KR100695334B1 - 2-치환 프로피온산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

아디핀산디에스테르를 알콕사이드 M(OR)n(R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속)와 반응시킨 후에 계속하여 할로메틸스티렌과 커플링시키고 또한 카보닐화를 행하거나 또는 2-(할로메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르와 커플링시켜 얻은 중간체에, 탈탄산ㆍ가수분해를 더 행하는 것에 의해 종래방법보다도 효율 좋게 특정의 2-치환 프로피온산(록소프로펜)을 얻을 수 있다.

Description

2-치환 프로피온산의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING 2-SUBSTITUTED PROPIONIC ACID}
본 발명은 항염증, 진통 및 해열 등의 작용을 나타내는 2-치환 프로피온산의 제조방법에 관한 것이다.
2-치환 프로피온산류는 특공소 제 58-4699호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 항염증, 진통 및 해열의 작용을 나타낸다. 특히 2-[4-(2-옥소시클로펜탄-1-일메틸)페닐]프로피온산(소위 록소프로펜)은 우수한 진통제로서 시판되고 있다.
종래의 제조법은 상기 공보 이외에 특개소 제 62-161740호 공보 등에도 개시된 바와 같이 (1) 2-(p-할로메틸페닐)프로피온산 에스테르와 2-시클로펜타논카본산에스테르와의 염기존재하에서 커플링 반응 및 (2) 산에 의한 탈탄산ㆍ에스테르 가수분해의 공정을 포함한다.
상기 제 1단계의 커플링에 있어서는 염기에 의해 2-시클로펜타논카본산에스테르의 α-위치의 수소가 빠져, 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온이 되고, 이것이 2-(p-할로메틸페닐)프로피온산에스테르의 할로메틸기를 공격하여, 탄소-탄소결합을 형성하여, 록소프로펜의 기본골격을 형성한다.
여기에서 사용되는 2-(p-할로메틸페닐)프로피온산에스테르는 비교적 값이 싸지만, 2-시클로펜타논카본산에스테르는 고가인 시약이다.
더욱이, 염기의 존재하에서는 염기가 2-(p-할로메틸페닐)프로피온산에스테르의 할로메틸기 등과 부반응을 일으킬 가능성이 있다.
또한, 예컨대 국제공개공보 WO97/47581호에는 천이금속착체촉매의 존재하에 p-클로로메틸스티렌의 카보닐화를 거쳐 록소프로펜을 제조하는 방법이 제안되고 있다. 즉, (ⅰ) p-클로로메틸스티렌의 카보닐화, (ⅱ) 시클로펜타논카본산에스테르와의 커플링 및 (ⅲ) 탈탄산ㆍ가수분해로 이루어지는 방법이다.
이 카보닐화 반응을 이용하는 방법은 치환스티렌구조를 용이하게 치환프로피온산에스테르구조로 변환할 수 있기 때문에 공업적으로도 유리한 방법이다.
그러나, p-클로로메틸스티렌은 벤젠고리로 치환한 클로로메틸기의 존재에 의해 열, 광, 압력 등에 의한 중합활성이 높다. 특히 천이금속착체촉매의 존재하에서의 카보닐화에 있어서는 p-클로로메틸스티렌은 중합하기 쉽다. 이것은 시판 p-클로로메틸스티렌에는 많은 경우 중합금지제가 첨가되어 있는데, 상기 국제공개공보 제 6항에 있어서 카보닐화시에 중합금지제를 첨가하여도 좋다고 하는 것 등에 의해서도 이해된다.
이와 같이 p-클로로메틸스티렌은 자기중합하기 쉽기 때문에, 상기 국제공개공보에 의하면 상기와 같이 카보닐화 반응시에 중합금지제를 첨가하는 것 외에, 카보닐화의 실시예에 있어서는 모두 기질인 p-클로로메틸스티렌에 대해서 용적비로 수배∼수십배, 많은 경우 십수배의 용매를 사용하는 것이 필요로 되고 있다.
그러나, 기질인 p-클로로메틸스티렌에 대해서 상기와 같이 대량의 용매를 사용할 필요가 있는 경우는 공업적으로 불리하다.
이와 같이, 반응성이 높은 비닐기를 복수공정의 최초의 공정에서 반응시켜, 보다 반응성이 낮은 다른 치환기로 변환하는 상기 국제공개공보 기재의 방법은 비닐기의 높은 반응성이 십분 배려되어 있지 않다는 점에서 공업적 규모에 있어서는 반드시 합리적이라고 할 수는 없다.
더욱이 상기 국제공개공보 기재의 방법은 출발원료로서 고가인 시클로펜타논카본산알킬에스테르를 사용한다는 점에서 값이 싼 것은 아니고, 또한 그 수율도 반드시 만족할 수 있는 정도는 아니다.
이상과 같이 록소프로펜의 제조방법으로서는 아직 최적의 방법은 발견되어 있지 않고, 더욱 효율적인 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 아디핀산디에스테르를 출발원료의 하나로서 사용하는 것에 의해, 종래방법보다도 효율적인 록소프로펜의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명의 제 1은 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
M(OR)n
(식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
와 반응시킨 후, 반응혼합물을 할로메틸스티렌과 커플링시키는 것에 의해 하기 일반식 Ⅰ
Figure 112001001123642-pat00001
(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅰ)」이라 한다)을 얻고, 다음에서 화합물(Ⅰ)을 금속촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물 또는 알코올과 반응시키는 것에 의해 하기 일반식 Ⅱ
Figure 112001001123642-pat00002
(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅱ)」라 한다)을 얻는 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅱ)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 2는 하기 공정(1-1)∼(1-3)을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 Ⅲ
Figure 112001001123642-pat00003
으로 표시되는 2-치환프로피온산(이하, 「화합물(Ⅲ)」이라 한다)의 제조방법에 관한 것이다.
공정 (1-1) : 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
M(OR)n
(식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
와 반응시킨 후, 반응혼합물을 할로메틸스티렌과 커플링시키는 것에 의해 하 기 일반식 Ⅰ
Figure 112001001123642-pat00004
(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물(Ⅰ)을 얻는 공정,
공정 (1-2) : 상기 화합물(Ⅰ)을 금속촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물 또는 알코올과 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
Figure 112001001123642-pat00005
(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 공정, 및
공정 (1-3) : 상기 화합물(Ⅱ)의 탈탄산 및 가수분해를 행하는 것에 의해 화합물(Ⅲ)을 얻는 공정.
본 발명의 제 3은 본 발명의 제 1 또는 제 2에 있어서, 할로메틸스티렌이 클로로메틸스티렌인 제조방법에 관한 것이다.
상기의 방법에 의하면 할로메틸스티렌의 할로메틸기를 특정의 치환기로 전환하여 비닐기의 자기중합성을 저하시키는 것에 의해, 카보닐화에 있어서 특별히 다량의 용매를 필요로 하지 않고, 더욱이 값이 싼 원료로부터 효율적으로 2-치환 프로피온산을 제조하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 제 4는 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
M(OR)n
(식중 R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
와 반응시킨 후, 반응혼합물을 하기 일반식 Ⅳ
Figure 112001001123642-pat00006
(식중, X는 할로겐원자, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅳ)」라 한다)과 커플링시키는 것에 의해 하기 일반식 Ⅱ
Figure 112001001123642-pat00007
(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅱ)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 5는 하기 공정 (2-1) 및 (2-2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 Ⅲ
Figure 112001001123642-pat00008
으로 표시되는 2-치환프로피온산(화합물(Ⅲ))의 제조방법에 관한 것이다.
공정 (2-1) : 아디핀산디에테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
M(OR)n
(식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
와 반응시킨 후, 반응혼합물을 하기 일반식 Ⅳ
Figure 112001001123642-pat00009
(식중, X는 할로겐원자, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타 낸다.)
로 표시되는 화합물(Ⅳ)와 커플링시키는 것에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
Figure 112001001123642-pat00010
(식중, R'는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 공정,
공정 (2-2) : 상기 화합물(Ⅱ)을, 탈탄산ㆍ가수분해하는 것에 의해 화합물(Ⅲ)을 얻는 공정.
본 발명의 제 6은 본 발명의 제 4 또는 제 5에 있어서, 일반식 Ⅳ의 할로겐원자 X가 염소 또는 브롬인 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 7은 본 발명의 제 4∼제 6의 어느 것에 있어서, 일반식 Ⅳ의 R"가 수소원자 또는 메틸기 또는 에틸기인 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 8은 본 발명의 제 1∼제 7의 어느 것에 있어서, 아디핀산디에스테르 1몰에 대한 반응시의 알콕사이드 M(OR)n의 유효량이 0.7∼1당량인 제조방법 에 관한 것이다.
본 발명의 제 9는 본 발명의 제 1∼제 8의 어느 것에 있어서, 아디핀산디에스테르가 아디핀산디메틸 또는 아디핀산디에틸인 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 10은 본 발명의 제 1∼제 9의 어느 것에 있어서, 알콕사이드 M(OR)n이 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드인 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법은 모두 아디핀산디에스테르를 출발원료로 하는 것이고, 그중 하나는 공정 (1-1) : [커플링], 공정 (1-2) : [카보닐화], 및 공정 (1-3) : [탈탄산ㆍ가수분해]를 포함하고, 다른 것은 공정 (2-1) : [커플링] 및 공정 (2-2) : [탈탄산ㆍ가수분해]를 포함하는 것이다.
우선, 공정 (1-1)∼(1-3)으로 이루어지는 제조방법에 관해서 공정순으로 설명한다.
공정 (1-1) : [커플링]
공정 (1-1)에 있어서는 아디핀산디메틸과 상기 알콕사이드 M(OR)n과의 디에크만(Dieckmann)축합에 의해 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온을 생성시킨 후, 계속해서 상기 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온에 할로메틸스티렌을 커플링시키는 것에 의해 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
본 공정에 있어서는, 중간에서 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온을 생성하지만, 이것을 특별히 분리하지 않고 계속해서 할로메틸스티렌과 커플링반응을 행한다. 양 성분 모두 불포화 화합물이지만, 할로메틸스티렌의 탄소-탄소 이 중결합은 이 반응에 있어서 거의 불활성이므로 유리하다. 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온은 에스테르나 산 등으로서 분리되지 않으므로 반응조작이 간편함과 동시에, 분리하는 경우와 비교하여 수율도 향상한다.
아디핀산디에스테르로서는 아디핀산디알킬에스테르가 바람직하고, 상기 에스테르의 알킬기로서 구체적으로는 Me(메틸), Et(에틸), n-Pr(프로필), iso-Pr, n-Bu(부틸), iso-Bu, sec-Bu 또는 tert-Bu 등의 탄소수 4 이하의 것이 예시된다. 아디핀산디알킬에스테르가 갖는 2개의 알킬기는 동일하거나 다르더라도 좋다. 바람직하게는 동일한 알킬기인 Me, Et, n-Pr 또는 iso-Pr 등을 갖는 것이고, 더욱 바람직하게는 아디핀산디메틸이나 아디핀산디에틸이다.
알콕사이드 M(OR)n은 시판되고 있는 일반적인 것을 사용할 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리토류금속 M은 구체적으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘이다. R로서는 Me, Et, n-Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu, sec-Bu, tert-Bu, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 등의 탄소수 5 이하의 알킬기가 예시된다. n은 M의 원자가에 상당하는 수이고, n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다. 바람직하게는 동일한 알킬기를 갖고, R은 Me, Et, n-Pr, iso-Pr 등의 알킬기이다.
상기 알콕사이드의 구체예로서는 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼슘메톡사이드 및 마그네슘메톡사이드; 리튬에톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼슘에톡사이드 및 마그네슘에톡사이드; 리튬 n-프로폭사이 드, 나트륨 n-프로폭사이드, 칼륨 n-프로폭사이드, 칼슘 n-프로폭사이드, 및 마그네슘 n-프로폭사이드; 리튬 iso-프로폭사이드, 나트륨 iso-프로폭사이드, 칼륨 iso-프로폭사이드, 칼슘 iso-프로폭사이드 및 마그네슘 iso-프로폭사이드; 리튬 n-부톡사이드, 나트륨 n-부톡사이드, 칼륨 n-부톡사이드, 칼슘 n-부톡사이드 및 마그네슘 n-부톡사이드; 리튬 iso-부톡사이드, 나트륨 iso-부톡사이드, 칼륨 iso-부톡사이드, 칼슘 iso-부톡사이드 및 마그네슘 iso-부톡사이드; 리튬 sec-부톡사이드, 나트륨 sec-부톡사이드, 칼륨 sec-부톡사이드, 칼슘 sec-부톡사이드 및 마그네슘 sec-부톡사이드; 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 칼슘 tert-부톡사이드 및 마그네슘 tert-부톡사이드; 리튬 1-펜톡사이드, 나트륨 1-펜톡사이드, 칼륨 1-펜톡사이드, 칼슘 1-펜톡사이드 및 마그네슘 1-펜톡사이드; 리튬 2-펜톡사이드, 나트륨 2-펜톡사이드, 칼륨 2-펜톡사이드, 칼슘 2-펜톡사이드 및 마그네슘 2-펜톡사이드; 리튬 3-펜톡사이드, 나트륨 3-펜톡사이드, 칼륨 3-펜톡사이드, 칼슘 3-펜톡사이드 및 마그네슘 3-펜톡사이드; 리튬 tert-아밀옥사이드, 나트륨 tert-아밀옥사이드, 칼륨 tert-아밀옥사이드, 칼슘 tert-아밀옥사이드 및 마그네슘 tert-아밀옥사이드; 리튬네오펜톡사이드, 나트륨네오펜톡사이드, 칼륨네오펜톡사이드, 칼슘네오펜톡사이드 및 마그네슘네오펜톡사이드 등을 들 수 있다. 특히 적당한 것은 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드 및 칼륨메톡사이드, 리튬에톡사이드, 나트륨에톡사이드 및 칼륨에톡사이드, 리튬 iso-프로폭사이드, 나트륨 iso-프로폭사이드 및 칼륨 iso-프로폭사이드 및 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드이다.
할로메틸스티렌으로서는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드메틸기를 갖는 스티렌이 사용되고, 바람직하게는 클로로 또는 브로모메틸스티렌, 더욱 바람직하게는 클로로메틸스티렌이다. 특히 바람직한 것은 p-클로로메틸스티렌이다.
본 공정에 있어서는 바람직하게는 반응용매를 사용한다. 반응용매는 아디핀산디에스테르의 종류에 따라 다른 것을 사용할 수 있다.
초기의 아디핀산디에스테르와 알콕사이드에 의한 축합반응에서는 알코올이 1당량 부생하지만, 이것을 연속적 또는 간헐적으로 반응계로부터 제거하는 것에 의해 반응이 진행하여, 상기 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온이 생성된다. 그 때문에 생성된 알코올을 선택적으로 제거하는 조작이 반응촉진상 불가결하다. 제거조작으로서는 상압 또는 감압하에서 가열에 의해 증류제거하는 방법이 간편하다. 따라서, 반응용매를 사용하는 경우에는 용매의 비점이 생성되는 알코올의 비점과 동등 또는 그 이상인 것이 필요하다.
예컨대, 아디핀산디에스테르로서 아디핀산디메틸을 사용하는 경우에는 메탄올의 비점(약 65℃) 이상의 비점을 갖는 용매를 사용한다. 이와 같은 용매로서는 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 질소함유 화합물계 용제; 테트라히드로퓨란 등의 에테르계 용제; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용제; 초산에틸 등의 에스테르계 용제; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용제; 옥탄, 노난, 데칸, 이소도데칸 등의 지방족 탄화수소계 용제 등 또는 이들의 혼합용매가 예시된다. 이들중에서도 톨루엔, 벤젠이 바람직하고, 더욱이 톨루엔이 바람직하다.
아디핀산디메틸 이외의 아디핀산디에스테르를 사용하는 경우에는 상기에 준 한 용매를 사용할 수 있다.
반응용매의 양으로서는 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 예컨대 500∼5,000ml를 사용할 수 있다. 바람직하게는 800∼3,000ml, 특히 1,000∼2,000ml가 바람직하다.
상기 M(OR)n과 아디핀산디에스테르를 바람직하게는 용매중에서 0∼300℃, 바람직하게는 10∼250℃, 더욱 바람직하게는 20∼200℃의 온도범위에서 24시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 더욱 바람직하게는 1시간 이내에서 반응시킨다.
반응의 사이, 상압하 또는 감압하에서 생성되는 알코올을 증류제거한다. 알코올을 완전하게 증류제거하기 위해서는 반응용매도 일부 제거하는 것이 바람직하다. 반응용매를 증류제거하는 경우에는 새롭게 용매를 추가할 수 있다.
아디핀산에스테르와 반응시키는 경우에, 알콕사이드는 예컨대 건조시키고, 바람직하게는 미세분말의 고체로서, 또는 알콕사이드를 용해한 알코올 용액으로서 사용할 수 있다. 바람직하게는 알콕사이드를 용해한 알코올 용액이 사용되고, 알코올은 아디핀산에스테르와의 반응이 실질적으로 개시되기 전에 증류제거한다. 이와 같이 행하는 것에 의해 반응혼합물중에 알콕사이드가 미세하게 분산한 현탁물이 형성되기 때문에 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
알콕사이드의 사용량에 관해서는 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 예컨대 0.1∼10당량의 알콕사이드를 사용할 수 있다. 여기에서, M이 알칼리금속인 알콕사이드 1몰은 1당량에 상당하고, M이 알칼리토류금속인 알콕사이드 1몰은 2당량에 상 당한다. 바람직하게는 아디핀산디에스테르 1몰당 0.5∼2당량의 알콕사이드를 사용하고, 특히 반응시의 알콕사이드의 유효량이 0.7∼1당량인 것이 바람직하다.
반응 종료후에 알코올이 증류하는 경우에는 알코올을 증류제거할 수 있다.
상기 아디핀산디에스테르와 알콕사이드와의 반응에 의해 상기 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온이 얻어지지만, 이것을 특별히 분리하지 않고, 계속 할로메틸스티렌과 반응시켜 커플링반응을 행한다. 부생하는 알코올은 상기와 같이 반응촉진의 관점에서 증류제거하지만, 반응종료후의 반응혼합물중으로부터는 부생알코올을 완전하게 제거할 필요는 없고, 일정량의 부생알코올을 포함하는 반응혼합물이어도, 그대로 다음의 커플링반응에 제공할 수 있다. 또한, 미반응물이 공존하여도 다음의 커플링 반응에는 오히려 편리하다. 따라서, 미반응물질을 포함하는 반응종료 후의 혼합물은 계속 커플링반응에 제공될 수 있다.
즉, 얻어진 반응혼합물에 할로메틸스티렌을 가하여 커플링반응을 행하지만, 할로메틸스티렌의 양은 앞서 첨가한 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 0.1∼20몰, 바람직하게는 0.5∼2몰, 더욱 바람직하게는 0.7∼1.5몰이다.
반응온도는 0∼150℃, 바람직하게는 20∼150℃, 더욱 바람직하게는 실온으로부터 80℃까지의 범위이다.
반응시간은 24시간 이하, 바람직하게는 0.1∼20시간, 더욱 바람직하게는 1∼10시간이다.
커플링반응은 반응용제의 부존재하에 행할 수 있지만, 용제를 사용하는 것도 가능하다. 이와 같은 반응용매로서는 상기와 동일하게 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 질소함유 화합물계 용제; 테트라히드로퓨란 등의 에테르; 아세탈계 용제; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용제; 초산에틸 등의 에스테르계 용제; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용제; 옥탄, 노난, 데칸, 이소도데칸 등의 지방족 탄화수소계 용제 등, 또는 이들의 혼합용매가 예시된다. 이들 중에서도 케톤계 용제가 바람직하고, 더욱이 아세톤이 바람직하다.
용매사용량은 앞서 투입한 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 예컨대 500∼5,000ml를 사용할 수 있다. 바람직하게는 800∼3,000ml, 특히 1,000∼2,000ml이다.
반응후는 산에서 존재하는 염기를 중화한 후, 추출 및 수세를 행하고, 추출용매를 제거한다. 물에 이용성(易溶性)의 반응용매를 사용하는 경우에는 감압하에서 이것을 제거한 후에 추출용매를 가하고, 추출 및 수세를 행하여 추출용매를 제거한다. 추출용매로서는 적당한 용제를 사용할 수 있지만, 통상은 톨루엔을 사용한다. 추출후에 잔존하는 추출용매는 다음의 공정에 영향이 없는 한, 반드시 전부 제거할 필요는 없고, 다음의 공정 (1-2)에 있어서 희석용매로서 이용할 수 있다.
상기의 방법에 의해 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있고, 이것을 다음의 카보닐화의 공정 (1-2)에 사용한다. 또, 증류 그 밖의 방법에 의해 더 정제된 후에 공정 (1-2)에 제공할 수도 있지만, 특별히 정제를 행하지 않더라도 좋다.
또, 얻어진 생성물중에는 일반식 Ⅴ
Figure 112001001123642-pat00011
로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅴ)」라 한다) 등이 미량으로 생성될 수도 있지만, 최종적으로는 목적 화합물(Ⅲ)로 되기 때문에, 혼입되어 있어도 차이가 나지 않는다.
공정 (1-1)에서 사용되는 할로메틸스티렌은 자기중합하기 쉬운 성질을 갖는다. 특히 가열가압계에서 취급되는 경우에는 자기중합이 더욱 가속하는 경향이 있다. 이 때문에 할로메틸스티렌을 그대로 카보닐화하는 경우에는 상기와 같이 대량의 용매를 사용하여 반응계를 희석하는 것이 필요하지만, 이것은 공업적으로 경제적 부담이 크다. 그러나, 할로메틸스티렌을 시클로펜타논카본산에스테르와 커플링시켜 얻어지는 화합물(Ⅰ)은 자기중합하기 어려운 성질을 갖고 있고, 본 발명의 실시예가 나타낸 바와 같이, 화합물(Ⅰ)의 카보닐화에 있어서 사용되는 희석용매는 기질에 대해서 수배 이하의 소량으로 충분하다.
또한 본 발명의 방법에 있어서는 할로메틸스티렌의 자기중합물의 부생은 적어, 폐기물처리의 면에서도 바람직하다. 따라서 본 발명의 방법은 종래의 (ⅰ) p- 클로로메틸스티렌의 카보닐화, (ⅱ) 시클로펜타논카본산에스테르와의 커플링, 및 (ⅲ) 탈탄산ㆍ가수분해로 이루어지는 방법보다도 효율의 점에서 상당히 우수하다.
공정 (1-2) : [카보닐화]
본 공정 (1-2)에 있어서는 상기 공정 (1-1)에서 얻어진 화합물(Ⅰ)을 용매와 희석용매의 존재하에, 경우에 따라서는 중합금지제를 가하여 일산화탄소 및 물 또는 알코올과 반응시키는 것에 의해 화합물(Ⅱ)을 얻는다. 본 공정에 있어서 사용되는 촉매는 (ⅰ) 금속착체, (ⅱ) 금속착체와 배위자로 이루어지는 것, 및 (ⅲ) 금속착체와 배위자 및 첨가물로 이루어지는 것의 어느 것이다.
(ⅱ) 또는 (ⅲ)의 착체를 사용하는 경우에는 금속착체 또는 금속착체와 첨가물을 반응에 사용하는 알코올과 혼합한 후, 배위자를 가하는 것에 의해 촉매활성을 발생시키는 수법이 바람직하다.
금속착체로서는 천이금속착체, 바람직하게는 Ⅷ족 천이금속착체, 더욱 바람 직하게는 코발트, 로듐, 백금 또는 팔라듐착체가 사용된다. 구체예로서는
Figure 112001001123642-pat00012
등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
금속착체의 사용량은 화합물(Ⅰ) 1몰에 대해서 1몰 이하, 바람직하게는 0.00001∼0.1몰, 더욱 바람직하게는 0.0001∼0.01몰의 범위이다.
배위자는 배위성의 화합물이고, 바람직하게는 포스핀계 또는 포스파이트계 화합물, 더욱 바람직하게는 트리아릴포스핀이 사용된다. 구체예로서는 PPh3, PArAr' A"(Ar, Ar', Ar"는 동일 또는 다른 아릴기를 나타낸다), PRPh2, PR2Ph, PR 3(이상, R은 Me, Et, n-Pr, iso-Pr, n-Bu, 멘틸기 또는 시클로헥실기를 나타낸다), Ph2P(CH2)nPPh2(n은 1∼4의 정수를 나타낸다), 비스(디페닐포스피노)페로센, P(OPh)3 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
배위자의 사용량은 금속착체 1당량에 대해서 10당량 이하, 바람직하게는 5당량 이하, 더욱 바람직하게는 2∼4당량이다.
첨가물로서는 무기물이 사용되고, 바람직하게는 염화주석, 산화동, 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 더욱 바람직하게는 알칼리금속염이다. 구체예로서는 SnCl2, CuCl2, MgCl2, CaCl2, NaCl, NaBr, LiCl, LiBr, KCl, KBr 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
첨가물은 사용되는 금속착체에 따라서는 브렌스테드산 또는 루이스산으로도 좋다. 브렌스테드산은 그 카운터 음이온이 금속원자에 약하게 배위하는 것 또는 전부 배위하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, HBF4, HBAr4(Ar은 아릴기를 나타낸다), HPF6 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 취급하기 쉬운 점에서 파라톨루엔술폰산이 특히 바람직하다.
루이스산은 일반적인 것을 사용할 수 있지만, B, Al, Ti, Zn, Sn, Sb 등을 포함하는 화합물이 바람직하고, B, Al, Ti 등을 포함하는 화합물이 더욱 바람직하다. 이들의 원소에 결합하는 것은 알콕실기, 할로겐, 산소, 수소 등을 들 수 있지만, 특히 할로겐이 바람직하다. 루이스산의 구체예로서는 TiX4, BX3, AlX3, ZnX2, SnX4, SbX5(이상의 X는 할로겐원자를 나타낸다), Ti(OR)nX4-n(R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기를, X는 할로겐원자를 나타내고, n은 1∼4의 정수를 나타낸다), TiHnCl4-n(n은 1∼3의 정수를 나타낸다), Al(OR)3, Zn(OR)2(이상 R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기를 나타낸다), TiO2, Al2O3, ZnO2, SnO2, Sb2O5 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이들 루이스산은 그 자체의 취급이 곤란하기 때문에, 물, 에테르, 알코올, 에스테르, 카본산, THF(THF는 테트라히드로퓨란을 나타낸다) 등이 배위한 착체로서 사용되는 것이 바람직하다. 구체적으로는 BF3ㆍOEt2, BF3ㆍOH2, BF3ㆍ(THF)2, TiCl4ㆍ(THF)2, AlCl3ㆍ(H2O)n 등이 예시된다.
첨가물의 사용량은 금속착체 1당량에 대해서 20당량 이하, 바람직하게는 0.1∼10당량, 더욱 바람직하게는 1∼4당량이다.
희석용매로서는 일반적으로 시판되고 있는 유기용매를 사용할 수 있다. 구체예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 초산에틸 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
희석용매의 사용량은 화합물(Ⅰ)에 대해서 용적비로 20배 이하, 바람직하게는 10배 이하, 더욱 바람직하게는 0.5∼3배이다.
중합금지제로서는 카보닐화와 그 후의 반응에 지장을 초래하지 않는 화합물을 사용할 수 있다. 구체적으로는 니트로메탄, 니트로벤젠, 히드로퀴논, CuCl2, FeCl2, 4-tert-부틸카테콜, 니트로페놀, 니트로크레졸, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 4-메톡시페놀 등을 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 또한 임의의 중합금지제를 2종류 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
중합금지제의 첨가량은 화합물(Ⅰ)에 대해서 중량비로 10% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1% 이하이다.
일산화탄소로서는 순도 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상인 것을 사용한다.
일산화탄소의 양은 화합물(Ⅰ) 1몰에 대해서 1몰 이상 공급할 수 있도록 준비한다. 또, 일산화탄소와 함께 수소가 공존하고 있는 경우에는 공존하는 수소의 양에 대응하여 일산화탄소의 분압이 저하하기 때문에 그와 같은 영향은 받지만, 본 공정의 반응은 아무 지장 없이 진행한다.
알코올로서는 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, iso-프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올 및 iso-부틸알코올이 사용되고, 바람직하게는 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올 또는 iso-프로필알코올, 더욱 바람직하게는 메틸알코올 또는 에틸알코올이다.
알코올의 사용량은 화합물(Ⅰ) 1몰에 대해서 1몰 이상, 바람직하게는 1∼30몰, 더욱 바람직하게는 1∼3몰이다.
상기의 촉매, 화합물(Ⅰ), 물 또는 알코올 및 희석용매를 오토크레이브에 넣고, 반응온도 40∼200℃, 바람직하게는 50∼140℃, 더욱 바람직하게는 70∼100℃에 서, 일산화탄소를 0.1∼30MPa, 바람직하게는 0.2∼10MPa, 더욱 바람직하게는 2.5∼7MPa로 가압하고, 0.1∼100시간, 바람직하게는 6∼30시간, 더욱 바람직하게는 8∼24시간 교반을 행한다.
또한 촉매, 알코올 및 희석용매를 오토크레이브중에서 혼합하고, 상기 조건하에 반응계중에 화합물(Ⅰ)을 순차 첨가하는 방법으로 행하여도 좋다. 이 경우에는 화합물(Ⅰ)을 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼20시간, 더욱 바람직하게는 7∼20시간 걸려 공급하는 방법이 바람직하다.
반응의 종료후, 일산화탄소를 제거하여 상온상압의 상태로 한다. 반응혼합물중에 촉매가 침전하고 있는 경우는 여과에 의해 회수하여 다시 이용할 수 있다. 적절하게 촉매를 여과한 후, 감압하에서 증류분리하는 것에 의해 고순도의 화합물(Ⅱ)을 얻을 수 있다. 특히 화합물(Ⅱ)의 메타체와 파라체의 혼합물은 비점에 차이가 있으므로 이들을 정밀 증류에 의해 분리하는 것이 가능한다. 이것에 의해 록소프로펜 전구체인 파라체가 고순도로 얻어진다.
본 공정에서 행해지는 카보닐화 반응에 있어서는 비교적 고온이고, 더구나 금속계 촉매가 존재함에도 불구하고, 할로메틸스티렌, 예컨대 클로로메틸스티렌의 클로로메틸기가 특정의 치환기로 치환되어 있기 때문에, 비닐기의 중합활성이 억제되고, 그 결과 효율이 높은 반응이 달성된다.
본 카보닐화 반응에 있어서는 화합물(Ⅱ)의 이성체인 일반식 Ⅵ
Figure 112001001123642-pat00013
으로 표시되는 화합물(식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다)(이하, 「화합물(Ⅵ)」이라 한다)도 소량생성된다.
또한 화합물(Ⅴ)가 카보닐화된 일반식 Ⅶ
Figure 112001001123642-pat00014
로 표시되는 화합물(R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다) 등도 미량 생성되지만, 최종적으로는 목적화합물(Ⅲ)으로 변환되기 때문에 혼입되어 있어도 지장은 없다.
공정 (1-3) : [탈탄산ㆍ가수분해]
본 공정에 있어서는 예컨대 상기 국제공개공보의 방법에 따라, 황산, 염산 등의 산을 사용하여 가수분해 및 탈탄산을 행한다.
그 밖에 상기 공정 (1-2)에서 얻어진 화합물(Ⅱ)을 물 및 산과 함께 용매의 존재하에서 가열하고, 탈탄산과 가수분해를 단계적으로 진행시켜 화합물(Ⅲ)을 얻을 수도 있다. 본 공정의 탈탄산ㆍ가수분해는 화합물(Ⅱ)가 2개의 에스테르기를 갖는 경우에서도 양자를 동시에 처리의 대상으로 할 수 있으므로 유리하다. 즉, 공정 (1-2)의 카보닐화 반응의 전에 화합물(Ⅰ)이 갖는 에스테르기를 탈탄산ㆍ가수분해하는 것도 가능하지만, 본 공정에서 가수분해ㆍ탈탄산하는 것에 의해, 화합물(Ⅱ)와 같이 2개의 에스테르기를 갖는 경우에 있어서도 양자를 동시에 처리의 대상으로 할 수 있다.
산으로서는 일반적으로 시판되고 있는 광산(鑛酸)을 사용할 수 있다. 구체예로서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
산의 사용량으로서는 화합물(Ⅱ)에 대해서, 중량비로서 20배 이하, 바람직하게는 0.001∼10배, 더욱 바람직하게는 0.001∼5배이다.
용매로서는 친수성 유기용매가 바람직하다. 친수성 유기용매의 존재하에서 반응을 행하면, 반응시간을 단축하는 것이 가능하므로 바람직하다. 친수성 유기용매의 구체예로서는 테트라히드로퓨란, 초산에틸, 아세토니트릴, 초산 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특히 초산이 바람직하다.
친수성 유기용매는 화합물(Ⅱ)에 대해서 중량비로 20배 이하, 바람직하게는 0.5∼10배, 더욱 바람직하게는 1∼5배 사용된다.
이와 같이 산, 용매 및 화합물(Ⅱ)을 반응용기에 넣고, 실온으로부터 150℃, 바람직하게는 50℃∼120℃, 더욱 바람직하게는 90℃∼110℃에서, 1∼100시간, 바람직하게는 2∼24시간, 더욱 바람직하게는 6∼12시간 교반을 행한다. 가열교반중에 딘-스타크(Dean-Stark)장치 등을 사용하여 부생하는 알코올을 계외로 제거하는 것에 의해 반응시간은 단축된다.
반응후는 톨루엔 등의 친유성 유기용매로 추출하고, 용매를 제거하는 것에 의해 미정제의 화합물(Ⅲ)이 얻어진다. 더욱이 에테르 등의 양호한 용매와 헥산 등의 빈약한 용매를 사용하여 재결정하는 것에 의해 고순도의 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
다음에, 공정 (2-1) 및 (2-2)로 이루어지는 제조방법에 관해서 공정순으로 설명한다.
공정 (2-1) : [커플링]
공정 (2-1)에 있어서는 아디핀산디에스테르와 상기 알콕사이드 M(OR)n와의 반응에 의해 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온을 생성시키고, 계속해서 화합물(Ⅳ)을 커플링시키는 것에 의해 화합물(Ⅱ)을 얻는다.
본 공정에서는 중간에서 얻어지는 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온, 그것의 에스테르 또는 대응하는 산 등을 특별히 분리하지 않고, 계속해서 화합물(Ⅳ)와 반응시킬 수 있으므로, 반응조작이 간편함과 동시에 분리하는 경우와 비교하여 수율도 향상한다.
이와 같이, 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온을 특별히 분리하지 않고 화합물(Ⅳ)와 반응시키는 것이 필요하다. 분리를 행하지 않는다면, 간단한 정제 등을 행하는 것은 무방하다. 또, 염기인 알콕사이드 M(OR)n와 아디핀산디에스테르와의 반응에 있어서, 과잉의 염기가 존재하지 않도록 하면 염기가 화합물(Ⅳ)과 부반응을 일으킬 염려가 없다.
또, 공정 (2-1)에 있어서 사용하는 아디핀산디에스테르 및 알콕사이드 M(OR)n는 상기 공정 (1-1)에서 기재한 것과 동일하다.
화합물(Ⅳ)의 2-(할로메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르로서는 2-( 플루오로메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르, 2-(클로로메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르, 2-(요오드메틸페닐)프로피온산 또는 그것의 에스테르가 사용되고, 바람직하게는 2-(클로로메틸페닐)프로피온산, 2-(클롤로메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(클로로메틸페닐)프로피온산에틸, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산에틸, 더욱 바람직하게는 2-(클로로메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(클로로메틸페닐)프로피온산에틸, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산에틸이다. 특히 바람직한 것은 2-(p-클로로메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(p-클로로메틸페닐)프로피온산에틸, 2-(p-브로모메틸페닐)프로피온산메틸, 2-(p-브로모메틸페닐)프로피온산에틸이다. 이들의 산 및 에스테르, 특히 산은 시판제품으로서 싼 값에 입수할 수 있다.
2-(할로메틸페닐)프로피온산은 저급 알코올을 사용하여 산촉매에 의해 반응시키면, 용이하게 2-(할로메틸페닐)프로피온산에스테르로 변환시킬 수 있으므로, 이와 같은 에스테르를 포함하는 상기 반응의 조생성물을 커플링에 사용하는 것도 유효하다.
본 공정에 있어서는, 바람직하게는 반응용매를 사용한다. 아디핀산디에스테르와 알콕사이드와의 축합반응에 있어서 용매의 종류 및 사용량에 관해서는 상기 공정 (1-1)의 경우와 동일하다.
또한, 아디핀산디에스테르와 알콕사이드와의 반응에 있어서 각종 조건도 상기 공정 (1-1)의 경우와 동일하다. 반응종료후에 알코올이 잔류하는 경우에는 그 후 더 증류제거할 수 있다.
상기 아디핀산디에스테르와 알콕사이드와의 반응에 의해 상기 2-(알콕시카보닐)시클로펜테놀레이트 음이온이 얻어지지만, 이것을 특별히 분리하지 않고 계속해서 화합물(Ⅳ)과 커플링반응을 행한다.
이 경우, 부생하는 알코올은 상기와 같이 반응촉진의 관점에서 증류제거하지만, 반응종료후의 반응혼합물중에서 부생알코올을 완전하게 제거할 필요는 없고, 일정량의 부생알코올을 포함하는 반응혼합물이어도, 그대로 다음의 커플링반응에 제공할 수 있다. 또한, 미반응물 등을 포함하는 반응종료후의 반응혼합물도 계속해서 커플링반응에 제공할 수 있다.
즉, 얻어진 반응혼합물에 화합물(Ⅳ)을 가하여 커플링반응을 행하는데, 화합물(Ⅳ)의 양은 앞서 첨가한 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 0.1∼20몰, 바람직하게는 0.5∼2몰, 더욱 바람직하게는 0.7∼1.5몰이다.
반응온도는 0∼150℃, 바람직하게는 20∼150℃, 더욱 바람직하게는 실온으로부터 80℃까지의 범위이다.
반응시간은 24시간 이하, 바람직하게는 0.1∼20시간, 더욱 바람직하게는 1∼10시간이다.
커플링반응은 반응용제를 사용하지 않고 행할 수 있지만, 용제를 사용할 수도 있다. 이와 같은 반응용매에 관해서는 상기 공정 (1-1)에 있어서 커플링반응의 경우와 동일하게 종류 및 사용량을 정할 수 있다.
반응 후는 잔존하는 염기를 산으로 중화한 후, 추출 및 수세를 행하고, 추출 용매를 제거한다. 물에 이용성(易溶性)의 반응용매를 사용한 경우에는 감압하에서 반응용매를 제거한 후에 추출용매를 가하고, 추출 및 수세를 행하여 추출용매를 제거한다. 추출후에 잔존하는 추출용매는 다음의 공정에 영향을 미치지 않는 한, 반드시 전부 제거할 필요는 없다.
상기의 방법에 의해 화합물(Ⅱ)을 얻을 수 있고, 이것을 다음의 공정 (2-2)에 사용한다. 또, 증류 그 밖의 방법에 의해 더 정제한 후에 공정 (2-2)에 제공하는 것도 가능하지만, 특별히 정제를 행할 필요는 없다.
또 얻어진 생성물중에는 하기 일반식 Ⅶ
Figure 112001001123642-pat00015
(식중, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물 등이 미량으로 생성되는 경우도 있지만, 최종적으로는 목적의 화합물(Ⅲ)로 되므로 혼입되어 있어도 무방하다.
공정 (2-2) : [탈탄산ㆍ가수분해]
본 공정은 상기 공정 (1-3)과 전부 동일하게 행할 수 있다. 즉, 산촉매, 용 매, 반응조건 등은 전부 상기의 경우와 동일하다.
발명의 실시의 형태
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
<실시예 1>
[공정 (1-1)]
15리터의 반응기에 톨루엔 7.2리터, 나트륨메톡사이드(순도 95%) 243g(4.27mol), 아디핀산디메틸(순도 99%) 900g(5.11mol)을 넣어 교반하면서, 가열을 행하였다. 반응기내의 온도가 60℃에 달한 후, 감압(9.3kPa(70mmHg) 이하)하에 톨루엔용매의 제거를 개시하였다. 이 때 동시에 부생 메탄올도 증류제거하였다. 40분간 반응을 행하고, 반응종료후에 계량한 결과, 톨루엔ㆍ메탄올 혼합용매의 양은 합계가 6리터이었다. 그 후, 아세톤 5.5리터를 가하고, 이 혼합물에 클로로메틸스티렌(순도 95% ; 니트로크레졸, 니트로페놀 및 4-tert-부틸카테콜을 합계 500ppm 포함한다 ; 파라체 : 메타체 비 = 96 : 4) 612g(3.81mol)을 실온에서 가하고, 8시간 가열환류를 행하였다.
반응기내 온도 60℃에서 감압하에 아세톤 증류제거를 개시하였다. 중간에서 톨루엔 2.5리터를 가하였다. 아세톤은 합께 5.5리터 증류제거하였다.
반응혼합물에 물 2.7리터, 진한 염산 100ml를 가하여 분액추출하고, 유기층을 물 1.8리터로 2회 세정하였다.
감압하에서 톨루엔을 제거하는 것에 의해 담황색의 액체 1,857.3g을 얻었다. 화합물(Ⅰ)(일반식 Ⅰ에서 R' = 메틸기(Me)의 화합물)의 가스크로마토그래피 순도 는 50.3%(파라체 : 메타체 비 = 96 : 4, 톨루엔 40.6%)이었다.
얻어진 오일상 물질 100mg을 박층크로마토그래피에 의해 처리하여(전개용매 : 초산에틸/헥산 = 30/70, Rf = 0.75), 무색의 오일상 물질인 화합물(Ⅰ)(R' = Me)의 파라체 70mg을 분리하였다. 이하의 분광학적 데이터 및 질량스펙트럼에 의해 이 구조를 확인하였다 :
Figure 112001001123642-pat00016
[공정 (1-2)]
5리터의 오토크레이브중에서 PdCl2 1.28g(7.2mmol)과 NaCl 0.89g(15.2mmol)을 메탄올 93.0g(2.90mol)에 용해하고, 여기에 톨루엔 120g에 용해한 PPh3 3.99g(15.2mmol)을 가하였다. 이 혼합물에 메탄올 186.0g(5.81mol)과 톨루엔 310g을 가한 후, 온도 90℃에서 일산화탄소 4.0MPa의 가압하에서 공정 (1-1)에서 합성 한 화합물(Ⅰ)(R' = Me)의 용액 1,857g(순도 50.3% ; 화합물(Ⅰ)(R' = Me)의 실질 몰량 3.62mol, 파라체 : 메타체 비 : 96 : 4, 4- tert-부틸카테콜을 1,000ppm 첨가하였다.)을 18시간 걸려 펌프로 수차 첨가하고, 3시간 더 반응을 행하였다.
반응종료 후, 반응생성물을 가스크로마토그래피 및 겔퍼미에이션크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 반응율은 99.9%이었다. 화합물(Ⅱ)(R' = R" = Me)의 파라체와 화합물(Ⅵ)(R' = R" = Me)의 파라체의 생성비는 95 : 5이었다.
얻어진 혼합물의 진공플래시증류를 행하여, 비점 224℃(533Pa(4mmHg))의 액체 460.3g을 얻었다. 화합물(Ⅱ)(R' = R" = Me)의 가스크로마토그래피 순도는 75.6%(파라체 : 메타체 비 = 96 : 4)이었다.
[공정 (1-3)]
공정 (1-2)에서 얻은 화합물(Ⅱ)(R' = R" = Me) 100.0g을 초산 144ml/25% 황산수 96ml중에서 5시간 환류를 행하였다. 반응의 도중에서 33% 초산수용액 72ml를 가하였다. 상압에서 용매증류제거를 행하고, 용매를 합계 190ml 제거하였다. 내용물을 냉각하고, 톨루엔 280ml/물 300ml로 추출하고, 물에 의해 100ml×3회의 세정을 행하였다. 용매를 감압증류제거하는 것에 의해 황색의 오일상 물질을 얻었다.
이 오일상 물질을 초산에틸/헥산 혼합용제에 의해 2회 다시 결정화시키고, 백색결정상의 록소프로펜 36.5g을 얻었다. 그 액체크로마토그래피 순도는 99.9%이었다. 얻어진 록소프로펜의 NMR데이터 및 액체크로마토그래피의 체류시간(retention time)은 제품의 그것과 완전하게 일치하였다.
<실시예 2>
[공정 (2-1)]
300ml의 반응기에 톨루엔 65ml, 나트륨메톡사이드(순도 95%) 2.2g(0.039mol) 및 아디핀산디메틸(순도 99%) 8.0g(0.046mol)을 투입하여, 교반하면서 가열한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 다음에 아세톤 50ml를 가하고, 2-(브로모메틸페닐)프로피온산메틸(순도 92.7% ; 2-(브로모메틸페닐)프로피온산(순도 99.25%) 9.09g으로 조제하였다)의 톨루엔 용액 30ml를 실온에서 가하여 4시간 가열환류를 행하였다.
감압하에서 아세톤을 증류제거하고, 톨루엔 50ml, 물 30ml 및 진한 염산 1ml를 가하여 분액추출하고, 유기층을 물 30ml로 2회 세정한 후, 여과를 행하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하는 것에 의해 조정제품(粗精製品)으로서 담황색의 화합물(Ⅱ)(R' = R" = Me) 12.9g을 얻었다.
[공정 (2-2)]
공정 (2-1)에서 얻은 화합물(Ⅱ) (R' = R" = Me) 12.9g으로 초산 12ml/25% 황산수 18ml를 가하고, 5시간 환류를 행하였다. 상압에서 용매증류제거를 행하고, 도중에 33% 초산수용액 9ml를 가하였다. 용매를 계 19ml 증류제거한 후, 톨루엔 50ml와 물 30ml를 사용하여 분액추출하고, 유기층을 물 50ml로 세정하였다. 용매를 감압증류제거하는 것에 의해 황색오일상의 조(粗)록소프로펜 8.16g을 얻었다.
얻어진 조(粗)록소프로펜을 초산에틸 10ml/헥산 10ml 혼합용제로 용해하고, 0℃에서 재결정을 행한 결과, 백색결정상의 록소프로펜 4.92g을 얻었다. 그것의 액체크로마토그래피에 의한 순도는 99%이었다. 얻어진 록소프로펜의 NMR에 따른 데이 터 및 액체크로마토그래피의 체류시간은 표준제품의 그것과 완전하게 일치하였다.
본 발명에 의하면 값이 싼 출발원료로부터 효율 좋게 록소프로펜을 얻는 공업적인 제조방법을 제공할 수 있다. 즉, 아디핀산디에스테르를 원료로 하는 것에 의해 종래방법보다도 효율적으로 2-치환 프로피온산을 제조하는 것이 가능하게 된다. 더욱이 본 발명의 방법에 의하면, 부반응을 일으킬 염려가 없어 수율도 향상한다.

Claims (10)

  1. 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
    M(OR)n
    (식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    와 반응시킨 후, 반응혼합물을 할로메틸스티렌과 커플링시키는 것에 의해 하기 일반식 Ⅰ
    Figure 112001001123642-pat00017
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅰ)」이라 함)을 얻고, 다음으로 화합물(Ⅰ)을 금속촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물 또는 알코올과 반응시키는 것 에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
    Figure 112001001123642-pat00018
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅱ)」라 함)을 얻는 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅱ)의 제조방법.
  2. 하기 공정 (1-1)∼(1-3)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 Ⅲ으로 표시되는 2-치환 프로피온산(이하, 「화합물(Ⅲ)」이라 함)의 제조방법,
    Figure 112001001123642-pat00019
    공정 (1-1) : 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
    M(OR)n
    (식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    와 반응시킨 후, 반응혼합물을 할로메틸스티렌과 커플링시키는 것에 의해 하기 일반식 Ⅰ
    Figure 112001001123642-pat00020
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물(Ⅰ)을 얻는 공정,
    공정 (1-2) : 상기 화합물(Ⅰ)을 금속촉매의 존재하에 일산화탄소 및 물 또 는 알코올과 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
    Figure 112001001123642-pat00021
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 공정, 및
    공정 (1-3) : 상기 화합물(Ⅱ)의 탈탄산 및 가수분해를 행하는 것에 의해 화합물(Ⅲ)을 얻는 공정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 할로메틸스티렌이 클로로메틸스티렌인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 아디핀산디에스테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
    M(OR)n
    (식중 R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속, n 은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    와 반응시킨 후, 반응 혼합물을 하기 일반식 Ⅳ
    Figure 112001001123642-pat00022
    (식중, X는 할로겐원자, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(Ⅳ)」라 한다)과 커플링시키는 것에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
    Figure 112001001123642-pat00023
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 것을 특징으로 하는 화합물(Ⅱ)의 제조방법.
  5. 하기 공정 (2-1) 및 (2-2)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 Ⅲ
    Figure 112001001123642-pat00024
    으로 표시되는 2-치환 프로피온산(화합물(Ⅲ)의 제조방법,
    공정 (2-1) : 아디핀산디에테르를 하기식으로 표시되는 알콕사이드
    M(OR)n
    (식중, R은 탄소수 5 이하의 알킬기, M은 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속, n은 M의 원자가에 상당하는 수를 각각 나타낸다. 또한 n개의 (OR)은 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    와 반응시킨 후, 반응혼합물을 하기 일반식 Ⅳ
    Figure 112001001123642-pat00025
    (식중, X는 할로겐원자, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물(Ⅳ)와 커플링시키는 것에 의해, 하기 일반식 Ⅱ
    Figure 112001001123642-pat00026
    (식중, R'는 탄소수 4 이하의 알킬기, R"는 수소원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬기를 나타낸다. R'와 R"는 동일하거나 다르더라도 좋다.)
    로 표시되는 화합물(Ⅱ)을 얻는 공정,
    공정 (2-2) : 상기 화합물(Ⅱ)을 탈탄산ㆍ가수분해하는 것에 의해 화합물( Ⅲ)을 얻는 공정.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 일반식 Ⅳ의 할로겐원자 X가 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 일반식 Ⅳ의 R"가 수소원자 또는 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항, 제 2항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아디핀산디에스테르 1몰에 대해서 반응시의 상기 알콕사이드 M(OR)n의 유효량이 0.7∼1당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1항, 제 2항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아디핀산디에스테르가 아디핀산디메틸 또는 아디핀산디에틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1항, 제 2항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알콕사이드 M(OR)n이 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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