３７ｍ１を加え、冷却して結晶
を析出させる。結晶を濾過し、イソプロパツール約２０
ｍ１で洗浄後、約５０℃で乾燥し、融点９６〜９７℃の
白色結晶１９．３ｇを得た。収率７ｏｚ参考例２４−［：２−（４−イソプロピルベンズアミド）エトキ
シ］安息香酸実施例１で得たｐ−イソプロピルベンズアミドエトキシ
安息香酸メチルエステル１９．３ｇにメタノール３８．
６ｍｌを加え、更に、この中に水酸化ナトリウム４．７
ｇの水溶液（水３０ｍ１）を加え、攪拌下、２時間還流
する。反応液からメタノールを減圧留去した後、残留液
に水９０ｍ　ｌを加え、更に、濃塩酸１３．５ｍｌを加
えて、ｐＨを約１とし、結晶を晶出させる。結晶を濾取
し、水洗後、６０℃で乾燥し、白色の粗結晶１８．５ｇ
を得た。粗結晶をエタノール２７８ｍ１で再結晶し、析
出結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、６０℃で乾燥し
、目的物を白色結晶として１６．７ｇ得た。

収率９ｏｚ　　融点２０２〜２０４°Ｃ（発明の効果）本発明の方法の確立により１．工業上取扱い易く、かつ
安価な原料より、緩和な条件下に極めて簡単な操作て高
収率、高純度に目的化合物を製造することができる。ま
た、猛毒のエチレンイミンを使用せず、しかも比較的低
い温度で製造することができるので、特別な施設を必要
としない。従って、本発明は、工業的製造法として極め
て有用である。

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされるフェニルオキサゾリン誘導体と、次の一般
式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表されるフェノール誘導体とを、有機溶媒中又は無溶
媒で反応することを特徴とする、次の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表される安息香酸誘導体の製造法。式中、Ｒ＾１は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し
、Ｒ＾２は、アルキルを表す。