JPS58105939A - 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規な置換フェニル酢酸誘導体及びその塩並び
忙その製法忙関するものである。

上記式中ｓ　Ｒ１及びＲ，は同一または異なって水素原
子または低級アルキル基を示し、ｎ＆ｔｌ乃至３の整数
を示す。

前記一般式（りに於て、好適にはＲ１および−は水素原
子またはメチル、エチル％ｎ−プａピル、イソプロピル
のような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル基を示し、Ｉ！＃に好適な化合物として
はＲ１が水素原子またはメチル基を示し、ｔ’ｔ、ｔｔ
水素原子を示し、ｎは１または２の整数を示す化合物が
あげられる。

また、前記一般式（りを有する置換フェニル酢酸誘導体
は必要に応じ薬理上許容される塩の形にすることができ
る。薬理上許容される塩の形としては、ナＦリウム、カ
ルシウムのようなアルカリ金属、あるいはアルカリ土類
金属の塩。

アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、
ジシクロへキジルアさン、ジペンジルア電ン、モルホリ
ン、ピペリジン若しくはＮ−エチルピペリジンのような
有機塩基またはリジン、アルギニンのような環基性アミ
ノ酸の塩をあげることができる。

なお、前記一般式（りを有する化合物において。

不斉炭素が存在するために光学異性体が存在する。従っ
て前記一般式（Ｉ）を有する化合物がこれらの光学異性
体の混合物で得られる場合には、常法忙より光学分割し
てそれぞれの異性体を得ることができる。前記一般式（
りを有する化合物においては光学異性体及び光学異性体
の混合物がすべて単一の式で示されているが、これｋよ
１　・□ り本発明の記載の範囲は限定されるものではない１ 本発明者等は抗炎症剤の開発を目的として。

フェニル酢酸誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重ね
た結果、前記一般式（りで表わされる新規な置換フェニ
ル酢酸誘導体が抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有する医薬
′として有用な化合物であることを見い出して本発明を
完成した。

不発ＱｉＪＫよって得られる前記一般式（Ｉ）を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があげられ
る。

％）２−［４−（１−ヒドロキシシクロへキシリデンメ
チル）′フェニルコプロビオン酸２）　　２−　［４−
（２−ヒドロキシシクロへキシリデンメチル）フェニル
］プロピオン酸メチルエステル ３）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロへキシリ
チンメチル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル ４）２−［４−（２−ヒドロキシシクロへキシリデンメ
チル）フェニル］プロピオン酸ブチルエステル Ｓ）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロヘキシリ
デンメチル）フェニル］プロピオン酸ナトリウム塩 ＠）　　２−　（４−（２−ヒドロキシシクロへキシリ
デンメチル）フェニル］プロピオン酸アルギニン塩 ？）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロへキシリ
デンメチル）フェニル］プロピオン酸リジン塩 ＠）４−（２−ヒドロキシシクロへキシリデンメチル）
フェニル酢酸 ９）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロペンチリ
デンメチル）フェニル］プロピオン酸１０）　　２−　
［４−（２−ヒドロキシシクロペンチリデンメチル）フ
ェニルコプロビオン酸メチルエステル ％１）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロペンチ
リデンメチル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル ％２）　　２−［４−（２−ヒドロキシシクロペンチリ
デンメチル）フェニルコプロビオン酸プロビルエステル １Ｂ）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロペンチ
リデンメチル）フェニル］プロピオン酸ナトリウム塩 ％４）２−［４−（２−ヒドロキシシクロペンチリデン
メチル）フェニル］プロピオン酸アルギニン塩 １Ｂ）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロペンチ
リデンメチル）フエシルコプロビオン酸リジン塩 ＄６）４−（２−ヒドロキシシクロペンチリデンメチル
）フェニル酢酸 １７）　　２−　［４−（２−ヒドロキシシクロペンチ
リデンメチル）フェニルコプロピオン酸１８）４−（２
−ヒドロキシシフへブチリデンメチル）フェニル酢酸 本発明による新規化合物は以下忙示す方法によって合成
することができる。

方法 前記一般式（１）を有する置換フェニル酢酸誘導体は一
般式 （式中、Ｒ１ｍ　”２およびｎは前述したものと同意義
を示す。） を有するエノンカルボン酸鋳導体を還元することｋよっ
て得られる。

この方法な実施するに当って、使用される還元剤として
は通常の還元釦用いられる還元剤が用いられるが、ナト
リウムボロハイドライド。

ナトリウムシアノボロハイドライドのようなアルカリ金
属水素化ホウ素化合物を好適な還元剤としてあげること
ができる。使用される溶剤としては反応に゛関与しない
有機溶剤、例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなニーｆル類、ベンセン、トルエンのような芳
香族炭化水素類、メタノール、エタノールのようなアル
コール類があげられる。反応温度は特忙限定はないが、
通常水冷下乃至使用される溶剤の沸点で行なわれる。反
応時間は主に反応温度、使用される還元剤などによって
異なるが、約１０分間乃至３時間である。反応終了後、
目的化合物は常法に従って反応混合物より採取される。

本発明の前記一般式を有する置換フェニル酢ａ！誘導体
は薬理試験によりすぐれた抗炎症、鎮痛、および解熱作
用な示すが、次にそれらの薬理試験の結果を例示する。

抗炎症および鎮痛作用 化合物ム：２−［４−（２−ヒドロキシシクロへキシリ
チンメチル）フェニル ］プロピオン酸 よりＭ：インドメサシン なお薬理試験は次の方法によって行った。

抗炎症作用 ウィスター（Ｗｔａｔａｒ）　　系ラットを用いてカラ
ゲニン浮腫法により試験した。

〔０，ム、Ｗｉｎｔｅｒ　＠　Ｋ、Ａ、Ｒ１ａｌｅ７　
＠　Ｇ＊Ｗ＊Ｍｕａｆｌ　；　Ｊ舎Ｐｈａｙｍａｃｏ１
．ｌ１ｌｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　１４１　　ＤＩ　
（１１＠８）　）鎮痛作用 ウィスター系（ｗｌｌｔａｒ　）系ラットを用いてラン
ダルセリシト法により試験した。

（Ｌ＠Ｏ，Ｒａｎａａｘｌ、　、ＬＪ、８ｅｌｉｔｔｏ
　；ムｒｃｈ＊　ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｏｏｄｙｎ、　１１１　４０１１　（ｔｉ
ｌｌ！？）　）　　、　　　。

上記の薬理試験の結果からも明らかのように前記一般式
（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は鎮
痛、抗炎症剤Ｅして有用である。

その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤。

顆粒剤、散剤、シロップ剤など忙よる経口投与または坐
剤による経腸投与、あるいは軟膏剤、クリーム剤などＫ
よる局所投与等をあげることができる。その使用量は症
状、年令１体重等によって異なるが１通常は経口投与の
場合には成人に対して１日約３０Ｑ乃至２００ｍ９であ
り、１回または数回忙分けて投与することができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

２−［４−（２−オキソシクロへキシリデンメチル）フ
ェニル］プロピ、ｔン１ｉ１２ＪＦと（Ｌ＠ｊ’のナト
リウムシアツボ皇ハイドライドを４０ｍのメタノール罠
溶解し、水冷下に６Ｎ−塩酸にてｐＨ；　３　　とする
、１時間加熱還流後飽和食塩水を加え、エーテルで抽出
する。乾燥後溶媒な留去し、残渣を高速液体クロマトグ
ラフィーにて精製すると、目的化合物が得られる。酢酸
エチル−〇−へキサンから再結晶して、融点１３５〜ｓ
ｉｓ’ｃｖ有する目的化合物が３５０■得られた。

元素分析値　０１６Ｈ２１）Ｏ墨として計算値　０　、
７＆！１２　；　Ｈ、Ｔ、Ｔ４実験値　０，１λｓｓ　
；　Ｈ、７，８５実ｔｌｌＪ、例２．　２−［４−（２
−ヒドロキシシフ四１２３叩の２−［４−（２−オキソ
シフ關ペンチリデンメチル）フェニル］プ■ピオン酸と
１ｓ翼ｇのナトリウムシアノボロハイドライドな１−の
メタノールに溶解し、水冷下　４１１１−塩１１にてｐ
Ｈ−３とする。４０分攪拌還流後、氷水を加えエーテル
抽出する。水洗乾燥後、溶媒を留去すると結晶が得られ
る。酢酸エチル−〇−ヘキサンから再結晶し【、融点１
２５〜１３２℃を示す目的化合物がｓ　ｏ　ｍｙ得られ
た。

元素分析値　０１１ＳＨ１１１０１１として計算値　Ｏ
ｍ　Ｔ３．１４　；甘、　７ｍ？実験値　０　、７３．
０１　：　Ｂ　、　１．４０特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
   または低級アルキル基を示し、ｎは１乃至３の整数を示
   す。）を有する置換フェニル酢酸誘導体及びその塩。 （２）一般式 （式中、　Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、ｎは
   １または２の整数を示す。）を有する特許請求の範囲第
   １項記載の置換フェニル酢酸誘導体及びその塩。 （１）　　一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子または低級アルキル基
   を示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）を有するエノン
   カルボン酸霞導体を還元し、必要に応じて塩を形成させ
   ることを特徴とする一般式 （式中％Ｒ，、Ｒ鵞およびｎは前述したものと同意義を
   示す。）を有する置換フェニル酢酸誘導体及びその塩の
   製法。