JPS599536B2 - カンジヨウカゴウブツノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬およびその合成中間体として有用な一般式
〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基を有して
いてもよいアリール基を、Ａはエステル化されまたはさ
れないカルボキシル基を示す。

〕で表わされる新規環状化合物の製造法に関する。さら
に詳しくは、本発明は、（１） 一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
てもよいフエニル基を示す。

〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る前記一般式〔１〕で表わされる化合物の製造法（２）
一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
てもよいフエニル基を示す。

〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る前記一般式〔１〕で表わされる化合物の製造法（３）
一般式 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
てもよいフエニル基を、Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ置換メル
カプト基を示し、Ｚ１とＺ２とが互（・に結合して環を
形成している。

〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る前記；般式〔１〕で表わされる化合物の製造法前記一
般式〔１〕、〔〕、〔〕、〔〕、〔Ｖ〕に関し、Ｒで示
されるフエニル基は置換基を有していてもよく、その置
換基としては、炭素数１〜４程度の直鎖または分枝した
低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、Ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル基）、炭素数１〜４程度の低級アルコキシ基（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ基）、ハロゲン原子（例、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子）などがあげられる。

これらの置換基は１または２個以上、同一または異なつ
て、Ｒで示されるフエニル基の任意の位置に置換してい
てもよい。また、前記一般式〔１〕においてＡがエステ
ル化されたカルボキシル基の場合、そのエステルとして
はたとえば、アルキルエステル（例、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチルエステルなど）、アリールエステ
ル（例、フエノールエステルなど）、アラルキルエステ
ル（例、ベンジルエステルなど）などがあげられる。

一般式〔〕で表わされる化合物の一部を例示すると、た
とえば１・３−ジチアン、１・・３・５−トリチアンな
どがあげられる。

前記一般式〔〕で表わされる化合物は、下記〔ａ］、〔
ｂ〕の２種の構造をとり得るものであり、そのいずれも
本発明の加溶媒分解に供することができるが、とりわけ
〔ａ］の構造のものが好都合に用いられる。

〔式中、 Ｎｌ Ｒｌ ＺｌおよびＺ２は前記と同意義。

〕本発明の方法における加溶媒分解としては、たとえば
水を溶媒として用いる加水分解、アルコール類を溶媒と
して用いる加アルコール分解などがあげられ、その他た
とえばフエノール等を溶媒として用いる場合もある。

加溶媒分解は一般に触媒の存在下に行なわれ、触媒とし
ては・・ロゲン化水素（例、塩化水素、臭化水素、ヨウ
化水素）、硫酸、リン酸、ポリリン酸などの鉱酸；ギ酸
、酢酸、パラトルエンスルホン酸、β−ナフタリンスル
ホン酸などの有機酸；三フツ化ホウ素、テトラクロルチ
タンなどのルイス酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、
水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物：炭
素数１〜４程度のアルキル基からなる低級アルコール（
例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、イソブタノール、Ｓｅｃ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール）とナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属からなる金属アルコラード；過酸化水素
；過酢酸；過安息香酸などの過酸：重金属の塩（例、塩
化水銀、臭化水銀、弗化水銀、硫酸水銀、塩化銅、臭化
銅など）などが用いられる。これらの触媒は単独に用い
る場合もあるし、二つ以上同時に用いる場合もある。反
応温度は使用触媒により異なるが一般に冷却下、室温、
加熱下のいずれでもよい。反応時間には特に限定はない
。生成物〔１〕の構造は反応条件により異なり、目的化
合物により反応条件を選定することもできる。たとえば
溶媒としてアルコールを用い、触媒として塩化水素、臭
化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、パラ
トルエンスルホン酸などを用いて加溶媒分解した場合は
、一般式〔１〕のＡが使用したアルコールに対応するエ
ステル化されたカルボキシル基である化合物が得られる
。本発明（１）、（２）の方法において、一般式〔１〕
の化合物は、一般式〔〕の化合物または一般式〔〕の化
合物を加溶媒分解することにより製造され、一般式〔］
の化合物は、一般式〔〕の化合物を加水分解することに
より製造される。

なお、一般式〔〕の化合物を加溶媒分解する場合、中間
体として一般式〔〕の化合物が生成することもある。し
たがつて、本発明（１）、（２）の方法を式示すれば以
下の通りである。〔式中、Ｎ．ＲおよびＡは前記と同意
義。

〕 ２さらに具体的には、一般式〔〕の化合物を水
を用いて分解する場合、＝般式〔〕のアミドが得られ、
強い条件であればアミドがさらに加水分解された一般式
〔１〕のＡがエステル化されないカルボキシル基である
化合物が得られる。この場合もち 工ろん一旦アミドを
単離したのち、さらに加水分解を行い、Ａが遊離のカル
ボキシルである化合物としてもよい。たとえば冷時、触
媒として濃硫酸、濃ハロゲン化水素などを用いた場合、
熱時触媒としてポリリン酸を用いた場合、常温で三フツ
化ホ （ウ素を用いた場合などはアミドが得られる。ま
た、熱時硫酸、アルカリ金属の水酸化物などを用いた※
※場合にはＡが遊離のカルボキシル基である化合物が得
られる。一般式〔１〕のＡがエステル化されたカルボキ
シル基である化合物は、前記した如く、たとえば一般式
〔〕または〔〕の化合物を加アルコール分解することに
よつて得ることができる。なお、一般式〔〕の化合物を
水以外の溶媒を用いて分解する場合、条件によつては一
般式〔〕の化合物を経由せずに直接＝般式〔１〕の化合
物が生成する場合もある。本発明（３）の方法における
加溶媒分解は、通常酸性条件下で有利に進行する。

原料化合物〔〕は以下に式示するようなルートで製造で
きる。〔式中、Ｎ，．Ｒ，．Ａ，．ＺｌおよびＺ２は前
記と同意義」本方法においては、まず一般式〔Ｖ〕の化
合物と一般式〔〕の化合物とが塩基の存在下に反応させ
られる。

塩基としては、たとえばアルカリ金属の水酸化物（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金
属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウム
など）、アルカリ金属のアルコラード（例、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムｔ−ブ
チラート、カリウムｔ−ブチラート、ナトリウムｔ−ア
ミラートなど）、アルカリ金属のアミド（例、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、リチウムアミド、ナトリウ
ムピペリジド、カリウムピペリジド、リチウムピペリジ
ド、ナトリウムジエチルアミド、カリウムジエチルアミ
ド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムジイソプロピ
ルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなど）、ｎ−ブ
チルリチウム、トリトン−Ｂなどがあげられる。本反応
は＝般に溶媒の存在下に行なわれ、溶媒としては、反応
に不活性なものであれば特に限定されないが、たとえば
エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１・２−ジメトキシエタン、１・２−
ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルなど）ベンゼン、トルエン、キシレン、アルコール
類（例、メタノール、エタノールなど）、水などが好都
合に用いられる。反応に用いられる化合物〔〕および塩
基の量に特に限定はないが、化合物〔Ｖ〕１モル当りそ
れぞれ約１〜２．０モル程度が好ましい。また反応温度
は約−３０℃〜溶媒の沸点程度、反応時間は約５〜２５
時間程度が好ましい。本反応においては、条件によつて
中間体〔゛〕が生成することもまた中間体〔〕が生成す
ることもあり、そのいずれをも前記加溶媒分解に供する
ことができる。また生成する化合物が中間体〔５〕であ
る場合は、これを脱水して中間体〔〕に導いた後、加溶
媒分解に供してもよい。この場合の脱水は、たとえば脱
水剤を用いることによつて行われ、脱水剤としては、た
とえば鉱酸（例、硫酸、燐酸、亜燐酸、塩酸など）、オ
キシ塩化燐、塩化チオニル、アリールスルホン酸（例、
ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、β−ナ
フタリンスルホン酸など）、酢酸およびその誘導体（例
、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、低級アル
キルスルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、プロパンスルホン酸など）などが好都合に用いら
れる。またこの時用いる溶媒は反応に支障のない限り特
に限定はない。反応温度は冷却下〜約１５０℃程度であ
り、反応時間等に限定はない。なお、上記の各工程にお
いて生成する中間体は、常法によつて単離精製してまた
は前工程の反応液から単離精製することなく次反応に供
することができる。

上記に詳述した本発明の方法によつて得られる一般式〔
１〕の目的化合物は、たとえば再結晶、蒸留、クロマト
グラフイ一などの通常の分離手段により精製することが
できる。

以上述べてきた方法により得られた目的化合物は、分子
内の１位に不斉炭素を有するので、自体公知の方法によ
りそれぞれｄ体、１体の光学異性体に分割することがで
きる。

たとえば、そのラセミ遊離酸を適当な不活性溶媒、たと
えば水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ク
ロロホルム、アセトン、ベンゼン、ヘキサン、エーテル
などに溶かし、光学的に活性な塩基と反応させ、得られ
た塩あるいはアミドを、その溶解度の差によりジアステ
レオアイソマ一に分離し、つぎに酸で処理し遊離のカル
ボン酸誘導体の光学活性体を単離することができる。ま
たラセミの遊離酸と適当な光学活性アルコールから、エ
ステルを作り、このエステルをたとえば再結晶、蒸留、
クロマトグラフイ一などの自体公知の方法でジアステレ
オアイソマ一に分離し、つぎにエステルを酸または塩基
の存在下加水分解しても、光学活性な遊離のカルボン酸
誘導体を単離することができる。ここで用いる光学活性
な塩基としては、たとえばキニーネ、プルシン、シンコ
ニジン、シンコニン、デヒドロアビエチルアミン、ヒド
ロキシヒドリンダミン、タンチルアミン、モルピン、α
−フエニルエチルアミン、フエニルオキシナフチルメチ
ルアミン、キニジン、ストリキニーネなどのアミン、リ
ジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸、アミノ酸のエ
ステルなどがある。また光学活性なアルコールとしては
、ボルネオール、メントール、２−オクタノールなどが
あげられる。以上述べたような光学分割で得られた目的
化合物〔１〕が遊離のカルボン酸である場合には、前述
したような自体公知の方法により、そのカルボキシル基
における光学活性な誘導体に導くことができる。本発明
の方法によつて製造される＝般式〔１〕の化合物は顕著
な消炎、鎮痛、解熱作用などを有し、たとえば消炎剤、
鎮痛剤、解熱剤などの医薬として有用である。

本発明の目的化合物をこれらの医薬として用いる場合の
投与量は、投与ルート、投与の目的などにより適宜選択
されるが、たとえば慢性関節リウマチ、変形性関節症、
変形性を椎症、関節痛、腰痛などを治療する目的で投与
する場合は、常用量として成人１日につき、約１０〜１
０００即を錠剤、カプセル剤、散剤の適宜の剤型で経口
的に投与するか、あるいは成人１回量約５〜５００Ｗ９
を注射剤、坐剤などとして非経口的に投与するのがよい
。

また本発明の目的化合物は、たとえば以下に示す反応に
よつて、顕著な消炎、鎮痛、解熱作用を有する一般式〔
〕の化合物へ容易に導くことができる。

〔式中、Ｎ．ＲおよびＡは前記と同意義。

〕なお、本発明において用いられる原料化合物は、たと
えば次の様な方法で製造することができる。〔式中、ｎ
およびＲは前記と同意義。〕以下に本発明を参考例、実
施例によりさらに具体的に説明するが、これらによつて
本発明が何ら限定されるものでないことはいうまでもな
い。

参考例 １（ａ）氷冷した無水エーテル７００ｄに水素
化アルミニウムリチウム１５ｙを加えたのち、結晶状の
ｏ−（ｐ−クロロベンジル）安息香酸６１．８ｔを加え
て、５時間還流撹拌する。

室温で一夜放置したのち氷水を加えて過剰の試薬を分解
し有機層を分離、水洗、脱水する。減圧下溶媒を留去し
て得た残留物を減圧蒸留する。沸点１４５−１５５℃／
０．１ｍ７１ＬＨｇの留分として、０−（ｐ−クロロベ
ンジル）ベンジルアルコールを得る。

元素分析値 Ｃｌ４Ｈｌ３ＯＣｌ 計算値 Ｃ７２．２６；Ｈ５．６３：Ｃｌｌ５．ｌ２実
験値 Ｃ７２．ｌ３；Ｈ５．５４；Ｃｌｌ５．ｌｌＯ−
（ｐ−クロロベンジル）ベンジルアルコール４６．５７
を４００ｍ１のクロロホルムに溶かし氷冷下で攪拌しな
がら三臭化燐１９７を滴下する、滴下終了後氷冷下で１
時間、次いで室温で１時間撹拌する。

１夜放置後氷水で３回洗い、塩化カルシウムで乾燥する
。

減圧下溶媒を留去すると油状のｏ−（ｐ−クロロベンジ
ル）ベンジルプロミドが得られる。このものは精製する
ことなく次反応に使用する。．１００ｍ１のエタノール
に４．８７の金属ナトリウムを溶かし、室温で撹拌しな
がらマロン酸ジエチルエステル６４ｆ７を滴下する。

滴下終了後８０〜９０℃に１５分間加熱したのち冷却す
る。つぎに攪拌しながら、ｏ−（ｐ−クロロベンジル）
ベンジルプロミド５９７、無水ベンゼン１５０ｍ１の混
合液を滴下する。滴下終了後２時間還流撹拌する。減圧
下溶媒を留去し、残留物に水を加えベンゼンで抽出する
。抽出層は水洗、乾燥したのち減圧下溶媒を留去する。
残留物を減圧蒸留すると沸点１７５−１８５℃／０．２
ｍｍＨｇの留分としてｏ−（ｐ−クロロベンジル）ベン
ジルマロン酸ジエチルエステルが得られる。元素分析値
Ｃ２ｌＨ２３Ｏ４Ｃｌ計算値 Ｃ６７．２８；Ｈ６．
ｌ８；Ｃｌ９，４６実験値 Ｃ６７．４６；Ｈ６．２Ｏ
；Ｃｌ９．３８２５ｆ７の水酸化カリウムを７０ｍ１の
水に溶かし、次に６２，５７のｏ−（ｐ−クロロベンジ
ル）゛ベンジルマロン酸ジエチルエステルを加える。

６時間還流攪拌したのち一夜室温で放置する。

反応液に３００ｍ１の水を加えたのち塩酸で酸性とし氷
冷する。析出物を集め酢酸エチルとエーテルの混合溶媒
に溶かし、食塩水で洗い乾燥する。減圧下溶媒を留去す
るとｏ−（ｐ−クロロベンジル）ベンジルマロン酸が得
られる。このものは精製することなく１６０−１７０℃
に加熱して脱炭酸する。３時間同温度で加熱したのち冷
却する。

シクロヘキサンから再結晶すると、融点１０７−１０９
℃の結晶として、３−〔０−（ｐ−クロロベンジル）フ
エニル］プロピオン酸が得られる。元素分析値 Ｃｌ６
Ｈｌ５Ｏ２Ｃｌ 計算値 Ｃ６９．９４；Ｈ５．５Ｏ；Ｃｌｌ２．９ｌ実
験値 Ｃ６９．９９；Ｈ５．３７；Ｃｌｌ２．９７五酸
化燐１００７、燐酸７０ｍ１より作つたポリリン酸をか
き混ぜながら３−〔０−（ｐ−クロロベンジル）フエニ
ル〕プロピオン酸５．０ｉを加え、１１０〜１２０℃で
２時間撹拌する。

次に氷水を加えると黄色の結晶が析出する。結晶を沢取
し水洗、乾燥する。粗結晶はカラムクロマトグラフイ一
（シリカゲル、ベンゼン一酢酸エチル（４０：１）の混
合溶媒で溶出）で精製すると、融点８７−８８℃の結晶
として４一（ｐ−クロロベンジル）−１−インタソンが
得られる。元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ３ＯＣｌ 計算値 Ｃ７４．８５；Ｈ５．ｌＯ；Ｃｌｌ３．８ｌ実
験値 Ｃ７４．８Ｏ：Ｈ４．８９；Ｃｌｌ４．Ｏ２ｂ）
８０ｍ１の無水ジメトキシエタンに５．２Ｖの４−（
ｐ−クロロベンジル）−１−インタソンと６７のｐ−ト
ルエンスルホニルメチルイソニトリルを溶かし氷冷下で
攪拌しながら、金属ナトリウム０．７２７を無水エタノ
ール２０ｍ１、無水ジメトキシエタン４０ｍ１の混合溶
媒に溶かした溶液を約３０分で滴下する。

滴下終了後氷冷下で１時間次いで室温で３時間撹拌する
。反応終了後水８００ｍ１、希塩酸８０ｍ１を加えてエ
ーテルで抽出する。抽出層は食塩水で洗い乾燥する。減
圧下溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイ一（シリカゲル６００７、ベンゼン一酢酸エチル
（１００：１）の混合溶媒で溶出）で精製し、油状物と
して４−（ｐ−クロロベンジル）インダン一１−カルボ
ニトリルを得る。赤外線吸収スベクトル（ニート） ２２５０ｃ！ｎ−１ ニトリルの吸収 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３溶液６０Ｍｃ）δ：
２．０〜３．０（４Ｈ．ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ２−）δ：
３．８５（２Ｈ．ｓ．Ａｒ−ＣＨ２−Ａｒ）δ：４．０
２（１Ｈ，．ｔ、〉ＣＨ−ＣＮ）δ：６．８〜７．４（
７Ｈ．ｍ、芳香族水素）参考例 ２６０１！Ｌｌのジオ
キサンに６．３ｒの４−ベンジルインダン一１−カルボ
ン酸と２．８ｒの二酸化セレンを加え１２時間還流する
。

冷却後水、クロロホルムを加え不溶物をｆ過により除く
。Ｆ３液はクロロホルムで抽出する。ク〉口ホルム層は
５％の炭酸カリウム水溶液で抽出する。抽出層は活性炭
で脱色処理したのち、塩酸で酸性にする。析出物をクロ
ロホルムで抽出し、抽出層は水洗後乾燥する。減圧下溶
媒を留去して得られた残留物を、シクロ 工ヘキサン−
ベンゼン（２０：７）の混合溶媒から結晶化すると、融
点１００−１０２℃の結晶として４−ベンゾイルインダ
ン一１−カルボン酸が得られる。元素分析値 Ｃｌ７Ｈ
ｌ４Ｏ３ 計算値 Ｃ７６．６７；Ｈ５．３Ｏ 実験値 Ｃ７６．３９；Ｈ５．ｌ９ 実施例 １ （ａ） ４−ベンジル−１−インタソン４．０１とｐ−
トルエンスルホニルイソニトリル５．３ｆとを無 ５水
ジメトキシエタン６７．５ａに溶かした溶液に、新しく
調製したナトリウムエチラート１．８ｒを無水エタノー
ル１３．５７ｎ１，と無水ジメトキシエタン２７ｍ１と
の混液に溶かした溶液を氷水冷却下かき混ぜながら滴下
する。

約１時間かけて滴下 ３を終了したのち、氷水冷却下３
０分間、さらに室温で４時間かき混ぜて反応を終る。氷
水冷却下、水５００ｄを加えてエーテルで抽出する。エ
ーテル層を、水、希塩酸および水で順次洗浄後硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥する。さらに ４活性炭を加えＦ
過後ｆ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル２００ｆ
７を用いるカラムクロマトグラフイ一により精製する（
展開溶媒：ベンゼン）。溶出液を薄層クロマトグラフイ
一によ乏リチエツクして、目的物を含む画分を集め、減
圧下溶媒を留去したのち残留物にヘキサン４０ｍ１を加
えて冷却下放置する。

析出した結晶を沢取し、ヘキサンから再結晶すると４−
ベンジルインダン一１−カルボニトリルが融点４３一４
４．５℃の無色結晶として得られる。元素分析値 Ｃｌ
７Ｈｌ５Ｎ 計算値 Ｃ８７．５３；Ｈ６．４８：Ｎ６．Ｏｌ実験値
Ｃ８７．４４；Ｈ６．５ｌ；Ｎ５．６７（ｂ） ４−
ベンジルインダン一１−カルボニトリル１．１ｒをポリ
リン酸５６ｆ７に加え、８０−９０ルに２時間加温する
。

１夜室温に放置したのち水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。

酢酸エチル層を水、５％炭酸カリウム水溶液および食塩
水で順次洗浄後硫酸ナトリウムを加えて乾燥する。さら
に活性炭を加えて▲過したのち▲液を減圧下濃縮し、固
化した残留物をベンゼン２０ｍ１とシクロヘキサン２０
１１１１との混液から再結晶すると４−ベンジルインダ
ン一１−カルボキサミドが融点１４７−１４９℃の無色
結晶として得られる。元素分析値 Ｃｌ，Ｈｌ，ＮＯ 計算値 Ｃ８ｌ．２４：Ｈ６．８２：Ｎ５．５７実験値
Ｃ８ｌ．２４：Ｈ６．７８；Ｎ５．６ｌＣ） ２，５
ｒの４−ベンジルインダン一１−カルボキサミドに１０
０ａの濃塩酸を加え３、５時間還流する。

冷却後２００ｄの水を加えエーテルで抽出する。抽出層
は水洗したのち５％の炭酸カリウム水溶液で抽出する。
抽出層は水洗したのち塩酸で酸性にし析出物をクロロホ
ルムで抽出する。抽出層は水洗したのち乾燥し減圧下溶
媒を留去する。残留物をシクロヘキサンから結晶化する
と、融点１１９．５−１２１℃の結晶として、４−ベン
ジルインダン一１−カルボン酸が得られる。元素分析値
Ｃｌ，Ｈ，６Ｏ２ 計算値 Ｃ８Ｏ．９２；Ｈ６．３９ 実験値 Ｃ８Ｏ．８ｌ：Ｈ６．３ｌ （施例 ２ ；） ４−（ｐ−メチルベンジル）インダン一１−オン
４．７ｆをメタノール１００Ｉに溶かし、水素化ホウ素
ナトリウム３５０ηを加えて３時間室温でかき混ぜる。

反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで
抽出する。抽出層は水洗したのち乾燥する。減圧下溶媒
を留去し、残留物をシクロヘキサンから結晶化する。融
点８２−８４℃の結晶として、４−（ｐ−メチルベンジ
ノ（ハ）インダン一１−オールが得られる。元素分析値
Ｃｌ７Ｈｌ８Ｏ計算値 Ｃ８５．６７：Ｈ７．６ｌ 実験値 Ｃ８５．６５；Ｈ７．５３ （ｂ） ４−（ｐ−メチルベンジル）インダン一１−オ
ール１．０ｒを塩化メチレン１５ｍ１に溶かし、氷冷下
で塩化チオニル５００ワを加えて同温度で１時間かき混
ぜる。

減圧下で溶媒、過剰の塩化チオニルを留去すると、油状
の１−クロロ−４−（ｐ−メチルベンジル）インダンが
得られ企０（ｃ） １−クロロ−４−（ｐ−メチルベン
ジル）インダン１．０Ｖをジメチルホルムアミド５Ｔｎ
１に溶かす。

この溶液を１０〜１５℃に保つたシアン化ナトリウム（
２００〜）のジメチルホルムアミド（１０ｍ０溶液に滴
下し、同温度で４時間かき混ぜる。反応終了後水を加え
てベンゼンで抽出する。抽出層は水で洗つたのち乾燥す
る。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル
のカラムクロマトで精製する（シリカゲル１５０１，ベ
ンゼン：酢酸エチル＝２５：１の混合溶媒で溶出する）
。得られた油状物をｎ−ヘキサンから結晶化すると、融
点６０−６２℃の結晶゛として４−（ｐ−メチルベンジ
ル）インダン一１−カルボニトリルが得られる。元素分
析値 Ｃ！８Ｈ１７Ｎ 計算値 Ｃ８７．４ｌ；Ｈ６．９３；Ｎ５．６６実験値
Ｃ８７．４２；Ｈ６．７２：Ｎ５．７Ｏ（ｄ） ４−
（ｐ−メチルベンジル）インダン一１一カルボニトリル
２．０ｆをメタノール５０ｄに溶かし、５％水酸化ナト
リウム水溶液１７ｎ１！、３０％過酸化水素水１ａを加
えて、８０℃で１時間加熱する。

冷却後水を加えてエーテルで抽出する。抽出層は水洗後
乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をエタ
ノールから結晶化すると、融点１５９−１６２℃の結晶
として、４−（ｐ−メチルベンジル）インダン一１−カ
ルボキサミドが得られる。元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ，Ｎ
Ｏ 計算値 Ｃ８ｌ．４７；Ｈ７．２２：Ｎ５，２８実験値
Ｃ８ｌ．３３；Ｈ６．９８；Ｎ５．Ｏ４）実施例１−
（ｃ）と同様にして、４−（ｐ−メチルベンジル）イン
ダン一１−カルボキサミドから、４−（ｐ−メナルベン
ジル）インダン一１−カルボン酸が得られる。

融点１２４．５−１２６．０℃（再結晶溶媒シクロヘキ
サン）元素分析値 ＣＩ８Ｈｌ８Ｏ２計算値 Ｃ８ｌ．
ｌ７；Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８ｌ．４７；Ｈ６．７２ 之施例 ３ １） ４−（ｐ−メトキシベンジル）インダン一１−オ
ン２．５ｒをメタノール５０ｍ１に溶かし、水素化ホウ
素ナトリウム３５０Ｔ１９を加えて２時間室温でかき混
ぜる。

反応終了後減圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテル抽
出する。抽出層は水洗後乾燥する。減圧下溶媒を留去し
残留物をシクロヘキサンから結晶化する。融点５７−６
０℃の結晶として、４−（ｐ−メトキシベンジル）イン
ダン一１−オールが得られる。元素分析値 Ｃｌ，Ｈｌ
８Ｏ２ 計算値 Ｃ８Ｏ．２８；Ｈ７．ｌ３ 実験値 Ｃ８Ｏ．３３；Ｈ６．９３ ｂ） ４−（ｐ−メトキシベンジル）インダン一１−オ
ール１．０Ｖを塩化メチレン１５ｍ１に溶かし、氷冷下
で塩化チオニル５００〜を加え、同温度で１時間かき混
ぜる。

室温で減圧下溶媒および過剰の塩化チオニルを除く。残
留物として油状の１−クロロ−４−（ｐ−メトキシベン
ジル）インダン１６０ｆが得られる。［ｃ） ｌ−クロ
ロ−４−（ｐ−メトキシベンジル）インダン１．０Ｖを
ジメチルホルムアミド５ｍ１に溶かす。

この溶液を、１０〜１５℃に保つたシアン化ナトリウム
（２００η）のジメチルホルムアミド（１０ｍ０の溶液
に滴下し、同温度で４時間かき混ぜる。次に水を加えて
、ベンゼンで抽出する。抽出層は水で洗つたのち乾燥す
る。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル
のカラムクロマト（シリカゲル１５０Ｖ１ベンゼン：酢
酸エチル＝２５：１の混合溶媒で溶出）で精製する。油
状物として４−（ｐ−メトキシベンジル）インダン一１
−カルボニトリルが得られる。（ｄ） ４−（ｐ−メト
キシベンジル）インダン一１−カルボニトリル２．０Ｖ
にポリリン酸２００ｔを加え８０℃に加温後、室温で１
夜放置する。

次に水を加え析出物を沢取して乾燥する。このものをシ
クロヘキサンから再結晶すると、融点１２８−１３１℃
の結晶として４−（ｐ−メトキシベンジル）インダン一
１−カルボキサミドが得られる。元素分析値 Ｃ！８Ｈ
１９Ｎ０２ 計算値 Ｃ７６．８４：Ｈ６．８ｌ；Ｎ４．９８実験値
Ｃ７７．Ｏ３；Ｈ６．７Ｏ；Ｎ５．ｌ２（ｅ）実施例
１（ｃ）と同様にして、４−（ｐ−メトキシベンジル）
インダン一１−カルボキサミドから、４−（ｐ−メトキ
シベンジル）インダン一１−カルボン酸が得られる。

融点１０９．５一１１１．５℃（再結晶溶媒シクロヘキ
サン）元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ３計算値 Ｃ７６．
５７；Ｈ６．４３ 実験値 Ｃ７６．４ｌ；Ｈ６．５ｌ 実施例 ４ （ａ）実施例１−（ｂ）と同様にして、６−ベンジルイ
ンダン一１−カルボニトリルから６−ベンジルインダン
一１−カルボキサミドが得られる。

融点１７８．５−１８０．５℃（エタノールから再結晶
）。元素分析値 Ｃｌ７Ｈ，７ＮＯ 計算値 Ｃ８ｌ．２４；Ｈ６．８２；Ｎ５，５７実験値
Ｃ８ｌ．２ｌ；Ｈ６．７２：Ｎ５．６３（ｂ） 実施
例１−（ｃ）と同様にして、６−ベンジルインダン一１
−カルボキサミドから６−ベンジルインダン一１−カル
ボン酸が得られる。

融点１１５−１１８℃（シクロヘキサンから再結晶）。
元素分析値 Ｃｌ７Ｈｌ６Ｏ２計算値 Ｃ８Ｏ．９２；
Ｈ６．３９ 実験値 Ｃ８Ｏ．８７；Ｈ６．５Ｏ 実施例 ５ 実施例１−（ｂ）と同様にして、５−ベンジル−１・２
・３・４−テトラヒトロー１−ナフトニトリル Ｊから
５−ベンジル−１・２・３・４−テトラヒトロー１−ナ
フトエ酸アミドを得、続いて実施例１−（ｃ）と同様に
して、５−ベンジル一１・２・３・４−テトラヒトロー
１−ナフトエ酸が得られる。

融点１２４−１２６℃（シクロヘキサンから再結 ４晶
）。元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ２ 計算値 Ｃ８ｌ，ｌ７；Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８ｌ．３ｌ；Ｈ６，９９ ノ 実施例 ６ ３．７ｔの４−ベンジルインダン一１−カルボニトリル
を８０ｍ１の６０％硫酸に加え、３．５時間還流する。

冷却後水を加えエーテルで抽出する。抽出層は水洗後、
５％の炭酸カリウム水溶液で抽出する。抽出層はエーテ
ルで洗浄したのち、塩酸で酸性にする。析出物をクロロ
ホルムで抽出し、抽出層は水洗後乾燥する。減圧下溶媒
を留去し、得られた残留物をシクロヘキサンから再結晶
すると、融点１１９．５−１２１．５℃の結晶として４
−ベンジルインダン一１−カルボン酸が得られる。元素
分析値 Ｃｌ７Ｈｌ６Ｏ２計算値 Ｃ８Ｏ．９２；Ｈ６
．３９ 実験値 Ｃ８ｌ．ｌ２；Ｈ６．５ｌ 実施例 ７ 実施例６と同様にして、５−（ｐ−メチルベンジル）−
１・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフトニトリルか
ら５−（ｐ−メチルベンジル）−１・２・３・４−テト
ラヒトロー１−ナフトエ酸が得られる。

融点１３４−１３５℃（シクロヘキサンから再結晶）。
元素分析値 Ｃｌ９Ｈ２ＯＯ２ 計算値 Ｃ８ｌ．３９：Ｈ７．ｌ９ 実験値 Ｃ８ｌ．２３；Ｈ７．４ｌ 実施例 ８ 実施例６と同様にして、６−ベンジルインダン一１−カ
ルボニトリルから６−ベンジルインダン一１−カルボン
酸が得られる。

融点１１５一１１８℃（シクロヘキサンから再結晶）。
元素分析値 Ｃｌ７Ｈｌ６Ｏ２ 計算値 Ｃ８Ｏ．９２；Ｈ６．３９ 実験値 Ｃ８ｌ．２Ｏ；Ｈ６，３５ 実施例 ９ ６０ｍ１の６０％硫酸に３．０ｆの４−（ｐ−クロロベ
ンジル）インダン一１−カルボニトリルを加え、窒素気
流中で２時間還流する。

冷却後水を加えエーテルで抽出する。．エーテル層は水
洗したのち、５％の炭酸カリウム水溶液で抽出する。抽
出層は塩酸で酸性にしたのち、析出物をクロロホルムで
抽出する。クロロホルム層は水洗したのち乾燥する。減
圧下溶媒を留去して得られた残留物をシクロヘキサンか
ら結晶化すると１２７−１２９℃の融点を示す結晶とし
て４−（ｐ−クロロベンジル）インダン一１−カルボン
酸が得られる。Ｚ１元素分析値 Ｃｌ７Ｈｌ５Ｏ２Ｃｌ 計算値 Ｃ７ｌ．２Ｏ；Ｈ５．２７；Ｃｌｌ２．３７実
験値 Ｃ７Ｏ．９７；Ｈ５。

ｌ９；Ｃｌｌ２．２４実施例 １０４，８７の４−ベン
ジルインダン一１−カルボニトリルを２００ｍ１の無水
メタノールに溶かし、氷冷する。

次に塩化水素ガスを２５分間通じたのち一夜放置する。
減圧下メタノールを約半分留去し３００ｍ１の水を加え
る。エーテルで抽出し、抽出層は水洗したのち乾燥し減
圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイ一（シリカゲル３５０ｙ、ベンゼンで溶出
）で精製すると油状物として、４−ベンジルインダン一
１一カルボン酸メチルエステルが得られる。元素分析値
Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ２ 計算値 Ｃ８ｌ．ｌ７；Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８ｌ．５ｌ；Ｈ６．７Ｏ 赤外線吸収スペクトル（ニート） １７３５（Ｖ７ｌ−１ エステルのカルボニル実施例
１１（ａ） １・３−ジチアン２．６５７を無水テトラ
ヒドロフラン３０ｍ１に溶かし窒素ガス気流中、一３０
℃に冷却しかきまぜながら、２０％ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液１０ｍ１を滴下し、同温度で３０分、−
１５℃で２時間、−５℃で３０分かき混ぜたのち、４−
（ｐ−メチルベンジル）−１−インタソン４．７２ｙを
３０ｍ１の無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を滴
下する。

滴下終了後同温度で３０分間かき混ぜ、０℃で一夜放置
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に希塩酸を加えエ
ーテルで抽出する。抽出層は希塩酸で洗い乾燥後溶媒を
留去する。残留物をシリカゲル３５０７を用いたカラム
クロマトに付し、ベンゼンを用いて未反応の１・３−ジ
チアンを溶出して除き、次いでベンゼン一酢酸エチル（
１００：３）の混合溶媒を用いて溶出すると油状の２−
〔１−ヒドロキシ−４−（ｐ−メチルベンジル）−１−
インダニル〕−１・３−ジチアンが得られる。赤外吸収
スペクトル（ニート） ３４５０ＣＴＩＬ−１ −０Ｈ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３溶液、６０Ｍｃ）δ
：１．７−３．０（１０Ｈ，．ｂｒ０ａｄ１−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）δ：２．３１
（３Ｈ，．Ｓ１−ＣＨ３）δ：３，９４（２Ｈ，．ｓ．
Ａｒ−ＣＨ２−Ａｒ）δ：６．９−７．４（７Ｈ．ｍ、
芳香族水素）｝） ２−〔１−ヒドロキシ−４−（ｐ−
メチルベンジル）−１−インダニル〕−１・３−ジチア
ン１．５ｙをベンゼン５０ｍ１に溶かしｐ−トルエンス
ルホン酸３００ηを加えて３時間脱水しながら還流を行
う。

次にベンゼン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い
、脱水後減圧下に溶媒を留去する。残留物に氷酢酸３５
ｍ１、濃塩酸１５ｍ１を加えて、２時間還流する。冷却
後減圧下溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンで抽出す
る。抽出層は水で洗浄後、５％の炭酸ナトリウム水溶液
を用いて酸性物質を抽出する。抽出液を塩化メチレンで
洗つたのち、塩酸で酸性とし析出物を塩化メチレンで抽
出する。抽出層は水洗、乾燥したのち活性炭で脱色する
。減圧下溶媒を留去し得られた残留物をシクロヘキサン
から結晶化すると４−（ｐ−メチルベンジル）インダン
一１−カルボン酸が得られる。融点１２４．５−１２６
．５℃元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ２ 計算値 Ｃ８ｌ．ｌ７：Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８ｌ．Ｏ４；Ｈ６．６Ｏ 太施例 １２ ａ）実施例１１−（ａ）と同様の操作により、４−（ｐ
−メトキシベンジル）−１−インタソンから、２−〔１
−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシベンジル）−１−イ
ンダニル〕−１・３−ジチアンが油状物として得られる
。

赤外線吸収スペクトル（ニート） ３４３０ＣＴｒＬ−１ −０Ｈ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３溶液、６０Ｍｃ）δ
：１．８−３．０（１０Ｈ．ｂｒ０ａｄ１ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−と−ＣＨ２−ＣＨ２−） δ：３．７０（３Ｈ，．Ｓ１−０ＣＨ３）δ：３．８３
（２Ｈ，．ｓ，．Ａｒ−ＣＨ２−Ａｒ）δ：４．５５（
１Ｈ，．ｓ１−０Ｈ）δ：６．６−７．４（７Ｈ．ｍ、
芳香族水素）：ｂ）実施例１１−（ｂ）と同様の操作に
より、２−〔１−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシベン
ジル）−１−インダニル〕−１・３−ジチアンから、４
−（ｐ−メトキシベンジル）インダン一１−カルボン酸
が得られる。

融点１０９．５一１１１．５℃（再結晶溶媒シクロヘキ
サン）元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ３計算値 Ｃ７６．
５７：Ｈ６．４３ 実験値 Ｃ７６．６Ｏ：Ｈ６．５ｌ 実施例 １３ （ａ）窒素気流中、５０ｍ１の無水テトラヒドロフラン
に５．２５Ｖのジチアンをとかし、−４０℃で撹拌しな
がら２４．５Ｔ１Ｌ１の２０％ブチルリチウム・ヘキサ
ン溶液を７分間で滴下する。

滴下終了後−１５℃で１時間、−５℃で３時間攪拌した
のち、１４０Ｔ１１の無水テトラヒドロフランに溶かし
た７．７７Ｖの４−ベンジル−１−インタソンを１時間
３０分で滴下する。この間、温度は一５℃に保つ。滴下
終了後２３時間０℃〜−５℃に反応温度を保つ。減圧下
溶媒を留去し得られた残留物に１００ｍ１ｆ５１Ｎ一塩
酸を加えエーテルで抽出する。抽出層は１Ｎ一塩酸、飽
和食塩水で洗つたのち乾燥する。減圧下溶媒を留去して
得られた残留物に１．０ｔのパラトルエンスルホン酸と
２５０ｍ１のベンゼンを加え１時間還流する。この間共
沸により生成する水を除く。冷却後、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗い乾燥する。減圧下溶媒を留
去して得られた残留物に７０ｄの濃塩酸、２１０ｍ１の
酢酸を加え３時間還流する。減圧下溶媒を留去し、残留
物に１００ｍ１１のメチレンクロリドを加え、５％の炭
酸カリウム水溶液で抽出する。抽出層は活性炭で脱色し
たのち塩酸で酸性にする。析出物をメチレンクロリドで
抽出し、抽出層は飽和食塩水で洗つたのち乾燥する。減
圧下溶媒を留去して得られた残留物をシクロヘキサンか
ら結晶化すると、融点１１９．５−１２１．０℃の結晶
として４−ベンジルインダン一１−カルボン酸が得られ
る。元素分析値 Ｃｌ，Ｈｌ６Ｏ２ 計算値 Ｃ８Ｏ．９２；Ｈ６．３９ 実験値 Ｃ８ｌ．ｌｌ：Ｈ６．２９ 参考例 ３ ３．５１の４−ベンジルインダン一１−カルボン酸に７
０ｍ１の塩化チオニルを加え一夜室温で放置する。

減圧下過量の塩化チオニルを留去し、残留物を２００ｍ
１のエーテルに溶かし氷冷する。１５分間アンモニアガ
スを通じたのち３時間室温で放置する。

減圧下溶媒を留去し得られた残留物をベンゼン−シクロ
ヘキサン（１：１）の混合溶媒から結晶化する。融点１
４７−１４９℃の結晶として４−ベンジルインダン一１
−カルボキサミドが得られる。元素分析値 Ｃｌ７Ｈｌ
７ＮＯ 計算値 Ｃ８ｌ．２４；Ｈ６．８２；Ｎ５．５７実験値
Ｃ８ｌ．３７：Ｈ６．６９；Ｎ５．７ｌ実施例 １４
実施例１３−（ａ）と同様にして、５−ベンジル−３・
４−ジヒトロー１（２Ｈ）−ナフタレノンから５−ベン
ジル−１・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフトエ酸
が得られる。

融点１２４−１２６℃（シクロヘキサンから再結晶）。
元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ２ 計算値 Ｃ８ｌ，ｌ７；Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８ｌ．３９；Ｈ６．９８ 実施例 １５ 実施例１３−（ａ）と同様にして、５−（ｐ−メチルベ
ンジル）−３・４−ジヒトロー１（２Ｈ）−ナフタレノ
ンから５−（ｐ−メチルベンジル）−１・２・３・４−
テトラヒトロー１−ナフトエ酸が得られる。

融点１３４−１３５℃（シクロヘキサンから再結晶）。
元素分析値 Ｃｌ，Ｈ，。

Ｏ２計算値 Ｃ８ｌ．３９：Ｈ７．ｌ９ 実験値 Ｃ８ｌ．５８；Ｈ６．９７ 実施例 １６ （ａ）窒素気流中、５０７７１１の無水テトラヒドロフ
ランに５．２５ｔのジチアンを溶かし、−４０℃で撹拌
しながら２４．５Ｔ１Ｌ１の２０％ブチルリチウム、ヘ
キサン溶液を１０分間で滴下する。

滴下終了後−１５℃で１．５時間、−５℃で２．５時間
撹拌したのち、１４０ｍ１の無水テトラヒドロフランに
溶かした７．７７Ｖの４−ベンジルインダン一１−オン
を１時間で滴下する。この間反応温度は−５℃位に保つ
。滴下終了後１８時間約０℃に保つ。減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物に１００ｍ１の１Ｎ一塩酸を加え、
エーテルで抽出する。抽出層は１Ｎ一塩酸、飽和食塩水
で洗つたのち乾燥する。減圧下溶媒を留去して得られた
残留物に、１．０ｆ７のパラトルエンスルホン酸と３０
０ＴＩＬＩのベンゼンを加え１．５時間還流する。この
間共沸により生成する水を除く。冷却後水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗い乾燥する。減圧下溶媒を
留去すると、２一（４−ベンジル−１−インダニリデン
）−１・３−ジチアンが油状物として得られる。このも
のは精製することなく次反応に使用する。（ｂ）上記（
ａ）で得られた２−（４−ベンジル−１−インダニリデ
ン）−１・３−ジチアンを２００ｄのメタノールに溶か
し氷冷する。

次に３０分間塩化水素ガスを通じる。一夜放置したのち
減圧下溶媒を留去する。残留物に水を加えエーテルで抽
出する。抽出層は水洗したのち乾燥する。減圧下溶媒を
留去して得られた残留物はカラムクロマトグラフイ一（
シリカゲル４００１１ベンゼンで溶出）で精製する。油
状物として４ーベンジルインダン一１−カルボン酸メチ
ルエステルが得られる。元素分析値 Ｃｌ８Ｈｌ８Ｏ２ 計算値 Ｃ８ｌ．ｌ７；Ｈ６．８ｌ 実験値 Ｃ８Ｏ．９ｌ；Ｈ６．５９ 赤外線吸収スペクトル（ニート）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
   級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
   てもよいフェニル基を示す。 〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
   る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎおよびＲは前記と同意義、Ａはエステル化さ
   れまたはされないカルボキシル基を示す。 〕で表わされる化合物の製造法。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
   級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
   てもよいフェニル基を示す。 〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
   る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎおよびＲは前記と同意義、Ａはエステル化さ
   れまたはされないカルボキシル基を示す。 〕で表わされる化合物の製造法。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２の整数を、Ｒは置換基として低
   級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有してい
   てもよいフェニル基を、Ｚ＾１、Ｚ＾２はそれぞれ置換
   メルカプト基を示し、Ｚ＾１とＺ＾２とが互いに結合し
   て環を形成している。 〕で表わされる化合物を加溶媒分解することを特徴とす
   る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎおよびＲは前記と同意義、Ａはエステル化さ
   れまたはされないカルボキシル基を示す。 〕で表わされる化合物の製造法。