ITMI20010172A1 - Procedimento per produrre acido propionico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale
BASE DELL'INVENZIONE
(1) Settore della presente invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per produrre acido propionico 2-sostituito aventi effetti come agente anti-infiammatorio, analgesico, antipiretico eccetera.
(2) Tecnica precedente
Come descritto nella pubblicazione di brevetto giapponese No, S58-004699, composti dell'acido propionico 2-sostituito hanno effetti come agenti anti-infiammatori, analgesici e antipiretici. In particolare l'acido 2-[4-(2-ossociclopentan-l-ilmetil)fenil]propionico, "loxoprofen" è reperibile in commercio come un farmaco analgesico eccellente.
Oltre alla descrizione di cui sopra, come descritto nella pubblicazione di brevetto aperto giapponese No. S62-161740, il procedimento di preparazione tradizionale comprende gli stadi di(l) reazione di copulazione di un estere dell'acido 2-(palogenómetilfenil)propionico con un estere dell'acido 2-ciclopentanone-carbossilico in presenza di una base e (2) decarbossilazione ed idrolisi dell'estere con un acido.
Nel primo stadio di copulazione di cui sopra, l'atomo di idrogeno in posizione-α dell'estere di un acido 2-ciclopentanone-carbossilico viene scisso per ottenere l'anione 2-(alcossicarbonil)-ciclopentenolato, che attacca il gruppo alogenometilico dell'estere dell'acido 2-(p-alogenometilfenil)-propionico per formare un legame carbonio-carbonio in modo che si formi la struttura di scheletro fondamentale del loxoprofen .
Sebbene l'estere di un acido 2-(p-alogenometilfenil)propionico di cui sopra sia relativamente poco costoso, l'estere dell'acido 2-ciclopentanonecarbossilico è un reagente costoso.
Inoltre, nel caso della reazione in presenza di una base, la base tende a provocare reazioni laterali con il gruppo alogenometilico dell'estere dell'acido 2-(p-alogenometilfenil )propionico.
Nella pubblicazione internazionale PCT No. WO 97/47581 viene proposto un metodo secondo il quale loxoprofen viene prodotto tramite carbonilazione di p-clorometilstirene in presenza di un catalizzatore costituito da un complesso di un metallo di transizione. Ossia, il metodo comprende (i) carbonilazione di p-clorometilstirene, (ii) copulazione con l'estere di un acido ciclopentanone-carbossilico e (iii) decarbossilazione e idrolisi.
Il suddetto metodo di utilizzare una carbonilazione è vantaggioso in operazioni industriali poiché la struttura dello stirene sostituito può venire facilmente trasformata nella struttura di un estere dell'acido propionico sostituito.
Tuttavia, il p-clorometilstirene ha un'elevata attività di polimerizzazione in presenza di calore, di luce e di pressione a causa dell'esistenza di gruppi clorometilici sostituiti legati all'anello benzenico. In particolare, nella carbonilazione con un catalizzatore costituito da un complesso di metallo di transizione, il p-clorometilstirene tende a polimerizzare. Questo fatto può venire compreso in vista del fatto che il p-clorometilstirene reperibile in commercio usualmente contiene un inibitore della polimerizzazione e che 1'inibitore della polimerizzazione può venire addizionato nella carbonilazione come descritto a pag. 6 della precedente pubblicazione di brevetto internazionale.
Come descritto sopra, il p-clorometilstirene tende a provocare una auto-polimerizzazione in modo che, secondo la pubblicazione di brevetto internazionale di cui sopra 1'inibitore di polimerizzazione viene addizionato durante la carbonilazione come indicato sopra. Inoltre, è necessario usare solventi almeno parecchie volte fino a parecchie decine di volte, perlopiù oltre dieci volte il volume del pclorometilstirene come substrato in tutti gli esempi relativi alla carbonilazione.
Tuttavia, la necessità di una notevole quantità di solvente rispetto alla sostanza-substrato di pclorometilstirene non è vantaggiosa dal punto di vista della realizzazione industriale.
Nel metodo come descritto nella pubblicazione internazionale di brevetto di cui sopra, gruppi vinilici altamente reattivi vengono fatti reagire per trasformarli in altri sostituenti meno reattivi nel primo stadio tra pluralità di stadi. Questo metodo non può sempre venire considerato come opportuno in un procedimento su scala industriale in vista del fatto che l'elevata reattività del gruppo vinilico non viene presa sufficientemente in considerazione.
Inoltre, il metodo descritto nella pubblicazione di brevetto internazionale di cui sopra non può venire considerato come poco costoso a causa del fatto che si impiega come sostanza di partenza un estere alchilico dell'acido ciclopentanone-carbossilico. Inoltre, la resa non sempre è soddisfacente.
Come indicato sopra, il metodo più adatto per produrre loxoprofen non è stato ancora proposto e si desidera un metodo più efficace.
BREVE RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
Scopo della presente invenzione è mettere a disposizione un procedimento per produrre loxoprofen usando un diestere dell'acido adipico come una delle sostanze di partenza, che è più efficace in confronto con metodi tradizionali.
Più in particolare, un primo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per produrre un composto come rappresentato dalla seguente formula generale II (qui di seguito denominato "composto II"):
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 atomi di carbonio oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 o un numero inferiore di atomi di carbonio ed R' e R" possono essere uguali oppure differenti,
detto procedimento comprendendo gli stadi che consistono nel:
fare reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido come rappresentato dalla formula generale :
in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso, n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere il medesimo oppure differente, sottoporre sμccessivamente il prodotto di cui sopra a copulazione con alogenometilstirene per ottenere il composto rappresentato dalla seguente formula generale I (qui di seguito denominato "composto I"):
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio,
e far reagire il composto I di cui sopra con monossido di carbonio e acqua oppure alcol in presenza di un catalizzatore costituito da un metallo per ottenere il composto II di cui sopra.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per produrre acido propionico 2-sostituito come rappresentato dalla seguente formula generale III (qui di seguito denominato "composto III") :
il quale procedimento comprende gli stadi da (1-1) a (1-3):
stadio (1-1) per far reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido come rappresentato dalla seguente formula generale:
in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso, n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente e successivamente sottoporre il prodotto di cui sopra a copulazione con alogenometilstirene per ottenere il composto I come rappresentato dalla seguente formula generale I:
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, stadio (1-2) per far reagire il composto I di cui sopra con monossido di carbonio e acqua oppure un alcol in presenza di un catalizzatore costituito da un metallo per ottenere un composto II come rappresentato dalla seguente formula generale II:
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio e R' e R" possono essere uguali oppure differenti, e
stadio (1-3) sottoporre il composto II di cui sopra ad una decarbossilazione e ad un'idrolisi per ottenere il composto III di cui sopra.
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione come descritto nel primo oppure nel secondo aspetto, in cui 1'alogenometilstirene è clorometilstirene.
Secondo i metodi di cui sopra, il gruppo alogenometile dell'alogenometilstirene viene trasformato in un particolare sostituente in modo che viene ridotta la tendenza ad una autopolimerizzazione di un gruppo vinilico. Pertanto, nella carbonilazione non è necessaria una notevole quantità di solvente. Inoltre, è possibile produrre acido propionico 2-sostituito efficacemente, usando una sostanza di partenza poco costosa.
Un quarto aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per produrre un composto di formula II come rappresentato dalla seguente formula generale II:
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio e R' ed R" possono essere uguali oppure diversi,
il quale procedimento comprende gli stadi che consistono nel:
fare reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido come rappresentato dalla seguente formula generale:
in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso, n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente, successivamente sottoporre il prodotto ottenuto sopra a copulazione con un composto come rappresentato dalla seguente formula IV (qui di seguito denominato "composto IV") per ottenere il composto II,
in cui X rappresenta un atomo di alogeno e R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio.
Un quinto aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per produrre acido propionico 2-sostituito rappresentato dalla seguente formula generale III (composto III):
detto procedimento comprendendo gli stadi di (2-1) e (2-2):
stadio (2-1) per provocare la reazione tra un diestere dell'acido adipico ed un alcossido come rappresentato dalla seguente formula generale:
in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso, n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente,
e successivamente sottoporre il prodotto ottenuto sopra a copulazione con un composto IV come rappresentato dalla seguente formula generale IV per ottenere il composto II come rappresentato dalla formula generale II:
in cui X rappresenta un atomo di alogeno e R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, e
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio e R' e R" possono essere uguali oppure differente,
stadio (2-2) sottoporre il composto II di cui sopra a decarbossilazione e idrolisi per ottenere il composto III di cui sopra.
Un sesto aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione come descritto nel quarto oppure nel quinto aspetto in cui un atomo di alogeno X nella formula generale IV è cloro oppure bromo.
Un settimo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione come descritto in uno qualsiasi degli aspetti dal quarto al sesto in cui R" nella formula generale IV è un atomo di idrogeno oppure un gruppo metile oppure un gruppo etile.
Un ottavo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento di produzione come descritto in uno qualsiasi degli aspetti dal primo al settimo in cui la quantità efficace di un alcossido M(OR)n è 0,7 fino ad 1 equivalente rispetto ad 1 mole di un diestere dell'acido adipico durante la reazione.
Un nono aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento di produzione come descritto in uno qualsiasi degli aspetti dal primo all'ottavo in cui un diestere dell'acido adipico è dimetil adipato oppure dietil adipato.
Un decimo aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento di produzione come descritto in uno qualsiasi degli aspetti dal primo al nono in cui un alcossido, M(OR)n è metossido di sodio oppure etossido di sodio.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
In tutti i procedimenti per la produzione secondo la presente invenzione, si impiega un diestere dell'acido adipico come sostanza di partenza. Un procedimento comprende lo stadio (1-1): [copulazione], uno stadio (1-2): [carbonilazione] ed uno stadio (1-3): [decarbossilazione e idrolisi]. L'altro procedimento comprende lo stadio (2-1):
[copulazione] e lo stadio (2-2) [decarbossilazione e idrolisi] .
In primo luogo, il procedimento di produzione comprende gli stadi di (1-1) fino a (1-3) che verranno descritti nell'ordine di stadi.
Stadio (1-1): [Copulazione]
Nello stadio (1-1) dopo la condensazione di Dieckmann del dimetil adipato con l'alcossido di cui sopra, M(OR)n si effettua la reazione per produrre un anione di 2- (alcossicarbonil)ciclopentenolato, il composto così ottenuto viene successivamente sottoposto a copulazione con un alogenometilstirene per ottenre un composto I.
Nel presente stadio si produce l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato come prodotto intermedio che viene quindi sottoposto a copulazione con alogenometilstirene senza isolamento. Sebbene entrambi i composti siano insaturi, ciò è vantaggioso poiché i doppi legami carbonio-carbonio nell'alogenometilstirene sono quasi inattivi in questa reazione. Poiché l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato non viene isolato sotto forma di un estere oppure di un acido, la realizzazione della reazione è semplice e la resa è più elevata rispetto a quella che si ha nel caso in cui si effettui un isolamento.
Tra i diesteri dell'acido adipico, sono preferibili esteri dialchilici dell'acido adipico. Esemplificati come gruppi alchilici per gli esteri dialchilici di cui sopra sono quelli aventi 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio per esempio Me (metile), Et (etile), n-Pr (propile), iso-Pr, n-Bu (butile), iso.Bu, sec-Bu e ter.-Bu. Due gruppi alchilici contenuti nell'estere dialchilico dell'acido adipico possono essere uguali oppure differenti. Essi preferibilmente hanno i medesimi gruppi alchilici di Me, Et, n-Pr oppure iso-Bu, più preferibilmente essi sono dimetil adipato e dietil adipato.
Come alcossido, M(OR)n, si possono usare prodotti comuni reperibili in commercio. I metalli alcalini e i metalli alcalino-terrosi di "M" sono esemplificati da sodio, potassio, litio, calcio e magnesio. Esempi come "R" sono gruppi alchilici aventi 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio come Me, Et, n-Pr, iso-Pr, n-Bu, iso-Bu, sec-Bu, ter.-Bu, 1-pentile, 2-pentile, 3-pentile, neopentile e ter.-amile. Il simbolo "n" rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente. Preferibilmente essi sono i medesimi gruppi alcossilici in cui R è un gruppo alchile per esempio Me, Et, n-Pr oppure iso-Pr.
Esempi dei precedenti alcossidi sono metossido di litio, metossido di sodio, metossido di potassio, metossido di calcio e metossido di magnesio; etossido di litio, etossido di sodio, etossido di potassio, etossido di calcio ed etossido di magnesio; n-propossido di litio, n-propossido di sodio, n-propossido di potassio, n-propossido di calcio e n-propossido di magnesio; iso-propossido di litio, iso-propossido di sodio, iso-propossido di potassio, iso-propossido di calcio e iso-propossido di magnesio; n-butossido di litio, n-butossido di sodio, n-butossido di potassio, n-nutossido di calcio e n-butossido di magnesio; isobutossido di litio, iso-butossido di sodio, iso-butossido di potassio, iso-butossido di calcio e isobutossido di magnesio; sec-butossido di litio, secbutossido di sodio, sec-butossido di potassio, secbutossido di calcio e sec-butossido di magnesio; ter .-butossido di litio, ter.-butossido di sodio, ter.-butossido di potassio, ter.-butossido di calcio e ter.-butossido di magnesio; 1-pentossido di litio, 1-pentossido di sodio, 1-pentossido di potassio, 1-pentossido di calcio e 1-pentossido di magnesio; 2-pentossido di litio, 2-pentossido di sodio, 2-pentossido di potassio, 2-pentossido di calcio e 2-pentossido di magnesio; 3-pentossido di litio, 3-pentossido di sodio, 3-pentossido di potassio, 3-pentossido di calcio e 3-pentossido di magnesio; ter.-amilossido di litio, ter.-amilossido di sodio, ter.-amilossido di potassio, ter .-amilossido di calcio e ter.-amilossido di magnesio; neopentossido di litio, neopentossido di sodio, neopentossido di potassio, neopentossido di calcio e neopentossido di magnesio; ecc. Esempi di prodotti particolarmente adatti sono metossido di litio, metossido di sodio e metossido di potassio, etossido di litio, etossido di sodio ed etossido di potassio, iso-propossido di litio, iso-propossido di sodio ed iso-propossido di potassio e ter.-butossido di litio, ter.-butossido di sodio e ter.-butossido di potassio.
Come alogenometilstirene si impiega stirene avente un gruppo fluorometilico, clorometilico, bromometilico oppure iodometilico. Si preferiscono clorometilstirene e bromometilstirene. Tra essi, il clorometilstirene è desiderabile in particolare è preferibile il p-clorometilstirene.
Nello stadio presente, preferibilmente si impiegano solventi per la reazione. I solventi possono variare a seconda del tipo dei disteri dell'acido adipico.
Nell'iniziale reazione di condensazione di un diestere dell'acido adipico con alcossido, si produce un equivalente di un alcol come sotto-prodotto. Per mezzo di un allontanamento continuo oppure discontinuo dell'alcol, la reazione procede fino a produrre l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato indicato sopra. Pertanto, il procedimento per rimuovere selettivamente l'alcol prodotto dal sistema di reazione è inevitabile allo scopo di accelerare la reazione. Come operazione di allontanamento è opportuno distillare sotto riscaldamento a pressione atmosferica oppure a pressione ridotta. Pertanto, quando si usa un solvente per la reazione, il suo punto di ebollizione deve essere uguale oppure superiore a quello dell'alcol sotto-prodotto.
Per esempio, quando si impiega dimetil adipato come diestere dell'acido adipico, si impiega un solvente avente un punto di ebollizione superiore a quello del metanolo (circa 65°C). I solventi sono esemplificati da composti contenenti azoto per esempio dimetil formammide e acetonitrile; eteri come tetraidrofurano; chetoni come acetone e metil etil chetone; esteri come etil acetato; idrocarburi aromatici come benzene, toluene e xilene; idrocarburi alitatici come ottano, nonano decano e isododecano; ed una miscela di questi solventi. Tra essi, toluene e benzene sono preferibili e il toluene è più preferibile .
Quando si impiega un diestere dell'acido adipico diverso dal dimetil adipato, si possono usare solventi secondo la suddetta descrizione.
Per ciò che riguarda la quantità impiegata di solvente per la reazione, per esempio si usano 500 fino a 5000 mi di solvente rispetto ad 1 mole di un diestere dell'acido adipico. Preferibilmente la quantità è compresa fra 800 e 3.000 mi, in particolare tra 1.000 e 2.000 mi.
Il M(OR)n e il diestere dell'acido adipico di cui sopra vengono fatti reagire tra loro preferibilmente in un solvente, in un intervallo di temperatura compreso tra 0 e 300°C, preferibilmente tra 10 e 250°C, più preferibilmente tra 20 e 200°C, entro un periodo di 24 ore, preferibilmente per 6 ore e più preferibilmente per un'ora.
Durante la reazione, l'alcol prodotto viene distillato a pressione atmosferica o a pressione ridotta. Allo scopo di allontanare completamente l'alcol è preferibile allontanare simultaneamente una parte di solvente. Nel caso in cui un solvente di reazione venga distillato, il solvente può venire nuovamente reintegrato.
Quando si fa reagire un alcossido con un estere dell'acido adipico, 1'alcossido può venire usato sotto forma di un prodotto solido, per esempio, esso viene essiccato e preferibilmente sotto forma di polvere fine oppure sotto forma di una soluzione di un alcossido in un alcol. Preferibilmente si impiega una soluzione alcolica contenente un alcossido sciolto. Il contenuto di alcol viene distillato prima che la reazione con un estere dell'acido adipico abbia inizio sostanzialmente. Effettuando questo procedimento, si ottiene una sospensione contenente un alcossido finemente disperso in una miscela di reazione e ciò può produrre un risultato desiderabile .
Come quantità di un alcossido, per esempio si possono usare 0,1 fino a 10 equivalenti di un alcossido per una mole di un diestere dell'acido adipico. Quando M è un metallo alcalino, 1 mole di alcossido corrisponde ad 1 equivalente e quando M è un metallo alcalino-terroso, 1 mole di alcossido corrisponde a 2 equivalenti. E' preferibile usare 0,5 fino a 2 equivalenti di alcossido rispetto ad 1 mole di un diestere dell'acido adipico. E' particolarmente desiderabile che la quantità efficace di alcossido sia 0,7 fino a 1 equivalente durante la reazione.
Quando un alcol rimane dopo la reazione, l'alcol può venire distillato.
Mediante la suddetta reazione di un diestere dell'acido adipico con alcossido, si può ottenere l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato di cui sopra, quest'ultimo viene successivamente sottoposto a copulazione con un alogenometilstirene senza isolamento. Sebbene l'alcol sotto-prodotto venga distillato allo scopo di accelerare la reazione come descritto sopra, non è sempre necessario che la miscela di reazione sia completamente priva dell'alcol sotto-prodotto. La miscela di reazione contenente una certa quantità di alcol come sottoprodotto può venire inviata nel successivo stadio di reazione di copulazione senza subire alcun trattamento. Se sostanze non reagite coesistono, è piuttosto favorevole per la successiva reazione di copulazione. Pertanto la miscela di reazione contenente sostanze non reagite può venire inviata direttamente alla successiva reazione di copulazione.
Così, si aggiunge alogenometilstirene alla miscela di reazione ottenuta per effettuare la reazione di copulazione. La quantità di alogenometilstirene è 0,1 fino a 20 moli, preferibilmente 0,5 fino a 2 moli, più preferibilmente 0,7 fino a 1,5 moli, rispetto ad 1 mole di diestere dell'acido adipico aggiunto preventivamente.
La temperatura della reazione è compresa tra 0 e 150°C, preferibilmente tra 20 e 150°C, più preferibilmente tra temperatura ambiente e 80°C.
Il tempo di reazione è 24 ore oppure inferiore, preferibilmente 0,1 fino a 20 ore, più preferibilmente è compreso tra 1 ora e 10 ore.
Sebbene la reazione di copulazione possa venire effettuata senza un solvente della reazione è anche possibile usare un solvente. In modo simile a quanto precedentemente indicato, solventi impiegabili sono esemplificati da composti contenenti azoto per esempio dimetil formammide ed acenotrile; eteri come tetraidrofurano, acetali; chetoni come acetone e metil etil chetone; esteri come etil acetato; idrocarburi aromatici come benzene, toluene e xilene; idrocarburi alifatici come ottano, nonano, decano ed isododecano; e miscele di questi solventi. Tra essi, sono preferibili toluene e benzene e il toluene è il più preferibile .
Per ciò che riguarda la quantità di solventi della reazione per esempio si possono usare 500 fino a 5.000 mi, preferibilmente 800 fino a 3.000 mi, più preferibilmente 1.000 fino a 2.000 mi rispetto ad 1 mole di diestere dell'acido adipico che viene precedentemente aggiunto.
Dopo la reazione la base residua viene neutralizzata con un acido e si effettua un'estrazione e un lavaggio con acqua e quindi si allontana il solvente di estrazione. Quando il solvente di reazione è un solvente solubile in acqua, esso viene allontanato a pressione ridotta. Dopo di che si aggiunge un solvente di estrazione e si effettuano un'estrazione ed un lavaggio con acqua e quindi si allontana il solvente usato per l'estrazione. Come solventi di estrazione si usano opportuni solventi, mentre il toluene viene impiegato usualmente. Non è sempre necessario allontanare completamente i solventi di estrazione che rimangono dopo l'estrazione purché essi non influiscano sul successiva stadio di reazione. Essi possono venire usati come solventi di diluizione nel successivo stadio (1-2).
Si può ottenere il composto I secondo il metodo indicato sopra ed esso viene usato nello stadio successivo (1-2). Il composto I può venire fatto arrivare allo stadio (1-2) dopo avere effettuata la raffinazione mediante metodi di distillazione o altri metodi, però non è necessaria un'ulteriore raffinazione .
Nel prodotto ottenuto, il composto come rappresentato dalla formula V (qui di seguito denominato "composto V") è talvolta presente in una piccola quantità. Tuttavia, esso viene trasformato alla fine nel composto desiderato III, pertanto la miscelazione non provoca alcun inconveniente.
Un alogenometilstirene usato nello stadio (1-1) tende ad una auto-polimerizzazione. La polimerizzazione viene ulteriormente accelerata in particolare quando esso viene manipolato in un sistema riscaldato e pressurizzato. Pertanto, quando un alogenometilstirene viene sottoposto direttamente a carbonilazione, è necessario diluire il sistema di reazione con una notevole quantità di solvente come indicato sopra, e ciò è costoso dal punto di vista industriale. Tuttavia, un composto I, che viene ottenuto mediante copulazione di alogenometilstirene con un estere dell'acido ciclopentanone carbossilico è difficile che esso subisca una auto-polimerizzazione. Come indicato dagli esempi della presente invenzione, il solvente di diluizione richiesto nella carbonilazione del composto I è soltanto parecchie volte oppure meno la quantità di substrato.
Inoltre nel metodo della presente invenzione, la quantità di sotto-prodotto ottenuto dalla polimerizzazione di un alogenometilstirene è piccola, e ciò è favorevole anche dal punto di vista dello smaltimento dei prodotti di rifiuto. Pertanto, la presente invenzione è superiore per ciò che riguarda l'efficacia rispetto ad un metodo tradizionale che comprende (i) carbonilazione di p-clorometilstirene, (ii) copulazione con un estere di un acido ciclopentanone carbossilico e (iii) una decarbossilazione e un'idrolisi .
Stadio (1-2): [Carbonilazione]
Nel presente stadio (1-2), il composto I ottenuto dal suddetto stadio (1-1) viene fatto reagire con monossido di carbonio e con acqua oppure con un alcol in presenza di un catalizzatore e di solventi diluenti oppure con aggiunta di un inibitore della polimerizzazione se necessario, per ottenere un composto II. I catalizzatori usati nel presente stadio sono qualsiasi catalizzatore scelto dal gruppo di (i) un complesso di metallo tal quale, (ii) una sostanza che comprende un complesso di un metallo e un ligando e (iii) una sostanza che comprende un complesso di un metallo, un ligando ed un additivo.
Quando un catalizzatore corrispondente a (ii) oppure a (iii) viene impiegato, è desiderabile usare il procedimento per sviluppare l'attività del catalizzatore mescolando il complesso di un metallo oppure il complesso di un metallo e un additivo con un alcol da usare nella reazione, quindi aggiungendo un ligando.
Come complessi di metalli, si possono usare complessi di metalli di transizione, preferibilmente complessi di un metallo di transizione del gruppo Vili, più preferibilmente quelli di cobalto, rodio, platino e palladio. Come esempi si indicano:
in cui "Ph" rappresenta il
gruppo fenile, palladio su carbone, nero di palladio,
in cui "acac"
rappresenta un gruppo acetilacetonato,
Pd(dba)2 in cui "dba" rappresenta dibenziliden-acetone, in cui "X" rappresenta oppure
in cui "X" rappresenta Cl, Br
oppure I, in cui "X" rappresenta Cl, Br oppure I e "COD" rappresenta 1,5-ciclo-ottadiene, Pd (MA)(PPh3)2 in cui "MA" rappresenta anidride maleica, in cui "X" rappresenta Cl, Br, I oppure OCOMe e "M" rappresenta H, NH4, Li, Na oppure K in cui "X" rappresenta Cl, Br oppure I e Ar, Ar' oppure Ar" rappresenta il medesimo gruppo arilico oppure un gruppo arilico differente,
in cui "X" rappresenta Cl, Br
oppure I e "R" rappresenta Me, Et, Pr, Bu, OPh, gruppo mentile oppure gruppo cicloesile,
in cui "X" rappresenta Cl, Br oppure I e "dppf" rappresenta bis (difenilfosfino) ferrocene,
in cui "X" rappresenta Cl, Br oppure
I e "n" rappresenta un numero intero compreso tra 1 e
4, in cui R ed R' rappresentano Me, Et,
Pr, Bu, Oph oppure Ph, in cui "X rappresenta Cl, Br oppure I, "R" rappresenta H, Me, Et, Pr, Bu, Ph, CH2Ph oppure COMe ed R' rappresenta Me, Et,Pr, Bu, OPh, Ph oppure gruppo cicloesile,
in cui "X" rappresenta Cl, Br oppure
I, ecc, però
i complessi di metalli usati nel presente stadio non sono limitati a quelli indicati.
Le quantità di un complesso di un metallo sono 1 mole oppure meno rispetto ad 1 mole del composto I, preferibilmente sono comprese tra 0,00001 e 0,1 moli, più preferibilmente sono comprese tra 0, 0001 e 0,01 moli.
Ligandi sono composti che hanno la proprietà di produrre composti di coordinazione e fosfine oppure fosfiti vengono usati favorevolmente e si usano più favorevolmente triarilfosfine. Come esempi si citano (Ar, Ar' e Ar" sono gruppi arilici uguali oppure differenti) PRPh2, PR2PI1, PR3 in cui "R" rappresenta Me, Et, n-Pr, iso-Pr, n-Bu, gruppo mentile -oppure gruppo cicloesile, in cui "n" rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 4, bis (difenilfosfino)ferrocene, P(OPh)3 eccetera, però i ligandi usati nel presente stadio non sono limitati a quelli indicati sopra.
La quantità di ligando è 10 equivalenti oppure inferiore rispetto ad 1 equivalente di un complesso di un metallo, preferibilmente è 5 equivalenti oppure inferiore, più preferibilmente è compresa tra 2 e 4 equivalenti.
Come additivi, si usano sostanze inorganiche preferibilmente cloruro di stagno, ossido di rame e sali di metalli alcalini oppure sali di metalli alcalino-terrosi. Tra essi sono favorevoli sali di metalli alcalini. Come esempio si citano SnCl2, Cu Cl2, Mg Cl2, CaCl2, NaCl, NaBr, LiCl, LiBr, KC1, KBr eccetera, però gli additivi usati nel presente stadio non sono limitati a quelli citati.
L'additivo usato può essere un acido di Brònsted e un acido di Lewis a seconda dei complessi dei metalli da usare. Come acidi di Brònsted è preferibile usare quelli i cui contro-anioni coordinano debolmente oppure che non coordinano affatto con atomi di metalli. Come esempi, si possono citare acido p-toluensolfonico, acido trifuorometano-solfonico, acido trifluoroacetico, HBAr4, in cui "Ar" rappresenta un gruppo arile, eccetera, però gli acidi di Brònsted usati nel presente stadio non sono limitati a questi. Dal punto dì vista della facilità di manipolazione, l'acido p-toluenesolfonico è particolarmente favorevole.
Come acidi di Lewis, si possono usare composti generali, preferibilmente quelli che comprendono B, Al, Ti, Zn, Sn, Sb ecc. Tra essi, sono favorevoli quelli che comprendono B, Al oppure Ti. Come sostanze da collegare con questi elementi, si citano sostanze contenenti gruppi alcossilici, atomi di alogeno, atomi di ossigeno, atomi di idrogeno ecc. Tra questi un alogeno è favorevole. Come esempi di acidi di Lewis, si possono citare , in cui "X" rappresenta un atomo di alogeno, Ti(0R)nX4-n in cui "R" rappresenta un gruppo metile, un gruppo etile, un gruppo isopropile oppure un gruppo butile, "X" rappresenta un atomo di alogeno e "n" rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 4, in cui "n" rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 3, in cui "R" rappresenta un gruppo metile, un gruppo etile oppure un gruppo isopropile,
ecc., però gli acidi di
Lewis usati nel presente stadio non sono limitati a quelli precedentemente indicati.
Questi acidi di Lewis di per sé sono difficili da manipolare. Pertanto è preferibile usarli sotto forma di complessi contenenti acqua, etere, alcol, estere, acido carbossilico oppure THF (tetraidrofurano) come ligando. Come esempi si citano
n ecc.
La quantità di additivo è 20 equivalenti oppure inferiore rispetto ad 1 equivalente di un complesso di metallo preferibilmente 0,1 fino a 10 equivalenti, più preferibilmente è 1 fino a 4 equivalenti.
Come solventi di diluizione si possono usare solventi organici comunemente reperibili. Come esempi si citano benzene, toluene, xilene, tetraidrofurano, acetone, metil etil chetone, etil acetato eccetera, però i solventi di diluizione usati nel presente stadio non sono limitati a quelli indicati.
Per ciò che riguarda la quantità di solvente di diluizione, la quantità di solvente è 20 volte oppure un valore inferiore al volume del composto I, preferibilmente è 10 volte oppure un valore inferiore, più preferibilmente è compresa tra 0,5 e 3 volte.
Per ciò che riguarda gli inibitori di polimerizzazione, è possibile usare i composti che non impediscono la carbonilazione e successive reazioni. Come esempi si citano nitrometano, nitrobenzene, idrochinone, CuCl2, FeCl2, 4-ter.-butilcatecolo, nitrofenolo, nitrocresolo, 2,6-di-ter.-butil-4-metilfenolo, 4-metossifenolo eccetera, però gli inibitori di polimerizzazione usati nel presente stadio non sono limitati in particolare a quelli citati. Si può usare qualsiasi miscela che comprende due o più tipi di inibitori della polimerizzazione.
La quantità di inibitore della polimerizzazione è 10% oppure inferiore rispetto alla massa del composto I, preferibilmente è 1% oppure inferiore, più preferibilmente è 0.1% oppure un valore inferiore.
Come monossido di carbonio, si impiega un monossido di carbonio avente un grado di purezza di 20% oppure superiore, preferibilmente 50% oppure superiore, più preferibilmente 80% oppure superiore.
Si prepara il monossido di carbonio in una quantità tale che 1 mole oppure più di 1 mole possa venire fornita ad 1 mole del composto I. Quando l'idrogeno è presente insieme con monossido di carbonio, la pressione parziale di monossido di carbonio viene ridotta a seconda della quantità di idrogeno coesistente. Ciò influisce sulla reazione del presente stadio in una certa misura, però la reazione decorre senza alcun inconveniente.
Esempi di alcoli sono alcol metilico, alcol etilico, alcol n-propilico, alcol iso-propilico, alcol n-butilico, alcol sec-butilico, alcol ter.-butilico e alcol iso-butilico. Preferibilmente si impiegano alcol metilico, alcol etilico, alcol n-propilico e alcol iso-propilico e in particolare sono favorevoli alcol metilico ed alcol etilico.
La quantità di alcol è 1 mole o più rispetto ad 1 mole di composto I, preferibilmente è compresa tra 1 e 3o moli, più preferibilmente è compresa tra 1 e 3 moli.
In una autoclave si introducono il catalizzatore di cui sopra, un composto I, acqua oppure alcol ed il solvente di diluizione. Quindi, alla temperatura di reazione di 40-200°C, preferibilmente di 50-140°C, più preferibilmente di 70-100°C, si pressurizza monossido di carbonio fino a 0,1-30 MPa, preferibilmente o,2 fino a 10 MPa, più preferibilmente 2,5 fino a 7 MPa e si effettua l'agitazione per 0,1 ore fino a 100 ore, preferibilmente tra 6 e 30 ore, più preferibilmente tra 8 e 24 ore.
Altrimenti è anche possibile mescolare catalizzatore, alcol e solvente di diluizione in una autoclave e quindi aggiungere un composto I successivamente nel sistema di reazione nelle condizioni indicate. In questo caso è preferibile aggiungere un composto I nel corso di 0,1 fino a 100 ore, preferibilmente per 5-20 ore, più preferibilmente per 7-20 ore.
Dopo che la reazione è terminata si allontana il monossido di carbonio e la condizione è regolata a temperatura normale e a pressione normale. Quando i catalizzatori vengono fatti precipitare in una miscela di reazione, essi possono venire recuperati mediante filtrazione e possono venire nuovamente impiegati. Dopo opportuna filtrazione di catalizzatori, si può effettuare una separazione mediante distillazione a pressione ridotta per ottenere un composto II avente un elevato grado di purezza. L'isomero-meta e l'isomero-para del composto II hanno differenti punti di ebollizione pertanto è possibile separare la miscela di essi mediante rettifica. Mediante questo metodo, 1'isomero-para può venire ottenuto come precursore del loxoprofen con elevato grado di purezza.
Nella carbonilazione effettuata nel presente stadio, la temperatura è relativamente elevata ed inoltre sono presenti catalizzatori costituiti da metalli. Tuttavia, un gruppo sostituente specifico viene impiegato al posto del gruppo alogenometile del-1'alogenometilstirene, per esempio un gruppo clorometile del clorometilstirene, pertanto l'attività di polimerizzazione del gruppo vinilico viene eliminata in modo che la reazione di elevata efficacia può venire realizzata.
Nella presente carbonilazione il composto rappresentato dalla formula generale VI (qui di seguito denominato "composto VI") viene prodotto sotto forma di un isomero del composto II in una piccola quantità.
in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio e R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio,
Inoltre, il composto rappresentato dalla formula generale VII che si ottiene dalla carbonilazione del composto V viene prodotto in una quantità in tracce.
in cui R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio.
Tuttavia, i suddetti composti vengono trasformati alla fine nel composto III desiderato, pertanto la loro miscelazione non provoca alcun inconveniente.
Stadio (1-3): [Decarbossilazione ed idrolisi] Nel presente stadio, per esempio, secondo il metodo della pubblicazione internazionale di cui sopra, si effettuano idrolisi e decarbossilazione usando acidi come per esempio acido solforico e acido cloridrico.
Altrimenti, è possibile ottenere un composto III riscaldando il composto II ottenuto nello stadio di cui sopra (1-2) insieme con acqua e con un acido in presenza di un solvente in modo da effettuare decarbossilazione ed idrolisi in modo graduale. Nel presente stadio di decarbossilazione e di idrolisi, sebbene il composto II abbia due gruppi di estere, entrambi i gruppi possono venire trattati nel medesimo tempo e ciò è vantaggioso. Il gruppo di estere del composto I può venire sottoposto a decarbossilazione ed a idrolisi prima di effettuare la carbonilazione dello stadio (1-2). Tuttavia, con l'idrolisi e la decarbossilazione secondo lo stadio presente, è possibile trattare due gruppi di estere nel medesimo momento anche se un composto ha due gruppi di estere come composto II.
Come acidi, si possono usare acidi minerali reperibili comunemente. Come esempi si citano acido cloridrico, acido bromidico, acido solforico, acido nitrico eccetera, però gli acidi usati nel presente stadio non sono limitati a quelli indicati.
La quantità di acidi è 20 volte oppure inferiore alla quantità di composto II, preferibilmente è 0,001 fino a 10 volte, più preferibilmente è 0,001 fino a 5 volte .
Come solventi, sono preferibili solventi organici idrofili. Quando si effettua la reazione in presenza di un solvente organico idrofilo il tempo di reazione può venire abbreviato preferibilmente. Come esempi di solventi organici idrofili si citano tetraidrofurano, etil acetato, acetonitrile, acido acetico ecc., però i solventi usati nel presente stadio non sono limitati a quelli indicati. L'acido acetico è particolarmente favorevole.
Solventi organici idrofili vengono usati nella quantità di 20 volte oppure inferiore alla quantità di composto II, preferibilmente di 0,5 volte fino a 10 volte, più preferibilmente di 1 fino a 5 volte.
In un recipiente di reazione si caricano l'acido di cui sopra, il solvente ed un composto II. Quindi, a temperatura ambiente fino a 150°C, preferibilmente a 50°C fino a 120°C, più preferibilmente a 90°C fino a 110°C si effettua l'agitazione per 1-100 ore preferibilmente per 2 fino a 24 ore, più preferibilmente per 6 fino a 12 ore. Il tempo di reazione viene abbreviato mediante allontanamento dell'alcol prodotto come sotto-prodotto dalla zona di reazione usando un'apparecchiatura di Dean-Stark o un'apparecchiatura simile.
Dopo la reazione, si effettua una estrazione con un solvente organico idrofilo come toluene e si allontana il solvente per ottenere un prodotto grezzo del composto III. Inoltre si effettua la ricristallizzazione usando un buon solvente per esempio etere e un cattivo solvente per esempio esano per ottenere un composto III con un grado di purezza elevato.
Qui di seguito, il procedimento per la produzione che comprende gli stadi (2-1) e (2-2) verrà descritto in ordine di serie degli stadi.
Stadio (2-1): [Copulazione]
Nello stadio (2-1), dopo aver effettuata la reazione di dimetil adipato con l'alcossido M(OR)n di cui sopra, per produrre l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato, il prodotto ottenuto viene successivamente sottoposto a copulazione con un composto IV per ottenere un composto II.
Nel presente stadio, l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato ottenuto come prodotto intermedio, il suo estere, il corrispondente acido e simili, senza isolamento, possono venire successivamente sottoposti ad una reazione con un composto IV. Pertanto, la realizzazione della reazione è semplice e la resa è più elevata rispetto al Caso in cui si effettua un isolamento.
come indicato sopra, è importante fare reagire l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato con un composto IV senza isolamento. Per quanto un isolamento sia escluso, viene consentita l'altra semplice raffinazione. Nella reazione di un alcossido M(OR)n come base e di un diestere dell'acido adipico, se si evita soltanto un eccesso di base, non è necessario preoccuparsi che la base possa reagire con un composto IV come reazione laterale.
Un diestere dell'acido adipico e un alcossido M(OR)n usati nello stadio (2-1) sono uguali a quelli descritti nello stadio (1-1) citato sopra.
Esempi di composto IV di acidi 2-(alogenometilfenil)propionici oppure di loro esteri sono acido 2-(fluorometilfenil )propionico oppure suoi esteri, acido 2-(clorometilfenil)propionico oppure suoi esteri, acido 2-(bromometilfenil)propionico oppure suoi esteri e acido 2-(iodometilfenil)-propionico oppure suoi esteri. Si preferiscono acido 2-(clorometilfenil)propionico, metil 2-(clorometilfe-nil)propionato, etil 2-(clorometilfenil)propionato, acido 2-(bromometilfenil)propionico, metil 2-(bromometilfenil)propionato e etil 2-(bromometil-fenil)propionato. Tra essi, sono favorevoli metil 2-(clorometilfenil)propionato, etil 2-(clorometilfe-nil)propionato, metil 2- (bromometilfenil)propionato e etil 2-(bromometilfenil)propionato. Inoltre sono particolarmente favorevoli metil 2-(p-clorometilfenil)-proprionato, etil 2-(p-clorometilfenil)proprionato, metil 2-(p-bromometilfenil)propionato e etil 2-(pbromometilfenil)propionato. Questi acidi ed esteri, in particolare gli acidi sono reperìbili in commercio a basso prezzo.
Quando si fa reagire l'acido 2-(alogenometilfenil)propionico con un alcol inferiore usando un catalizzatore acido, esso può venire facilmente trasformato in un estere dell'acido 2-(alogenometilfenil)propionico. Pertanto, materie prime della reazione di cui sopra contenenti questi esteri possono venire usate vantaggiosamente per effettuare la copulazione .
Nel presente stadio, si usano preferibilmente solventi per la miscela di reazione. I tipi e la quantità di solvente nella reazione di condensazione del diestere dell'acido adipico e di un alcossido sono uguali a quelli usati nel precedente stadio (1-1) -Inoltre, diverse condizioni adottate nella reazione di un diestere dell'acido adipico e di un alcossido sono uguali a quelle adottate nello stadio (1-1) di cui sopra. Quando un alcol rimane dopo la reazione, l'alcol può venire distillato.
Mediante la reazione di cui sopra di un diestere dell'acido adipico con alcossido, si può ottenere l'anione 2-(alcossicarbonil)ciclopentenolato di cui sopra, quest'ultimo viene successivamente sottoposto a copulazione con un composto IV senza isolamento.
In questo caso il sotto-prodotto di un alcol viene distillato allo scopo di accelerare la reazione come indicato sopra. Tuttavia, la miscela di reazione in effetti non necessita di essere completamente priva del sotto-prodotto di un alcol. La miscela di reazione contenente una certa quantità di alcol come sotto-prodotto può venire introdotta nel successivo stadio di reazione di copulazione senza effettuare alcun trattamento. La miscela di reazione contenente sostanze non reagite può venire inviata direttamente alla reazione di copulazione.
Così, un composto IV viene aggiunto alla miscela di reazione ottenuta per effettuare una reazione di copulazione. La quantità di composto IV è 0,1-20 moli rispetto ad 1 mole di un diestere dell'acido adipico aggiunto precedentemente, preferibilmente 0,5-2 moli, più preferibilmente 0,7-1,5 moli.
La temperatura di reazione è compresa tra 0 e 150°C, preferibilmente tra 20 e 150°C, più preferibilmente tra temperatura ambiente e 80°C.
Il tempo di reazione è 24 ore oppure inferiore, preferibilmente 0,1 fino a 20 ore, più preferibilmente è compreso tra 1 e 10 ore.
Sebbene la reazione di copulazione possa venire effettuata senza un solvente di reazione, si possono usare solventi. Per ciò che riguarda i solventi, il tipo e la quantità possono venire determinati nel medesimo modo come nel caso di una reazione di copulazione del precedente stadio (1-1).
Dopo la reazione, la base residua viene neutralizzata con un acido, vengono effettuati estrazione e lavaggio con acqua e quindi si allontana il solvente di estrazione. Quando il solvente di reazione è solubile in acqua, il solvente viene allontanato a pressione ridotta. Quindi si aggiunge solvente di estrazione, si effettuano estrazione e lavaggio con acqua e si allontana il solvente di estrazione. Non è necessario allontanare completamente i solventi di estrazione che rimangono dopo l'estrazione, purché essi non influiscano sul successivo stadio.
Il composto II può venire ottenuto secondo il metodo di cui sopra ed esso viene usato nel successivo stadio (2-2). Il composto II può venire raffinato ulteriormente mediante metodi noti, per esempio mediante distillazione e quindi può venire inviato allo stadio (2-2), però l'ulteriore raffinazione non è necessaria.
Nel prodotto ottenuto, il composto come rappresentato dalla formula VII è talvolta presente in tracce. Tuttavia, esso viene trasformato alla fine nel composto desiderato III, pertanto la sua miscelazione non provoca alcun inconveniente.
in cui R" è un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio.
Stadio (2-2): [Carbonilazione ed idrolisi]
Si può effettuare il presente stadio nel medesimo modo indicato nello stadio di cui sopra (1-3) . Ossia, catalizzatori acidi, solventi e condizioni di reazione sono uguali a quelli indicati sopra.
ESEMPIO
Qui di seguito, la presente invenzione verrà descritta più dettagliatamente riferendosi ad esempi.
Esempio 1
[Stadio (1-1)]
In un recipiente di reazione da 15 litri si sono introdotti 7,2 litri di toluene, 243 g (4,27 moli) di metossido di sodio (grado di purezza 95%) e 900 g (5.11 moli) di dimetil adipato (grado di purezza 99%) e si è riscaldata la miscela di reazione sotto agitazione. Dopo che la temperatura nel recipiente ha raggiunto 60°C, si è fatto iniziare l'allontanamento del solvente toluene a pressione ridotta (9,3 kPa (70 mmHg) oppure ad una pressione inferiore). Contemporaneamente, si è inoltre distillato un sotto-prodotto costituito da metanolo. La reazione è stata effettuata per 40 minuti. Come risultato di una misurazione dopo la reazione, il volume totale di solventi mescolati di toluene e metanolo era 6 litri. Dopo di che, si sono aggiunti 5,5 litri di acetone alla miscela. Inoltre, a temperatura ambiente si sono aggiunti 612 g (3,81 moli) di clorometilstirene (grado di purezza 95%; contenente 500 ppm di nitrocresolo, nitrofenolo e 4-ter .-butilcatecolo in totale; rapporto isomeropara :isomero-meta = 96:4), quindi si è riscaldata la miscela sotto riflusso per 8 ore.
Alla temperatura di 60°C nel recipiente, si è iniziata la distillazione dell'acetone a pressione ridotta. A metà della distillazione, si sono aggiunti 2,5 litri di toluene. L'acetone distillato ammontava in totale a 5,5 litri.
Alla miscela di reazione si sono aggiunti 2,7 litri di acqua e 100 mi di acido cloridrico concentrato e si è effettuata l'estrazione mediante separazione di liquidi. Quindi, la fase organica è stata lavata due volte con 1,8 litri di acqua.
Con l'allontanamento del toluene a pressione ridotta, si sono ottenuti 1.857,3 g di un liquido di colore giallo pallido. Il grado di purezza determinato mediante gas cromatografia di un composto I (R' nella formula generale I = gruppo metile (Me)) era 50,3% (rapporto isomero-para :isomero-meta = 96:4, toluene 40,6%).
Quindi, si sono trattati 100 mg della sostanza oleosa ottenuta mediante cromatografia su strato sottile (solvente di sviluppo: etil acetato/esano = 30/70, Rf = 0,75) per isolare 70 mg di isomero-para del composto I (R'=Me) sotto forma di una sostanza oleosa incolore. La struttura è stata confermata con i seguenti dati spettroscopici e con il seguente spettro di massa:
In un'autoclave da 5 litri, si sono sciolti 1,28 g (7,2 mmoli) di PdCl2 e 0,89 g (15,2 mmoli) di NaCl in 93,0 g (2,90 moli) di metanolo, e alla soluzione si sono aggiunti 3,99 g (15,2 mmoli) di PPh3 sciolti in 120 g di toluene. A questa miscela si sono aggiunti 186,0 g (5,81 moli) di metanolo e 310 g di toluene. Quindi, si sono aggiunti 1,857 g della soluzione del composto I (R'=Me) sintetizzato nello stadio (1-1), successivamente, con una pompa, nel corso di 18 ore a 90°C sotto la pressione di 4,0 MPa di monossido di carbonio e inoltre, si è effettuata la reazione per 3 ore. La soluzione del composto I di cui sopra aveva un grado di purezza di 50,3%, sostanzialmente 3,62 moli di composto I (R'=Me) e un rapporto isomero-para:isomero-meta di 96:4 e aveva 1000 ppm di 4-ter.-butilcatecolo aggiunto.
Dopo la reazione, il prodotto di reazione è stato analizzato mediante cromatografia in fase gassosa e mediante cromatografia di permeazione attraverso gel. Come risultato, il grado di trasformazione era 99,9% ed il rapporto di formazione tra isomero-para del composto II (R'=R"=Me) e isomero-para del composto VI (R'=R"=Me) era 95:5.
La miscela ottenuta è stata sottoposta a distillazione rapida sotto vuoto ottenendo così 460,3 g di un liquido avente il punto di fusione di 224°C (533 Pa (4 mmHg)). Il grado di purezza del composto II (R'=R"=Me) era 75,6% (rapporto isomero-para:isomero-meta = 96:4) determinato mediante gas cromatografia.
[Stadio (1-3)]
In questo stadio, 100,0 g del composto II (R'=R"=Me) ottenuti nello stadio (1-2) sono stati sottoposti a riflusso per 5 ore in una soluzione contenente 144 mi di acido acetico/96 mi acido solforico acquoso al 25%. A metà della reazione, si sono aggiunti 72 mi di soluzione acquosa al 33% di acido acetico. Il solvente è stato distillato a pressione normale allontanando così 190 mi del solvente in totale. La miscela di reazione è stata raffreddata, estratta con una soluzione contenente 280 mi di toluene/300 mi di acqua ed è stata lavata tre volte con 100 mi di acqua ogni volta. Il solvente è stato distillato a pressione ridotta ottenendo così una sostanza gialla, oleosa.
La sostanza oleosa è stata ricristallizzata due volte con una miscela di solventi di etil acetato/esano ottenendo 36,5 g di loxoprofen cristallino, bianco. Il grado di purezza era 99,9%, determinato mediante cromatografia in fase liquida. I dati NMR e il tempo di ritenzione della cromatografia in fase liquida coincidevano completamente con quelli del campione.
Esempio 2
[Stadio (2-1)]
In un recipiente di reazione da 300 mi si sono introdotti 65 mi di toluene, 2,2g (0,039 moli) di metossido di sodio (grado di purezza 95%) e 8,0 g (0,046 moli) di dimetil adipato (grado di purezza 95%) e si è riscaldata la miscela sotto agitazione, quindi si è allontanato il solvente a pressione ridotta. Quindi, si sono aggiunti 50 mi di acetone, si sono aggiunti 30 mi di una soluzione toluenica di metil 2-(bromometilfenil)propionato (grado di purezza 92,7%; preparato da 9,09 g di acido 2-(bromometilfenil)propionico (grado di purezza 99,25%) a temperatura ambiente e si è riscaldata la miscela sotto riflusso per 4 ore.
Si è distillato acetone a pressione ridotta, quindi si sono aggiunti 50 mi di toluene, 30 mi di acqua e 1 mi di acido cloridrico concentrato e si è effettuata l'estrazione mediante separazione di liquidi. Dopo che la fase organica è stata lavata due volte con 30 mi di acqua, si è effettuata la filtrazione. Allontanando il toluene a pressione ridotta, si sono ottenuti 12,9 g di composto II (R'=R"=Me) sotto forma di un prodotto giallo pallido ottenuto come prodotto grezzo.
[Stadio (2-2)]
Una soluzione di 12 mi di acido acetico/18 mi di acido solforico acquoso al 25% è stata aggiunta a 12,9 g del composto II (R'=R"=Me) ottenuto nello stadio (2-1) e si è effettuato il riflusso per 5 ore. Il solvente è stato distillato a pressione normale, e a metà della distillazione si sono aggiunti 9 mi di soluzione acquosa di acido acetico al 33%. Dopo che sono stati distillati 19 mi di solvente, si è effettuata l'estrazione mediante separazione con 50 mi di toluene e 30 mi di acqua e si è lavata la fase organica con 50 mi di acqua. Allontanando il solvente a pressione ridotta, si sono ottenuti 8,16 g di una sostanza gialla, cristallina di loxoprofen grezzo.
Il loxoprofen grezzo così ottenuto è stato sciolto in una miscela di solventi costituita da 10 mi di etil acetato/10 mi di esano, quindi si è ricristallizzato a 0°C ottenendo 4,92 g di una sostanza cristallina, bianca di loxoprofen. Il grado di purezza era 99%, determinato mediante cromatografia in fase liquida. I dati NMR ed il tempo di ritenzione della cromatografia in fase liquida coincidevano completamente con quelli del campione.
Secondo la presente invenzione, si può realizzare un procedimento industriale che produce loxoprofen efficacemente usando una sostanza di partenza poco costosa. Ossia, si impiega un diestere dell'acido adipico come sostanza di partenza, mediante il quale si può produrre acido propionico 2-sostituito in modo più efficace rispetto a metodi tradizionali. Inoltre, secondo il metodo della presente invenzione, non è necessario preoccuparsi di reazioni laterali e la resa è più elevata.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Procedimento per produrre un composto come rappresentato dalla seguente formula generale II (qui di seguito denominato "composto II"):in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 atomi di carbonio oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 o un numero inferiore di atomi di carbonio ed R' e R" possono essere uguali oppure differenti, detto procedimento comprendendo gli stadi che consistono nel: fare reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido come rappresentato dalla formula generale :in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso, e n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere il medesimo oppure differente, sottoporre successivamente il prodotto di cui sopra a copulazione con alogenometilstirene per ottenere il composto rappresentato dalla seguente formula generale I (qui di seguito denominato "composto I"):in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, e far reagire detto composto I con monossido di carbonio e acqua oppure alcol in presenza di un catalizzatore costituito da un metallo per ottenere detto composto II.
- 2) Procedimento per produrre acido propionico 2-sostituito come rappresentato dalla seguente formula generale III (qui di seguito denominato "composto III") :il quale procedimento comprende gli stadi da (1-1) a (1-3): stadio (1-1) per far reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido come rappresentato dalla seguente formula generale: M(OR)n in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso e n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente, successivamente sottoporre il prodotto di cui sopra a copulazione con alogenometìlstirene per ottenere il composto I come rappresentato dalla seguente formula generale I:in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, stadio (1-2) per far reagire detto composto I con monossido di carbonio e acqua oppure un alcol in presenza di un catalizzatore costituito da un metallo per ottenere il composto II come rappresentato dalla seguente formula generale II:in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio e R' e R" possono essere uguali oppure differenti, e stadio (1-3) sottoporre detto composto II ad una decarbossilazione e ad un'idrolisi per ottenere detto composto III.
- 3) Procedimento per la produzione come rivendicato nella rivendicazione 1 oppure 2, in cui l'alogenometilstirene è clorometilstirene.
- 4) Procedimento per produrre un composto II come rappresentato dalla seguente formula generale II:in cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure meno di 4 atomi di carbonio e R' e R" possono essere uguali oppure differenti, detto procedimento essendo costituito dagli stadi che consistono nel: fare reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido rappresentato dalla seguente formula generale :in cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso e n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente, successivamente sottoporre il prodotto ottenuto sopra a copulazione con un composto rappresentato dalla seguente formula generale IV (qui di seguito denominato "composto IV") per ottenere detto composto II.in cui X rappresenta un atomo di alogeno e R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio.
- 5) Procedimento per produrre acido propionico 2-sostituito come rappresentato dalla seguente formula III (composto III):detto procedimento comprendendo gli stadi di (2-1) e (2-2): stadio (2-1) far reagire un diestere dell'acido adipico con un alcossido rappresentato dalla seguente formula generalein cui R rappresenta un gruppo alchile avente 5 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, M rappresenta un metallo alcalino oppure un metallo alcalino-terroso e n rappresenta il numero corrispondente alla valenza di M e gli (OR) di n in un numero che può essere uguale oppure differente, quindi sottoporre il prodotto ottenuto sopra a copulazione con un composto IV come rappresentato dalla seguente formula generale IV ottenendo così il composto II come rappresentato dalla formula generale II:in cui X rappresenta un atomo di alogeno e R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, ein cui R' rappresenta un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio, R" rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile avente 4 oppure un numero inferiore di atomi di carbonio. R' e R" possono essere uguali oppure differenti, e stadio (2-2) sottoporre detto composto II a decarbossilazione e a idrolisi per ottenere detto composto III.
- 6) Procedimento per la produzione come rivendicato nella rivendicazione 4 oppure 5, in cui l'atomo di alogeno X in detta formula generale IV è cloro o bromo.
- 7) Procedimento per la produzione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6, in cui R" in detta formula generale IV è un atomo di idrogeno, oppure un gruppo metile oppure un gruppo etile.
- 8) Procedimento per la produzione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la quantità efficace di alcossido M(OR)n è 0,7 fino a 1 equivalente rispetto ad una mole di un diestere dell'acido adipico presente in detta reazione.
- 9) Procedimento per la produzione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il diestere dell'acido adipico è dimetil adipato oppure dietil adipato.
- 10) Procedimento per la produzione come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui un alcossido M(0R)n è metossido di sodio oppure etossido di sodio.
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