JPS6034539B2 - オキシム置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なオキシム置換フェニル酢酸誘導体及びそ
の塩並びにその製法に関するものである。

前記一般式（１）において、好適にはＲＩは水素原子ま
たはメチル、エチル、ｎーブロピル、イソプロピル、ｎ
ープチル、ィソブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示し、特に好
適な化合物としてはＲＩが水素原子またはメチル基を示
し、ｎが１乃至３を示す化合物があげられる。また、前
記一般式（１）を有するオキシム置換フェニル酢酸誘導
体は必要に応じ薬理上許容される塩の形にすることがで
きる。

薬理上許容される塩の形としては、ナトリウム、カルシ
ウムのようなアルカリ金属あるいはアルカリ士類金属の
塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリェチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、モル
ホリン、ピベリジン若しくはＮーェチルピベリジンのよ
うな有機塩基またはリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸の塩をあげることができる。なお、前記一般式
（１）を有する化合物において、不斉炭素原子が存在す
るために光学異性体が存在する。

従って前記一般式（１）を有する化合物がこれらの光学
異性体の混合物で得られる場合には、常法により光学分
割して、それぞれの異性体を得ることができる。また前
記一般式（１）を有する化合物にはオキシム基が存在す
るためにシン、アンチ立体異性体が存在する。従って前
記一般式（１）を有する化合物がこれらの立体異性体の
混合物で得られる場合には、常法により分離し、それぞ
れの異性体を得ることができる。前記一般式（１）を有
する化合物においては光学異性体および立体異性体並び
にこれらの異性体の混合物がすべて単一の式で示されて
いるが、これにより本発明の記載は限定されるものでは
ない。本発明者は抗炎症剤の開発を目的として置換フェ
ニル酢酸誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結
果、前記一般式（１）で表わされる新規なオキシム置換
フェニル酢酸誘導体が抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有す
る医薬として有用な化合物であることを見し、出して本
発明を完成した。本発明によって得られる前記一般式（
１）を有する化合物としては例えば以下に記載する化合
物があげられる。１２一〔４一（２ーヒドロキシイミノ
シクロベンタン−１−イルメチル）フエニル〕プロピオ
ン酸２ ４一（２一ヒドロキシイミノシクｏベンタン−
１−イルメチル）フェニル酢酸３ ２−〔４−（２−ヒ
ドロキシイミノシクロヘキサンー１−イルメチル）フエ
ニル〕プロピオン酸４ ４一（２−ヒドロキシイミノシ
クロヘキサン−１−ィルメチル）フェニル酢酸５ ２一
〔４−（２−ヒドロキシイミノシクロヘプタン−１−イ
ルメチル）フエニル〕プロピオン６ ２−〔４一（２ー
ヒドロキシイミノシクロベンタン−１−イルメチル）フ
エニル〕プロピオン酸 アルギニン塩７ ４一（２ーヒ
ドロキシイミノシクロヘキサンー１ーィルメチル）フェ
ニル酢酸 リジン塩本発明の前記一般式（１）を有する
化合物は一般式（式中、ＲＩおよびｎは前述したものと
同意義を示す。

）を有するケトカルボン酸誘導体をヒドロキシルアミン
または塩基の存在下でヒド。キシルアミンの塩と反応さ
せることによって得られる。この方法を実施するに当っ
て、使用するヒドロキシルアミンの塩としては塩酸塩、
硫酸塩のような鉱酸塩が好適であり、使用する塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カ
ルシウムなどの酢酸アルカリ金属およびアルカリ士類金
属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、
カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラ
ートを好適な塩基としてあげることができる。

反応は通常、溶剤の存在下で塩基及びヒドロキシルアミ
ン塩を用いて好適に行なわれるが、使用される溶剤とし
ては水、メタノール、エタノール、第３級ブタノールの
ようなアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルェンのような芳香族炭化水素類等が好適である
。反応温度は特に限定はないが、室温乃至１００００付
近が好適である。反応時間は使用する塩基の種類、反応
温度などによって異なるが、通常３０分間乃至１餌時間
である。反応終了後、前記一般式（１）を有する目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応混合物を氷水中に投入し、塩酸のような酸を
用いて酸性とした後、適当な有機溶剤を用いて抽出する
。抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出液より溶剤を留去
することによって得ることができる。得られた目的化合
物は必要ならば常法、例れば再結晶法、カラムクロマト
グラフィーなどによってさらに精製することができ、ま
た常法に従って前記の薬理上許容される塩の形にするこ
とができる。

本発明の方法を実施するに当って、原料として用いた前
記一般式（Ｄ）を有する新規化合物は、例えば以下に示
す合成経路によって製造することができる。

上記式中、ＲＩおよびｎは前述したものと同意義を示し
、Ｒ２およびＲ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ィ
ソプｏビルのような低級アルキル基を示し、Ｒ４および
Ｒ５はメチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、
ｎープチル、イソブチルのような低級アルキル基または
１−ピロリジニル、ピベリジノ、モルホリノのようなＲ
４とＲ５が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成
する酸素原子を介することもある環状アミノ基を示し、
Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示す。

第１工程は一般式（Ｖ）を有するケトジカルボン酸ェス
テル誘導体を合成する反応で、一般式（ｍ）を有するペ
ンジルハラィド誘導体を塩基の存在下で一般式（Ｗ）を
有するシクロアルカノンカルボン酸ェステル譲導体と反
応させることによって行なわれる。

使用される塩基としては通常の活性メチレン基のアルキ
ル反応に用いられる塩基が特に限定なく用いられるが、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウ
ム第３級プトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、
ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属
アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素
化アルカリ金属等を好適な塩基としてあげることができ
る。

反応は溶剤の存在下で好適に行なわれるが、使用される
溶剤としてはメタノール、エタノール、第３級プタノー
ルのようなアルコール類、ジメチルホルムアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、通常室温乃至溶剤の還流温度付近で行
なわれる。反応時間は使用する塩基の種類、反応温度な
どによって異なるが、通常１乃至５時間である。第２工
程は一般式（０）を有するケトカルポン酸議導体を合成
する反応で、一般式（Ｖ）を有する化合物を加水分解し
、次いで脱炭酸反応に付することによって行なわれる。

この反応を実施するに当って、はじめの加水分解反応は
一般式（Ｖ）を有する化合物を加水分解試剤である酸ま
たは塩基と接触させることによって行なわれる。

使用される酸または塩基としては通常の加水分解反応に
用いられる酸または塩基が特に限定なく用いられるが、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等を好適
な酸または塩基としてあげることができる。

反応は通常溶剤の存在下で好適に行なわれる。使用され
る溶剤としては水あるいはメタノール、エタノール、ｎ
ープロパノール、のようなアルコール類、エチレングリ
コ−ル、ジエチレソグリコールのようなグリコール類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
脂肪酸ジアルキルアミド類等の有機溶剤およびこれらの
有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度には
特に限定はないが、通常は室温乃至約１５０ｏｏで行な
われる。反応時間は主に反応温度、使用される加水分解
謎剤などによって異なるが、約１乃至１細時間である。
次にこのようにして得られた加水分解生成物を脱炭酸さ
せる反応は、ジカルボン酸化合物を溶剤の存在下または
不存在下で加熱することによって行なわれる。

溶剤の存在下で加熱する場合には、好適には塩酸または
ｐートルェンスルホン酸のような酸の存在下で水、ベン
ゼン、トルェン、キシレン、シメンのような芳香族炭化
水素類、ジオキサンのようなエーテル類等の有機溶剤お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が用いられる。

溶剤の不存在下で加熱する場合には、副反応を抑えるた
めに減圧下または窒素ガスなどの不活性ガス気流中で行
なうのが望ましい。加熱反応温度は約５０乃至２００℃
が好適であり、反応時間は主として原料化合物の種類、
反応温度などによって異なるが、約１５分間乃至３時間
である。

この工程の反応において加水分解に酸を用いた場合には
、脱炭酸反応をも同時に行なうことができる。

このような場合には前記一般式（Ｖ）を有するェステル
化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鍵酸の存在下で
ジオキサンのようなエーテル類中で加熱することにより
、好適に実施することができる。反応温度は通常ｌｏｏ
乃至１５０℃で行なわれるが、好適には使用される溶剤
の沸点付近において実施される。反応時間は約１乃至２
扱時間である。第３工程および第４工程は一般式（ロ）
を有するケトカルボン酸誘導体を合成する別法で、一般
式（ｍ）を有するペンジルハラィド誘導体を一般式（の
）を有するェナミン誘導体と反応させ、得られる前記一
般式（肌）を有する化合物を加水分解することによって
行なわれる。

この反応を実施するに当って、はじめのハラィド化合物
（ｍ）とェナミン化合物（Ｗ）との縮合反応（第３工程
）は、溶剤の存在下で加熱することによって行なわれる
。

使用する溶剤としてはベンゼン、トルェン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル
類が好適に用いられる。

反応温度は８０乃至１４０ｏｏ付近で行なわれ、通常使
用する溶剤の還流温度が好適である。反応時間は反応温
度などによって異なるが、通常１乃至３０時間である。
反応終了後、常法に従って反応混合物より溶剤を轡去し
て得られた残留物を用いて次の加水分解反応を実施する
ことができる。

加水分解反応（第４工程）は、このようにして得られた
前記一般式（肌）を有する化合物を加水分解試剤である
酸または塩基と接触させることによって行なわれる。

使用される酸または塩基としては通常の加水分解反応に
用いられる酸または塩基が特に限定なく用いられるが、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの錫酸、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等を好適
な酸または塩基としてあげることができる。

反応は通常溶剤の存在下で好適に行なわれる。使用され
る溶剤としては水あるいはメタノール、エタノール、ｎ
ープロパノールのようなアルコール類、エチレングリコ
ール、ジェチレングリコールのようなグリコール類等の
有機溶剤およびこれらの有機溶剤と水との混合物溶剤が
好適である。反応温度には特に限定はないが、通常は室
温乃至約１１０ｑｏで行なわれる。反応時間は主に反応
温度、使用される加水分解試剤などによって異なるが、
約１乃至６時間である。反応終了後、各工程の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応混合物を適当な有機溶剤を用いて抽出し、得
られる有機溶剤層を水洗し乾燥した後、抽出液より溶剤
を留去することによって得られる。得られた目的化合物
は必要ならば常法、例えば油状物は真空蒸留法、カラム
クロマトグラフィーなどによって、結晶または塩の形に
したものは再結晶法によってさらに精製することができ
る。

本発明の前記一般式（１）を有するオキシム置換フェニ
ル酢酸誘導体は条理試験により、すぐれた抗炎症、鎮痛
および解熱作用を示すが、次にそれらの薬理試験の結果
を例示する。抗炎症および鎮痛作用 なお、薬理試験は次の方法によって行なった。

抗炎症作用ウイスター（Ｗｉｓはｒ）系ラツトを用いて
カラゲニン浮腫法により試験した。

〔Ｃ．Ａ，Ｗｉｎｔｅｒ，Ｅ，Ａ，ＲｊＳＩｅｙ，Ｇ，
Ｗ，Ｎ瓜Ｓ；Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒａｐ．，１４１，３６９（１９６３）〕鎮痛作用ウィ
スタ−（Ｗｉｓｐｒ）系ラットを用いて熱炎症疹痛法に
より試験した。

〔飯塚義夫，田中善一郎；日薬理誌，７０，６９７（１
９７４）〕上記の薬理試験の結果からも明らかなように
、前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容
される塩は鎮痛、抗炎症剤として有用である。

その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顎粒剤
、散剤、シロップ剤などによる経口投与または坐剤によ
る経腸投与などをあげることができる。その使用量は症
状、年令、体重等によって異なるが、通常は成人に対し
て１日約５０の９乃至２０００の９であり、１回または
数回に分けて投与することができる。次に実施例及び参
考例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 １ ２−〔４−（２ーヒドロキシイミノシクロベンタン−１
−イルメチル）フヱニル〕プロピオン酸２一〔４一（２
ーオキソシクロベンタンー１−ィルメチル）フェニル〕
プロピオン酸１．５夕を１０の‘のエタノールに熔解し
、塩酸ヒドロキシルアミン０．４３夕を２の上の水で溶
解した溶液を加える。

更にカセィソーダ０．７６夕を２叫の水に溶解した溶液
を加え３時間加熱還流する。氷水に投入し塩酸々性とし
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶剤を留去すると、目的化合
物の結晶が１．４タ得られる。エーテル−ｎ−へキサン
から再結晶すると融点１４６〜１４８ｑｏを有する無色
の結晶が得られる。元素分析値 Ｃ，５日，９０３Ｎと
して計算値 Ｃ，６８．９４：日，７．３３：Ｎ，５．
３６実測値 Ｃ，６８．８３：日，７．４２；Ｎ，５．
３９実施例 ２４一（２一ヒドロキシイミノシクｏベン
タン−１−イルメチル）フェニル酢酸４−（２−オキソ
ーシクロベンタン−１−イルメチル）フェニル酢酸１．
８夕、塩酸ヒドロキシルアミン０．５６夕、無水酢酸ナ
トリウム１．３２夕を８０％エタノール２０羽に溶解し
、２時間加熱還流後エタノールを蟹去し、残澄の油状物
質を氷水に注ぎ、塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルに
て抽出する。

抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤を
蟹去すると油状物を含む結晶が得られる。エーテル−ｎ
−へキサンの混合溶媒から再結晶すると、融点１３７〜
１３９００を有するオキシム（異性体ａ）が０．３２タ
得られる。元素分析値 ○，４日．７０３Ｎとして 計算値 Ｃ，６７．９９；日，６．９３：Ｎ，５．６６
実測値 Ｃ，６７．８１；日，６．７８；Ｎ，５．６１
更に母液を濃縮し、エーテル−ｎ−へキサンから再結晶
すると、融点１５２〜１５５００を有するオキシム（異
性体ｂ）が０．０３タ得られる。

元素分析値 Ｃ，４日，７０３Ｎとして 計算値 Ｃ，６７．９９：日，６．９３；Ｎ，５．６６
実測値 Ｃ，６８．０５：日，６．８０：Ｎ，５．７２
実施例 ３２−〔４−（２−ヒドロキシイミノシクロヘ
キサン−１−イルメチル）フエニル〕プロピオン酸２−
〔４−（２−オキソシクロヘキサン−１ーィルメチル）
フェニル〕プロピオン酸１．３夕を塩酸ヒドロキシルア
ミン０．斑夕、酢酸ナトリウム３水和物１．６夕を含む
８５％エタノールに溶解し、７０〜７５℃にて２時間加
熱蝿拝後、水１００の‘に投入し、エーテルにて抽出、
抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、エ
ーテルを留去すると目的化合物１．４夕が得られる。

これを酢酸エチル−ｎ−へキサンの混合溶媒から再結晶
すると、融点１４３〜１５０．５００を有する無色柱状
晶となる。元素分析値 Ｃ，６日２，０３Ｎとして計算
値 Ｃ，６９．７９；日，７．６９：Ｎ，５．０９実測
値 Ｃ，６９．４２；日，７．６７：Ｎ，４．９７実施
例 ４４−（２−ヒドロキシイミノシクロヘキサンー１
−ィルメチル）フェノル酢酸４−（２−オキソシクロヘ
キサン一１−イルメチル）フヱノル酢酸０．６４夕、塩
酸ヒドロキシルアミン０．１９夕、無水酢酸ナトリウム
０．４５夕を８０％エタノール１０Ｍに熔解し、２時間
加熱還流する。

後溶剤を留去し、残澄に水、酢酸エチルを加え希塩酸で
酸性となし、酢酸ヱチル層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出する、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶剤を留去すると目的化合物が０．７９得られる
。酢酸エチルから再結晶すると、融点１８０〜１８４ｏ
Ｃを有する無色の結晶が得られる。元素分析値 Ｃ，５
日，９０３Ｎとして 計算値 Ｃ，６８．９４；日，７．３３：Ｎ，５．３６
実測値 Ｃ，１６８．８１：日，７．３０：Ｎ，５．４
１実施例 ５２一〔４一（２−ヒドロキシイミ／シクロ
ベンタン−１−イルメチル）フエニル〕プロピオン酸Ｌ
−アルギニン塩２一〔４一（２−ヒドロキシイミノシク
ロベンタンー１ーィルメチル）フェニル〕プロピオン酸
０．８７夕を１０ｗ‘のアセトンに溶解し、５の上の水
を加える。

蝿枠下Ｌーアルギニン０．斑夕をｉｏ羽の水に溶解した
溶液を加え一時間放置する。１０の‘のアセトンを加え
放置すると、融点１９３〜１９が０（分解）を有する無
色プリズム晶の目的化合物が１．４タ得られる。

元素分析値 Ｃ２，日３３０５Ｎ５として計算値 Ｃ，
５７．９１：日，７．６４：Ｎ，１６．０８実測値 Ｃ
，５７．６７：日，７．６１：Ｎ，１５．９８参考例
１２−〔４−（１−エトキシカルボニルー２ーオキソシ
クロベンタンー１−イルメチル）フエニル〕プロピオン
酸エチルェステルジメチルホルムアミド２００地中に水
酸化カリウム６．０夕を加え、蝿梓下室温にて、２ーカ
ルボェトキシシクロベンタノン１５．６夕を加え、均一
な溶液になった後、氷冷下、２−（ｐ−クロメチルフェ
ニル）プロピオン酸エチルェステル２５夕を滴下し、そ
の後８０ｏ Ｃにて２時間加熱損拝する。

反応終了後、反応混合物を氷水中に投入し、エーテルに
て抽出、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
、溶媒を蟹去し、得られた油状物２８夕を真空蒸留に付
すと、沸点１７５〜１７８００／０．５側Ｈｇを有する
目的化合物２１夕が得られる。元素分析値 Ｃ２虹２６
０５として計算値 Ｃ，６９．３４；日，７．５７ 実測値 Ｃ，６９．１０：日，７．２０ 参考例 ２ ２−〔４−（１−エトキシカルボニルー２一オキソシク
ロヘキサン−１−イルメチル）フエニル〕プロピオン酸
エチルェステル５０％水素化ナトリウム９．６夕および
ジメチルホルムアミド２００の【中に、氷冷下、２−シ
クロヘキサノンカルボン酸エチルェステル３４夕を滴下
した後、５０ｑｏで３０分間礎拝し、再び、氷袷下、２
一（ｐ−クロルメチルフェニル）プロピオン酸エチルェ
ステル４５．３夕を滴下し、その後５０〜６０ｏｏで１
時間加熱櫨拝する。

反応終了後、反応混合物を氷水中に投入し、ヱ−テルで
抽出する。水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を
留去し、得られた油状物６９．５夕を真空蒸留に付すと
、沸点２００〜２０５ｏｏ／０．４肌Ｈｇをする無色油
状の目的化合物５７夕が得られる。元素分析値 Ｃ２，
日２８０５として 計算値 Ｃ，６９．９７；日，７．８３ 実測値 Ｃ，６９．８５：日，７．７８ 参考例 ３ ２−〔４一（１−エトキシカルボニルー２ーオキソシク
ロベンタンー１ーイルメチル）フエニル〕酢酸エチルェ
ステル２ーシクロベンタノンカルボン酸エチルェステル
９．４夕、ｐ−クロルメチルフェニル酢酸ェテルェステ
ル１０．６ｇ、水酸化カリウム３．５８ｇおよびジメチ
ルホルムアミド６０の‘の濠液を室温にて５時間櫨梓後
、５０００にて１時間、更に室温にて一夜擬枠する。

後、酢酸々性となし、ジメチルホルムアミドを留去し、
残済に水を加えエーテル抽出する。水洗後無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、溶剤を蟹去すると油状物が得られる
。真空蒸留に付すと、沸点１８０〜１９０ｑｏ／０．８
柳Ｈｇを有する目的化合物１２タ得られる。元素分析値
Ｃ，汎２４０５として 計算値 Ｃ，６８．６５：日，７．２８ 実測値 Ｃ，６８．４１；日，７．３３ 参考例 ４ ２−〔４一（２一オキソシクロベンタン−１ーィルメチ
ル）フヱニル〕プロピオン酸２一〔４一（１−エトキシ
カルポニル−２−オキソシクロベンタン一１−イルメチ
ル）フエニル〕プロピオン酸エチルヱステル２０夕をジ
オキサン３０の‘、４７％臭化水素水１００の‘に溶解
し、６時間加熱還流した後エーテルにて抽出、抽出液を
水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ェーナルを
蟹去すると黄色油状物質が得られるこれを真空蒸留に付
すと、沸点１９０〜１９５午０／０．３肋Ｈｇ（格温）
を有する無色油状の目的化合物１３．１夕が得られる。

元素分析値 Ｃ．５日，６０３として 計算値 Ｃ，７３．１４；日，７．３７ 実測値 Ｃ，７３．１９：日，７．２８ 参考例 ５ ４一（２−オキソシクロベンタン一１ーイルメチル）フ
ェニル酢酸４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ
シクロベンタン−１−イルメチル）フェニル酢酸エチル
ェステル９．２夕を、４７％臭化水素酸２０机‘、ジオ
キサン１５の上の混液と６時間、還流した後、溶媒を留
去し、残澄を氷水に注ぎ、エーテル抽出する。

抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、エー
テルを留去、得られた油状物質を減圧蒸留に付すと、沸
点１８５〜１９５ｏｏ／０．７側Ｈｇ（格温）を有する
油状物が６．０タ得られる。元素分析値 Ｃ，４日，６
０３として 計算値 Ｃ，７２．３９：日，６．９４ 実測値 Ｃ，７２．０８：日，６．５５ 参考例 ６ ２一〔４−（２−オキソシクロヘキサン−１−イルメチ
ル）フェニル〕プロピオン酸２一〔４一（１ーヱトキシ
カルポニル−２−オキソシクロヘキサン−１ーイルメチ
ル）フエニル〕プロピオン酸エチルェステル１３夕を水
酸化カリウム５夕を含む８０％エタノール２００泌に溶
解し、２時間加熱還流した後エタノールを蟹去し、水１
００の上を加えエーテルにて抽出、水層に濃塩酸１００
の‘を加え５０〜６ぴ０にて１時間加熱凝梓後、エーテ
ルにて抽出、抽出液を水洗乾燥後、エーテルを留去、得
られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン：酢酸エチルェステル＝５：１の
熔出物より寒色油状物質を得、これを真空蒸留に付すと
、沸点１９０〜１９５℃／０．４肌Ｈｇ（格温）を有す
る寒色油状の目的化合物４．１夕が得られる。

このものは冷後、固化し．て融点８４〜８６００を示す
結晶となる。元素分析値 Ｃ，６日２。０３として 計算値 Ｃ，７３．８２；日，７．７４ 実測値 Ｃ，７３．７２：日，７．５８ 参考例 ７ ４一（２−オキソシクロヘキサン−１−イルメチル）フ
ェニル酢酸ｐ−クロロメチルフヱニル酢酸エチルェステ
ル６．３９夕、シクロヘキサ／ンピロリジンエナミン４
．５３夕及びトルェン１１０地を２１時間加熱還流する
。

後トルェンを蟹去し、５％塩酸１００の‘を加え、１時
間室温で瀦拝する。エーテルにて抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蟹去し、減圧蒸留に付
すと、沸点１６５〜１８０ｏ／０．５肋Ｈｇ（格温）を
有する油状の目的化合物のェステルが３．０タ得られる
。更に加水分解するためエタノール４０の【、１０％カ
セイソーダ４０の‘を加え５時間還流する。冷後塩酸々
性にしエーテル抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去する油状物質が得られる
。減圧蒸留に付すと、沸点１９０〜１９５０／０．０３
肋Ｈｇ（格温）を有する目的化合物が２．３タ得られる
。このものは冷後、固化して融点７１．５〜７２．５こ
０を示す結晶となる。元素分析値 Ｃ，５日，６０３と
して 計算値 Ｃ，７３．１４：日，７．３７ 実測値 Ｃ，７３．１１：日，７．４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示
   し、ｎは１乃至３の整数を示す。 ）を有するオキシム置換フエニル酢酸誘導体及びその塩
   。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１乃至３の整数を示す。 ）を有する特許請求の範囲第１項記載のオキシム置換フ
   エニル酢酸誘導体及びその塩。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１乃至３の整数を示す。 ）を有する特許請求の範囲第１項記載のオキシム置換フ
   エニル酢酸誘導体及びその塩。４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を示
   し、ｎは１乃至３の整数を示す。 ）を有するケトカルボン酸誘導体をヒドロキシルアミン
   または塩基の存在下でヒドロキシルアミンの塩と反応さ
   せ、必要に応じ塩を形成させることを特徴とする一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびｎは前述したものと同意義を示
   す。 ）を有するオキシム置換フエニル酢酸誘導体及びその塩
   の製法。