DK151251B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-(4-(cycloalkylidenmethyl)-phenyl)propionsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-(4-(cycloalkylidenmethyl)-phenyl)propionsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151251B DK151251B DK360278AA DK360278A DK151251B DK 151251 B DK151251 B DK 151251B DK 360278A A DK360278A A DK 360278AA DK 360278 A DK360278 A DK 360278A DK 151251 B DK151251 B DK 151251B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- oxo
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 151251
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive 2-[4-(cycloalkylidenmethy1)phenyl]propionsyrederivater med den i krav 1's indledning angivne almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori R er hydrogen. De omhandlede forbindelser er nyttige som antiinflammatoriske midler.
Fra beskrivelsen til US patent nr. 3 729 509 kendes bl.a.
4-(cycloalkylidenmethyl)phenyleddikesyre-forbindelser med formlen
Rl\ //~\_ C = CH—' nV~ch9-cooh hvori og R2 tilsammen er 0 -c-ch2-ch2-ch2- , 0
-C-CH2-CH2-CH2-CH2- eller O
-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- .
Disse forbindelser er angivet at være diuretiske og saluretiske midler.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte propionsyrederivater med formlen (I), der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, udøver udmærket antiinflammatorisk, analgetisk og anti-pyretisk aktivitet 2 151251 I formlen (I) betyder R fortrinsvis hydrogen eller lige-kædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller iso-butyl. Foretrukne forbindelser er de, hvori R er hydrogen, methyl eller ethyl, og n er 1 eller 2. Særlig foretrukne forbindelser er de, hvori R er hydrogen, og n er 1 eller 2.
Cycloalkylidenmethylphenylpropionsyrederivaterne med formlen (I) har et asymmetrisk carbonatom og kan således eksistere som optiske isomere- Opfindelsen omfatter ikke blot fremstilling af de enkelte optiske isomere af forbindelserne med formlen (I), men også racemiske forbindelser og andre blandinger deraf.
Eksempler på foretrukne cycloalkylidenmethylphenylpropion-syrederivater, som kan fremstilles ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, er anført nedenfor, idet de tildelte numre anvendes i resten af denne beskrivelse til identifikationsformål : 1) Ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)phenyl]-propionat, kp. 160-165 °C/0,25 mmHg, 2) 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)phenyl]propion-syre, smp. 106-107 °C, 3) Ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)phenyl]-propionat, kp. 160-170 °C/0,3 mmHg
4) 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)phenyl]propion-syre, smp. 108-110 °C
5) 2-[4-(2-Oxo-l-cycloheptylidenmethyl)phenyl]propion-syre, kp. 210-215 °C/0,3 mmHg 6) Natrium-2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl) phenyl]-propionat, smp. 254-255 °C (dekomp.) 151251 3 7} L-Argininsaltet af 2-C4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]propionsyre, smp. 205-215 °C (dekomp.).
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I de i krav l’s kendetegnende del angivne formler er R', R1 og R2, når de betyder en alkylgruppe, fortrinsvis alkyl med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl. Eksempler på den cycliske aminogrup-pe, som kan dannes af R og R , inkluderer 1-pyrrolidinyl, piperidino og morpholino.
Den base, som anvendes i fremgangsmåde (a), kan være enhver af de baser, som kan anvendes til konventionelle alkylerin-ger af forbindelser med aktive methylengrupper, og er ikke underkastet nogen særlig begrænsning. Som foretrukne baser kan nævnes alkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid og kaliumhydroxid, alkalimetalalkoxider, f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid, alkalimetalamider, f.eks. natriumamid og kaliumamid, og alkalimetalhydrider, f.eks. hatriumhydrid og kaliumhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, og foretrukne opløsningsmidler er vand, alkoholer, såsom methanol, ethanol eller t-butanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Reaktionstemperaturen er ikke særlig kritisk, og når der anvendes et opløsningsmiddel, vil den sædvanligvis være fra stuetemperatur til omkring tilbagesvalingstemperaturen. Reaktionstiden kan variere afhængigt af basen og reaktionstemperaturen, men vil sædvanligvis være fra 1 til 5 timer.
Ved passende valg af reaktionsbetingelserne, især arten af basen og et eventuelt opløsningsmiddel, kan kondensationen udføres således, at den efter ønske giver en forbindelse (I), som er en ester, hvori R svarer til R', eller en forbindelse (I), som er en fri syre, hvori R er hydrogen. Hvis f.eks.
4 151251 basen er et alkalimetalhydroxid, og der anvendes vand som opløsningsmiddel, kan man opnå syrerne, medens andre baser med organiske opløsningsmidler typisk vil give esterne.
Efter fuldførelse af kondensationen kan det ønskede produkt med formlen (i) udvindes fra reaktionsblandingen ved anvendelse af konventionel teknik. Hvis således reaktionen er gennemført i en vandig opløsning af natriumhydroxid, og produktet er en fri syre, kan reaktionsblandingen vaskes med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, det vandige lag gøres surt ved tilsætning af en syre, f.eks. saltsyre, det syrnede vandige lag derpå extraheres med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, extrakten vaskes med vand, tørres og filtreres, og opløsningsmidlet derpå afdestil leres fra extrakten til opnåelse af den ønskede forbindelse.
Om ønsket kan det således opnåede produkt renses yderligere på konventionel måde, såsom ved vacuumdestillation eller søjlechromatografi.
. Det mellemprodukt, som dannes ved fremgangsmåde (b) ved kondensation af forbindelsen (II) med forbindelsen (III), antages at have den følgende formel, selv om dette ikke er sikkert: E1 E2 W © 1 ? ,“3
/S-CH^Q-CE-COOH· (BO
1 2 hvori R'T R og R og n har den i krav 1 angivne betydning. Hvordan mellemproduktets struktur end er, så kan det hydrolyseres til dannelse af enten en ester med formlen (i), hvori R svarer til R1, eller en syre med formlen (I), hvor- i R er hydrogen. Om ønsket kan hydrolysen gennemføres i to trin, således at den først giver en ester og derpå syren.
Kondensationen af p-formylphenylpropionsyreesteren (II) med enaminforbindelsen (III) gennemføres normalt i et op 151251 5 løsningsmiddel og under opvarmning. Det anvendte opløsningsmiddel er fortrinsvis et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen eller xylen, eller en ether, såsom dioxan. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, selv om det foretrukne temper atur område, hvis opløsningsmidlet har et højt kogepunkt, er 80-l40°C. Reaktionstiden vil variere afhængigt af reaktionstemperaturen og andre betingelser, men er sædvanligvis fra 1 til 50 timer. Efter fuldførelse af kondensationen er der intet behov for at isolere mellemproduktet før den efterfølgende hydrolysereaktion.: Reaktionsblandingen anvendes fortrinsvis som den er.
Hydrolysen til dannelse af en ester med formlen (I), hvori R svarer til R', gennemføres med et egnet hydrolyseringsmiddel , såsom en syre eller en base. Den anvendte syre eller base kan være ethvert af de midler, som kan anvendes til en lignende konventionel hydrolyséreaktion, og der er ingen særlige begrænsninger. Imidlertid foretrækkes det at anvende en mineralsyre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, eller et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Anvendelsen af en mineral syre er særlig foretrukken. Hydrolysen gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, fortrinsvis vand og/eller et eller flere organiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, f.eks. methanol, ethanol eller n-propanol, eller glycoler, f.eks. ethylengly-col eller diethylenglycol. Reaktionen frembringes fortrinsvis ved stuetemperatur, selv om nogen variation er mulig. Reaktionstiden vil hovedsageligt afhænge af reaktionstemperaturen og også af det anvendte hydrolyseringsmiddel, men vil typisk være fra 10 minutter til 30 timer.
Efter fuldførelse af hydrolysen kan den ønskede ester med formlen (I) udvindes fra reaktionsblandingen under anvendelse af konventionel udvindingsteknik. Hvor der f.eks. er anvendt en mineralsyre som hydrolyseringsmiddel, ekstraheres reaktionsblandingen med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, ekstrakten vaskes med vand, tørres og filtreres, og 6 151251 opløsningsmidlet afdestilleres fra ekstrakten til opnåelse af den ønskede forbindelse. Om nødvendigt kan det således opnåede produkt renses på konventionel måde, f.eks. ved vacuum-destillation eller søjlechromatografi.
Esteren med formlen (I) kan derpå hydrolyseres yderligere til dannelse af en syre med formlen (i), hvori Rer hydrogen. Reaktionen udføres fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur, men ellers kan hydrolysen gennemføres på samme måde som beskrevet ovenfor til fremstilling af estere.
Om ønsket kan der som et alternativ til en totrinshydrolyse fremstilles en syre forbindelse (i) direkte ud fra kondensationsmellemproduktet ved anvendelse af reaktionsbetingelser, som er passende for omdannelsen af esteren til syren.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede syreforbindelser med formlen (i) kan om ønsket renses yderligere ved konventionelle metoder, såsom vacuumde stillat ion, søjlechromatografi eller omkrystallisation.
De forbindelser med formlen (i), hvori R er hydrogen, kan omdannes til deres farmaceutisk acceptable salte ved konventionelle saltdannelsesprocedurer. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte inkluderer alkalimetalsalte, f.eks. natriumsalte, jordalkalimetalsalte, f.eks. calciumsalte, aluminiumsalte, ammoniumsalte, salte af organiske baser, såsom triethylamin, dicyclohexylamin, dibenzylamin, morpholin, piperidin og N-ethylpiperidin, eller salte af basiske aminosyrer, såsom lysin og arginin.
Hvis forbindelsen med fomlen (I) opnås i form af en blanding af optiske isomere, kan de enkelte isomere opnås ved anvendelse af procedurer til optisk adskillelse, som er velkendte indenfor teknikken.
151251 7
Cycloalkylidenmethylphenyleddikesyrederivater med formlen (I) er blevet prøvet for farmacologisk aktivitet og fundet at udøve antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk aktivitet. De farmacologiske prøvninger og de opnåede resultater er sammenfattet som følger: I. Antiinf lammatorisk aktivitet (1) Carrageeninødem-prøvning på rotter
Wistar-hanrotter med en vægt på 120-150 g blev sultet natten over og modtog derpå en prøveforbindelse per os som en vandig tragacanth-suspension. 30 minutter senere blev der fremkaldt inflammation ved subcutan injektion af 0,05 ml 1% carrageenin-suspension i plantarvævet på en bagpote hos hver rotte.
(Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)).
Antiødem-aktiviteten blev målt volumetrisk ved bestemmelse af responset R, opnået ud fra den følgende ligning: R = (V-V )/V x o o hvor VQ og V betyder potens volumen henholdsvis lige før og tre timer efter carageenin-injektionen.
(2) Tilsætningsstof-induceret arthritis-prøvning på rotter
Denne prøvning er beregnet til at bestemme den terapeutiske virkning på etableret arthritis. 7-8 uger gamle Lewis-hunrot-ter blev injiceret intradermalt i bagpoten med 0,05 mg varmedræbt Mycobacterium butyricum i 0,05 ml flydende paraffin. 18 dage efter injektion af tilsætningsstoffet blev dyr med veludviklet arthritis udvalgt og underkastet 7 dages behandling med en prøveforbindelse. Prøveforbindelsen blev indgivet per os to gange om dagen. Responset blev bestemt ved måling af den injicerede fods volumen ved begyndelsen (dag 18) og slutningen (dag 25) af behandlingsperioden, 8 151251 idet målingerne foregik ved vandfortrængningsmetoden.
II. Analgetisk aktivitet på inflammatorisk smerte Varmesmerte-prøvning på rotter
Denne prøvning blev udført ifølge den fremgangsmåde, som er rapporteret af Y. Lizuka og K. Tanaka i Folia Pharmacol.,
Japan, 70, 697, (1974).
Medens de var anæsthetiseret med ether fik 5-7 uger gamle Wistar hanrotter et standardiseret varmechok i bagpoten ved dypning af poten i varmt vand (57°C, 6 sekunder). I mere end 1 time derefter kunne smertereaktionen let fremkaldes ved yderligere stimulatorisk varme (40°C, 5 sekunder). Fremkaldelsen var tydelig derved, at dyret ville løfte den påvirkede pote, antageligt for at undgå enhver yderligere smerte, som kunne frembringes ved dens berøring med trådnettet i det anvendte bur.
Den samlede varighed af poteløftningsadfærden blev talt over en 30 sekunders periode og blev anvendt som en "smertereaktionstid" . Hver prøveforbindelse blev givet per os 2 timer efter det oprindelige varmechok, og gennemsnitsværdien af "smertereaktionstiden" 1 og 2 timer efter indgivningen blev anvendt som mål for responset.
III. Antipyretisk aktivitet LPS-induceret feber-prøvning på marsvin
Antipyretisk aktivitet blev bestemt ved en modifikation af den metode, som er beskrevet af Kobayashi og Takagi angivet i Jap. Pharmacol. 18, 80 (1968). Hartley-hunmarsvin med en vægt på omkring 300 g blev sultet natten over, og der frembragtes feber ved infektion af 1,0 pg/ml/kg LPS (et lipo-polysaccharid fra Escherichia coli, forhandlet af Difco Laboratories. U.S.A.).
i 9 151251 1 time efter injektionen måltes marsvinets rektaltemperatur, og de dyr, som havde feber (temperaturforøgelse på mellem 0,8 og 1,2°C), blev anvendt.
Prøveforbindelserne blev indgivet per os 1,5 timer efter LPS-injektionen, og gennemsnitsværdien af rektaltemperaturen hos hvert dyr 1 og 2 timer efter indgivningen anvendtes som mål for responset.
Statistisk analyse af prøvninger
For prøvningerne nr. I (1), II og III blev H (% inhi-bering)'hos hvert dyr beregnet ud fra forholdet mellem det bestemte respons og gennemsnitsresponset hos en ikke-lægemiddelbehandlet kontrolgruppe, og således opnåedes regressionslinien for H imod D (indgivne dosis af prøveforbindelsen) . Regressionslinien og ID^0 blev afledt ved de mindste kvadraters metode, og konfidensgrænseme for ID^q blev beregnet under anvendelse af Fiellers ligning.
For prøvningen I (2), tilsætningsstof-arthritis, blev først udregnet forholdet RR mellem responset efter og før Issge-middelindgivningen, hvor responset måles som det opsvulmede volumen af den injicerede fod. H for hvert dyr blev derpå udregnet af forholdet mellem RR og RRc, hvor RRc betyder gennemsnittet af RR hos en ikke-lægemiddelbehandlet kontrolgruppe. Resultaterne af prøvningerne er anført i de følgende tabeller I og II.
151251
Tabel I - Inhibering
Prøveforbindelser Anti-inflamma- Analgetisk torisk aktivitet1 aktivitet ved 6,3 mg/kg ved 6,3 mg _(%)_ (%)
Ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclo-pentylidenmethyl) phenyl ] - propionat (forbindelse nr. 1) 85,0 50,5
Ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclo-hexylidenmethyl) phenyl]- propionat (forbindelse nr. 3) 72,7 59,2 2-[4-(2-0xo-l-cyclopentyliden-methyl)phenyl]propionsyre (forbindelse nr. 2) 76,4 77,4 2-[4-(2-0xo-l-cyclohexyliden-methyl)phenyl]propionsyre (forbindelse nr. 4) 75,0 86,8 (•25 mg/kg) (19 mg/kg)
Phenylbutazon (kontrol) 30,6 37
Carrageeninødem-prøvning, prøvning 1(1) 151251 11
Tabel II - ID5Q
Anti-inflammatorisk Analgetisk Antipyretisk aktivitet aktivitet aktivitet
Prøve- Carragee- Tilsæt- Varmesmerte- LPS-induce- forbindelser ninødem ningsstof-? prøvning ret feberprøvning arthritis- prøvning ID50 prøvning Π>50 ID^q (mg/kg) ID50 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg/dag) 2-[4-(2-0xo-l-cyclopentyliden-methyl)phenyl]-propionsyre (forbindelse .
nr. 2) 1,4 1,2 1,3 0,83 2-[4-(2-0xo-l-cyclohexyliden-methyl)phenyl]-propionsyre (forbindelse nr. 40 1,2 0,2 1,8 1,46
Ibuprofen (kontrol) 10,8 104,5 17,8 1,26
Det ses klart af resultaterne af de ovenstående farmacologiske prøvninger, at forbindelserne med formel (i) og farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige som analgetiske og anti-inflammatoriske midler. Derfor kan de anvendes i farmaceutiske præparater bestående af en forbindelse med den ovenfor angivne formel (i) sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. Kendte bærere eller fortyndingsmidler kan anvendes og vil, som det er velkendt indenfor teknikken blive udvalgt under hensyntagen til den ønskede indgivnings-vej. F.eks. kan præparaterne have form af tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller sirupper til oral indgivning eller have form af suppositorier til rektal indgivning. Den anvendte dosis vil variere afhængigt af tilstandens alvor og patientens alder og legemsvægt, men en daglig dosis for voksne vil 151251 12 sædvanligvis være i området 50 - 2 000 mg. Den kan indgives i en enkelt doseringsform eller i flere opdelte doseringsformer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Ethyl-2-[4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)phenyl]-propionat (forbindelse nr. 3)_
En blanding af 5>15 g ethyl-2-(p-formylphenyl)propionat, 4,5 g pyrrolidinocyclohexen og 20 ml benzen blev opvarmet under tilbage svaling i 18 timer og fik lov at afkøles. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet med is, medens der tilsattes en blanding af 5 ml koncentreret saltsyre og 5 ml vand, og den resulterende blanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 100 ml benzen, og det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Natriumsulfatet blev frafiltreret, og benzenet afdestilleret til opnåelse af en olieagtig remanens, som blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 2,3 g af det ønskede produkt i form af en gul olie, kp. 160-170°C/0,3 mmHg (badtemperatur) .
Analyse for : beregnet: C 75,49; H 7,74 fundet : C 75,08; H 7,63 EKSEMPEL 2
Ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylIpropionat (forbindelse nr. 1)_
En blanding af 5,15 g ethyl-2-(p-formylphenyl)propionat og 151251 13 ( 4,5 g morpholinocyclopenten i 10 ml benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer og derpå afkølet.. En.blanding af 5 ml koncentreret saltsyre og 5 ml vand sattes til reaktionsblandingen, medens denne blev afkølet med is, og den resulterende blanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 100 ml benzen blev det organiske lag skilt fra, vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og filtreret. Opløsningsmidlet blev af-destilleret til opnåelse af en olieagtig remanens, som derpå blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 5,3 g af det ønskede produkt, kp. 160-165°C/ 0,25 mmHg.
Analyse for C-j^H^qO^: beregnet : C 74,97; H 7,40 fundet : C 74, 79; H 7,33 EKSEMPEL 5 2-[4-(2-0xo-l-cyclopentylidenmethyl)phenyl]-propionsyre (forbindelse nr. 2)_
En opløsning af 1,4 g ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentyliden-methyl) phenyl Jpropionat i 15 ml dioxan blev opvarmet under tilbage svaling i 1 time med 100 ml af en 10 vægt/vol.pct. vandig opløsning af hydrogenbromid. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og ekstraheret med diethylether til opnåelse af en extrakt, som blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derefter blev natriumsulfatet frafiltreret, og etheren afdestilleret til opnåelse af en olieagtig remanens, som blev vacuumdestilleret, hvorved der blev opnået 0,3 g af det ønskede produkt, kp. 210-215°C/0,2 mmHg (badtemperatur). Dette produkt størknede og krystalliserede efter afkøling til dannelse af krystaller med smeltepunkt 106-107 °C.
151251 14
Analyse for C^H-^gO^: beregnet : C 73,75; Η 6,60 fundet : C 73,40; Η 6,78 EKSEMPEL 4 2- [4- ( 2-Oxo-l- cy clohexylidenmethyl) phenyl ]-propionsyre (forbindelse nr. 4)_
En opløsning af 1,3 g ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclohexyliden-methyl) phenyl ] prop i onat i 15 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time med 100 ml 10 vægt/vol.pct. vandig opløsning af hydrogenbromid. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet, extraheret med diethylether, og extrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Extrakten blev filtreret, og etheren afdestilleret til opnåelse af en olieagtig remanens, som blev vacuumdestilleret, hvorved der blev opnået 0,6 g af det ønskede produkt, kp. 210-215°C/0,3 mmHg (badtemperatur). Dette produkt størknede og krystalliserede efter afkøling til opnåelse af krystaller med et smeltepunkt 108-110°C.
Analyse for C16H18°3: beregnet: C 74,39; H 7,02 fundet : C 74,36; H 7,06 EKSEMPEL 5 2-[4-(2-0xo-l-cycloheptvlidenmethvl)phenyl]-propionsyre (forbindelse nr. 5)_
Til en blanding af 5,15 g ethyl-2-(p-formylphenyl)propionat og 4,2 g cycloheptanon sattes dråbevis ved stuetemperatur 30 ml af en vandig opløsning indeholdende 2,6 g natriumhydroxid. Den resulterende blanding blev opvarmet under til bagesvaling i 3 timer, afkølet og extraheret to gange med ethylacetat. Det efter extraktionen opnåede vandige lag blev 151251 15 gjort surt med saltsyre og extraheret med ethylacetat. De kombinerede extrakter blev derpå vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og filtreret. Ethylacetat blev afdestilleret til opnåelse af en olieagtig remanens, som derpå blev underkastet silicagel-søjlechromatografi under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i volumenforholdet 5:1. Der blev opnået et gult olieagtigt stof, som blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 2,7 g af det ønskede produkt i form af en bleggul olie med et kogepunkt på 210-215°C/0,3 mmHg (badtemperatur).
Analyse for C^^qO^: beregnet: C 74,97; H 7,40 fundet : C 75,20; H 7,54 EKSEMPEL 6 2-[4-(2-0xo-l-cyclopentylidenmethyl)phenyl]propionsyre-L-argininsalt (forbindelse nr. 7)_
Til en opløsning af 0,2 g 2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]propionsyre i 1,6 ml vand og 0,5 ml acetone sattes dråbevis under omrøring 0,5 ml af en vandig opløsning af 0,13 g L-arginin, og den resulterende blanding blev yderligere omrørt i 1 time. Derpå tilsattes 10 ml acetone, og omrøringen fortsattes i yderligere 3 timer. Acetonen og vandet blev derefter afdestilleret, hvorved der blev opnået 0,2 g af det ønskede produkt, smp. 205-215°C (dekomp.).
Analyse for ^22^32^5¾1 beregnet: C 61,09; Η 7>46; N 12,96 fundet : C 60,98; H 7,45; N 12,99
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-£4-(cycloalkylidenmethyl)phenyl] -propionsyrederivater med den almene formel Å J~\_f3 \ /* CH-V /-CH-COOR (CHXzz/ hvori R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er 1, 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori R er hydrogen, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen _ f3 OHC —— CH-COOR' (II) hvori R' betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, kondenseres med en .forbindelse med formlen A (CH2k—' hvori n har den ovennævnte betydning, i nærvær af en base, eller (b) en forbindelse med den ovenstående formel (II) kondenseres med et enaminderivat af forbindelsen (V) med formlen 151251 R1 R2 N' A \ / (III) (CK2)nJ 1 2 hvori n har den ovennævnte betydning, og R og R er ens eller forskellige og hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en cyclisk amingruppe, som eventuelt har et ringoxygenatom, og 'kondensationsproduktet hydrolyseres, hvorpå, om ønsket, en ved a) eller b) dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, hydrolyseres til en forbindelse, hvori r er hydrogen, og/eller en dannet forbindelse med formlen (I), hvori r er hydrogen, overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt. deraf,og/eller en dannet blanding af optiske isomere adskilles i de enkelte isomere ved anvendelse af kendte procedurer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er alkyl med 1-4 carbonatomer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, methyl eller ethyl, og n er 1 eller 2.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, og n er 1 eller 2. 1 Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at der fremstilles: 151251 ethyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)phenyl]propionat, 2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)phenylJpropionsyre, ethyl-2-[4-(2-oxo-1-eye1ohexy1idenmethy1)phenyl]propionat, 2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre, natrium-2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)phenyl]propionat eller L-argininsaltet af 2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]propionsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9812177 | 1977-08-16 | ||
| JP9812177A JPS5432460A (en) | 1977-08-16 | 1977-08-16 | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK360278A DK360278A (da) | 1979-02-17 |
| DK151251B true DK151251B (da) | 1987-11-16 |
| DK151251C DK151251C (da) | 1988-05-09 |
Family
ID=14211452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK360278A DK151251C (da) | 1977-08-16 | 1978-08-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-(4-(cycloalkylidenmethyl)-phenyl)propionsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4254274A (da) |
| JP (1) | JPS5432460A (da) |
| BE (1) | BE869721A (da) |
| CA (1) | CA1113114A (da) |
| CH (1) | CH636839A5 (da) |
| DE (1) | DE2835701C2 (da) |
| DK (1) | DK151251C (da) |
| ES (2) | ES472588A1 (da) |
| FR (1) | FR2400500A1 (da) |
| GB (1) | GB2002762B (da) |
| IT (1) | IT1118095B (da) |
| MX (1) | MX5149E (da) |
| NL (1) | NL189561C (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH645539A5 (de) * | 1980-06-09 | 1984-10-15 | Sankyo Co | Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung. |
| JPS574919A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Anti-inflammatory for external use |
| JPS57103950A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-28 | Nok Corp | Belt with special profile and manufacture of the same |
| JPS58105939A (ja) * | 1981-12-18 | 1983-06-24 | Sankyo Co Ltd | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS6038323A (ja) * | 1983-08-10 | 1985-02-27 | Sankyo Co Ltd | 眼科用消炎剤 |
| JPS6122043A (ja) * | 1984-07-10 | 1986-01-30 | Sankyo Co Ltd | シクロアルキリデンメチルフエニル酢酸誘導体の製法 |
| US5244920A (en) * | 1985-04-15 | 1993-09-14 | Schering Spa | Pharmaceutical compositions having therapeutical activity based on mercaptoethansulphonic arginine salt |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| JPH08116881A (ja) * | 1994-10-26 | 1996-05-14 | Yutaka Koizumi | 茶葉の微粉化方法、それにより得られる超微粉末茶ならびにそれを用いた茶飲料および飲食物 |
| KR100501993B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2005-10-26 | 주식회사 코오롱 | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| US6392053B2 (en) * | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
| TW200827343A (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-01 | Fuji Yakuhin Co Ltd | Novel phenylacetic acid derivative |
| KR100922519B1 (ko) | 2008-11-12 | 2009-10-20 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제 |
| CN106316837B (zh) * | 2015-06-24 | 2020-04-24 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 |
| CN106699559B (zh) * | 2015-11-12 | 2021-04-06 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种洛索洛芬钠的制备工艺 |
| KR20200069617A (ko) | 2018-12-07 | 2020-06-17 | 엠에프씨 주식회사 | 플루비프로펜의 제조방법 |
| KR20220039116A (ko) | 2020-09-21 | 2022-03-29 | 엠에프씨 주식회사 | 고순도 펠루비프로펜의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3729509A (en) * | 1970-04-20 | 1973-04-24 | Merck & Co Inc | (mono-and diacylvinyl)aryl alkanoic(and alkenoic)acids |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5740132B2 (da) * | 1975-02-19 | 1982-08-25 |
-
1977
- 1977-08-16 JP JP9812177A patent/JPS5432460A/ja active Granted
-
1978
- 1978-08-01 US US05/929,937 patent/US4254274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-07 GB GB7832509A patent/GB2002762B/en not_active Expired
- 1978-08-11 CA CA309,215A patent/CA1113114A/en not_active Expired
- 1978-08-11 BE BE78189875A patent/BE869721A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-15 CH CH866578A patent/CH636839A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-15 DK DK360278A patent/DK151251C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 MX MX787315U patent/MX5149E/es unknown
- 1978-08-16 FR FR7823871A patent/FR2400500A1/fr active Granted
- 1978-08-16 ES ES472588A patent/ES472588A1/es not_active Expired
- 1978-08-16 NL NLAANVRAGE7808503,A patent/NL189561C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 IT IT68914/78A patent/IT1118095B/it active
- 1978-08-16 DE DE2835701A patent/DE2835701C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-01-16 ES ES487769A patent/ES487769A1/es not_active Expired
- 1980-10-14 US US06/197,229 patent/US4365076A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3729509A (en) * | 1970-04-20 | 1973-04-24 | Merck & Co Inc | (mono-and diacylvinyl)aryl alkanoic(and alkenoic)acids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7808503A (nl) | 1979-02-20 |
| DE2835701C2 (de) | 1986-12-11 |
| IT7868914A0 (it) | 1978-08-16 |
| ES487769A1 (es) | 1980-10-01 |
| DE2835701A1 (de) | 1979-03-01 |
| FR2400500B1 (da) | 1983-10-28 |
| NL189561C (nl) | 1993-05-17 |
| US4365076A (en) | 1982-12-21 |
| JPS5432460A (en) | 1979-03-09 |
| CA1113114A (en) | 1981-11-24 |
| US4254274A (en) | 1981-03-03 |
| IT1118095B (it) | 1986-02-24 |
| BE869721A (fr) | 1979-02-12 |
| DK360278A (da) | 1979-02-17 |
| GB2002762B (en) | 1982-04-07 |
| GB2002762A (en) | 1979-02-28 |
| ES472588A1 (es) | 1980-04-16 |
| CH636839A5 (de) | 1983-06-30 |
| FR2400500A1 (fr) | 1979-03-16 |
| MX5149E (es) | 1983-04-04 |
| JPS5757019B2 (da) | 1982-12-02 |
| DK151251C (da) | 1988-05-09 |
| NL189561B (nl) | 1992-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151251B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 2-(4-(cycloalkylidenmethyl)-phenyl)propionsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| DK150472B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cycloalkylmethylphenyleddikesyrederivater eller farmaceutisk acceptablesalte deraf | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| EP1412347B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives | |
| IE903992A1 (en) | New 1,2-benzisoxazole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE73223B1 (en) | 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate | |
| JPS6253504B2 (da) | ||
| DK160820B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater | |
| Snyder et al. | Synthesis of the Thieno [3, 2-b] pyrrole System | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US3910922A (en) | Novel trifluoromethyl-quinolines | |
| CA1106378A (en) | Process for the preparation of new thieno (2,3-c) and (3,2-c) pyridines | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US3818090A (en) | Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| MATLACK | Preparation of Ethenesulfonamide1 | |
| US2633468A (en) | Benzooxaheterocyclic bases and acid addition salts thereof | |
| US4461912A (en) | Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| US3651051A (en) | Benzo(b)benzofurano(2 3-e)oxepines | |
| US3497529A (en) | Benzamides | |
| JPS6031823B2 (ja) | カルバゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| DK146939B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-er eller syreadditionssalte deraf | |
| US3442903A (en) | Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles | |
| CA1060903A (en) | Pharmaceutically useful indanylpropionic acid derivatives | |
| NO132761B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |