DK150472B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150472B
DK150472B DK148478AA DK148478A DK150472B DK 150472 B DK150472 B DK 150472B DK 148478A A DK148478A A DK 148478AA DK 148478 A DK148478 A DK 148478A DK 150472 B DK150472 B DK 150472B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
reaction
acid
mixture
solvent
Prior art date
Application number
DK148478AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148478A (da
DK150472C (da
Inventor
Atsusuke Terada
Kazuyuki Wachi
Eiichi Misaka
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3890777A external-priority patent/JPS6034539B2/ja
Priority claimed from JP3890677A external-priority patent/JPS584699B2/ja
Priority claimed from JP6846877A external-priority patent/JPS6034540B2/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK148478A publication Critical patent/DK148478A/da
Publication of DK150472B publication Critical patent/DK150472B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150472C publication Critical patent/DK150472C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i 150472
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller farmaceu-5 tisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De omhandlede forbindelser er nyttige som anti-inflamma-toriske midler.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser er phenyleddi-10 kesyre-forbindelser med den almene formel: g CH2—^-V-CH-COQH (I) hvori betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonato-mer, og n betyder 1, 2 eller 3, samt ikke-toxiske farmaceutisk acceptable salte deraf.
Disse forbindelser kan overfladisk set ligne de 4-(3-oxo-15 cyclohexan-l-yl)phenyleddikesyrederivater med antiinflam- matoriske og analgetiske egenskaber, som kendes fra DE patentskrift nr. 2 243 305. Imidlertid adskiller de her omhandlede forbindelser med formlen I sig fra de kendte ved, at de har oxogruppen i 2-stilling på cycloalkylgrup-20 pen, og ved at den alicycliske ring er knyttet til ben zenringen via en methylenbro. En fagmand kunne derfor ikke ud fra det kendte forudse, at de her omhandlede forbindelser ville have kraftige antiinflammatoriske og analgetiske virkninger.
2 25 I forbindelserne med den almene formel I betyder R hy drogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 2 150472 carbonatomer. f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl. De foretrukne forbindelser er sådanne, hvori R-1 er hydrogen eller methyl, og n har værdien 1 eller 2; særligt foretrukne forbindelser er sådan-5 ne, hvori R"*" er methyl, og n har værdien 1 eller 2.
Cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivaterne med den almene formel I kan omdannes til de tilsvarende farmaceutisk acceptable salte ved konventionelle fremgangsmåder til saltdannelse, f.eks. ved at man omsætter forbindelsen (I) 10 med en base. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte omfatter: alkalimetalsalte, f.eks. natriumsalte, jordalkalimetalsalte, f.eks. calciumsalte, aluminiumsalte, ammoniumsalte, salte med organiske baser, såsom tri-ethylamin, dicyclohexylamin, dibenzylamin, morpholin, pi-15 peridin eller N-ethylpiperidin, og salte med basiske ami nosyrer, såsom lysin eller arginin.
Grundet tilstedeværelsen af asymmetriske carbonatomer i forbindelserne med formlen I kan disse forbindelser eksistere i form af optiske isomere. Opfindelsen omfatter derfor 20 fremstilling af såvel de enkelte optiske isomere af for bindelserne med formlen I som blandinger deraf. Når forbindelsen fremstilles i form af en blanding af optiske isomere, kan de enkelte isomere fremstilles ved for fagmanden velkendte adskillelsesmetoder.
25 Eksempler på foretrukne forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, som er anført i den nedenstående liste, og som i det følgende vil blive identificeret ved det nummer, som de har i listen: 30 1. 2-[4-(2-0xocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]propionsyre 2. 4-(2-0xocyclopentan-l-ylmethyl)phenyleddikesyre 3 150472 3. 2-[4-(2-(Oxocyclohexan-l-ylmethyl)phenyl]propionsyre 4. 4-(2-Oxocyclohexan-l-ylmethyl)phenyleddikesyre 5. 1-Argininsaltet af 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]propionsyre 5 De enkelte fremgangsmådevarianter, som er omfattet af kravet, forklares nærmere i det følgende:
Fremqanqsmådevariant (a)
En forbindelse med formlen I kan fremstilles ved, at man hydrolyserer en ketodicarboxylsyreester med den almene 10 formel: Λ /—\ DOOR3 B1 ICf^kl CH2—/ X-CH-C00R2 m
1 2 hvori R og n har den ovenfor anførte betydning, og R
og R^, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl eller isobutyl, til dannelse af en forbindelse, 15 som har den samme formel IV, med undtagelse af at grupper- 2 3 ne R og R er erstattet af hydrogen, og at man derpå de-carboxylerer dette synteseprodukt.
Hydrolysen, som er det første trin i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan udføres ved, at man bringer forbin-20 delsen med formlen IV i kontakt med en syre eller en ba se. Der er ingen særlige betragtninger med hensyn til arten af den syre eller den base, der anvendes ved denne reaktion og enhver forbindelse, der sædvanligvis anvendes 4 150472 til hydrolyse, kan anvendes ved den foreliggende fremgangsmåde. Egnede syrer er uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, og egnede baser er alkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid og ka-5 liumhydroxid. Omsætningen gennemføres sædvanligvis og for trinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel, som kan være vand, et eller flere organiske opløsningsmidler eller en blanding af et eller flere organiske opløsningsmidler og vand. Eksempler på egnede organiske opløsningsidler omfat-10 ter: alkoholer såsom methanol, ethanol og n-propanol, gly- coler, såsom ethylenglycol eller diethylenglycol, og alifatiske carboxylsyredialkylamider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid.
Der er ingen særlige begrænsninger med hensyn til den 15 temperatur, ved hvilken hydrolysen gennemføres, og man foretrækker derfor sædvanligvis at anvende en temperatur inden for området fra stuetemperatur til 150 °C. Reaktionstiden vil hovedsagelig afhænge af reaktionstemperaturen samt af arten af den syre eller base, der anvendes 20 til hydrolysen; reaktionen vil imidlertid almindeligvis være tilendebragt inden for et tidsrum fra 1 til 12 timer.
Når reaktionen er tilendebragt, kan det ønskede hydrolyseprodukt udvindes fra reaktionsblandingen ved kendte metoder. Hvis f.eks. hydrolysen er gennemført ved hjælp af 25 en base, kan reaktionsblandingen vaskes med et organisk opløsningsmiddel (f.eks. diethylether), den vandige fase kan gøres sur ved tilsætning af en passende syre (f.eks. saltsyre), og den sure vandige opløsning ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel (f.eks. diethylether). Eks-30 trakten kan vaskes med vand og tørres, og opløsningsmid let derpå fjernes ved afdestillation til opnåelse af det ønskede produkt. Der er imidlertid intet behov for at adskille hydrolyseproduktet fra reaktionsblandingen, som kan anvendes direkte i det næste syntesetrin. Når hydro- 5 150472 lysen er gennemført ved hjælp af en syre, behøves der ikke noget ekstra bearbejdningstrin før decarboxylerings-trinnet; når en base anvendes til hydrolyse, gøres reaktionsblandingen imidlertid fortrinsvis først sur.
5 Det andet trin af fremgangsmådevariant (a), decarboxyle- ringen af hydrolyseproduktet, kan gennemføres ved opvarmning af dette produkt med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Når man anvender et opløsningsmiddel, kan det bestå af vand, et eller flere organiske opløsnings-10 midler eller en blanding af vand og et eller flere orga niske opløsningsmidler. Eksempler på sådanne organiske opløsningsmidler er: aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og cymen, og ethere, såsom dioxan. Når man anvender et opløsningsmiddel, udføres opvarmningen 15 normalt i nærvær af en syre f.eks. saltsyre eller p-tolu- ensulfonsyre.
Når decarboxyleringen udføres uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, gennemføres den fortrinsvis under formindsket tryk i en atmosfære bestående af en inert gas-20 art, f.eks. nitrogen, for at forhindre fremkomsten af bi- reaktioner.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 50 til 200 °C, idet reaktionstiden hovedsageligt afhænger af udgangsmaterialets art samt reaktionstemperaturen; 25 imidlertid tager decarboxyleingen i almindelighed fra 15 minutter til 3 timer.
Når man anvender en syre til hydrolysen, som udgør det første trin i fremgangsmådevariant (a) kan decarboxyleringen gennemføres samtidigt. Til opnåelse af dette ud-30 føres omsætningen fortrinsvis ved opvarmning af esterfor bindelsen med formlen IV i en ether (såsom dioxan) i nærvær af en uorganisk syre f.eks. saltsyre, hydrogenbromid- 6 150472 syre eller svovlsyre. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 100 til 150 °C og mest foretrukket ved tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiden er sædvanligvis fra 1 til 20 5 timer.
Efter reaktionens afslutning kan den ønskede forbindelse med formlen I udvindes ved kendte metoder. Reaktionsblandingen kan f.eks. ekstraheres med et passende organisk opløsningsmiddel, den således dannede organiske fase vas-10 kes med vand og tørres, og det ønskede produkt isoleres ved afdestillering af opløsningsmidlet fra ekstrakten.
Den således fremstillede forbindelse kan om nødvendigt yderligere oprenses ved standardfremgangsmåder f.eks. vakuumdestillation, søjlekromatografi eller omkrystalli-15 sation. Den kan derpå, om ønsket, omdannes til et farma ceutisk acceptabelt salt ved kendte metoder.
Esteren med formlen IV, som er udgangsmateriale for fremgangsmådevariant (a) kan fremstilles ved følgende reaktion : . _Λ X-CH2-^~^-CH-C00R2 + 4>C«___ IV) (VI) (IV) 7 150472 12 3 I de ovenstående formler har R , R , R og n den tidligere angivne betydning, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en sulfonsyregruppe, fortrinsvis methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller p-toluensul-5 fonyloxy.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af en base, og der er ingen særlig begrænsning med hensyn til arten af den anvendte base, idet enhver base, der almindeligvis anvendes til alkylering af aktive methylengrupper, 10 er egnet.
Foretrukne baser er: alkalimetalalkoxider såsom natrium-methoxid, natriumethoxid og kalium-tert-butoxid, alkali-metalamider såsom natriumamid og kaliumamid, og alkali-metalhydrider såsom natriumhydrid og kaliumhydrid.
15 Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af et opløs ningsmiddel f.eks. en alkohol, såsom methanol, ethanol eller tert-butanol, et alifatisk carboxylsyredialkylamid, såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eller en ether, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxy-20 ethan.
Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til den anvendte reaktionstemperatur, og en temperatur, der ligger inden for området fra stuetemperatur til opløsningsmidlets (dersom dette anvendes) tilbagesvalingstemperatur, fore-25 trækkes derfor. Reaktionstiden vil variere afhængig af arten af den anvendte base samt af reaktiqnstemperaturen, men omsætningen vil normalt være gennemført inden for 1-5 timer.
Efter at reaktionen er tilendebragt, kan forbindelsen 30 (IV) udvindes ved behandling af reaktionsblandingen ved konventionelle metoder, hvorefter den således dannede 8 150472 forbindelse om nødvendigt kan oprenses yderligere ued kendte fremgangsmåder f.eks. vakuumdestillation eller søjlekromatografi.
Fremqanqsmådevariant (b) 5 En forbindelse med formlen I kan ligeledes fremstilles ved, at man omsætter et substitueret benzylhalogenid eller sulfonat med den alfnene formel: X-CH2-^~~^-CH-C00B2 1 2 hvori R , R og X har den tidligere angivne betydning, 10 med en enamin med formlen:
å ,r5 XK
,r~X (TO) ICJtøn) 4 5 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl, el-4 5 15 ler R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, udgør en cyclisk aminogruppe, dervalgfrit kan indeholde et ring-oxygenatom, f.eks. en 1-pyrrolidinyl-gruppe, en piperidinogruppe eller en morpholinogruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen: t 9 150472 rWr5 ΊΓχΘ
CH2 —CH-COO# W
hvori R*, R2, R^, R^, X og n har den tidligere angivne betydning, og at man derpå hydrolyserer forbindelsen (VIII).
Kondensationen mellem halogenidet eller sulfonatet (V) 5 og enamin-forbindelsen (VII) udføres fortrinsvis ved op varmning af forbindelserne med hinanden i nærvær af et opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler er: aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, og ethere, såsom dioxan. Reaktionstemperaturen er 10 fortrinsvis fra 80 til 140 °C, særlig foretrukket det an vendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur. Reaktionstiden vil variere afhængigt af reaktionstemperaturen og andre reaktionsbetingelser, men reaktionen vil normalt være tilendebragt inden for fra 1 til 30 timer.
15 Den efterfølgende hydrolyse kan udføres under anvendel se af den ved fjernelse af opløsningsmidlet fra kondensations-reaktionsblandingen opståede inddampningsrest uden yderligere oprensning. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis ved, at man bringer forbindelsen med formlen 20 VIII i kontakt med en syre eller en base. Der er ingen begrænsninger med hensyn til arten af den anvendte syre eller base, og man kan anvende enhver sådan forbindelse, der almindeligvis anvendes til hydrolyse, ved den foreliggende fremgangsmåde. Eksempler omfatter uorganiske 25 syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, og 150472 ίο alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kalium- hydroxid. Omsætningen udføres sædvanligvis og fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel f.eks. vand, et eller flere organiske opløsningsmidler og vand. Eksempler på 5 egnede organiske opløsningsmidler er: alkoholer såsom methanol, ethanol og n-propanol, og glycoler såsom ethy-lenglycol og diethylenglycol. Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til den temperatur, ved hvilken omsætningen udføres, men man foretrækker et temperaturområde fra 10 stuetemperatur til 110 σ0. Den til omsætningen nødvendi ge tid vil variere afhængig af reaktionstemperaturen og den til hydrolysen anvendte syre eller base, men omsætningen vil i almindelighed være tilendebragt inden for fra 10 minutter til 6 timer.
15 Når omsætningen er tilendebragt, kan den ønskede forbin delse med formlen (III) udvindes fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde f.eks. under anvendelse af den fremgangsmåde der er beskrevet i forbindelse med hydrolysetrinnet ved fremgangsmåde a.
20 Den således dannede forbindelse kan om nødvendigt opren ses yderligere ved kendte fremgangsmåder f.eks. ved vakuumdestillering, søjlekromatografi eller omkrystallisation.
. Forbindelsen kan ligeledes omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt ved kendte metoder.
25 Forbindelserne med den almene formel (I) og de farmaceu tisk acceptable salte deraf udviser fremragende antiin-flammatoriske, analgetiske og antipyretiske virkninger, som vist i efterfølgende tabel omfattende resultaterne af farmakologiske afprøvninger til påvisning af anti-in- 30 flammatoriske og analgetiske egenskaber. I denne tabel er forbindelserne ifølge opfindelsen identificeret ved hjælp af det nummer, som blev tildelt dem i den tidligere anførte tabel. Til sammenligning er vist resultater- 11 150472 ne af de samme afprøvninger af den velkendte forbindelse phenylbutazon.
TABEL
Forbindelse __Inhiberinq %_ 5 _]__Anti-inflammatorisk__Analqetisk 1 51,4 95,8 2 65,6 42,5 3 79,9 63,3 4 35,1 45,1 10 5 69,8 66,7
Phenylbutazon 30,6 37 57,4 (100 mg/kg)
Afprøvningen for antiinflammatorisk virkning blev udført 15 under anvendelse af carrageenin-ødem metoden med rotter af Wistar-stammen (C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss, J. Pharmacol. Exp. Therap., 141, 369, 1963). Rotterne blev hver behandlet med en dosis på 25 mg/kg.per os undtagen ved den angivne prøvning med phenylbutazon, hvor 20 dosis blev forhøjet til 100 mg/kg.
Den analgetiske virkning blev bestemt under anvendelse af metoden baseret på termisk fremkaldt smerte på rotter af Wistar-stammen (Y. Iizuka, K. Tanaka, Folia Pharmacol. Jap. 7j3, 697, 1974). I samtlige tilfælde blev der 25 indgivet en dosis på 19 mg/kg per os.
Det fremgår klart af de ovenfor anførte afprøvningsresultater, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser fremragende analgetiske og antiinflammatoris-ke virkninger. Forbindelserne kan indgives oralt i form 12 150472 af tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller sirupper eller igennem tarmsystemet i form af en stikpille. Doseringsenheden vil variere afhængigt af symptomerne og patientens alder og legemsvægt, men forbindelsen vil sæd-5 vanligvis blive indgivet i en mængde på 50-2000 mg pr. dag for en voksen person. Forbindelsen kan indgives én gang i døgnet eller i opdelte doser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. Fremstillingen af visse af de udgangs-10 materialer, der anvendes i eksemplerne, er ligeledes be lyst ved de efterfølgende præparationer 1-4.
EKSEMPEL 1 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)phenyl]propionsyre (forbindelse 1) 15 20 g ethyl-2-[4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclopentan-l-yl- methyl)phenylIpropionat blev opløst i en blanding af 30 ml dioxan og 100 ml 47 vægt/vol-% hydrogenbromidsyre; opløsningen blev derpå holdt under tilbagesvaling i 6 timer.
Den derved fremkomne reaktionsblanding blev ekstraheret 20 med diethylether, ekstrakten blev vasket med vand og der på tørret over vandfrit natriumsuifat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, hvilket førte til et gult olieagtigt produkt. Dette blev underkastet vakuumdestillation, hvilket førte til et udbytte på 13,1 g af 25 den ønskede forbindelse 1 i form af et farveløst, olie agtigt produkt, der kogte ved en badtemperatur på 98-195 °C ved 0,3 mmHg. Produktet størknede ved afkøling til dannelse af krystaller, som smeltede ved 108,5-111 °C.
13 150472
Elementæranalyse:
Beregnet for ^5^18^3 C 73,148, H 7,37%.
Fundet C 73,19%, H 7,28%.
De enkelte optiske isomere af den ovenfor fremstillede forbindelse 1 har de følgende fysiske egenskaber: CH3 ** *2 [aJD(EtOH) Smp(eC) RS R -40,1 57-59 RS S +40,3 57-59 S R -155 61-62 R S +161 61-62 S s -91,3 64-65 R R +93,5 64-65 14 150472 EKSEMPEL 2 4-(2-0 xocy dopen t an-1-y linet hyl )phenyleddikesyre (Forbindelse 2) 9,2 g ethyl-4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclopental~l-yl-5 methyl)phenylacetat blev opløst i en blanding af 20 ml 47 vægt/vol-K hydrogenbromid og 15 ml dioxan. Opløsningen blev derpå holdt under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet afdestilleret fra reaktionsblandingen og inddampningsres-10 ten blev hældt ud i isvand og ekstraheret med diethyleth- er. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, hvilket førte til et olieagtigt produkt, som derpå blev underkastet vakuumdestillation, hvilket førte 15 til 6,0 g af den ønskede forbindelse 2 i form af et olieagtigt produkt, der kogte ved en badtemperatur på 185-195 °C ved 0,7 mmHg.
Elementæranalyse: beregnet for 20 C 72,39?ί, H 6,94¾
Fundet: C 72,08SS, H 6,55¾.
EKSEMPEL 3 2-[4-(2-0xocyclohexan-l-ylmethyl)phenyl]propionsyre (Forbindelse 3) 25 13 g ethyl-2-[4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclohexan-l-yl- methyDphenylJpropionat blev opløst i 200 ml 80 vol.-% 15 150472 vandig ethanol indeholdende 5 g kaliumhydroxid, og opløsningen blev derpå holdt under tilbagesvaling i 2 timer.
Ethanolet blev derpå afdestilleret fra reaktionsblandingen, og 100 ml vand blev sat til inddampningsresten.
5 Blandingen blev derpå ekstraheret med diethylether. 100 ml koncentreret saltsyre blev sat til den tilbageblevne vandige fase, og blandingen blev opvarmet under omrøring til 50-60 "C i 1 time. Derefter blev blandingen ekstraheret med ether, ekstrakten blev vasket med vand og tør-10 ret, og derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret, hvilket førte til et gult olieagtigt produkt, som blev kro-matograferet gennem en søjle af silica-gel, elueret med en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 5:1. Det således fremkomne olieagtige produkt blev derpå 15 vakuumdestilleret, hvilket førte til 4,1 g af den ønskede forbindelse 3 i form af et farveløst olieagtigt produkt, der kogte ved en badtemperatur på 190-195 °C ved 0,4 mmHg.
Ved afkøling af produktet størknede det til dannelse af krystaller, der smeltede ved 84-86 °C.
20 Elementæranalyse:
Beregnet for ^^6^20^3 C 73,82/ά, Η 7,74/ί Fundet: C 73,7296, H 7,5 8 96.
EKSEMPEL 4 25 4-(2-0xocyclohexan-l-ylmethyl)phenyleddikesyre (Forbin delse 4)
En blanding af 6,39 g ethy1-p-chlormethylphenylacetat, 4,53 g 1-pyrrolidinyl-l-cyclohexen og 110 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling i 21 timer. Efter afkøling 30 af blandingen blev opløsningsmidlet fjernet ved destilla- 16 150472 tion, og derpå sattes diethylether efterfulgt af 100 ml 5 vægt/vol.-Λ saltsyre til inddampningsresten. Blandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 1 time og derpå ekstraheret :med diethylether· Ekstrakten blev 5 vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Op løsningsmidlet blev derpå fjernet ved destillation, hvilket førte til et olieagtigt produkt, som blev underkastet vakuumdestillation, hvilket førte til 1,7 g af ethyleste-ren af den ønskede forbindelse 4, som kogte ved en bad-10 temperatur på 165-180 °C ved 0,5 mmHg.
Den således dannede ester (1,7 g) blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer i en blanding af 20 ml ethanol og 20 ml 10 vægt/vol.-S vandig kaliumhydroxidopløsning. Efter afkøling blev blandingen gjort sur ved til-15 sætning af saltsyre og ekstraheret med diethylether. Eks trakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket førte til et olieagtigt produkt. Dette produkt, blev underkastet vakuumdestillation, der førte til 1,3 g af 20 den ønskede forbindelse 4, som kogte ved en badtemperatur på 190-195 °C ved 0,3 mmHg. Ved afkøling af forbindelsen størknede den til dannelse af krystaller, der smeltede ved 71,5-72,5 "C.
Elementæranalyse: 25 Beregnet for ^5^18^3 C 73,14¾, H 7,37¾
Fundet: C 73,09?ί, H 7,40¾.
17 150472 EKSEMPEL 5 1-Argininsaltsl·. af 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]propionsyre (Forbindelse 5)
Til en opløsning af 1,23 g 2-[4-(2-oxocyclopentan-l-ylme-5 thyl)phenylIpropionsyre (forbindelse 1) i en blanding af 1,6 ml acetone og 0,5 ml vand sattes dråbevis under omrøring 2 ml vand indeholdende 0,87 g 1-arginin. Blandingen blev derpå holdt under omrøring i 1 time, hvorefter acetonen og vandet blev fjernet ved destillation under 10 vakuum til opnåelse af 2,1 g af den ønskede forbindelse 5, der smeltede ved 101-110 °C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C 59,9335, H 7,6785, N 13,33« 15 Fundet: C 59,6985, H 7,88«, N 13,26«.
Præparation 1
Ethyl-2-[4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]propionat
Til 200 ml dimethylformamid indeholdende 6,0 g kaliumhy-20 droxid sattes under omrøring ved stuetemperatur 15,6 g ethyl-2-oxocyclopentancarboxylat til dannelse af en homogen opløsning. Til den derved fremkomne blanding sattes dråbevis under isafkøling 25 g ethyl-2-(p-chlormethylphe-nyl)pripionat, og blandingen blev derpå opvarmet under om-25 røring til 80 "C i 2 timer. Efter afslutning af omsætningen blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmid- 18 150472 let blev afdestillereb, hvilket førte til 28 g af et olieagtigt produkt, som efter vakuumdestillation gav 21 g af den ønskede forbindelse, der kogte ved 175-178 °C ved 0,5 mmHg.
5 Elementæranalyse:
Beregnet for ^20^26^5 C 69,34%, H 7,57%
Fundet: C 69,10%, H 7,20%.
Præparation 2 10 Ethyl-2-[4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclohexan-l-ylmethyl)- phenyl]propionat
Til en blanding af 9,6 g af en 50 vægt-% opløsning af NaH i mineralsk olie og 200 ml dimethylformamid sattes dråbe-vis under, isafkøling 34 g ethy1-2-oxocyclohexancarboxylat.
15 Blandingen blev derpå holdt under omrøring ved 50 °C i 30 minutter, hvorpå der igen under isafkøling blev tilsat 45,3 g ethyl-2-(p-chlormethylphenylIpropionat. Blandingen blev derpå opvarmet under omrøring til 50-60 °C i 1 time. Efter at omsætningen var tilendebragt, blev reak-20 tionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med eth er. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation, hvilket førte til 69,5 g af et olieagtigt produkt, som efter vakuumdestillation gav 57 g af 25 den ønskede forbindelse i form af en farveløs olie, der kogte ved 200-205 °C ved 0,4 mmHg.
Elementæranalyse: 19 150472
Beregnet for C 69,97%, Η 7,83%
Fundet: C 69,85%, H 7,78%.
Præparation 3 5 Ethyl-2-[4-(l-ethoxycarbonyl-2-oxocyclopentan-l-ylmethyl)- phenyljaeetat
En blanding af 9,4 g ethyl-2-oxocyclopentan-carboxylat, 10,6 g ethyl-p-chlormethylphenylacetat, 3,58 g kaliumhydroxid og 60 ml dimethylformamid blev holdt under omrø-10 ring ved stuetemperatur i 5 timer, derefter ved 50 °C i 1 time og endelig ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev derpå gjort sur ved tilsætning af eddikesyre, og dimethylformamid blev fjernet ved destillation. Til inddampningsresten sattes vand, og blandingen 15 blev ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og derpå blev opløsningsmidlet afdampet til dannelse af et olieag-tigt produkt, som efter vakuumdestillation gav 12 g af den ønskede forbindelse, der kogte ved 180-190 °C ved 20 0,8 mmHg.
Elementæranalyse:
Beregnet for ^9^24^5 C 68,65%, H 7,28%
Fundet: C 68,41%, H 7,33%.

Claims (1)

150472 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater med den almene formel 0 ch2—^ y~CH-C00H (j) hvori R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonato-mer og n er 1, 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, (a) at man hydrolyserer en ketodicarboxylsyreester-for-bindelse med den almene formel:' 0 /—f COOR3 „ f (CH^^CH2-/ V-CH-C00R2 (iv) 1 o 2 3 hvori R og n har den ovenstående betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, og derpå decarboxylerer hydrolyse- produktet, eller (b) at man omsætter en forbindelse med den almene formel: _ |1 X-CH2-/ VCH-COOR2 (V)
DK148478A 1977-04-05 1978-04-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf DK150472C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3890777A JPS6034539B2 (ja) 1977-04-05 1977-04-05 オキシム置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
JP3890677 1977-04-05
JP3890677A JPS584699B2 (ja) 1977-04-05 1977-04-05 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
JP3890777 1977-04-05
JP6846877A JPS6034540B2 (ja) 1977-06-10 1977-06-10 オキシム置換フエニル酢酸誘導体の製造法
JP6846877 1977-06-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK148478A DK148478A (da) 1978-10-06
DK150472B true DK150472B (da) 1987-03-09
DK150472C DK150472C (da) 1987-12-14

Family

ID=27289981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK148478A DK150472C (da) 1977-04-05 1978-04-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4161538A (da)
BE (1) BE869097A (da)
CA (1) CA1113113A (da)
CH (1) CH633515A5 (da)
DE (1) DE2814556C2 (da)
DK (1) DK150472C (da)
ES (1) ES468578A1 (da)
FR (1) FR2395256A1 (da)
GB (1) GB1580113A (da)
NL (1) NL190519C (da)
SE (1) SE437261B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
EP0007319B1 (de) * 1978-07-21 1981-09-16 Schering Aktiengesellschaft Neue Indan-1-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
CH645539A5 (de) * 1980-06-09 1984-10-15 Sankyo Co Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung.
US4423068A (en) * 1982-07-14 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体
JPS6038323A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
JPS61268621A (ja) * 1985-05-21 1986-11-28 Sankyo Co Ltd シロツプ製剤
US5179124A (en) * 1988-01-25 1993-01-12 University Of Iowa Research Foundation Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations
US4968718A (en) * 1988-01-25 1990-11-06 University Of Iowa Research Foundation Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations
US5700947A (en) * 1993-10-06 1997-12-23 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
IT1282660B1 (it) * 1996-02-21 1998-03-31 Chemi Spa Processo per produrre l'acido (t) 2- 4-2-oxociclopentilmetil) fenilpropionico ed i suoi sali
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
KR100695334B1 (ko) * 2000-02-10 2007-03-15 니뽄 세키유 가가쿠 가부시키가이샤 2-치환 프로피온산의 제조방법
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
KR100405161B1 (ko) * 2000-12-14 2003-11-12 신풍제약주식회사 록소프로펜 함유 근육주사제 조성물
MY144587A (en) * 2001-06-21 2011-10-14 Kao Corp Polishing composition
ITMI20020773A1 (it) * 2002-04-11 2003-10-13 Nicox Sa Farmaci per il trattamento dell'artrite
TW200827343A (en) 2006-09-11 2008-07-01 Fuji Yakuhin Co Ltd Novel phenylacetic acid derivative
JP5390883B2 (ja) 2009-02-26 2014-01-15 国立大学法人 熊本大学 ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2014167509A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shasun Pharmaceuticals Limited Loxoprofen polymorphs and process for preparation of the same
EP2926810A1 (en) 2014-03-31 2015-10-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical formulations of loxoprofen
EP2926832A1 (en) 2014-03-31 2015-10-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of loxoprofen for topical use
EP2939666A1 (en) 2014-04-29 2015-11-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of loxoprofen
EP2959889A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of loxoprofen
EP3160507A1 (en) 2014-06-30 2017-05-03 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Loxoprofen and gamma-aminobutiric acid receptor agonist combinations
EP3197434A1 (en) 2014-09-24 2017-08-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Loxoprofen and antispastic drug combinations
WO2016156354A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical composition comprising loxoprofen, glucosamine, chondroitin, hyaluronic acid for joint and cartilage disorders
CN109467506B (zh) 2017-09-07 2021-12-07 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN108997119B (zh) * 2018-07-13 2020-10-20 湖北迅达药业股份有限公司 洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法
CN112851500B (zh) * 2021-02-10 2022-11-29 南京知和医药科技有限公司 S-洛索洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US4008269A (en) * 1970-05-05 1977-02-15 William H. Rorer, Inc. Phenylacetic acids
US3825587A (en) * 1970-05-05 1974-07-23 Rorer Inc William H Substituted phenylacetic acid compounds
US3894080A (en) * 1970-05-05 1975-07-08 Rorer Inc William H Phenylacetic acids
US3864384A (en) * 1970-05-05 1975-02-04 Rorer Inc William H Substituted phenylacetic acid compounds
GB1364075A (en) * 1971-09-04 1974-08-21 Logeais Labor Jacques Phenylacetic acid derivatives process for their preparation and therapeutic compositions
FR2243680B2 (da) * 1973-09-17 1977-01-28 Logeais Labor Jacques

Also Published As

Publication number Publication date
FR2395256B1 (da) 1982-12-10
US4161538A (en) 1979-07-17
DK148478A (da) 1978-10-06
ES468578A1 (es) 1979-09-16
CA1113113A (en) 1981-11-24
NL190519B (nl) 1993-11-01
BE869097A (fr) 1979-01-18
NL190519C (nl) 1994-04-05
DE2814556C2 (de) 1987-03-12
CH633515A5 (de) 1982-12-15
GB1580113A (en) 1980-11-26
SE7803848L (sv) 1978-10-06
SE437261B (sv) 1985-02-18
FR2395256A1 (fr) 1979-01-19
DK150472C (da) 1987-12-14
NL7803644A (nl) 1978-10-09
DE2814556A1 (de) 1978-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150472B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
FI66368B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
DK151253B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzylphthalazin-4-yleddikesyrederivater
DK151251B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-(4-(cycloalkylidenmethyl)-phenyl)propionsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
EP0254329B1 (en) Substituted dihydrobenzopyranones
DK161597B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
EP0074170B1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
JPS584699B2 (ja) 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
JPS6149314B2 (da)
JPS5855138B2 (ja) ホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイノセイゾウホウホウ
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US3839568A (en) Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids in analgetic compositions and methods of use
CA1088078A (en) 6,11-dihydro-11-oxodibenz [b,e] oxepinalkanoic acids and esters thereof
US3784547A (en) Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids
US5149821A (en) Process and intermediates for optically active 3-formyltetrahydropyrans
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired