JP4138337B2 - ミカエル−アダクトの製法、および新規アダクト - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、有機合成の分野に関し、特に、以下のスキーム1のように、式:M(X)nで示される触媒の存在下に、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトン(I)と、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン(II)とを反応させることによる、ミカエル−アダクトの製法に関する。
【0002】
スキーム1:本発明の方法
【0003】
【化4】
【0004】
我々の知る限り、従来技術において、α,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトンとβ−ケトエステルまたはβ−ジケトンとの反応を含むスキーム1の反応に関する報告はなかった。
【0005】
β,β−二置換のα,β−不飽和ケトンとβ−ケトエステルまたはβ−ジケトンとの塩基の存在下での付加反応を含む多くの反応がこれまで報告されている。しかし、これらの方法の全てで、いわゆるロビンソン環化の結果として得られる生成物が生じる(例えば、J.D. Surmatis et al., J. Org. Chem.,(1970). 1053に記載される)。
【0006】
金属/acac錯体(acacは、2,4−ペンタンジオン)5%およびルイスまたはブレンステッドの酸5%の存在下での、β,β−二置換エノンとアルキルβ−ケトエステルとの結合はこれまでにも試みられてきたが(P. Kocovsky et al.,Tetrahedron Lett., (1986), 5015またはP. Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., (1988), 2667)、これらの文献で使用されているβ,β−二置換エノンが種々の条件下に不活性であることが見出された。
【0007】
同じく、高圧下での化合物の同様の直接結合により(W. G. Daubet et al., Teahedron Lett., (1983), 3841)、3,4,5,6−テトラヒドロ−1(2H)−ペンタレノン等の高反応性β,β−二置換エノンを使用した場合にのみミカエル−アダクトを取得し得ることが示された。二環系の一部にC=C二重結合部分を有する高反応性β,β−二置換α,β−非置換ケトンを使用したミカエル合成の別の例は、A. M. E1-Gendy et al., Asian. J. Chem.;(1990), 2, 168に記載されている。
【0008】
US4939143およびUS4900754は、3,3−ジメチル−2−(4−フルオロ−3−メチルベンゾイル)−5−オキソヘキサノエートの合成を報告している。前記合成において、β,β−二置換エノンをβ−ケトエステルと理論量のBF3−OEt2の存在下に0℃で反応させる。しかし、この方法は、理論量の強力かつ反応性である高価なルイス酸を必要とする点が大きな欠点である。さらに、β−ケトエステルの代わりにβ−ジケトンを使用すると、A. Fernandez-Mateos et al.,; J. Org. Chem.; (1998), 63, 9440に記載されるように、反応はロビンソン環化生成物を直接誘導してしまうので、US特許に記載された特殊な反応についてのみ報告がなされているこの方法は、一般的であると言い難い。
【0009】
Y. L. Chow; Can. J. Chem., (1993), 71, 846は、β,β−二置換エノンとB(acac)F2錯体間の光化学反応について教示している。にもかかわらず、この反応は、数種の副生成物の形成を誘導し、さらに理論量のBF3を必要とする。
【0010】
式(III)の化合物が様々な合成において重要な中間体でありかつβ,β−二置換−δ−ジケトン化合物またはα,β−二置換−δ−ジケトン化合物の前駆体と成り得るにもかかわらず、我々の知る限り、一般的で容易に利用できる該化合物の製法に関する報告は全くない。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
前記欠点を克服するために、本発明は、式(III)の化合物の単一工程での製造を目的とする、単純で一般的な方法に関する。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本方法では、
式(III):
【0013】
【化5】
【0014】
[式中、
Qは、R’基、OR’基、またはNH2、NHR’またはNR’2基であり;
R1、R’およびR’’は、相互に独立して、置換されていてよい芳香族環、あるいは直鎖または分枝鎖の置換されていてよいC1〜C8−アルキルまたはアルケニル基であり;
R’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のC1〜C4−アルキルまたはアルケニル基であり;
R2、R3、R4は、相互に独立して、水素原子または置換されていてよい芳香族環、または直鎖、分枝鎖または環式の置換されていてよいC1〜C8−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記R2、R3およびR4基の少なくとも2個が同時に水素原子を表すことはなく;または
基R1〜R4の2個がいっしょに結合して、炭素原子5〜15個を有する環を形成し、この環は置換されていてよい]の化合物を、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトン(I):
【0015】
【化6】
【0016】
[式中、R1、R2、R3およびR4は、式(III)と同一の意味を有する]と、β−ケトエステルまたはβ−ジケトン(II):
【0017】
【化7】
【0018】
[式中、Y、R’’およびR’’’は、式(III)と同一の意味を有する]とを、式:
M(X)n
[式中、
Mは、金属または金属含有基であり、
nは、1〜4の整数であり、
Xは、弱く配位しているかまたは非−配位のモノ−アニオンを意味する]の触媒の存在下に反応させて、製造する。
【0019】
R1、R2、R3、R4、R’、R’’およびR1〜R4の2個がいっしょになって形成される環の可能な置換基の例は、C1〜C7−アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、C5〜C7−シクロアルキルまたはシクロアルケニル基、またはC1〜C8−アルキルまたはアルコキシ基またはハライド原子で置換されていてよい芳香環であるが、これに限定するものではない。
【0020】
有利には、Qは、R’またはOR’基であり;
R1、R’およびR’’は、相互に独立して、置換されていてよい直鎖のC1〜C5−アルキルまたはアルケニル基であり、
R’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のC1〜C3−アルキル基であり;
R2、R3およびR4は、水素原子または置換されていてよい直鎖のC1〜C5−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし、該R2、R3およびR4基の少なくとも2個が同時に水素原子を表すことはなく;あるいは
基R1〜R4の2個が一緒に結合して、炭素原子5〜8個を有する環を形成し、この環は置換されていてよい。
【0021】
R1、R2、R3、R4、R’、R’’およびR1〜R4の2個がいっしょになって形成される環の可能な置換基の例は、C1〜C4−アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基、C5〜C6−シクロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは直鎖または分枝鎖のC1〜C6−アルキルまたはアルコキシ基またはハライド原子で置換されていてよい芳香環であるが、これに限定するものではない。
【0022】
より有利には、式(I)の化合物は、4−メチル−3−ペンテン−2−オンまたは3−メチル−3−ペンテン−2−オンであり、式(II)の化合物は、2,4−ペンタンジオンまたは3−オキソ−ブタノエートのC1〜C4−アルキルエステルである。
【0023】
式M(X)nの有利な触媒は、
Mが、3d遷移金属、ランタニド、トリメチルシラン基(Me3Si)、バナジル基(VO3+)、アルカリ金属、Sc、Y、Sn、Pb、AlおよびBiから成る群より選択され;
nが、1〜3の整数であり;および
Xが、CF3SO3 -、RSO3 -、SbF6 -,PF6 -、ClO4 -、[BF3(RCOCRCOR)]-、[BF3(RCOCRCO2R)]-、[BF3(RCOO)]-、[BF3(RO)]-、BZ4 -(Zは、フッ素原子または置換されていてよいアルキルまたはアリール基であり、Rは、置換されていてよいC1〜C10−芳香族、アルキル芳香族またはアルキル基である)から成る群より選択される
ことを特徴とする触媒である。
【0024】
ZおよびRの可能な置換基は、例えばハライド原子、C1〜C6−アルキル、またはアルコキシ基あるいは非−配位の窒素原子を含む基である。
【0025】
より有利にMは、Cu、Zn、YおよびYbから成る群より選択され;
nは、1〜3の整数であり;
Xは、CF3SO3 -、C6H5SO3 -、CH3C6H4SO3 -、CH3SO3 -、SbF6 -、PF6 -、ClO4 -、[BF3(acac)]-(acacは、CH3COCHCOCH3 -である)、[BF3(CH3COO)]-、BF4 -およびBPh4 -から成る群より選択される。
【0026】
一般的に、触媒は反応媒質に純粋な単離化学物質として添加されるか、単離精製することなく、種々の方法により反応媒質中でその場で製造されてもよい。
【0027】
本発明において、触媒をその場で有利に製造する可能な方法は、式M(acac)nまたはM(RCOO)n(Rは、前記の意味を有し、nは2〜3の整数である)の適当な無水金属塩を、エステル等の溶剤中の、金属に対して当量のBF3・OEt2と反応させることから成る。このようにして得られた混合物は、本発明の方法で使用可能である。また、本発明の触媒の購買入手可能な水和物形も使用でき、該触媒を方法で使用する前に、従来技術で常用される任意の方法を用いて脱水できる。
【0028】
触媒は、種々の濃度範囲で反応媒質へ添加できる。触媒濃度の値はα,β−不飽和ケトン(I)に対して0.001〜0.1モル当量の範囲から選択できるが、これに限定するものではない。有利に、触媒濃度は、0.005〜0.5モル当量である。触媒の至適濃度が、後者の性質および所望の反応時間に応じて変化することは言うまでもない。
【0029】
本発明の方法は、溶剤の不在下に実施できるが、いずれにせよ無水条件下で実施されるのが有利であり、ここで無水とは水分含量が1質量%を下回る、有利には0.5質量%を下回ることを意味する。溶剤が必要とされる場合、純粋な溶剤または溶剤混合物を使用してよい。該溶剤は反応物と化学的に混和性であり、触媒を不活化しない、例えば弱配位性−または非−配位性の溶剤である。本発明の方法の有利な溶剤は、エーテル、カルボン酸、エステル、ケトン、芳香族溶剤、直鎖または分枝鎖または環式炭化水素、塩素化溶剤およびそれらの混合物から成る群より選択される。より有利には、溶剤はC4〜C6−エーテル、C2〜C8−エステル、C3〜C6−ケトン、酢酸、塩化メチレンおよびそれらの混合物から成る群より選択される。
【0030】
本発明の方法を実施する温度は、−20℃〜100℃、有利には0℃〜50℃である。当業者はもちろん出発物質および最終生成物および/または最終溶剤の融点および沸点を考慮して有利な温度を選択できる。
【0031】
本発明の方法はまた、窒素のような不活性ガスの圧力下に実施するのが有利である。その場合、1.5bar〜20Kbar、有利には2〜200barの範囲の圧力が使用され得る。
【0032】
発明を以下の実施例により詳細に説明するが、記号は従来技術に一般的な意味を有し、温度は摂氏(℃)で表され;NMRスペクトルデータはCDCl3中で360MHzの装置を用いて記録され、化学的変位δはTMSを標準としてppmで表され、結合定数JはHzで表され、全ての記号は従来技術において一般的な意味を有する。
【0033】
【実施例】
例1
メチル2−アセチル−3,3−ジメチル−5−オキソヘキサノエートの製造
Cu(acac)2 0.135g(0.517mmol)の懸濁液を、酢酸エチル0.7g中で25℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート(0.154g;1.08mmol)を30℃で30分かけて添加し、2時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、メチル3−オキソ−ブタノエート6g(51.7mmol)および4−メチル−3−ペンテン−2−オン5.07g(51.7mmol)から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で16時間攪拌し、最後に60℃で1時間加熱する。30℃まで冷却した後、シクロヘキサン1.5gを添加し、20%のNa4EDTA水溶液2.25gの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を20%の炭酸カリウム水溶液2gで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液2gで洗浄する。
【0034】
溶剤と未反応の物質(出発物質)を減圧下に留去する。油性の残分をバルブ−バルブ装置を使用して、110〜130℃で、1〜2mbar下に蒸留する。メチル2−アセチル−3,3−ジメチル−5−オキソ−ヘキサノエート4gを36%相当の収率で取得する(>95%の純度)。
【0035】
【外1】
【0036】
例2
3−アセチル−4,4−ジメチル−2,6−ヘプタンジオンの製造
Cu(acac)2 0.135g(0.517mmol)の懸濁液を、酢酸エチル0.7g中で25℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート(0.154g;1.08mmol)を30分かけて30℃で添加し、2時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、2,4−ペンタンジオン6g(60mmol)および4−メチル−3−ペンテン−2−オン5.88g(60mmol)から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で6時間かけて攪拌し、最後に50℃で1時間加熱する。30℃まで冷却した後、シクロヘキサン1.5gを添加し、20%のNa4EDTA水溶液2.25gの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を、20%の炭酸カリウム水溶液2gで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液2gで洗浄する。
【0037】
溶剤および未反応の物質(出発材料)を減圧下に留去する。油性の残分を、バルブ−バルブ装置を使用して110〜120℃で、1〜2mbar下に蒸留する。3−アセチル−4,4−ジメチル−2,6−ヘプタンジオン3.8gを28%相当の収率で取得する(90%純度)。
【0038】
【外2】
【0039】
例3
メチル2−アセチル−3,4−ジメチル−5−オキソヘキサノエートの製造
Cu(acac)2 0.135g(0.517mmol)の懸濁液を、酢酸エチル0.7g中で25℃で攪拌する。三フッ化ホウ素エーテラート(0.154g;1.08mmol)を30分かけて30℃で添加し、2時間連続して攪拌する。得られた均質な溶液を、メチル3−オキソ−ブタノエート6g(51.7mmol)および3−メチル−3−ペンテン−2−オン5.07g(51.7mmol)から成る混合物へ添加する。得られた溶液を室温で攪拌する。30℃まで冷却した後、シクロヘキサン1.5gを添加し、20%のNa4EDTA水溶液2.25gの存在下に溶液を激しく攪拌する。水相を除去した後、得られた有機相を、20%の炭酸カリウム水溶液2gで、次いで飽和塩化ナトリウム溶液2gで洗浄する。
【0040】
溶剤および未反応の物質(出発材料)を減圧下に留去する。油性の残分を、バルブ−バルブ装置を使用して110〜130℃で、1〜2mbar下に蒸留する。メチル2−アセチル−3,4−ジメチル−5−オキソ−ヘキサノエート6.5g(4種のジアステレオ異性体混合物)を58.5%相当の収率で取得する。
【0041】
【外3】
Claims (9)
- 式(III):
Qは、R’基、OR’基、またはNH2、NHR’またはNR’2基であり;
R1、R’およびR’’は、相互に独立して、置換されていてよい芳香族環、あるいは直鎖または分枝鎖の置換されていてよいC1〜C8−アルキルまたはアルケニル基であり;
R’’’は、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のC1〜C4−アルキルまたはアルケニル基であり;
R2、R3、R4は、相互に独立して、水素原子または置換されていてよい芳香族環、または直鎖、分枝鎖または環式の置換されていてよいC1〜C8−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記R2、R3およびR4基の少なくとも2個が同時に水素原子を表すことはない]の化合物の製法において、β,β−またはα,β−二置換、またはα,β,β−三置換のα,β−不飽和ケトン(I):
M(X)n
[式中、
Mが、3d遷移金属、ランタニド、バナジル基、Sc、Y、Sn、Pb、AlおよびBiから成る群より選択され
nが、2〜3の整数であり;および
Xが、CF 3 SO 3 - 、RSO 3 - 、SbF 6 - 、PF 6 - 、ClO 4 - 、 [ BF 3 (RCOCRCOR )] - 、 [ BF 3 (RCOCRCO 2 R) ] - 、 [ BF 3 (RCOO) ] - 、 [ BF 3 (RO) ] - 、BZ 4 - から成る群より選択され、
Zは、フッ素原子または置換されていてよいアルキルまたはアリール基であり、
Rは、置換されていてよいC 1 〜C 10 −芳香族、アルキル芳香族またはアルキル基である]の触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式(III)の化合物を製造する方法。 - Qが、R’またはOR’基であり;
R1、R’およびR’’が、相互に独立して、直鎖の置換されていてよいC1〜C5−アルキルまたはアルケニル基であり;
R’’’が、水素原子あるいは直鎖または分枝鎖のC1〜C3−アルキル基であり;
R2、R3、R4が、水素原子または置換されていてよい直鎖のC1〜C5−アルキルまたはアルケニル基であり、ただし前記R2、R3およびR4基の少なくとも2個が同時に水素原子を表すことはないことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - Mが、Cu、Zn、YおよびYbから成る群より選択され、
Xが、CF3SO3 -、C6H5SO3 -、CH3C6H4SO3 -、CH3SO3 -、SbF6 -、PF6 -、ClO4 -、[BF3(CH3COCHCOCH3)]-、[BF3(CH3COO)]-、BF4 -およびBPh4 -から成る群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 式M(CH3COCHCOCH3)nまたはM(RCOO)n(式中、Rは、請求項3に定義した通りであり、nは2〜3の整数である)の適当な無水金属塩と、金属に対してn当量のBF3・OEt2とを溶剤中で反応させることにより、触媒をその場で製造することを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 触媒の水和物の脱水により、触媒をその場で製造することを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 溶剤不含で実施することを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 0.5質量%を下回る水分含量を有する溶剤中で行い、かつ前記溶剤がC 4 〜C 6 −エーテル、C 2 〜C 8 −エステル、C 3 〜C 6 −ケトン、酢酸、塩化メチレンおよびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- α,β−不飽和ケトン(I)が、4−メチル−3−ペンテン−2−オンまたは3−メチル−3−ペンテン−2−オンであり、β−ケトエステル(II)が、3−オキソ−ブタノエートまたは2,4−ペンタンジオンのC1〜C4−アルキルエステルであることを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- メチル2−アセチル−3,3−ジメチル−5−オキソ−ヘキサノエート、3−アセチル−4,4−ジメチル−2,6−ヘプタンジオンまたはメチル2−アセチル−3,4−ジメチル−5−オキソ−ヘキサノエートである、化合物。
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