SE437261B - Forfarande for framstellning av nya substituerade fenylettiksyraderivat - Google Patents

Description

7803848-ö 2 form av syn- och anti-geometriska isomererna. Föreliggande upp- finning avser både de individuella isomererna och blandningar därav. När föreningen enligt föreliggande uppfinning alstras i form av en blandning av geometriska isomerer, kan dessa indi- 5 viduella isomerer erhållas genom användning av vanliga separa- stionsförfaranden. i i i Exempel på lämpliga föreningar enligt föreliggande upp- finning är de uppräknade nedan, som hädanefter kommer att iden- tifieras genom numrena, som bifogats dem i listan: 10 1 2-I@-(2-oxocyklopentan-l-ylmetyl)fenyl]propionsyra. 2 U-(2~oxocyklopentan-1-ylmetyl)fenylättiksyra. 3. 2-tå-(2-oxocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl propionsyra.

H. U-(2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)fenylättiksyra, 5 2-KÄ-(2-oxocykloheptan-l-ylmetyl)fenylïpropionsyra. 15 -6 g-argeninsalt av 2-iš-(2-oxocyklopentan-1-ylmetyl)fenyi]- fropionsyra. 7 Q-lysinsalt av U-(2-oxocyklohexan-1-ylmetyl)-fenylättiksyra. 8. 2-få-(2-hydroxiiminocyklopentan-1-ylmetyl)fenyl]propionsyra. 9 H-(2-hydroxiiminocyklopentan-l-ylmetyl)fenylättiksyra.. 20 10- 2-få-(2-hydroxiiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl]propionsyra. 11. H-(2-hydroxiimínocyklohexan-1-ylmetyl)fenylättiksyra. 12. 2-[Ä-(2-hydroxiiminocykloheptan-1-ylmetyl)fenyl]propionsyra. 13- Q-argeninsalt av 2-[Ä-(2-hydroxiiminocyklopentan-l-ylmetyl) i fenyflpropionsyra. 25 14- Q-lysinsalt av Ä-(2-hydroxiiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl- fättiksyra. f 15. Etyl-2-i%-(2-hydroxiiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl pro- pionat. 16. Etyl-4-(2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)fenylacetat. 730 iFöreliggande förfarande kännetecknas därav, att man a) kondenserar en förening med formeln /O (CH/l- èfl/ K/ _ . 3 ari n är definierat såsom ovan och R betecknar en lå cooR3 V galkylgrupp, med en förening med formeln (V) 3 7803848-6 R1 ' 2 x-cnz H-coon (v) vari R1 är definierat såsom ovan, R2 betecknar en lågalkylgrupp och X betecknar en halogenatom eller en sulfonsyragrupp, för att bilda ett keto-dikarboxylsyraesterderivat med fonnel (IV) 3 (CH ) COOR l (IV) , CH; CH-coon Q vari R1 och n är definierade såsom ovan och R2 och RS, som är 5 lika eller olika, vardera betecknar en lagalkylgrupp, och hydro- lyserar och dekarboxylerar ovanstående produkt för att bilda en förening med formeln I, vari A betecknar en oxogrupp, b) bringar en förening med formeln (V) enligt ovan, _ 1 2 . . vari R , X och R är definierade såsom ovan, att reagera med ett 10 enaminderivat med formeln (VIIJ: R{\N//R5 \ (VII) (CH ln 4 och R5 är lika eller okika och betecknar vardera en lågalkylgrupp eller R4 och RS, tillsammans med kväveatomen till vilken de är fästade, betecknar en cyklisk aminogrupp eventuellt vari R innehållande en ringsyreatom, och n är definierad såsom ovan, för 15 framställning av en förening med formeln (VIII):e R4 R5 \®/Xe R1 I (CH )n cnz--<<::::>-ca-coonz (VIII) "vi" I , I ' - 'I I »- ...._.__.._' .._.._._......v -- « -- -- :Tlí fl GUÅUTY 10 15 20 25 50 -vari R1, R , R , R 7803848-si U 2 4 5 och n är definierade såsom ovan, och hydro- lyserar föreningen med formeln (VIII) för framställning av en förening med formeln (I), vari A betecknar en oxogrupp, och even- tuellt bríngar produkten i steg a) eller b) att reagera med en hydroxylamin eller_ett salt av hydroxylamin i närvaro av en bas för att bilda en förening med formeln (I), vari A betecknar en hydroxiimínogrupp, eller c) bringar en cykbalkanonoxím med formeln (X): NOH (CHZJn (x), vari n är definierat såsom ovan, att reagera med en organolítium- förening och bríngar erhållen dilitium-hydroxiiminoförening att reagera med en förening med formeln (V) enligt ovan,- vari R1, Rz och X är definierade såsom ovan, för framställning av en ester av föreningen (I), vari A betecknar en hydroxíimino- grupp, och sedan, om så är nödvändigt, hydrolyserar estern§"§amtc eventuellt saltbildar slàtprodukterna i ovanstående steg a), b] och c). i Hydrolyseringen av föreningen (IV) kan utföras, genom att den bringas i kontakt med en syra eller bas. Det är icke någon spe- \§. ciell begränsning på naturen hos syran eller basen, som skall användas i denna reaktion, och vilken sådan förening som helst som vanligen används för hydrolysreaktioner kan användas i detta förfarande. Lämpliga syror är mineralsyrorna, såsom saltsyra, bromvätesyra och svavelsyra, och lämpliga baser är alkalimetall- hydroxiderna, såsom natriumhydroxid och kaliumhydroxid. Reak- tionen uföres vanligen och lämpligen i närvaro av ett lösnings- medel, som kan vara vatten, en eller flera organiska lösnings- Vmedel eller en blandning av en eller flera organiska lösnings- medel med vatten. Exempel på lämpliga organiska lösningsmedel omfattar: alkoholer, såsom metanol, etanol och n-propanol; gly- koler, såsom etylenglykol eller dietylenglykol; och alífatiska karboxykliska syradialkylaminer, såsom dimetylformamid eller di- metylacetamí.

Det är inte någon speciell begränsning på temperaturen, QUÅIJTYl Ja.. 10 15 20 25 x'\_ 30 35 H0 7803848-6 vid vilken hydrolysreaktionen utföres, och man föredrar därför 5 vanligen att använda en temperatur inom området från rumstempe- ratur till l50°C. Reaktionstiden kommer att principiellt bero på reaktionstemperaturen och naturen hos syran eller basen, som an- vänds för hydrolysen; emellertid kommer reaktionen vanligen att vara avslutad inom en tid av från l-12 timmar.

När reaktionen är avslutad, kan den önskade hydrolyspro- dukten utvinnas från reaktionsblandningen på sedvanligt sätt.

Om exempelvis hydrolysen utföres med hjälp av en bas, kan reak- tionsblandningen tvättas med ett organiskt lösningsmedel (t.ex. dietyleter), den vattenhaltiga fasen surgöras genom tillsats av en lämplig syra (t.ex. saltsyra) och sedan kan den surgjorda vat- tenhaltiga lösningen extraheras med ett organiskt lösningsmedel (t.ex. dietyleter). Extraktet kan sedan tvättas med vatten och torkas och sedan borttages lösningsmedlet genom destillation för att ge önskad produkt. Emellertid finns det inte något behov att separera hydrolysprodukten från reaktionsblandningen, som kan an- vändas direkt i nästa reaktionssteg. När hydrolysen utföres med hjälp av en syra, behövs inte någon ytterligare bearbetning innan dekarboxyleringssteget; när emellertid en bas användes för hyd- rolysen, surgöres reaktionsblandningen lämpligen först.

Dekarbbxyleringen av hydrolysprodukten kan utföras genom upp- hettning av denna produkt i närvaro eller frånvaro av ett lösnings- medel. När ett lösningsmedel användes, kan det vara vatten, en eller flera organiska lösningsmedel eller en blandning av vatten med en eller flera organiska lösningsmedel. Exempel på sådana organiska lösningsmedel är: aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen Oßh Gymên; och etrar, såsom dioxan. När ett lösningsmedel användes, utföres upphettningen lämpligen också i närvaro av en syra, t.ex. saltsyra eller p-toluensulfonsyra.

När dekarboxyleringen utföres i frånvaro av ett lösnings- medel, verkställes den lämpligen under reducerat tryck i en inertgasatmosfär, t.ex. kväve, för att förhindra uppträdandet av sidoreaktioner.

Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur från 50 till 200°C, varvid reaktionstiden varierar beroende huvudsakligen på naturen hos utgångsmaterialet och reaktionstemperaturen; emeller- tid har dekarboxyleringen vanligen från 15 min till 3 h.

När en syra användes för hydrolysreaktionen kan dekarboxylerings- reaktionen även utföras på samma gång. För att uppnå detta, utföres reak- .--:». 15 20 7803848-6 i ¿ tionen lämpligen genom upphettning av estern med formeln (IV) isen eter (såsom dioxan), i närvaro av en mineralsyra, t.ex. saltsyra, bromvätesyra eller svavelsyra. Reaktionen utföres van- ligen vid en temperatur från 100 till l50°C och mera lämpligen vid det använda lösningsmedlets återflödestemperatur. Reaktions- tiden är vanligen från 1 till 20 h.

Efter fullbordan av reaktionen kan den önskade föreningen utvinnas på vanligt sätt. Exempelvis kan extraktiónsblandningen extraheras med ett lämpligt organiskt lösningsmedel, sålunda erhållen organisk fas tvättas med vatten ooh torkas och den önskade produkten isoleras genom avdestillering av lösningsmedlet -frân_extraktet.

Sålunda erhållen förening kan, om så är nödvändigt, ytter- ligare renas genom standardmetoder, t.ex. vakuumdestillation, kolonnkromatografi eller omkristallation. Den kan då, om så öns- kas, omvandlas tillett farmaceutiskt godtagbart salt eller ester på vanligt sätt. l Estern med formeln (IV) framställes enligt uppfinningen på följande sätt: e ~ 5 alumn s X-Iïflz ßH-curm? + (mig), wxf (VII -r_, ~ÉH-coca? ' l 2 i I ovanstående formler är_R , R , RB, X och 5 definierade ¿ såsom ovan, X betecknar en halogen, lämpligen klor eller brom, ¿ eller en sulfonsyragrupp, lämpligen metansulfonyloxi, bensen- sulfonyloxi eller p-toluensulfonyloxi. 10 15 20 in 25 fâ 30 55 HO -rnflaya-un wflfiuv-z u lfïïolóí* i --~1 w \ fw. u .1 flu-n-r- ww- --.-.|. . ._ 1 vi 7803848-6 Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av en bas och det finns inte någon speciell begränsning på den använda basens na- tur, vilken bas som helst som vanligen användes för alkylering av aktiva metylengrupper är lämplig. Lämpliga baser är: alkali- metallalkoxider, såsom natriummetoxid, natríumetoxid och kalium- t-butoxid; alkalimetallamider, såsom natriumamid och kaliumamid; och alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid och kaliumhydrid.

Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av ett lösnings- medel,tlex.: en alkohol, såsom metanol, etanol eller t-butanol; en alifatisk karboxylsyradialkyamid, såsom dimetylformamid; di- metylsulfoxid; eller en eter, såsom tetrahydrofuran, dioxan el- ler 1,2~dimetoxietan.

Det finns inte någon speciell begränsning på använd reak- tionstemperatur och en temperatur inom området från rumstempe- ratur till lösningsmedlets (om sådant användes) återflödestempe- ratur är därför lämplig. Reaktionstiden kommer att variera be- roende på den använda basens natur och reaktionstemperaturen, men reaktionen kommer vanligen vara avslutad inom från 1 till 5 h.

Efter det att reaktionen är fullbordad, kan föreningen (IV) utvinnas genom behandling av reaktionsblandningen på van- ligt sätt, varefter sålunda erhållen förening kan, om så är nödvändigt, ytterligare renas genom kända metoder, t.ex. destillation eller kolonnkromatografi¿ I föreningen med formeln (VII) är Ru och R5 lika eller olika och betecknar vardera en lågalkylgrupp t ex metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl, eller betecknar tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, en cyklisk aminogrupp, eventuellt innehållande en ringsyraatom, t ex en 1-pyrrolidinylgrupp, en piperidinogrupp ellaenimorfolinogrupp.

Kondensationsreaktionen mellan halogeniden eller sulfona- tet (V) och enaminen (VII) uföres lämpligen genom upphettning av föreningarna tillsammans i närvaro av ett lösningsmedel. Exempel På lämpliga lösningsmedel är: aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; och etrar, såsom dioxan. Reaktionstemperaturen är 1ämP1í8efl från 80 till lU0°C, lämpligare det använda lösnings- medlets återflödestemperatur. Reaktionstiden kommer att variera, beroende på reaktionstemperaturen och andra reaktionsförhållan- den, men reaktionen kommer vanligen att vara avslutad inom från 1 till 30 h. f flUAuTv Vakllllm" I 10 15 20 25 30 7803848-6 7 E, Den följande hydrolysen kan utföras under användning av återstoden, som erhålles genom att borttaga lösningsmedlet från kondensationsreaktionsblandningen, utan någon ytterligare rening.

Hydrolysen utföres lämpligen genom att bringa föreningen med formeln (VIII) i kontakt med en syra eller en bas. Det finns in- te någon begränsning på naturen hos använd syra eller bas och vilken sådan förening som helst, som vanligen användes för hyd- rolysreaktioner, kan användas i detta förfarande. Exempel om- fattar mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra eller svavel- syra, och alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Heaktionen utföres vanligen och lämpligen i när- varo av ett lösningsmedel, t.ex. vatten, en eller flera organiska lösningsmedel eller en blandning av en eller flera organiska lös- ningsmedel med vatten. Exempel på lämpliga organiska lösningsme- del är: alkoholer, såsom metanol, etanol och n-propanol; och glykoler, såsom etylenglykolåoch dietylenglykol. Det finns inte någon speciell begränsning på temperaturen vid vilken reaktionen utföres, men ett område från rumstemperatur till ll0°C är lämp- ligt. Tiden, som reaktionen tar, kommer att variera, beroende på greaktionstemperaturen och syran eller basen som användes vid hyd- rolysen, men reaktionen kommer vanligen att vara avslutad inom från 10 min till 6 h.

Efter avslutad reaktion kan den önskade föreningen utvinnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt, t ex under användning av förfarandet som beskrivits i samband med hydrolyssteget enligt reaktionen a).

Sålunda erhållen förening kan, om så är nödvändigt, renas ytterligare genom en känd metod, t ex genom vakuumdestillation, kolonnkromatografi eller omkristallísation. Föreningen.kan även omvandlas till am farmaceutiskt godtagbart salt eller ester på vanligt sätt.

Föreningar med formeln (I), vari A betecknar en hydmXi" iminogrupp, d.v.s. föreningar med formeln (IX): mä .N | (IX) Ififlfln ung nu-coon POUR ÅQUALJTi 10 15 20 , 25 30 35 Ä0 9 7803848-6 vaniR? och n har angiven betydelse, kan erhållas genom att den enligt a) eller b) erhållna föreningen bringas att reagera med en hydroxylamin eller med ett salt av en hydroxylamin i närvaro av en bas.

När ett salt av hydroxylamin användes, är ett lämpligen ett salt med en mineralsyra, t.ex. saltsyra e11°P SVaVe13YPa- Basen, i vars närvaro reaktionen utföres, är lämpligen en alkali-I metallhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; ett alkalimetallacetat, såsom natriumacetat eller kaliumacetat; ett jordalkalimetallacetat, såsom kalciumacetatg eller en alkalime- tallalkoxid, såsom natriummetoxíd, natriumetoxid eller kalium- t-butoxid. Reaktionen utföres lämpligast under användning av en bas och ett salt av hydroxylamin i närvaro av ett lösningsmedel.

Exempel på lämpliga lösningsmedel är: vatten; alkoholer, såsom metanol, etanol och t-butanol; alifatiska karboxylsyradialkyl- amider, såsom dimetylformamid och dimetylacetamid; dimetylsul- foxid; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och l,2-dimetoxi- etan; och aromatiska kolväten, såsom bensen och toluen. Det är inte någon speciell begränsning på använd reaktionstemperatur, fastän ett område från rumstemperatur till l00°C är lämpligt. Ti- den, som reaktionen tar, kommer att variera beroende på den an- vända basens natur och reaktionstemperaturen, men reaktionen kom- mer vanligen vara avslutad inom från 30 min till l0h.

När reaktionen är fullständig, kan den önskade föreningen med formeln (IX) utvinnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt. En lämplig metod omfattar: hällande av reaktionsblandníngen i isvatten; surgöring av reaktionsblandningen genom tillsats nu en syra, såsom saltsyra, extraktion av blandningen med ett lämp- ligt organiskt lösningsmedel; tvättning och sedan torkning av extraktet; slutligen avdunstning av lösningsmedlet från extraktet för att ge önskad förening. Denna förening kan, om så är nödvänd- digt, renas ytterligare på vanligt sätt, t.ex. omkristallisation eller kolonnkromatografi. Den kan även omvandlas till ett farma- ceutiskt godtagbart salt eller ester på vanligt sätt.

Organolitiumföreningen är lämpligen en lågalkyllitium- förening, såsom metyllitium, n-butyllitium, sec-butyllitium eller t-butyjlfïitium, och den användes lämpligen i en molär mängd två gånger den föY"oximen (X). Reaktionen utföres lämpligen i närwup av aflzlös- ndngmædel , som lämpligen är en eter, såsom dietyleter, tetra- hydrofuran, dimetoximetan, 1,2-dimetoxietan, diglyme eller tri- Pooíax 'I ITI- 10 15 20 025 30 35 U0 7803848-6 10 glyme. Det finns inte någon begränsning på reaktionstemperaturen, men det är lämpligt att använda en temperatur inom området från 0 till SOOC. Reaktionstiden kommer att variera beroende på an- vänd förening (V) och reaktionstemperaturen, men reaktionen kom- mer vanligen vara avslutad inom från 10 min till 1 h- Efter avslutad reakton kan önskad förening utvinnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt, t ex genom att reaktions- blandningen hälles i en blandnings av isvatten och koncentrerad saltsyra, erhällen blandning extraheras med ett organiskt lösnings- medel, såsom dietyleter, extraktet tvättas och torkas och lösnings- medlet avdrives från extraktet. Föreningen kan eventuellt ytter- ligare renas på vanligt sätt, t ex genom omkristallisation eller kolonnkromatografi. Den kan emellertid användas direkt såsom ut- gångsmaterial för följande hydrolysreaktion.

Hydrolysreaktionen uytföres lämpligen genom att föreningen bringas i kontakt med en syra eller bas. Vilken syra eller bas som helst, vanligen använd för hydrolys kan användas, fastän mineralsyror (såsom saltsyra, bromvätesyra och svavel- syra) eller alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, är lämpliga. Reaktionen utföres lämpligen i när- varo av ett lösningsmedel, som kan vara vatten, en eller flera organiska lösningsmedel eller en blandning av en eller flera iorganiska lösningsmedel med vatten. Exempel på lämpliga organis- ka lösningsmedel är: alkoholer, såsom metanol, etanol och n- propanol; glykoler, såsom etylenglykol och dietylenglykol; och alifatiska karboxylsyradialkylamider, såsom dimetylformamid och dimetylacetamid.

Det är inte någon speciell begränsning av reaktionstempe- raturen, fastän en temperatur inom området från rumstemperatur till l00°C är lämplig. Reaktionstiden kommer att variera huvud- sakligen beroende på reaktionstemperaturen och syran eller basen, I som användes, men är vanligen från 1 till 12 h.

Efter avslutad reaktion kan önskad förening utvinnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt. Exempelvis tillsättes, när hydrolysen utföres med hjälp av en bas, vatten till reaktions- blandningen, det organiska lösningsmedlet borttagen genom destillation och återstoden surgöres genom tillsats av t ex saltsyra. Den ösnkade föreningen kan sedan erhållas genom antingen genom avfiltrering av utfälld förening såsom kristaller extraktion av från den surgjorda blandningen eller genom .awwmr Fujuwi -- 7803848-6 11 det tvättade extraktet och sedan avdunstning av lösningsmed- let från extraktet. Erhållen förening kan, om så är nödvändigt, ytterligare renas påïvanligt sätt, t ex genom omkristallisation eller kolonnkromatografi. Den kan även omvandlas till ett farma- 5 ceutiskt godtagbart salt eller ester genom kända metoder.

Det anses att den dilitium-hydroxiiminoförening, som bildas vid reaktionen c) är en förening med formeln (XII): 9 -69 N-O L| l (XII) och denna bringas sedan att reagera med föreningen (V). Det kan därför antagas, att syn-isomeren är stereospecifikt framställd 10 genom denna reaktion. Detta senare förfarande har därför den för- delen, att endast syn-isomeren framställes, varjämte det omfattar färre steg än de tidigare angivna förfarandet.

Föreningarna med formeln (I) och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar därav uppvisar utmärkta anti-inflammatoriska, 15 analgetiska och antípyretiska verkningar, varvid resultaten av farmakologiska tester för demonstration av de antí-inf1ammato- riska och analgetíska egenskaperna visas i följande tabell, i vilken föreningar enligt föreliggande uppfinning identifieras genom numren, som tilldelades dem i den föregående listan. Resul- 20 taten av samma tester på den kända föreningen fenylbutaxon visas ___ Q även såsom referens. ll, lg QUALITY 7803848-6 12 Tabell Föfening nr. _ Hämning % (' Antí-inflammå- Analgetísk torísk l I 51:14 V 2 I 65,6 42,5 3 79,9 53,3 14 35,1 45,1 6 69,8 66,7 I _8 67,Ä 70,0 9 H9,7 5H,8~ 10 78,2 . 55,1 Fenylbutazon 30,6 57 576,1: (loomg/kg). - 1 DDR uuAuw --~ 6---- 10 15 20 25 30 7803848-6 15 Testet för anti-inflammatorisk verkan utfördes under använd- ning av karagenin-ödem-metoden med råttor av Wistar-stam EC.A.

Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss; J. Pharmacol. Exp. Therap., lfll, 369 (lgâäil. Med undantag för det angivna testet med fenylbuta- zon, där dosen var ökad till l00 mg/kg, behandlades råttorna var- dera med en dos av 25 mg/kg, per gå.

Den analgetiska verkan bestämdes under användning av den värmeframkallande smärtmetoden med råttor av Wistar-stam Il.

Iizuka, K. Tanaka, Folia Pharmacol. Jap. lg, 697(197Hi]. I varje fall administrerades föreningen med en dos av 19 mg/kg per gå.

Det kan klart ses från de ovan givna testen att föreningar- na med enligt föreliggande uppfinning har utmärkt analgetisk och anti-inflammatorisk verkan. Föreningarna kan administreras oralt i form av tabletter, kapslar, små korn, pulver eller si- raper eller på intestinalt sätt i form av ett suspositorium.

Doseringsenheten kommer att variera beroende på symptomenna, åldern och kroppsvikten hos patienten, men föreningen kommer vanligen ges i mängd från 50 mg till 2.000 mg per dag för en vuxen individ. Föreningen kan administreras en gång om dagen ' _»..._..,_._. eller i delade doser. 7 _ Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom föliande _ icke-begränsande exempel. Framställningen av vissa av utgångs- materialen som användes i exemplen belyses även i följande Förberedande exempel 1 till N. 4 Exempel l 2-[Ä-(2-oxocyklopentan-1-ylmetyl)fenyllpropionsyra (Förening l) 20 g ety1-2-[Ä-(1-etoxykarbonyl-2-oxocyklopentan~l-ylme- tyl)fenyi]propionat löstes i en blandning av 30 ml dioxan och 100 ml U7% vikt/volym bromvätesyra; lösningen bringades sedan till återflöde i 6 h. Erhâllen reaktionsblandning extraherades QUALITY 10 15V 20 25 30 35 H0 7803848-6 ¿ 14 med dieqfleter, extraktet tvättades med vatten och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat, och lösningsmedlet borttogs ge- nom destillatíon för att ge en gul oljig substans. Denna under- kastades vakuumdestillation för att i utbyte ge 13,1 g av önskad Förening 1, i form av en färglös oljig substans,_som kokar vid 190-19500 (badtemperatur) vid 39,9 Pa. Föreningen stelnade, då den kyldes, för att bilda kristaller, som smälter vid 108,5- 111°c. g Elementaranalys: Beräknad för Cl5Hl803; C, ?3,1H%; Ht 7,37%.

Funnet: C, 73,l9%; H, 7,28%.

Exempel 2 H-(2-oxocyklopentan-l-ylmetyl)fenylättiksyra (Förening 2) 9,2 g etyl-H-(l-etoxykarbony1~2-oxocyklopentan-1-ylmetyl)- 'fenylacetat löstes i en blandning av 20 ml H7% vikt/volym brom- vätesyra och 15 ml dioxan; lösningen bríngades sedan till åter- flöde i 6 h. Vid slutet av denna tid destillerades lösnings- medlet från reaktíonsblandningen och återstoden hälldes i is- vatten och extraherades med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten och torkadesöver vattenfritt natriumsulfat; lösningsmed- let borttogs sedan genom destillation för att ge en oljig sub- stans, som sedan underkastades vakuumdestillation för att i ut- byte ge 6,0 g av önskad Förening 2 i form av en oljíg substans, som kokar vid en badtemperatur av 185-l95°C vid 93,l Pa.

Elementaranalys: Beräknad för C1uHl6O3: c: 72:39%§ H: C, 12,39%; H, 6,94%; Funnet: C, 72,08%; H, 6,55%.

Exempel 3 2-[à-(2-Oxocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl]propíonsyra (Förening 3) ”__/fel ä PÛOR i uuauïïro 10 15 20 25 30 35 H0 15 7803848-6 13 g etyl-2-[Q-(l-etoxíkarbonyl-2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)- fenyl]propionat löstes i 200 ml 80% volym/volym vattenhaltig etanol innehållande 5 g kalíumhydroxid och sedan återflödeskoka- des lösningen i 2 h. Etanol destillerades sedan från reaktions- blandningen och 100 ml vatten sattes till återstoden. Blandningen extraherades med etyleter, 100 ml koncentrerad saltsyra sattes till den återstående vattenhaltiga basen och sedan upphettades blandningen under omröring vid 50-6000 i 1 hi Efter detta ex- traherades blandningen med eter, extraktet tvättades med vatten och torkades och sedan avdestillerades lösningsmedlet för att lämna en gul oljig substans, som kromatograferades genom en silikagelkolonn, eluerad med en 5 : 1 i volym blandning av ben- sen och etylacetat. Erhållen färglös tillerades sedan för att ge U,l g av i form av en färglös oljig substans, peratur av 190-19500 vid 53,2 Pa. Då de den för att bilda kristaller, som oljig substans vakuumdes- den önskade Föreningen 3 som kokar vid en badtem- substansen kyldes, stelna- smälter vid 8H-8600.

Elementaranalys: Beräknad för Cl6H2o03: C, 73,821; H, 7,74%- C, 75>72%3 H; 7,58%- Funnet: I Exempel U H-(2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)feny1ättiksyra (Förening H) En blandning av 6,39 g etyl-R-klorometylfenylacetat, U,53 g l-pyrrolidinyl-1-cyklohexen och 110 ml toluen upphettades un- der återflöde i 21 h. Efter kylning av blandningen borttogs lös- ningsmedlet genom destillation och sedan sattes dietyleter, följt av 100 ml 5% vikt/volym saltsyra till återstoden. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 1 h och extraherades sedan med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet borttogs sedan genom destillation för att ge en oljig substans, som underkastades vakuumdestillation, för att ge 1,7 g av etylestern av den önska- de Föreningen U, som kokar vid en badtemperatur av 165-l80°C ffióílí" fi nuAuTv 10 l5 20 25 30 55 H0 vmmaw-6 din vid 66,5 Pa.

V Sålunda erhållen ester (l,7g) upphettades sedan under åter- flöde under 5 h i en blandning av 20 ml etanol och 20 ml 10% vikt/volym vattenhaltig kaliumhydroxid. Efter kylning surgjor- des blandningen genom tillsats av saltsyra och extraherades med di- etyleter. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vat- tenfritt natriumsulfat, varefter lösningsmedlet avdunstades för' att ge en oljig sdbstans. Denna substans underkastades vakuum- destillation, för att ge 1,3 g av önskad Förening 4, som kokar vid en badtemperatur av 190-l95°C vid 39,9 Pa. Då föreningen kyldes, stelnade den för att bilda kristaller, som smälter vid 71,5-7á,5°c. ' Elementaranalys: Beräknad för' Cl5Hl8O3 C, ?},l4%; H, 7,37%.

Funnet: C, 73,09%; IH, 7,Ä0%.

Exempel 5 šfargeninsalt av 2-rÅ-(2-oxocyklopentan-l-ylmetyl)-fenyl]pro- pionsyra (Förening 6) Till en lösning av 1,23 g 2-[Ä-(2-oxocyklopentan-l-ylme- tyl)fenyl]propionsyra (Förening l) i en blandning av 1,6 ml aceton och 0,5 ml vatten sattes droppvis under omröríng 2 ml vatten innehållande 0,87 g L-argenín. Blandningen omrördes se- dan i l h, varefter aceton och vatten borttogs genom destilla- tion under reducerat tryck för att ge 2,1 g av önskad Förening 6, som smälter vid 1o1-11o°c.

Elementäranalys: Beräknad för C2lH32O5N¿: C, 59,93%; H, C, 59,59; g H, 7,57%; N, l3,33%.

Funnetzi 7,88; N, l3,26%- PÛÛR .I väuïv 5 10 ( (f M m 30 55 Ä0 «TO0T 7803848-6 N Exempel 6 2-[Ä-(2-hydroxiiminocyklopentan-1-ylmetyl)feny1]propíonsyra (Förening 8) Till en lösning av 1,5 g 2-få-(2-oxocyklopentan-1-ylmetyl)~ fenyi]propionsyra i 10 ml etanol sattes en lösning av 0,ü3 g hydroxylaminhydrokloríd i 2 ml vatten, följt av en lösning av 0,76 g natriumhydroxid i 2 ml vatten. Blandningen upphettades sedan under återflöde í 3 h, varefter den hälldes i ísvatten, surgjordes genom tillsats av saltsyra och extraherades sedan med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsnlfat och sedan avdestillerades lösnings- medlet för att ge 1,H g av önskad Förening 8. Omkristallisation av produkten från en 2 : 1 i volym blandning av eter och n-he- xan gav färglösa kristaller, som smälte vid 146-lH8°C.

Elementaranalys: Beräknad för Cl5Hl903N: C, 63,9Ä%; H, 7,33%; N, 5,36%- Funneti c, 68,85%; H, 7,14%; N, 5,39%.

. Exempel 7 U-(2-hydroxiimínocyklopentan-1-ylmetyl)fenylättiksyra (Före- ning 9) En lösning av 1,8 g H-(2-oxocyklopentan-l-ylmetyl)fenyl- ättíksyra (Förening 2), 0,56 g hydroxylaminhydroklorid och 1,32 g vattenfritt natriumacetat i 20 ml 80% volym/volym vat- tenbaltig etanol upphettades under återflöde i 2 h, varefter etanolen borttogs genom destillation. Den återstående oljíga substansen hälldes i isvatten och blandningen surgjordes genom tillsats av saltsyra och extraherades sedan med etylacetat. Ex- traktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat och sedan borttogs lösningsmedlet genom destilla- tion för att ge kristaller innehållande en oljig substans. Om- kristallisation av produkten från en 2 : 1 i volym blandning av í QUALITY 10 15 20 25 30 35 H0 7803848-6 18 dietyleter och n-hexan gav i utbyte 0,32 g av en isomer av den önskade oximen (Förening 9), som smälte vid 137-l39°C.

Elementaranalysí Cl4Hl703N: C, 67,99%; H, 6,95%; N, 5,66%.

C, 67,8l%§ H, 6,78%; N, 5,61%.

Beräknad för Funnet: Återstoden, som erhållits genom koncentration av moder- vätskan, omkristalliserades från en 2_: 1 i volym blandning av dietyleter och n-hexan för att ge 0,03 g av en ytterligare iso- mer av den önskade okimen, Förening 9, som smälte vid 152-l55°C.

Elementaranalys: Beräknad för CluH17O3N: C, 57,99%; H, 6,93%; 5,66%.

C, 68,05%; H, 6,80%; N, *5,72%.

N, Funnet: Exempel 8 2-[Ä-(2-hydroxiiminocyklohexan-l-ylmetyl)fenyl]propionsyra (Förening l0) En lösning av 1,3 g 2-iå-(2-oxocyklohexan-1-ylmetyl)fe- nyl]propionsyra, 0,33 g hydroxylamínhydroklorid och 1,6 g na- triumacetattrihydrat i 85% volym/volym vattenhaltig etanol upp- hettades under omröring till 70-7500 i 2 h. Blandningen hälldes sedan i 100 ml vatten och extraherades med dietyleter. Extrak- tet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natrium- sulfat och sedan borttogs lösningsmedlet genom destíllation för att ge l,H g av den önskade Föreningen 10, som, efter omkristal- lisation från en 3 hexan, gav färglösa prismor, som smälte vid läš-l50;5°C. : l i volym blandning av etylacetat och n- 10 15 20 25 30 35 H0 7 8 05 84-8--6 19 Elementaranalysz Beräknad för C16H2l03N: C, 69,79%§ H, 7,69%; N, 5,09%.

Ca 69:u2%§ Ha Na 14:97.' Funnet: Exemgel 9 H-(2-hydroxíiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenylättiksyra (Förening ll) En lösning av 0,64 g U-(2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)fenyl- ättiksyra (Förening H), 0,19 g hydroxylaminhydroklorid och 0,H5 g vattenfritt natriumacetat i 10 ml 80% volym/volym vattenhaltig etanol upphettades under âterflöde i 2 h, varefter lösningsmed- let borttogs genom destillation. Vatten och etylacetat sattes till återstoden och sedan surgjordes blandningen genom tillsats av utspädd saltsyra. Etylacetatskiktet frånskildes och det vat- tenhaltiga skiktet extraherades sedan med etylacetat. Extrak- tet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natríum- sulfat och sedan borttogs lösningsmedlet genom destillation för att ge'0,7 g av önskad Förening ll, som, efter omkristallisa- tion från etylacetat, gav färglösa kristaller, som smälte vid 180-r8u°c.

Elementaranalys: Beräknad för Cl5Hl9O3N: c, 68,9u%; H, 7,33%; N, 5,36%.

Funnet: C, 68,8l%; H, 7,30%; N, 5,Nl%.

Exempel 10 Ljargeninsalt av 2-Eh%2-hydroxíimínocyklopentan-l-ylmetyl)fe- nyl] propíonsyra (Förening 13) Till en lösning av 0,87 g 2-[H-(2-hydroxiiminocyklopentan- 1-ylmetyl)fenyl]propionsyra (Förening 8) i 10 ml aceton sattes 5 ml vatten; följd av en lösning av 0,58 g L-arginin i 10 ml /f/l v. 0GB uEAuTY 10 15 20 25 30 ni Ä0 i7803848-6 20 vatten. Blandningen fick sedan stå vid rumstemperatur i l h_ Till erhållen blandning sattes sedan 10 ml aceton och blandningen fick igen stå för att ge l,Ä g av önskad Förening 13 i form av färglösa prismor, som smälte under sönderdelning vid 193-l96°C.

Elementaranalys: Beräknad för C2lH33O5N5: C, 57,9l%; H, 7,6fl%; N, l6.08%.

Funnet: C, 57,67%; H, 7,61%; N, l5,98%.

Exemgel ll 2-iå-(2-hydrcxiiminocyklopentan-l-ylmetyl)fenyl]propionsyra (Éörening 8) _ Till en lösning av 2,0 g hydroxiiminocyklopentan i 30 ml tetrahydrofuran sattes 28 ml av en 15% vikt/volym n-hexanlös- ning av n-butyllitium vid rumstemperatur. Blandningen omrördes sedan i 30 min vid samma temperatur, varefter en lösning av 6,0 g etyl-2-(H-jodometylfenyl)-propionat i 20 ml tetrahydrofu- ran tillsattes; omröring fortsattes i ytterligare 10 min vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen hälldes sedan i en bland- ning av 80 ml isvatten och 20 ml koncentrerad saltsyra och ex- traherades med dietyleter. Lösningsmedlet destillerades från extraktet för att ge en återstod. 1,0-g natriumhydroxid och 40 ml metanol sattes till denna återstod och blandningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Till denna blandning sattes 30 ml vatten och sedan borttogs metanolen genom destillatíon. Den åter- stående vattenhaltiga fasen skakades med díetyleter och sur- gjordes genom tillsats av saltsyra. Det surgjorda skiktet ex- traherades med dietyleter och avfärgades genom passage genom en kolonn av silikagel. 2,8 g av önskad Förening 8 erhölls och den- na gav i utbyte, efter omkristallisation från en 2 : l i volym blandning av dietyleter och n-hexan, färglösa kristaller, som smälte vid 146-1u8°c. 10 15 20 25 BO 35 H0 glad g 7soss4s-6 Elementaranalys: Beräknad för cl5Hl9o3N= C, 68,906; H, 7,33%; N, 5,36%.

Funnet: c, 69,13%; H, 7,20%; N; '5;1ßz.

Exemgel 12 Etyl-2-[Ä-(2-hydroxiiminocyklohexan-l-ylmetyl)fenyl]propionat (Förening 15) Till en lösning av 3,95 g hydroxiiminocyklohexan i H0 ml tetrahydrofuran sattes H5 ml av en 15% vikt/volym n-hexanlös- ning av n-ßutyllitium vid rumstemperatur. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min, varefter en lösning av 9,ü g etyl- 2-(H-jodometylfenyl)propionat i 30 ml tetrahydrofuran tillsattes och omröring fiortsattes vid rumstemperatur i ytterligare l h.

Reaktionsblandningen hälldes sedan i en blandning av 100 ml is- vatten och 20 ml saltsyra och blandningen extraherades med di- etyleter. Sålunda erhållen produkt renades genom kromatografi genom en silikagelkolonn eluerad med en l : 3 i volym blandning av etylacetat och metylenklorid. 1,0 g av etyl-2-(Ä~jodometyl- fenyl)propionat-utgångsmaterialet erhölls tillsammans med ä,5 g av önskad Förening 15. Denna gav i utbyte, efter omkristallisa- tion från en 2 : 1 i volym blandning av dietyleter och n-hexan, färglösa kristaller, som smälte vid 102-l0H°C.

Elementaranalys: Beräknad för Cl8H2503N: Cs 7la25%§ H: 8s31%§ No u:62%~ Funnet: c, 71,oo%: H, 8,09%; N, h,51%: Exempel 13 2-[Ä-(2-hydroxiiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenyi]propionsyra (Förening 10) 3 g etyl-2-Lä-(2-hydroxiiminocyklohexan-1-ylmetyl)fenyl]- in.. __..i___ PODR ßllll IT\I '10 l-l 20 25 30 35.

UO Funnet: ,,7ao3s4s-6 Én proprionat (Förening 15) och 0,8 g natriumhudroxid löstes i 50 ml metanol; lösningen fick stå vid rumstemperatur över nat- ten. Till reaktionsblandningen sattes sedan 20 ml vatten och metanolen avdestillerades. Återstoden surgjordes med saltsyra _ för utfällning av kristaller, som uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades från en 2 : l i volym blandning av dietyl- eter och n-hexan för att ge 2,1 g av den önskade Föreningen 10 i form av färglösa kristaller, som smälte vid lflö-15000.

Elementaranalys: Beräknad för Cl6H2l03N: C, Gav-sz; H. 7,69% N, 5,09%. c, f69,51%; H, 7,39%; N, 4,82%.

Förberedande exempel l Etyl-2-Åh-(l-etoxikarbonyl-2-oxocyklopentan-l-ylmetyl)fenyl]pro- prionat Till 200 ml dimetylformamid innehållande 6,0 g kaliumhyd- roxid sattes under omröring vid rumstemperatur 15,6 g etyl-2- oxocyklopentankarboxylat för att ge en homogen lösning. 25 g etylJ2-(E-klorometylfenyl)proprionat tillsattes sedan droppvis under iskylning till erhållen blandning och sedan upphettades blandningen under omröring till 80°C i 2 h. Efter fullbordan av reaktionen hälldes reaktionsblandningen i isvatten och ex- traherades med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet av- destillerades för att ge 28 g av en oljig substans, som efter vakuumdestillation gav 21 g av den önskade föreningen, som ko- kade vid 175-178°c vid 66,5 Pa.

Elementaranalysí Beräknad för jC20H26O5: C, 69,3U%; H, 69,lO%; H, 7,57%. 7,20%.

Funnet: C, Üïftftlï ¿flUAUTY 10 15 20 25 30 35 UO 23 7805848-6 Förberedande exempel 2 Etyl-2-[Ä-(l-etoxikarbonyl-2-oxocyklohexan-l-ylmetyl)“?enyl]pro- Bionat Till en blandning av 9,6 g av en 50% vikt/vikt lösning av NaH i mineralolja och 200 ml dimetylformamid sattes droppvis 34 g etyl-2-oxocyklohexankarboxylat under iskylning. Blandningen om- rördes sedan vid 50°C i 30 min, varefter, igen under ískylning, ü5,3 g etyl-2-(2-klorometylfenyl)propionat tillsattes droppvis.

Blandningen upphettades sedan under omröring till 50-60°C i l h.

När reaktionen var avslutad, hälldes blandningen i ísvatten och extraherades med eter. Extraktet tvättades med vatten och tor- kadesöver vattenfritt natriumsulfat och sedan borttogs lösnings- medlet genom destillation för att ge 69,5 E av en oljig sub- stans, som efter vakuumdestïflation gav 57 g av den önskade före- ningen i form av en färglös olja, som kokade vid 200-25000 vid 53,2 Pa.

Elementaranalys: Beräknad för C2lH2805: C, 59,97%; H, 7,83%- Funnet: C, 69,85%; H, 7,78%.

Förberedande exempel 3 Etyl-2~[Ä-(1-etoxikarbonyl-2-oxocyklonentan-1-ylmetyl)fenyl]ace- tat En blandning av 9,H g etyl-2-oxocyklopentankarboxylat, 10,6 g etyl-R-klorometylfenylacetat, 3,58 g kaliumhydroxid och 60 ml dimetylformamid omrördes vid rumstemperatur i 5 h, vid 5000 i l h och därefter i rumstemperatur över natten. Reakbions- blandningen surgjordes sedan genom tillsats av ättíkssyra och dimetylformamid borttogs genom destillation. Vatten sattes till återstoden och blandningen extraherades med dietyleter. Extrak- tet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natrium- sulfat och sedan avdunstades lösningsmedlet för att ge en oljig i mun |1'v ä 10 15 20 25 30 7803848-6 zu substans, som efter vakuumdestillation gav 12 g av den önskade föreningen, sem kokade vid 180-19o°c vid 1o6,u Be.

Elementaranalysz Beräknad för C19H2uO5: C, 68,65%; H, 7,28%.

Funnet: C, 68,Ul%; H, 7,33%.

Förberedande exempel H Etyl-2-(4-jodometylfenyl)propionat En lösning av 15 g natriumjodid i lü0 ml metyletylketon återflödeskokades il h; 12,5 g etyl-2-(U-k1or0metylfenyl)prO- pionat tillsattes sedan och återflödeskokningen fortsattes i ytterligare 8 h. När reaktionen var fullbordad, borttogs metyl; etylketon genom destíllatíon under reducerat tryck från reak- tionsblandningen och återstoden hälldes i isvatten och extra- herades med díetyleter. Extraktet tvättades med i tur och ord- ning vatten och en vattenhaltig lösning av natriumtíosulfat och torkades sedan. Lösníngsmedlet avdunstades sedan för att ge l6,3|g av den önskade föreningen som en svagt gdl olja.

Elementaranalys: Beräknad för Cl2Hl502I: _ c, 45,3o%; H, H,75%. 45,12%; H, H,fl7%.

Funnet: G, non uuAUTY

Claims (10)

ÅS 7803848-6 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln (I) A R1 I (GHz) CH -cH-coon (1) vari R] betecknar en väteatom eller en lågalkylgrupp, A betecknar en oxogrupp eller en hydroxiiminogrupp och n betecknar 1, 2 eller 3, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller lågalkylester därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) kondenserar en förening med formeln 0 i /__C\// cooR3 (cHQ/CH/ vari n är definierat såsom ovan och R3 betecknar en lågalkylgrupp, med en förening med formeln (V) R1 | x-cnz -Q-cH-coorzz i (v) vari R1 är definierat såsom ovan, R2 betecknar en lågalkylgrupp och X betecknar en halogenatom eller en sulfonsyragrupp, för att bilda ett keto-dikarboxylsyraesterderivat med formel (IV) O 1 000113 R | (lv) (CHZQ CH; cH-coonz vari R1 och n är definierade såsom ovan och R2 och R3, som är lika eller olika, vardera betecknar en lågalkylgrupp, och hydro- lyserar och dekarboxylerar ovanstående produkt för att bilda en förening med formeln I, vari A betecknar en oxogrupp, b) bringar en förening med formeln (V) enligt ovan, j QUALITY Pooïïr 7803848-6 3% vari R1, X och R2 är definierade såsom ovan, att reagera med ett enaminderivat med formeln (VII): 4 5 R\N/R (VII) \ (CH in 5 är lika eller olika och betecknar vardera en vari R4 och-R lågalkylgrupp eller R4 och R5, tillsammans med kväveatomen till vilken de är fästade, betecknar en cyklisk aminogrupp eventuellt 'innehållande en ringsyreatom, och n är definierad såsom ovan, för framställning av en förening med formeln (VIII): 4 S R *kb 1 t R I z (CH 311 GHz- H-cooR (VIII) vari RT, R2, R4, R lyserar föreningen med formeln (VIII) för framställning av en förening med formeln (I), vari A betecknar en oxogrupp, och even- tuellt bringar produkten i steg a) eller b) att reagera med en hydroxylamin eller ett salt av hydroxylamin i närvaro av en bas för att bilda en förening med formeln (I), vari A betecknar en 5 och n är definierade såsom ovan, och hydro- hydroxiimínogrupp, eller c) bríngar en cykmalkanonoxím med formeln (X): 7 NOH I (Cwn oo vari n är definierat såsom ovan, att reagera med en organolitium- förening och bringar erhållen dilitium-hydroxiiminoförening att reagera med en förening med formeln (V) enligt ovan, vari R1, R2 och X är definierade såsom ovan, för framställning av en ester av föreningen (I), vari A betecknar en hydroxíimino- 33 7803848-6 grupp, och sedan, om så är nödvändigt, hydrolyserar cstern, samt eventuellt saltbildar slutprodukterna i ovanstående steg a), b) och c).

2. Förfarande enligt krav la), k ä n n e t e c k n a t därav, att hydrolvsen utföres genom att bringa föreningen (III) i kontakt med en syra eller bas.

3. Förfarande enligt krav la) eller krav 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att dekarboxyleringen utföres i närvaro av ett lösningsmedel.

4. I 4. Förfarande enligt krav la) eller krav 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att dekarboxyleringen utföres i frånvaro av ett lösningsmedel under reducerat tryck i en inertgasatmosfär.

5. S. Förfarande enligt krav la), k ä n n e t e c k n a t därav, att hydrolysen utföres genom att bringa föreningen (IV) i kontakt med en syra och dekarboxyleringen utföres genom att upphetta hydrolysprodukten i närvaro av syran.

6. Förfarande enligt krav lb), k ä n n e t e c k n a t därav, att kondensationen utföres i närvaro av ett lösningsmedel och vid det använda lösningsmedlets återflödestemperatur.

7. Förfarande enligt krav lb) eller krav 6, k ä n n e - t e c k n a t därav, att hydrolysen utföres med hjälp av en sy- ra eller en basf

8. Förfarande enligt krav lb), k ä n n e t e c k n a t därav, att basen är en alkalimetallhydroxíd, ett alkalimetall- eller jordalkalimetallacetat eller en alkalimecallalkoxid.

9. Förfarande enligt krav lc), k ä n n e t e c k n a t därav, att organolitiumföreningen är metyllitium, n-butyllitíum, sec~butyllitium eller t-butyllítium.

10. Förfarande enligt ett av de föregåenden kraven, k ä n n e t e c k n a t därav, att RI i föreningen med formeln (V) betecknar en väteatom eller en metylgrupp.