JP3782149B2

JP3782149B2 - 不斉合成用の金属錯体、触媒及びこれを用いた不斉化合物の製造方法

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Publication number: JP3782149B2
Application number: JP04610696A
Authority: JP
Inventors: 正勝柴崎; 宏明笹井; 孝義荒井
Original assignee: Nagase and Co Ltd
Current assignee: Nagase and Co Ltd
Priority date: 1995-03-22
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2006-06-07
Anticipated expiration: 2016-03-04
Also published as: CN1182412A; DE69636516D1; AU5014296A; US5847186A; EP0826652A1; EP0826652A4; WO1996029295A1; JPH08319258A; EP0826652B1; ATE338739T1; US6090969A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、香料、液晶等の分野で使用される不斉化合物の製造に使用し得る金属錯体に関連し、より詳細には、不斉マイケル付加反応、不斉ホスホニル化反応等の触媒として使用した場合に、高効率で光学純度の高い光学活性反応生成物を得ることができる金属錯体及び該金属錯体の溶液を用いた不斉化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の発明者等は、先に希土類金属元素を用いた金属錯体を触媒とする不斉合成反応の研究を行い、その成果として、塩化ランタンと光学活性ジリチウム・ビナフトキシドをテトラヒドロフラン中で混合し、水と水酸化ナトリウムを加える方法、又はナトリウム-tert-ブトキシドを含むＬａ₃（Ｏ−ｔＣ₄Ｈ₉）₉のテトラヒドロフラン溶液に、光学活性ビナフトール、水、塩化リチウムを順次加える方法により調製した金属錯体が、不斉ニトロアルドール反応において触媒として有効に作用して、光学純度の高いニトロアルドール体を得ることを見いだした（J. Am. Chem. Soc., vol.114, 4418 (1992)）。
【０００３】
また、本発明の発明者等は、Ｌａ（Ｏ−ｉＣ₃Ｈ₇）₃に光学活性ビナフトール１モル当量を加えて調製した錯体が、不斉マイケル反応を触媒して光学純度の高いマイケル付加体を得ることを明らかにした（有機合成化学協会誌，51巻，972(1993)、J. Am. Chem. Soc., Vol.116, 1571(1994)）。
【０００４】
更に、イミンのヒドロホスホニル化反応に於いて、Ｌａ−Ｋ−Ｂｉｎｏｌ（ＬＰＢ）金属錯体が触媒として有効に作用して、高い光学純度のヒドロホスホニル化化合物を得ることを見いだした（J. Org. Chem., Vol.60, 6656(1995)）。
【０００５】
また、アルデヒドヒドロホスホニル化反応に於いて、Ｌａ−Ｌｉ−Ｂｉｎｏｌ（ＬｎＬＢ）金属錯体が触媒として作用し、不斉ヒドロホスホニル化化合物が得られることが見いだされた（Tetrahedron:Assymetry, Vol.4, 1783(1993), Tetrahedron Lett., Vol.35, 227(1994)）。
【０００６】
しかしながら、上記の金属錯体に含まれる希土類金属元素であるランタンは入手し難く貴重であるため、これを用いない金属錯体触媒の開発が望まれているが、そのような金属錯体触媒は未だ知られていない。
【０００７】
一方、有用な不斉化合物反応生成物として、不斉マイケル反応生成物、不斉ヒドロホスホニル化化合物が知られている。特に、α−ヒドロキシ燐酸化化合物は、高い生物活性を持ち、例えば、レニン、ＥＰＳＰシンターゼ、ＨＩＶプロテアーゼなどの合成酵素の阻害剤として、有効に作用することが期待されており、これらの不斉燐酸化化合物の光学選択的合成法の開発が望まれている。しかしながら、上記のＬｎ−Ｌｉ−Ｂｉｎｏｌ（ＬｎＬＢ）金属錯体をこれに適用しても、得られる燐酸化化合物の光学純度、収率とも満足すべき結果とは言えず、また極低温での反応を余儀なくされるなど、上記化合物の工業的製法としては未だ、未解決の課題が多い。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、不斉マイケル反応及び不斉ホスホニル化反応の触媒として使用し得て、しかも希土類金属元素を含有せず、光学純度の高い光学活性体を高効率で得ることができる金属錯体及び該金属錯体の溶液を提供する。また、本発明は、このような金属錯体を用いた不斉マイケル反応及び不斉ホスホニル化反応による不斉化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明者等は、上記の研究成果に基づき、更に光学活性ビナフトールおよびその誘導体を用いる不斉合成触媒につき研究を進め、その化学的構造の詳細は明らかではないが、希土類金属化合物を使用することなくアルミニウム化合物を用いて調製した金属錯体が、不斉マイケル反応及び不斉ホスホニル化反応において極めて効率よく触媒として作用し、高収率にて光学純度の高いマイケル付加体及び不斉ホスホニル化合物を生成することを見いだした。
【００１０】
即ち、本発明の金属錯体は、光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明の金属錯体は、光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られることを特徴とする。
【００１２】
本発明の金属錯体の調製に使用し得る光学活性ビナフトール又はその誘導体として、下記の一般式で示す化合物を使用することができる。
【００１３】
【化１２】

【００１４】
ここで、上式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、シアノ基及びニトロ基からなる群から選択される基であり、Ｒ₁〜Ｒ₄は互いに同じであっても異なっていてもよい。
【００１５】
本発明の金属錯体の調製に使用し得る水素化アルカリ金属アルミニウムとしては、水素化リチウムアルミニウムが代表的である。また、本発明の金属錯体の調製に使用し得る水素化アルカリ金属アルミニウム化合物としては、ナトリウム−水素化ビス（メトキシエトキシ）・アルミニウム、水素化ジイソブチル−アルミニウム等の入手容易な化合物を用いることができる。金属錯体の調製に於ける光学活性ビナフトール又はその誘導体と水素化アルカリ金属アルミニウムとの好ましいモル比は１〜４：１の範囲であり、１．５〜２．５：１のモル比が好ましく、２：１のモル比が更に好ましい。
【００１６】
本発明の金属錯体の調製に使用し得る水素化ジアルキルアルミニウムとしては、水素化ジエチル−アルミニウム、水素化ジイソプロピル−アルミニウム、水素化ジイソブチル−アルミニウム、ブチルリチウム等が挙げられ、中でも水素化ジイソブチル−アルミニウムが好ましく用いられる。また、アルカリ金属を含む塩基としては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、リチウムハイドライド、カリウムハイドライド、ナトリウム−ボロ−ハイドライド、リチウム-tert-ブトキシド等があげられ、中でもナトリウム-tert-ブトキシドが好ましく用いられる。アルカリ土類金属を含む塩基としては、バリウム-tert-ブトキシド等を用いることができる。光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基との好ましい当量比は、１〜４：０．５〜２：１の範囲であり、１．５〜２．５：０．５〜１．５：１の当量比で使用するのが好ましく、２：１：１の当量比で使用するのが更に好ましい。
【００１７】
また、上記の金属錯体の調製には種々の有機溶媒を使用することができ、特にエーテル化合物が好ましく、中でもテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジオキサン及びこれらの混合物が特に好ましいが、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の溶媒も用いることが出来る。金属錯体の調製反応後の有機溶媒の溶液は、これから金属錯体を単離することなく、そのまま不斉化合物の合成反応に使用することができる。
【００１８】
本発明の金属錯体又はその溶液は不斉マイケル反応に好適に使用することができ、特にシクロペンテノン又はシクロヘキセノンと、マロン酸のジエステル又はアルキルマロン酸のジエステルとの反応に有用である。
【００１９】
更に、本発明の金属錯体又はその溶液を用いた不斉マイケル反応において、脂肪族又は芳香族のアルデヒドを加えることにより、下記一般式で示される光学活性化合物を得ることができる。
【００２０】
【化１３】

【００２１】
ここで、上式に於いて、Ｒ₁は脂肪族化合物又は芳香族化合物の残基、Ｒ₂は水素又はアルキル基、Ｒ₃はアルキル基又はアラルキル基である。
【００２２】
本発明の金属錯体又はその溶液は、不斉ホスホニル化反応に好適に使用することができる。この不斉ホスホニル化反応を行う反応溶媒は特に限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン又はキシレンが好ましい。
【００２３】
本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式化１４に示すアルデヒドと、下記一般式化１５で示す燐酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式化１６に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる。
【００２４】
【化１４】

【００２５】
【化１５】

【００２６】
【化１６】

【００２７】
ここで、化１４〜１６に於いて、Ｒ₁は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基であり、Ｒ₂は炭素数１〜８のアルキル基、アリールアルキル基又はシリルアルキル基である。また、＊は不斉炭素原子を表している。
【００２８】
また、本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式化１７に示すアルデヒドと、下記一般式化１８で示す燐酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式化１９に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる。
【００２９】
【化１７】

【００３０】
【化１８】

【００３１】
【化１９】

【００３２】
ここで、化１７〜１９に於いて、Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₅は互いに独立に、水素原子、フェニル基、低級アルキル置換フェニル基、低級アルコキシ置換フェニル基、又は炭素数１〜８のアルキル基若しくはアルコキシ基であり、Ｒ₃及びＲ₄、又はＲ₄及びＲ₅によって環が形成されていてもよい。また、Ｒ₆は炭素数１〜８のアルキル基、アリールアルキル基又はシリルアルキル基であり、＊は不斉炭素原子を表している。
【００３３】
更に、本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式化２０に示すアルデヒドと、下記一般式化２１で示す燐酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式化２２に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる。
【００３４】
【化２０】

【００３５】
【化２１】

【００３６】
【化２２】

【００３７】
ここで、化２０〜２２に於いて、Ｒ₁は直鎖若しくは分枝の炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数３〜１０の環状アルキル基である。また、Ｒ₂は炭素数１〜８のアルキル基、アリールアルキル基又はシリルアルキル基であり、＊は不斉炭素原子を表している。
【００３８】
本発明に於いては、不斉ヒドロキシホスホニル化反応は、温度−７０℃〜４５℃の範囲で行うことができるが、光学純度の点では−２０℃〜−６０℃が好ましく、更に−３０℃〜−４５℃が好ましく、最も好ましい反応温度は−４０℃である。
【００３９】
本発明の不斉ヒドロキシホスホニル化反応においては、種々の有機溶媒を用いることができるが、中でも特にキシレン、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素及びこれらの混合物が特に好ましい。しかし、ヘキサン，ヘプタン等の脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，メチルーtertーブチルエーテル，ジオキサン等のエーテル化合物等も用いることができる。
【００４０】
【実施例】
以下に実施例をもって、本発明の金属錯体の調製方法、これらを触媒とした不斉マイケル反応及び不斉ホスホニル化反応による不斉化合物の製造方法について説明するが、本発明はこれらの開示によって限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１：Al-Li-(R)-ビナフトール錯体の調製）
水酸化リチウムアルミニウム（114mg, 3.0mmol）を無水テトラヒドロフラン（15 ml）にアルゴン雰囲気下で溶解し、この溶液に対し、(R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン溶液（1.72g, 6.0mmol / THF 15ml）を０℃にて滴下し、室温で１２時間撹拌した。上澄みをAl-Li-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液（0.1M）として使用する。
【００４２】
（実施例２：Al-Na-(R)-ビナフトール錯体の調製）
(R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン溶液（0.1M, 2.0ml）に対し、０℃において水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.1ml）を滴下し、１５分間撹拌した。その後、ナトリウム−第３級ブトキサイドのテトラヒドロフラン溶液（0.8M, 0.12ml）を加え、更に室温で３０分間撹拌して、Al-Na-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液を得る。
【００４３】
（実施例３：Al-Ba-(R)-ビナフトール錯体の調製）
(R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン溶液（0.1M, 2.0ml）に対し、０℃において、水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M,0.1ml）を滴下し、15分間撹拌した、その後、あらかじめバリウム−第３級ブトキサイド（Ba(O-tC₄H₉)₂）に対し、２当量のマロン酸ジベンジルを作用させて調製した、ジベンジルマロネートBaのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.1ml）を加え、更に室温で３０分間撹拌して、Al-Ba-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液を得る。
【００４４】
（実施例４：Al-Li-(R)-6,6'-ジブロモビナフトールの調製）
(R)-6,6'-ジブロモビナフトール（(株)環境科学センターより入手）を実施例１の(R)-ビナフトールに代えて用い、実施例１と同様にして、Al-Li-(R)-6,6'-ジブロモビナフトールを得た。なお、参考例として、(R)-6,6'-ジブロモビナフトールの合成方法を以下に示す。
【００４５】
（参考例）（(R)-6,6'-ジブロモビナフトールの合成）
２０mlの塩化メチレンに(R)−ビナフトール（750mg、2.6mmol）を溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液に、臭素（0.32ml、6.3mmol）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウムで処理し、6,6'-ジブロモビナフトールを得た（下記構造式化２３）。
【００４６】
【化２３】

【００４７】
（実施例５：Al-Li-(R)-6,6'-ジシアノビナフトールの調製）
（6,6'-ジシアノビナフトールの調製）
（１）実施例４の参考例と同様の操作で反応させ、チオ硫酸ナトリウムで処理したあとの、精製工程を省いて得た、粗6,6'-ジブロモビナフトールを次の工程にそのまま用いた。
【００４８】
（２）粗6,6'-ジブロモビナフトールをジメチルホルムアミド（５ml、以下、ＤＭＦと略記する）に溶解した。この溶液を、ナトリウムハイドライド（800mg）をＤＭＦ（30ml）に懸濁させた溶液に、氷冷下で加え３０分撹拌した後、メトキシメチルクロライド（以下、ＭＯＭＣｌと略記する）（1.2ml）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して、粗Ｂｒ−ＭＯＭ保護体を得た（下記構造式化２４）。
【００４９】
【化２４】

【００５０】
（３）前工程（２）で得た、粗Ｂｒ−ＭＯＭ保護体をベンゼンに溶解し、共沸脱水を３回行う。その後テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（4.3ml、Ｂｒ−ＭＯＭ保護体に対して1.05当量）を加え、１時間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦを500μｌ加え、室温で５時間撹拌した。反応物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して、粗ＯＨＣ−ＭＯＭ保護体を得た（下記構造式化２５）。
【００５１】
【化２５】

【００５２】
この化合物についての分析結果を表１に示す
【００５３】
【表１】

【００５４】
（４）前工程（３）で得た、粗ＯＨＣ−ＭＯＭ保護体をメチルアルコール（80ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（10g）、塩酸ヒドロキシルアミン（4.1g）を加え、室温にて１時間撹拌した。大部分のメチルアルコールを留去した後、水に投入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、粗ジオキシム-ＭＯＭ保護体を得た（下記構造式化２６）。本品を精製せずに次の工程に供した。
【００５５】
【化２６】

【００５６】
この化合物についての分析結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】

【００５８】
（５）前工程（４）で得た化合物を塩化メチレン80mlに懸濁させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（3.2ml）を加え、完全に溶解させた。この溶液に、室温でｐ−トルエンスルホニルクロライド（2.0g）を加え、室温にて３０分間撹拌した後、水に投入し、酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー法、ＳｉＯ₂）で精製して、ジシアノ−ＭＯＭ保護体（1.1g（湿重量））を得た（下記構造式化２７）。
【００５９】
【化２７】

【００６０】
この化合物についての分析結果を表３に示す。
【００６１】
【表３】

【００６２】
（６）前工程（５）で得た、ジシアノ−ＭＯＭ保護体を、ＴＨＦ（20ml）と濃塩酸（15ml）の混合溶媒に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３〜１：２）から室温で再結晶させ、(R)-6,6'-ジシアノビナフトール（500mg）を得た。
【００６３】
使用した原料ビナフトールに対する収率は５１％であった。上記、再結晶母液から、再び再結晶を行い、更に１６０ｍｇ（収率１６％）を得、合計６６０ｍｇの(R)-6,6'-ジシアノビナフトール（下記構造式化２８）を得た。(R)-ビナフトールからの合計収率は６７％であった。
【００６４】
【化２８】

【００６５】
この化合物についての分析結果を表４に示す
【００６６】
【表４】

【００６７】
（７）Al-Li-(R)-6,6'-ジシアノビナフトールの調製。
【００６８】
上記の工程（１）〜（６）で得た(R)-6,6'-ジシアノビナフトールを、実施例１の(R)-ビナフトールに代えて用い、実施例１と同様の操作で、Al-Li-(R)-6,6'-ジシアノビナフトールを得た。
【００６９】
（実施例６：不斉マイケル反応）
Al-Li-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 1.0ml）に、シクロヘキセノン（96mg, 1.0mmol）、ジベンジル−マロネート（250mg, 1.0mmol）を加え、室温で４８時間撹拌し、下記の化２９に示す不斉マイケル反応を行った。反応液に対して1N-HCl水溶液（3ml）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（15ml×３回）で抽出を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を溜去し、ＳｉＯ₂を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝1/10）によって精製することにより、目的とするマイケル反応生成物を収率９１％で得た。
【００７０】
【化２９】

【００７１】
本実施例の反応生成物の分析結果を表５に示す。
【００７２】
【表５】

【００７３】
（実施例７：不斉マイケル反応）
実施例６と同様の反応条件及び操作により、シクロヘキセノンとマロン酸ジエチルとを用いて不斉マイケル反応を行い、化３０の反応生成物を収率８７％で得た。
【００７４】
【化３０】

【００７５】
この反応生成物について実施例６と同様の分析を行い、表６に示す結果を得た。
【００７６】
【表６】

【００７７】
（実施例８：不斉マイケル反応）
実施例６と同様の反応条件及び操作により、シクロヘキセノンとマロン酸ジメチルとを用いて不斉マイケル反応を行い、化３１の反応生成物を収率９０％で得た。
【００７８】
【化３１】

【００７９】
この反応生成物について実施例６と同様の分析を行い、表７に示す結果を得た。
【００８０】
【表７】

【００８１】
（実施例９：不斉マイケル反応）
実施例６と同様の反応条件及び操作により、シクロペンテノンとマロン酸ジベンジルとを用いて不斉マイケル反応を行い、化３２の反応生成物を収率９３％で得た。
【００８２】
【化３２】

【００８３】
この反応生成物について実施例６と同様の分析を行い、表８に示す結果を得た。
【００８４】
【表８】

【００８５】
（実施例１０：不斉マイケル反応）
実施例６と同様の反応条件及び操作により、シクロペンテノンとメチルマロン酸ジエチルを用いて不斉マイケル反応を行い、化９の反応生成物を収率８４％で得た。
【００８６】
【化３３】

【００８７】
この反応生成物について実施例２と同様の分析を行い、表９に示す結果を得た。
【００８８】
【表９】

【００８９】
（実施例１１：不斉マイケル反応）
実施例２にて得た溶液に、シクロヘキセノン（96mg, 1.0mmol）、マロン酸ジベンジル（250mg, 1.0mmol）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液に対し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３ml）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（15ml×３回）にて抽出を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。反応液から溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／１０、ＳｉＯ₂）により精製して、目的とするマイケル反応生成物を収率４４％にて得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は９７％e.e.（ＨＰＬＣ分析条件は実施例６に同じ）であった。
【００９０】
（実施例１２：不斉マイケル反応）
実施例３で得た溶液に、シクロヘキセノン（96mg, 1.0mmol）、マロン酸ジベンジル（250mg, 1.0mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。この反応液に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３ml）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（15ml×３回）にて抽出を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。反応液から溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／１０、ＳｉＯ₂）により精製して、目的とするマイケル反応生成物を収率１００％にて得た。ＨＰＬＣ分析による光学純度は８７％e.e.（ＨＰＬＣ分析条件は実施例６に同じ）であった。
【００９１】
（実施例１３：三成分連結型反応）
実施例１において得たAl-Li-(R)-ビナフトール錯体の溶液（0.1M,1.0ml）に対し、シクロペンテノン（84mg, 1.0mmol）、メチルマロン酸ジエチル（138mg, 1.0mmol）及びハイドロシンナムアルデヒド（158mg, 1.2mmol）を加え、室温で３６時間撹拌して、下記に示す反応を行った。
【００９２】
【化３４】

【００９３】
次に、この反応液に対し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液（3ml）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（15ml×３回）にて抽出を行い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を溜去の後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／１０、ＳｉＯ₂）により精製して目的の三成分連結型反応の生成物を収率６４％で得た。この反応生成物について実施例６と同様の分析を行い、表１０に示す結果を得た。
【００９４】
【表１０】

【００９５】
（実施例１４：三成分連結型反応）
実施例１において得たAl-Li-(R)-ビナフトール錯体の溶液（0.1M, 1.0ml）に対し、シクロペンテノン（84mg, 1.0mmol）、メチルマロン酸ジエチル（138mg, 1.0mmol）及びベンズアルデヒド（122mg, 1.2mmol）を加え、室温で７２時間撹拌し、下記に示す反応を行った。
【００９６】
【化３５】

【００９７】
以下、実施例１３と同様の処理を行い、目的物を収率８２％にて得た。この反応生成物について実施例６と同様の分析を行うため、化３６に示すようにクロロクロム酸ピリジニウム（以下、ＰＣＣと略記する）で酸化してジケトン体を得た。このジケトン体の分析結果を表１１に示した。この表に示すジケトン体のＨＰＬＣ分析によれば光学純度は８９％e.e.であった。従って、本実施例の三成分連結型の反応生成物の光学純度も８９％e.e.であると考えられる。
【００９８】
【化３６】

【００９９】
【表１１】

【０１００】
（実施例１５：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１で得た、Al-Li-(R)-ビナフトール錯体（以下、ＡＬＢと略記する）のテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.36ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol) を加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ベンズアルデヒド（0.48mmol）を加えた。９０時間反応後、１Ｎ塩酸を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシフェニルメチルホスホネートを収率９５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化３７に示す。
【０１０１】
【化３７】

【０１０２】
この反応生成物についての分析結果を表１２に示す。
【０１０３】
【表１２】

【０１０４】
（実施例１６：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し１５分間この温度を維持し、次にベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。５１時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ−フェニルメチルホスホネートを収率９０％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化３８に示す。
【０１０５】
【化３８】

【０１０６】
この反応生成物についての分析結果を表１３に示す。
【０１０７】
【表１３】

【０１０８】
（実施例１７〜２０：不斉ヒドロホスホニル化反応）
更に、化３８と同様の反応を反応溶媒を変えて行い、表１４に示す分析結果を得た。
【０１０９】
【表１４】

【０１１０】
（実施例２１：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、p-クロロベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。３８時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ（ｐ−クロロフェニル）メチルホスホネートを収率９０％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化３９に示す。
【０１１１】
【化３９】

【０１１２】
この反応生成物についての分析結果を表２に示す。
【０１１３】
【表１５】

【０１１４】
（実施例２２：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、p-メチルベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。９２時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ（ｐ−メチルフェニル）メチルホスホネートを収率８２％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４０に示す。
【０１１５】
【化４０】

【０１１６】
この反応生成物についての分析結果を表１６に示す。
【０１１７】
【表１６】

【０１１８】
（実施例２３：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、p-メトキシベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。１１５時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ（ｐ−メトキシフェニル）メチルホスホネートを収率８８％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４１に示す。
【０１１９】
【化４１】

【０１２０】
この反応生成物についての分析結果を表１７に示す。
【０１２１】
【表１７】

【０１２２】
（実施例２４：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１で得た、ＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）に、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−７８℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ｐ-ニトロベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。室温まで反応温度を上昇させ、１２時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ-（ｐ−ニトロフェニル）メチルホスホネートを収率８１％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４２に示す。
【０１２３】
【化４２】

【０１２４】
この反応生成物についての分析結果を表１８に示す。
【０１２５】
【表１８】

【０１２６】
（実施例２５：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１で得た、ＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1 M, 0.40ml）に、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。４８時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ-（ｐ−ジメチルアミノフェニル）メチルホスホネートを収率７１％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４３に示す。
【０１２７】
【化４３】

【０１２８】
この反応生成物についての分析結果を表１９に示す。
【０１２９】
【表１９】

【０１３０】
（実施例２６：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１で得た、ＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1 M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml 添加する。この溶液に対し、室温でジエチルホスファイト（0.40mmol）を加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。９０時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジエチル-(S)-ヒドロキシ-フェニルメチルホスホネートを収率３９％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４４に示す。
【０１３１】
【化４４】

【０１３２】
この反応生成物についての分析結果を表２０に示す。
【０１３３】
【表２０】

【０１３４】
（実施例２７：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例２６で用いたジエチルホスファイトに代えて、ジブチルホスファイトを用いた他は、実施例２６と同様の操作を行い、目的とするジブチル-(S)-ヒドロキシ-フェニルメチルホスホネートを収率４２％にて得た。
【０１３５】
この反応生成物についての分析結果を表２１に示す。
【０１３６】
【表２１】

【０１３７】
（実施例２８：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例２６で用いた、ジエチルホスファイトに代えて、ジベンジルホスファイトを用い、室温で６．５時間反応させた他は、実施例２６と同様の操作を行い、目的とするジベンジル-(S)-ヒドロキシ-フェニルメチルホスホネートを収率６０％にて得た。この反応生成物についての分析結果を表２２に示す。
【０１３８】
【表２２】

【０１３９】
（実施例２９：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M,0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、シンナムアルデヒド（0.40mmol）を加えた。８１時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(E)-(S)-１-ヒドロキシ-３-フェニル-２-プロペニルホスホネートを収率８５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４５に示す。
【０１４０】
【化４５】

【０１４１】
この反応生成物についての分析結果を表２３に示す。
【０１４２】
【表２３】

【０１４３】
（実施例３０：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、(E)-β-メチルシンナムアルデヒド（0.40mmol）を加えた。８１時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(E)-(S)-１-ヒドロキシ-３-メチル-３-フェニル-２-プロペニルホスホネートを収率９３％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４６に示す。
【０１４４】
【化４６】

【０１４５】
この反応生成物についての分析結果を表２４に示す。
【０１４６】
【表２４】

【０１４７】
（実施例３１：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40 mmol）を加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、３-メチル-２-ブテナール（0.40 mmol）を加えた。８１時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-１-ヒドロキシ-３-メチル-２-ブテニルホスホネートを収率７２％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４７に示す。
【０１４８】
【化４７】

【０１４９】
この反応生成物についての分析結果を表２５に示す。
【０１５０】
【表２５】

【０１５１】
（実施例３２：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M,0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、２-ヘキシニルアルデヒド（0.40mmol）を加えた。３９時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(E)-(S)-１-ヒドロキシ-２-ヘキセニルホスホネートを収率５３％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４８に示す。
【０１５２】
【化４８】

【０１５３】
この反応生成物についての分析結果を表２６に示す。
【０１５４】
【表２６】

【０１５５】
（実施例３３：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol）を室温で加えて３０分撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、(E)-α-メチルシンナムアルデヒド（0.40mmol）を加えた。６１時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml ×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(E)-(S)-１-ヒドロキシ-２-メチル-３-フェニル-２-プロペニルホスホネートを収率４７％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化４９に示す。
【０１５６】
【化４９】

【０１５７】
この反応生成物についての分析結果を表２７に示す。
【０１５８】
【表２７】

【０１５９】
（実施例３４：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例３３に用いた(E)-α-メチルシンナムアルデヒド（0.40mmol）に代えて２−メチルプロペナールを用い、３５時間反応する他は、実施例３３と同様の操作で目的とするジメチル-(E)-(S)-１-ヒドロキシ-２-メチル-２-プロペニルホスホネートを収率６５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５０に示す。
【０１６０】
【化５０】

【０１６１】
この反応生成物についての分析結果を表２８に示す。
【０１６２】
【表２８】

【０１６３】
（実施例３５：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例３３に用いた(E)-α-メチルシンナムアルデヒド（0.40mmol）に代えて、シクロヘキシリデン−△¹α−アセトアルデヒドを用い、４７時間反応する他は、実施例３３と同様の操作で目的とするジメチル-(S)-シクロヘキシリデン−△¹α−１−ヒドロキシエチルホスホネートを収率６５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５１に示す。
【０１６４】
【化５１】

【０１６５】
この反応生成物についての分析結果を表２９に示す。
【０１６６】
【表２９】

【０１６７】
（実施例３６：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例１のＡＬＢのテトラヒドロフラン溶液（0.1M,0.40ml ）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol ）を加えて３０分撹拌する。次に反応容器を-４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、２-メチルプロピオンアルデヒド（0.40mmol）を加えた。３８時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル−(S)−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルホスホネートを収率９５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５２に示す。
【０１６８】
【化５２】

【０１６９】
この反応生成物についての分析結果を表３０に示す。
【０１７０】
【表３０】

【０１７１】
（実施例３７：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例３６に用いた２-メチルプロピオンアルデヒドに代えてヘキサナールを用い、２０時間反応する他は、実施例３６と同様の操作で目的とするジメチル-(S)-１-ヒドロキシヘキシルホスホネートを収率９０％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５３に示す。
【０１７２】
【化５３】

【０１７３】
この反応生成物についての分析結果を表３１に示す。
【０１７４】
【表３１】

【０１７５】
（実施例３８：不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例３６に用いた２-メチルプロピオンアルデヒドに代えてシクロヘキサナールを用い、４３時間反応する他は、実施例３６と同様の操作で目的とするジメチル-(S)-１-ヒドロキシヘキシルホスホネートを収率９１％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５４に示す。
【０１７６】
【化５４】

【０１７７】
この反応生成物についての分析結果を表３２に示す。
【０１７８】
【表３２】

【０１７９】
（実施例３９：Al-Li-(R)-6,6'-ジブロモビナフトール（以下、ＡＬＢ−Ｂｒと略記する）を用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例４で得た、ＡＬＢ−Ｂｒのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、ジメチルホスファイト（37μl, 0.40 mmol) を室温で加えて３０分撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。５９時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ−フェニルメチルホスホネートを収率９１％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５５に示す。
【０１８０】
【化５５】

【０１８１】
この反応生成物についての分析結果を表３３に示す。
【０１８２】
【表３３】

【０１８３】
（実施例４０：ＡＬＢ−Ｂｒを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例３９で用いた、ベンズアルデヒドに代えて、ｐ-メトキシベンズアルデヒドを用いた他は、実施例３９と同様の操作を行い、目的とするジメチル-(S)-ヒドロキシ（ｐ−メトキシフェニル）メチルホスホネートを収率７２％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５６に示す。
【０１８４】
【化５６】

【０１８５】
この反応生成物についての分析結果を表３４に示す。
【０１８６】
【表３４】

【０１８７】
（実施例４１：Al-Li-(R)-6,6'-ジシアノビナフトール（以下、ＡＬＢ−ＣＮと略記する）を用いた不斉ヒドロホスホニル化反応-1）
実施例５で得た、ＡＬＢ−ＣＮのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml）を室温で１時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを0.4ml添加する。この溶液に対し、ジメチルホスファイト（37μl, 0.40mmol)を室温で加えて３０分間撹拌する。次に反応容器を−４０℃に冷却し、１５分間この温度を保った後、ｐ-メトキシベンズアルデヒド（0.40mmol）を加えた。５９時間反応後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10ml×３回）で抽出し、食塩水で洗浄後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／５、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(R)-ヒドロキシ（ｐ−メトキシフェニル）メチルホスホネートを収率２５％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５７に示す。
【０１８８】
【化５７】

【０１８９】
この反応生成物についての分析結果を表３５に示す。
【０１９０】
【表３５】

【０１９１】
（実施例４２：ＡＬＢ−ＣＮを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例４１で用いた、ｐ-メトキシベンズアルデヒドに代えて、２−メチルプロピオンアルデヒドを用いた他は、実施例４１と同様の操作を行い、目的とするジメチル-(S)-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルホスホネートを収率６６％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５８に示す。
【０１９２】
【化５８】

【０１９３】
この反応生成物についての分析結果を表３６に示す。
【０１９４】
【表３６】

【０１９５】
（実施例４３：ＡＬＢ−ＣＮを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）
実施例４１で用いた、ｐ-メトキシベンズアルデヒドに代えて、３-メチル-２-ブテナールを用いた他は、実施例４１と同様の操作を行い、目的とするジメチル-(R)-１-ヒドロキシ-３-メチル-２-ブテニルホスホネートを収率３４％にて得た。本実施例に於ける化学反応式を化５９に示す。
【０１９６】
【化５９】

【０１９７】
この反応生成物についての分析結果を表３７に示す。
【０１９８】
【表３７】

【０１９９】
（参考例：不飽和結合の還元）
実施例３１で得たジメチル(S)-１-ヒドロキシ-３-メチル-２-ブテニルホスホネート（68% e.e., 54mg）をメタノール１０mlに溶解し、１０％Pd/C（16mg）を加える。室温、水素雰囲気下で３時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗った。有機層を減圧下で溶媒留去し、残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝１／４、ＳｉＯ₂）によって精製することにより、目的とするジメチル-(S)-１-ヒドロキシ-３-メチルブチルホスホネートを収率９８％で得た。この化合物は、医薬品などの原料として有用であることが知られている。本実施例に於ける化学反応式を化６０に示す。
【０２００】
【化６０】

【０２０１】
この反応生成物についての分析結果を表３８に示す。
【０２０２】
【表３８】

【０２０３】
【発明の効果】
本発明の不斉化合物の製造方法によれば、不斉マイケル反応、不斉ホスホニル化反応に於いて、希土類金属元素を含有していない金属錯体を触媒として使用しているにもかかわらず、光学純度の高い光学活性体を高収率で得ることができる。

Claims

光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られる金属錯体を触媒として用いて不斉マイケル反応を行う、不斉マイケル付加化合物の製造方法。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が１〜４：１である、請求項１に記載の製造方法。
前記光学活性ビナフトール誘導体が、化１：

（式中、Ｒ ₁ ，Ｒ ₂ ，Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基及びニトロ基からなる群から選択される基である。）で表される化合物の光学活性体である請求項１又は２に記載の製造方法。
光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られる金属錯体を触媒として用いて、不斉ヒドロホスホニル化反応を行う、不斉ヒドロホスホニル化化合物の製造方法。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が１〜４：１である、請求項４に記載の製造方法。
前記光学活性ビナフトール誘導体が、前記化１で表される化合物の光学活性体である請求項４又は５に記載の製造方法。
光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体を触媒として用いて不斉マイケル反応を行う、不斉マイケル付加化合物の製造方法。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニウムと、前記アルカリ金属を含む塩基又は前記アルカリ土類金属を含む塩基との当量比が、１〜４：０．５〜２：１である、請求項７に記載の製造方法。
前記光学活性ビナフトール誘導体が、前記化１に示される化合物の光学活性体である請求項７又は８に記載の製造方法。
光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体を触媒として用いて不斉ヒドロホスホニル化反応を行う、不斉ヒドロホスホニル化化合物の製造方法。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニウムと、前記アルカリ金属を含む塩基又は前記アルカリ土類金属を含む塩基との当量比が、１〜４：０．５〜２：１である、請求項１０に記載の製造方法。
前記光学活性ビナフトール誘導体が、前記化１に示される化合物の光学活性体である請求項１０又は１１に記載の製造方法。
下記化２：

（式中、Ｒ ₁ ，Ｒ ₂ ，Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基及びニトロ基からなる群から選択される基である。）で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られる金属錯体からなる、不斉マイケル反応用触媒。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が１〜４：１である、請求項１３に記載の不斉マイケル反応用触媒。
前記化２で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られる金属錯体からなる、不斉ヒドロホスホニル化反応用触媒。
前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が１〜４：１である、請求項１５に記載の不斉ヒドロホスホニル化反応用触媒。
前記化２で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体からなる、不斉マイケル反応用触媒。
前記化２で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニウムと、前記アルカリ金属を含む塩基又は前記アルカリ土類金属を含む塩基との当量比が、１〜４：０．５〜２：１である、請求項１７に記載の不斉マイケル反応用触媒。
前記化２で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体からなる、不斉ヒドロホスホニル化反応用触媒。
前記化２で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニウムと、前記アルカリ金属を含む塩基又は前記アルカリ土類金属を含む塩基との当量比が、１〜４：０．５〜２：１である、請求項１９に記載の不斉ヒドロホスホニル化反応用触媒。
下記化３：

（式中、Ｒ ₁ ，Ｒ ₂ ，Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基及びニトロ基からなる群から選択される基である。）で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金属アルミニウム又は水素化アルカリ金属アルミニウム化合物とを反応させて得られる金属錯体であって、前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が１．５〜４：１である金属錯体。
前記化３で表される光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体であって、前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニウムと、前記アルカリ金属を含む塩基又は前記アルカリ土類金属を含む塩基との当量比が、１．５〜４：０．５〜２：１である、請求項２２に記載の金属錯体。