SE435622B - Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner - Google Patents

Description

8997M54: ett perklorat; hydrering av det resulterande kinolizidinper- loratet genomföres för bildande av motsvarande indol-(2,5-a)~ -kinolizidin-isomerblandning och isomererna separeras. Motsvaran- de reaktionssoheman visas i det följande under rubriken "ursprung- lig gemensam sekvens" och leder endast till föreningar, där R betecknar -COOCZH5 eller -CN (2 isomerformer i varje fall, dvs.

H föreningar).

Samtliga övriga derivat härrör från dessa föreningar, nämligen -antingen direkt, t.ex. syrorna, från estrarna genom förtvål- ning (se schemat "specifika reaktioner" A = -COOCZH5) eller metylenamino från nitriler genom reduktion med litiumaluminium~ hydrid (se samma scheman då A = -CN), - eller från syror eller metylaminoderivat enligt väl kända reaktioner.

I följande scheman ~ hänför sig I till cis-isomerer - hänför sig II till trans-isomerer, - hänför sig 1(a)-1(h) till olika steg en1igfi'exempe1 1, var- vid utgångsmaterialet är 4-etoxikarbonylderivatet och slutpro- dukterna syror eller derivat därav och - 2(a)-2(g) hänför sig till de olika stegen enligt exempel 2, där utgångsmaterialet är 4-cyano-derivatet och slutprodukterna är metylaminoderivat. 5 aooveus-4 Ursprunglig gemensam sekvens 1(a) eller 2(a) cH cH m! A ' //, __j/ 2 2 2 I L- J' + c¿n5 - f - (cazb _c1__¿_ I (KC/NH im H \ 'cou IJ J å k? 1 (b) eller 2 (b) t But _O K -aoovsas-u _ ¶ ~ Sgecifika reaktioner 5 <1) ' UU 30078454: 5 Uppfinningen belyses medelst följande exempel.

Exempel 1 (a) Framställning av 3-15'-(2"-etoxikarbonyl-2"-etyl-5"~ -klor-valeroylamino)-etylj-indol.

Till en suspension av 2,5 g (0,0184 mol) 3-(2'-aminoety1)~ -indol (tryptamin) i 50 ml torr kloroform, innehållande 2 g (0,02 mol) trietylamin, kyld i ett isbad, sattes droppvis 4,? g (0,0184 mol) 2-etyl-2-etoxikarbonyl-5-klor-valeroylklorid. Efter omrörning under 2 timmar vid rumstemperatur tvättades lösningen med utspädd vattenhaltig klorvätesyra. Efter torkning av den or- ganiska fasen och indunstning av densamma vid minskat tryck er- höll man 6,6 g av ovan angivna produkt, som efter omkristallise- ring ur petroleter/isopropyleter hade en smältpunkt av 76OC och erhölls med ett utbyte av 95 %. Analys av produkten gav följan~ de resultat: 1 IR (rar) 3350 coh 3300 cm" NH 1735 cm_1 CO ester 1640 cm_1 CO amid.

Beräknat för C20H27N2O3Cl: C=63,40%; H=7,18%; N=7,40%.

Erhållet: C=63,39%; H=7,05%; N=7,51%. (b) Framställning av 1-ÄIZ'-indol-3"-yletyl)-3-etyl-3-etox1- karbonylf-2-piperidon.

Till en suspension av 34,4 g (0,0908 mol) av ovan angivna förening i 150 ml av en 1:1-blandning av torr bensen och hexa- metylfosforsyratriamid, kyld i ett isbad, sattes i små portioner och under kväveatmosfär 10,6 g (0,0946 mol) kalium-t-butoxid.

Efter omrörning under 8 timmar vid rumstemperatur hälldes lös~ ningen till en kall, utspädd vattenhaltig lösning av klorväte~ syra. Efter dekantering extraherades vattenfasen 2 gånger med bensen. Den resulterande organiska fasen tvättades 2 gånger med vatten och torkades. Efter indunstning vid minskat tryck erhöll man 30 g av den önskade produkten, som efter omkristalli- sering ur isopropyleter hade en smältpunkt av 84°C och erhölls med ett utbyte av 96 %. Analys gav följande resultat: 1 IR (rar) 3250 cm" NH inaol 1730 cm_1 CO ester 1620 cm_1 CO amid.

Beräknat för CZOHZSN2 3: C=70,15%; H=7,65%; N=8,13% Erhållet: C=69,97%; H=7,65%; N=8,20%. 800784544 (c) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-5,12b-didehydro- -indol-(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat.

Till en lösning av 30 g (0,0876 mol) av ovan angivna förening i 480 ml torr toluen hälldes 240 ml destillerad fosforylklorad.

Lösningen värmdes under återflöde 9 timmar under fuktuteslutning. överskott av fosforylklorid och toluen avlägsnades genom indunst~ ning vid minskat tryck. Resten upptogs med metylendiklorid och lösningen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades vid minskat tryck. En del av lösningen omrördes med en 1M vattenlösning av litiumperklorat. Efter dekantering av vattenfasen, tvättning av den organiska fasen med vatten, torkning över natriumsulfat och indunstning av lösningsmedlet vid minskat tryck erhöll man ett gult pulver, som omkristallise- rades ur etanol. Den resulterande produkten smälte vid 191°C.

Analysresultaten var följande: 1 IR(KBr) 3340 cm" NH 1740 cm_1 CO ester 1625 cm"1 c=N<;(] (d) Framställning av 1-etyl-1-etoxikarbonyl-indol-(2,3-a)- ~kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans- och cis-isomerer).

En lösning av 6,25 g (0,0147 mol) av ovan angivna perklo- ratsalt i 80 ml etanol hydrerades under 12 timmar i närvaro av 0,3 g platinaoxid. Efter filtrering avdunstades etanolen vid minskat tryck och resten upptogs med metylendiklorid och omrör- des med 5% natriumhydroxid. Den organiska fasen dekanterades och tvättades med destillerat vatten.

Vid kromatografering av en lösning av produkten med mety~ lendiklorid över 100 g kisel och eluering med samma lösningsme- del separerades 1,12 g av en första fraktion (utbyte 25 %) , som var 12b-H; 1-CZ punkt av 112°C (omkristalliserad ur petroleter/isopropyleter).

H5-transisomeren av produkten och hade en smält- Analys gav följande resultat: 1 IR (KBr) 3410 cm' NH 2770, 2805, 2825 cm_1 Bohlmann-band 1 1710 cm- CO ester 8007M54: NMR (CDCl3 90 MHZI: bland andra signaler: 8,5 6 OH (s) (NH indol) 4,35 6 2H (q) (O-CH2-CH3) 3,85 ß m (s) m på cga) 1,35 6 3H (t) (CH3-CH2-O-) 0,75 Ö 3H (t) (CH3-CH2) Beräknat för C20H26N2O2: C=73,59%; H=8,03%; N=8,58% Erhållet: C=73,47%; H=8,12%; N=B,33%.

De senare kromatografifraktionerna gav 1,8 g av en olja, som var 12b-H; 1-C H -cis-isomeren av den önskade produkten.

Analysresultaâeâ var följande: IR (xßr) 3420 cm'1 NH 3750, 3800 cm_1 ~ Bohmnann-band 1705 cm_1 CO ester NMR (OCI4 90 MHZ) bland andra signaler: 7,78 6 1H (s) (NH indol) 4,15 ö 2:1 (q) (-oca2-cH3) 3,93 a m (s) (n på cga) 1,09 6 3H (t) (CH3-CH2-O) 0,9 6 3H (t) (CH3-CH2-) Hydrokloriderna smälte - efter omkristallisering ur iso- propanol - vid över 260OC.

Beräknat för C20H26N2O2.HC1.1,5 H20: C=61,57%; H=7,75%; N=7,18% Erhållet: C=61,51%; H=7,33%; N=7,35%. (c) Framställning av 1-etyl-1Åkarboxi-indol-(2,3-a)-klnm~ lizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer), hydroklorid. l | H Hcl / 'D32 Z Hooc ”I Till en lösning av 8,8 g av den enligt steg (b) ovan erhâll~ na estern i 100 ml etanol sattes 8,8 g KOH och blandningen koka- des under återflöde under 12 timmar. Lösningen indunstades vid minskat tryck och resten behandlades med isvatten, surgjordes medelst koncentrerad klorvätesyra till surt pH-område, var- 80078ß5-4 8 efter hydrokloriden utfälldes och separerades, tvättades och torkades. Utbytet var 9,5 g (100%) av produkten efter omkris- tallisering med 1 mol vatten. Smältpunkt: över 260°C.

Analys Formel C18H22N2O2, HCl, H20 Molekylvikt: 353. c . H N Beräknat: 51,20 % 7,08 % 7,93 % Erhà11et= 61,01 % 6,75 % 7,72 % IR (xßr) 3340 cm'1 NH ' 1705 cm“1 (-E-on) o (f) Framställning av 1-etyl-1-piperonylpiperazidokarbonyl~ -indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer) dihydro- klorid. 2 HC] f'\ f o cH2-N - cf LB \___/N 5 6 g hydroklorid från steg (e) ovan suspenderades i 50 ml bensen och därefter tillsattes under kylning 40 ml oxalylklorid.

Efter omrörning under 24 timmar vid 40°C avdrevs överskott av oxalylklorid genom destillation vid minskat tryck och resten be- handlades 4 timmar med torr bensen. Den torra återstoden sus- penderades därefter i 50 ml metylenklorid och blandningen kyldes till OOC. En lösning av 3,6 g piperonylpiperazin och 3,4 g tri- etylamin i 20 ml metylenklorid tillsattes och blandningen omrör- des 6 timmar vid rumstemperatur. Efter avfiltrering av olösliga beståndsdelar och avdrivning av metylenkloriden behandlades res- ten över en kiselgelkolonn (eluent CH2Cl2).

Utbyte 4,9 g (60 %) av en oljeaktig produkt.

IR (film) 3360 cm'1 (NH);. 1640 cm'1 (co).

NMR (coc13 , intern TMS) 6 i 10'6 9,2 1s (1H) NH indol 5,9 1s (2H) O-CH2-0 4,05 1s (1H) H (C12b) 0,3 1t (3H) CH3-CH2 800781154» 9 Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig klorvätesyra i etanol. Omkristallisering gav produkt med 3H20.

Smältpunkten var 242oC.

Analys C3oH36N4O3, 2HCl, 3H2O Molekylvikt: 627,6 C H N Beräknat: 57,40 7,01 8,92 Erhållet: 57,82 6,55 8,64 (g) Framställning av 1-etyl-1¿ÉtrimetoxibensamidO~4)-pipëI~ azinokarbonyl]-indol-(2,3-a)-kinolizidin-(12b-H; 1~C2H5-trans~ ~isomer) hydroklorid.

HCl CH 0 CH O -- CH3O 5 g hydroklorid från steg (e) ovan behandlades med oxalyl- klorid såsom beskrivits i steg (f) ovan. Man erhöll 5,3 g av en torr återstod, till vilken man satte 50 ml metylenklorid varefter blandningen kyldes till OOC. En lösning av 3 g trietylamin och 3 g trimetoxibensoyl-4-amino-1-piperazin i 20 ml metylenklorid till~ sattes. Blandningen omrördes 24 timmar vid rumstemperatur och tvät- tades därefter med en 10%-ig vattenhaltig sodalösning, därefter med vatten, torkades sedan och överskottet lösningsmedel avdrevs där- efter. Man erhöll 7,7 g av en oljeaktig produkt.

Imfilm) 3380 cm” och 3240 cm- (NH) 1650 om” och 1620 01151 (co) Hydrokloriden erhölls genom behandling med vattenhaltig klorvätesyra i etanol. Smältpunkt: 225°C.

Analys: C32H41N5O5, HCl Molekylvikt: 611 C H N Beräknat: 62,87 6,92 11,46 Erhållet: 62,24 6,95 11,18 (h) Framställning av 1-etyl-1-karboxi-indol-(2,3-a)-kilonizi- din (12b-H; 1-CZHS-cis-isomer). 800'?8l@5~læ 10 Till en lösning av 6,8 g 1-etyl-1-etoxikarbonyl-índol~ (2,3~a)-kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-cis-isomer) erhållen enligt exempel (d), i 100 ml etanol (95%), sattes 6,8 g kaliumhydroxid.

Blandningen kokades under återflödeskylníng under 12 timmar var- efter lösningsmedlet avdrevs vid minskat tryck och återstoden behandlades med isvatten och surgjordes med klorvätesyra till pH = H,5. Produkten som kristalliserade, avskildes, tvättades och torkades. Man erhöll härvid 4,1 g av syran.' Analys C18H N O M = 298,57 22 2 2 C H N Beräknat: 72,ü5 7,U3 9,37 Erhållefi: 72,61 7,u9 9,20 IR 1620 cmfll U CO, OH associerad Exempel 2 (a) Framställning av 5-[-2'-(2"-cyano-2“~etyl-5"~k1or- -valeroylamino)-etyl_7-indol. ' I en 1 liters flaska placerades 31 g (0,019U mol) trypt- amin, 500 ml diklormetan och 20 g (0,0198 mol) trietylamin.

Blandningen kyldes till 0°C över is och därefter tillsattes HO g (0,192 mol) 2-cyano-2-etyl-5-klor-valeroylklorid, löst i 150 ml metylenklorid. Efter 2 timmar vid rumstemperatur tvättades bland- ningen med vatten och därefter med 10% klorväte-syra och slut- ligen med 10% natriumhydroxid. Produkten torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Efter omkristalli~ sering ur isopropyleter/petroleter hade produkten en smältpunkt av 12000 och erhölls med ett utbyte av H0 g. Analysresultaten var följande: IR (xßr) šhoo Gm'1 NH inaol 33uo cm"1 NH amia 2860 cm_1 CN 1660 cm'1 c-N 101. 65,0 %; H=6,6n %; N=12,65 % 64,03 %; H=6,78 z; N=12,6o%.

Beräknat för C18H22N3ClO: C Erhâllet: C 8007845-'4 11 (b) Framställning av 1-(2'-indol-3"~yl-etyl)~5-etyl-3- -cyano-2-piperidon.

I'en 1 liters rundbottnad flaska placerades 22 g (0,0665 mol) av produkten från steg (a) ovan, 200 ml tetrahydrofuran och 300 ml t-butanol. Blandningen kyldes till 000 över is och där- efter tillsattes i små portioner 8,5 g (0,076 mol) kalium-tert~ -butoxid. Efter 2 timmar vid rumstemperatur minskades bland- ningens volym och den hydrolyserades. Den organiska fasen extra- herades med metylenklorid, tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning. Den önskade pro- dukten hade efter omkristallisering ur etanol/eter 50/50 en smältpunkt av 18000 och erhölls med ett utbyte av 15 g motsva- rande 80% av det teoretiska. Analysresultaten var följande: IR suoo cm'1 NH inaoi 2260 cm'1 CN ' 1635 cm"1 c-N 5 Beräknat för C18H23N3O: C = 75,2 %; H = 7,1 %; N = 13,2 % Erhåiiet: = 72,u6%; H = 7,15%; N = 1h,o1 %. (c) Framställning av 1-etyl-1-cyano-5,12b-didehydro~indo1- -(2,3-a)-kinolizidiniumperklorat.

I en 1 liters flaska infördes under omrörning 50 g (0,169 mol) av produkten från steg (b) ovan och 700 ml fosforylklorid.

Efter värmning under 20 timmar med återflödeskylning-koncentre~ rades reaktionsblandningen och extraherades två eller tre gånger med 500 ml metylendiklorid, som sedan avlägsnades genom indunst- ning. Produkten upptogs därefter med 300 ml metylendiklorid och kyldes över is och 300 ml av en lösning av litiumperklorat (1 mol) tillsattes under kraftig omrörning. Man erhöll en gul fäll~ ning som efter omkristallisation ur metanol hade en smältpunkt av 26000 (utbyte UH g, motsvarande 70% av det teoretiska).

Analysresultaten var följande: IR zuoo cm'1 NH inaoi 2260 cm'1' CEN 1260 cm_1 C=N() (d) Framställning av 1-etyl-1-cyano-indol-(2,3-a)-kinoli- zidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer).

I en 1 liters rundbottnad flaska infördes 200 ml metanol, 100 ml metylendiklorid och 13,5 g (0,036 mol) av perkloratpro- dukten från steg (c) ovan. Flaskan kyldes till ca 500 och 5 g 8007815 -k 12 natríumborhydrat tillsattes i små portioner.WLösningen ómrördes därefter 2 timmar vid rumstemperatur, koncentrerades, tvättades med vatten och extraherades med metvlendiklorid. Efter torkning och bortskaffande av lösningsmedlet erhöll man 8 g gula krista1~ ler, som efter omkristallisering ur isopropyleter hade en smält- punkt av 160°C (utbyte: 80%).

Analysresultatet var följande: IR 5u2o cm"1 ) BHÄO cm_1 ) 2760 cm-1 ) NH och Bohlman-band 2800 cm'1 ) 2250 cm'1 CN 'NMR (aimetylsuifoxia dö, 80 MHZ) 0,86 6, BH (t) (cH3) 3,77 §', 1H (S) (H vid Cga) 9,66 6, IH (S) (NH) Beräknat för C18H21N3: C à 77,7 %; H = 7,2 %; N = 15,2 % Ernålietz c 77,55%; H = 7,32%; N 15,10 z. (e) Framställning av 1-etyl-1~cyano-indol-(2,5-a)-kino~ lízidin (12b-H; 1-C2H5-cis-isomer).

I en 1 liters flaska infördes 19 g av perkloratprodukten enligt steg (c) ovan, 300 cm3 95%-ig etanol och 40 g zinkpulver.

Man tillsatte därefter 100 ml koncentrerad klorvätesyra i en ampull. Ett svagt återflöde kunde observeras under tillsatsen av syran. Blandningen fick stå 10 timmar vid rumstemperatur.

Därefter koncentrerades den, tvättades med vatten och extra- herades med metylendiklorid. Produkten gjordes alkalisk med natríumhydroxid och filtrerades genom Celite . Efter dekante- ring, torkning och indunstning av lösningsmedlet erhöll man 6 g av en produkt som var olöslig i eter och smälte vid 25000.

Analysresultaten var följande: Ia 3410 cm'1 (NH) 2260 cm'1 (CN) Beräknat för c18H21N3.1/4H2o: 0 76,5 %; H Erhå11et= c -76,59 %;H Eterextrakten koncentrerades och gav N g (totalt utbyte 71,5 %) av cis~isomeren av samma produkt som i steg (d) ovan.

NMR (dímetylsulfoxid d6, 80 MHZ) 1,05 6 , 3H (t) (CH3) 3,H5 6 , 1H (S) (H vid C 10,32 5 , 1H (s) (NH) 7,60 %; N = 1Ä,85 % II Il 9a) 7,80 %; N-= 1H,5ß z. aoovsus-4 13 ' (f) Framställning av 1-etyl-1-aminometyl-indol-(2,3-a)- kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

I en 1 liters flaska infördes 4 g litiumaluminiumhydrid och 400 ml torr eter. Flaskan kyldes till 0-500 och därefter till- sattes i små portioner 8,9 g av produkten från steg (d) ovan.

Sedan flaskan fått stå en timme vid rumstemperatur, tillsattes 60 ml torr tetrahydrofuran. Blandningen värmdes 2 timmar under åter- flöde. Efter kylning tillsattes droppvis 40 ml vatten och däref~ ter 200 ml metylenklorid. Blandningen omrördes 15 minuter. vid filtrering över Celite R , torkning och koncentrering av filtra~ tet erhöll man 7,2 g vita kristaller, som efter omkristallisering ur eter smälte vid 175°C. Utbytet var 80 % av det teoretiska.

Analysresultaten var följande: IR 3280, 3190 cm'1 NH2 3350 cm'1 NH indol CN-toppen vid ca 2250 cm"1 saknades. 14,8% 15,52%.

Beräknat fö§c18H25N3= c = 7s,4%; H = 8,85%; N Erhållet: C 75,85%; H = 8,90%; N II ll (g) Framställning av 1-etyl-1-aminometyl-indol-(2,3-a)- kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-cis-isomerer I).

I en 500 ml flaska infördes 3,4 g litium-aluminiumhydrid, 200 ml eter och 100 ml tetrahydrofuran. Under kylning med is till- sattes i smâ portioner 6,9 g av cis-isomeren enligt steg (e) ovan. Sedan blandningen fått stå 15 timmar vid rumstemperatur, isolerades produkten enligt steg (f) ovan. Efter omkristallise- ring ur dietyleter/petroleter 50/50 erhöll man 5 g av en produkt med smältpunkt 125°C (utbyte 71 %).

Beräknat för C18H25N3: C = 76,4%; H = 8,85%; N = 14,8% Erhållet: = 76,25%; H = 8,61%; N = 14,432.

Exempel 3 1-etoxikarbonylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizi- din-hydroklorid (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

.HCl 800784541 lü Till en lösning av 2 g (0,00705 mol) av trans-produkten II från exempel 2 (f) i 20 ml dimetoxietan, kyld till OOC, sattes växelvis, i och för bibehållande av basiskt pH-värde, portioner av: 800 mg etylklorformat löst i 5 ml dimetoxietan och 750 mg natriumvätekarbonat löst i 5 ml vatten.

Sedan reaktionsblandningen fått stå 3 timmar vid omgivan- de temperatur extraherades produkten med diklormetan, varefter diklormetanextraktet tvättades med vatten, torkades och induns- tades till torrhet. Produkten omkristalliserades ur etanol. vikt; 2 g Usbyce= 80% smp.= 1uo°c 1 1 1 I IR 3210 cm' amid NH znoo cm'1 indoi NH 2760 och 2800 cm"1 Bonimann-band 1690 cm_1 karbamat C = O 5 Resultaten av mikroanalys var följande: Beräknat för c21H29N5o2; c = 71,0 1; H = 8,17 %; N 11,8 % Erhållet: C = 70,9H%; H = 8,16 %; N 11,5Ä %.

Hydrokloridsaltet bildades från ovanstående 2 g av pro- dukten genom tillsats av ÄN HCl i 20 ml etanol.. vikt; 2 g. Utbyte: 90%. smp.= 26o°c.

Exempel Ut 1-(3'-H'-5'-trimetoxibensoylaminometyl)-indol-(2,3-a)- kinolizidin-hydroklorid (12b-H; 1-CZH5-trans-isomer II) .H01 CH O 3 o _ _ _ CH5. co NH cH2 CHBO I en trehalsad flaska med 250 ml volym, försedd med om- rörare, CaCl2-torkrör, termometer och dropptratt, infördes 2,85 g av trans-produkten II enligt exempel 2 (få, 1,1 g tri- etylamin och 50 ml diklormetan.

Blandningen omrördes och kyldes till 0-2°C. Vid denna temperatur tillsattes långsamt 2,31 g 3,U,5-trimetoxibensoy1- klorid i 15 ml díklormetan. Tillsatsen skedde över en tidsperiod av 15-20 minuter, varefter reaktionsblandningen omrördes 1 timme 800781454: 15 vid OOC och därefter 15 timmar vid omgivande tempëratur.*" Reaktionsblandningen tvättades därefter flera gånger med vatten och sedan med 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxid och därefter på nytt med vatten. Produkten torkades sedan över natriumsulfat och koncentrerades till en icke-kristallin massa, vilken uppvisade marängstruktur och smälte vid ca 10000. ccM= 90/10 8/10 :R 3250 cm_1 NH 3190 @m'1 NH 2750 och 2800 cm_1 Bohlmann-band 16uo cm'1 c = 0 amid dosering av basen med HCIOH: 97%.

För framställning av hydrokloridsaltet löstes ovanstående produkt i en 1:1-blandning av di-isopropyleter och isopropanol och UN klorvätesyra tillsattes. Hydrokloridsaltet kristallisera- de i värme och avfiltrerades medan det fortfarande var varmt och tvättades sedan med etanol varvid erhölls 4,5 g (88% utbyte) av produkten.

CCM: 90/10 8/10 smp.: 210°c dosering av hydroklorid: 100% (1 funktion).

Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för C28H35N3O¿.HCl: C=65,U5 %; H=7,00 %; N=8,18 Erhå11et= c=6u,3u %; H=7,17 %; N=8,11 c=64,15 %; H=7,16 %; N=7,96 BQE-QBQ .

Exempel 5 0 1-(N'-Åfdietylaminoety§ÄN-ureidometyl)-1-etyl-indel- (2,3-a)~kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II)._ H I I , N I N I _ I H I _ _ ' 5 (C2H5)2N cH2cH2 NH-conncaš , , Man framställde till en början motsvarande 1-fenoxi- karbonylaminometyl-1-etylderivat, varvid 7 g av trans-produkten II från exempel 2 (f) och 100 ml tetrahydrofuran infördes i en trehalsflaska med volym 500 ml, vilken var försedd med omrörare och tvâ dropptrattar. Flaskan kyldes till mellan O och SCC och vid denna temperatur tillsattes samtidigt 0,25 g fenylklor- format i 50 ml tetrahydrofuran och 2,9 g natriumvätekarbonat i 80 078 45 - l:- 16 50 ml vatten. Tillsatshastigheterna reglerade; så att man upp- rätthöll ett pH-värde av 6-7. Flaskan fick därefter antaga om- givande temperatur och omrörningen fortsattes under 3_timmar.

Reaktionsprodukten extraherades med 100 ml diklormetan och extraktet tvättades flera gånger med vatten innan det torkades medelst natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning.

Man erhöll 11 g av produkten, som förelåg i form av en olja.

:R 3270 cm"1 NH 1710 cm"1 c = o l-ureidometyl-produkten framställdes på följande sätt: I en 500 ml flaska, försedd med kylare, infördes.11 g av ovan- stående olja, 5,5 g dimetylaminoetylamin och 180 ml metanol.

Mängden använd dimetylaminoetylamin motsvarade ett ca 20%-igt överskott. Blandningen värmdes 2,5 timmar under återflödeskyl~ ning och därefter avlägsnades metanolen genom indunstning. Äterstoden upptogs i diklormetan och tvättades med 10% vatten- haltig natriumhydroxid och sedan med vatten. Efter torkning över natriumsulfat indunstades till torrhet, varvid man erhöll en gulaktig krístallin produkt. Produkten upptogs i två steg i dietyleter och centrifugerades. Första steget gav 4,6 g av en krístallin produkt med smältpunkt 20200 och det andra steget gav 0,8 g krístallin produkt med smältpunkt 19800.

De sammanslagna produkterna omkristalliserades ur bensen och gav Ä,65 g av den slutliga produkten. sm.p. ; 2o4°c Utbyte: 45 % räknat på -amin (II). V ~ CCM : 90/10 5/10 dosering av bas med HCl0u : 100 % (2 funktioner).

IR; 5360 cm'1 NH c 3250 cm"1 NH 1620 cm_1 C = O karbamíd.

Míkroanalys gav följande resultat: _ Beräknat för C25H39N50 : C = 70,6 %; H = 9,17 %;_N = 16,Ä5 % Ernålietz ' c = 70,58 z; H = 9,20 %; N = 16,67 %.

Ešempel 6 I 1~pentanoylaminometyl-1-ety1-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H ; 1-C2H5-trans-isomer II) 800781154: 17 CH3-(oH2)3-co-NH-cH2 Med användning av samma reaktionsbetingelser och teknik som i exempel 4 fick en lösning av 5,7 g av trans-produkten ll från exempel 2 (f) reagera med 2,1 g trietylamin i 120 ml di- klormetan och en lösning av 2,45 g pentanoylklorid i 20 ml di- klormetan.

Man erhöll på detta sätt 7,8 g av en olja, innehållande en liten restmängd trietylamin. 1R= 3180 - 3380 cm" 1630 - 1650 cm' 1 1 Från oljan kundáman erhålla kristaller av produkten med smältpunkt 110°C. Analys visade överensstämmelse med formeln.

Exemgel 7 1-pentylaminometyl-1-etyl-indol-(2,3-a)-kinolizidin (12b-H; 1-C2H5-trans-isomer II).

H J / CH3-(CH2)4-NH-CH2 I en trehalsflaska med volym 500 ml, försedd med omrörarc, kylare, termometer och dropptratt, infördes 100 ml vattenfri di- etyleter. Sedan denna kylts över ett isbas, tillsattes 4 g litium~ hydrid och flaskans innehåll omrördes 15 minuter.

Därefter tillsatte man långsamt en lösning av 7,4 g av pro- dukten från exempel 6 i 50 ml vattenfri dietyleter. Bland- ningcn värmdes därefter 2 timmar under återflödeskylning och omrördes ytterligare 15 timmar vid omgivande temperatur.

Sedan kyldes blandningen på isbad och man tillsatte droppvis 20 ml vatten och därefter 150 ml diklormetan. Reaktionsbland- $007845'Å w ningen filtrerades därefter över Celite(:z torkades över natriumsulfat och koncentrerades genom indunstning. Man er- höll 7 grav en olja, som kunde kristalliseras till en produkt med smäitpunkc 80°c.

Omkristallisering ur en liten mängd isopropanol gav H,3 g av en kristallin produkt med smältpunkt 97°C.

I Dosering av bas med HClOu : 100 % (2 funktioner).

Mikroanalys gav följande resultat: Beräknat för c23H¿5N3 = c = 78,20 %; H = 9,92 %, = 11,90-% Ernå11et= c = 78,18 z; H = 9,81 z, N = 12,00 z.

IR basisk = 3510 cm"1 NH - N 1620 cm"1 c = o ' ' Dimaleat.

Ett syraadditionssalt med maleinsyra framställdes varvid man arbetade i lösning i en blandning av isopropanol och di- -isopropyleter. Till en början bildades saltet som en olja vilken sedan omkristalliserades ur etylacetat och gav 6,7 g av dimaleatet med smältpunkt 1o5°c.

Dosering av dimaleat med HClOu : 99;6 % (2 funktioner).

Rf: 90/10 9/10 Exempel 8 1 1-guanidinokarbonylaminometyl-1-ety1-indol-(2,3-a)- kinolizidin-dimaleat (12bH ; 1 C2H5-trans-isomer). dimaleat NH C-NHCONH - --' HZN I en 250 ml flaska infördes 9 g av den enligt exempel 3 framställda föreningen, 2,2 g bas i form av guanidin (frigjord' från 3 g klorhydrat medelstetyhnretanol) i 120 ml etanol. Bland- ningen värmdes till återflöde under H8 timmar och lösningsmedlet avdrevs fullständigt. Resten behandlades med en vatten~metylen- klorid-blandning och filtrerades över Celite<®«och dekanterades, varefter den organiska fasen tvättades på nytt med vatten.

Metylenkloridfasen tvättades sedan två gånger med 5 %-ig ättik- syralösning och de sura vattnen alkaliserades med natriumbikar~ bonat i närvaro av eter. Eterfaserna torkades därefter och in- 19 I 30078054, dunstades. 6,H g av en porös massa erhölls och kromatograferades över kíse1gel:(60 g kíselz eluent CH2Cl2- MeOH 80-20).

Efter separeríng av 0,7 g av en första produkt isolerades en andra produkt vilken omkristallíserades ur eter. Utbytet var 5,5 g och smältpunkten 15000.

IR (KBr): 3200-5000 cm-1 starka och breda band (\)NH) 1600 cm'1 brett bana (0 c = 0) Dímaleatet framställdes i isopropanol.

CCM (Merck-platta MP 254: eluent: aceton, CHCl3, n-butanol, 50 30 _. 30 Nnuon 25 % 10 Rf = 0,0 1 fläck míkroanalys C20H28N6O + C8H8O8 M = 600 Beräknat: C 56,00 H 6,00 N 1Ü,O0 Erhålletz 56,07 6,06 12,59 Eäeflrleli 1-etoxikarbonylaminometyl-1-etyl-índol-(2,3-a)-kinolízídin- -hydroklorid (12b-H; 1~C2H -cis-isomer-I). 5 . 3 N ' N .2Hc1 å _ _ _ I c2H5o co NH CH, ,_\_ Förfarandet enligt exempel 3 upprepades varvid dock cis- -produkten (I) från exempel 2 (g) användes istället för trans- -produkten (II) från exempel 2 (f). Man erhöll 2,l g av den fria basen (80 % utbyte). smältpunktz 21o°c.

IR zuoo cm'1 indol NH 3210 cm_1 amid NH ' 2790 och 2810 cm'1 Bohlmann-band 1690 cm_1 karbamat C=0 Míkroanalys gav följande resultat: Beräknat för C21H29N302: C=71,0 Z; H=8,17%; N=11,82% Erhâlletz C=70,85%; H=8,22%; N=11,9H%.

NMR (CDCl3; intern TMS) 1,1 6 (6H,t, CH5 etyl- och etyl-ester) soovaus-4 20 1,5 till 3,5 5 (15H, fast) 3,9 6 (an, q, cH2o) - 5,65 6 (1H, m, NH-amia) 7,25 5 (HH, fast, aromatiska grupper) 7,9 6 (1H, s, NH- inaoi) Hydrokloridsaltet framställdes med användning av HN klor- vätesyra i aceton.

Utbyte: 90 %. smä1tpunxt= 25o°c.

Toxicitet LD 50 bestämdes per os på möss. Föreningarna enligt upp- finningen uppvisade en toxicitet, jämförbar med densamma hos Vincamine eller lägre toxicitet. De mera toxiska föreningarna (LD 50:Ä00 mg/kg; Vincamine H50 mg/kg) är de enligt exemplen 2 (f) och 5. En mindre toxisk förening är den enligt exempel H, medan övriga föreningar uppvisar en medeltoxicitet.

Farmakologi g Aktiviteten hos föreningarna ingående i kompositionerna enligt uppfinningen har undersökts med avseende på det femorala och vertebrala flödet, arterietrycket och hjärtrytmen. En jäm- förelse gjordes med Vincamine och med kemiskt närbesläktade föreningar, som beskrivits i franska patentskrifterna 2 285 877 och 2 292 H75. Experimenten, som genomfördes på det i franska patentskriften 2 285 877 (= DOS 2 5ü1 HBH) närmare beskrivna sättet, dvs. medelst hundar, som bedövats med mebubarbital och behandlades med dels 3,5 mg/kg "Vincamíne" och dels med ekviva- lent mängd (moler) av övriga testade föreningar, visade att före- ningarna enligt uppfinningen och speciellt föreningarna enligt exemplen 3 och 4 a) åstadkom en ökning av det femorala flödet (genomström- ningen). Föreningarna enligt de franska patentskrifterna upp- visade en liknande verkan men Vincamine minskade detta flöde; b) åstadkom en stark ökning av det vertebrala flödet.

Föreningarna enligt de franska patentskrifterna hade ingen verkan eller åstadkom en moderat ökning medan Víncamine minskade detta flöde; c) inte nämnvärt påverkar det arteriella blodtrycket medan jämförelseföreningarna minskade detsamma; d) inducerade en svag ökning av hjärtfrekvensen medan före- ningarna enligt de franska patentskrifterna åstadkom en krafti- gare ökning och Vincamine minskade hjärtfrekvensen.

Från ovanstående resultat framgår att föreningarna enligt 80078454: El uppfinningen förefaller ha en mycket gynnsam Verkan på hjärn- genomspolningen, vilket bekräftades kliniskt.

Posologi'(doseríng) Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i.v. eller per os i doseringar jämförbara med desamma för Vincamine (doseringsenheter 5 till H0 mg).

Nedan anges formlerna för de testade kända jämförelseföre- ningarna samt en sammanställning av försöksresultaten i tabell- form.

L N? \/ H NCH CH CH NCCH2CH2 2 2 2 2 (I) (II) känd genom franska känd genom franska pat.skriften 2 285 877 pat.skriften 2 292 N75 (=DOS 2 SH1 USM) 8007845-k 22 w Mflw + .. R mnm + R mnm>fi+ w fifiow + .MQQS .HCG m .Nm § m. 3 + ä im - R QS? “à ii + .äxï .acw æ .xm w m w + w 3 | x Nån? w nå: + .råna .H50 N .MM w finofi + x :.m + w m.mæfi+ w æflwm + .mans .acw m .xm Q n Q .ß N m + & wa: + R HON... x + .Mnmnwfi .HGW m .NM n A q § I w + R fl + x æ^:@fi+ ä >_fi> + .@@Q= .acw = .XW ß n q n n \ N w + k m fi I w w mfim+ w >m¶+ .mans .HEM M .Nm & + å I. & H + $ m-unfiawßæ. x wnflr + & N: I & Hnwm + WN. .varm + H § w.mm 1 w m.mm | m mflmm | x m“nfi 1 wcfiEmo:fl>1 wßü>åwhävhmfim .HWu-.HM »UAOPHPGOHQ QUDHM äfldâßwßfiwkw 0Ü.O.H.H QHNQOEQrA pmuflzmwnmmfimmæwämw

Claims (1)

1. ánovsas-u .23 ' Patentkrav Terapeutisk komposition, k ä n n e t e c k nla d av att den som aktiv beståndsdel i blandning med för admínistreringsformen ifråga lämpade, i och för sig kända bindemedel eller bärare innehåller indol-(2,5-a)-kinolizidiner med de allmänna formlerna (I) (II) där R betecknar -C0OC2H5, -COOH, -CN, en primär metylenaminogrupp, en metylenaminoalkyl- eller metylenamidoalkylgrupp, en metylen- amidoalkoxigrupp, en metylenamikrsubstituerad fenyl-grupp, en dialkylaminoalkylureido-metyl-grupp eller guanidino-karbonyl~ aminometylgrupp, varvid alkyl- och alkoxigrupperna innehåller upp till 5 kolatomer, eller terapeutiskt acceptabla syradditionssalter av dessa föreningar. 8067845 'in Sammandrag _ Terapeutisk komposition, vilken som aktiv beståndsdel i blandning med för administreringsformen ifråga lämpade, i och för sig kända bindemedel eller bärare innehåller nya indol-(2,3-a)- kinolizidiner med de allmänna formlerna (I) (II) ~ där R betecknar en av grupperna -COOCZHS, -COOH, -CN, en primär metylenamínogrupp, en metylenaminoalkyl- eller metylenamido- alkylgrupp, en metylenamidoalkoxigrupp, en metylenamido-substitu- erad fenyl-grupp, en dialkylamíno-alkylureido-metyl~grupp eller guanídino-karbonylaminometylgrupp, varvid alkyl~ och alkoxi- grupperna innehåller upp till 5 kolatomer, eller terapeutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa föreningar.