CN118027097A - 一种(2s,3s)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种(2S,3S)‑(‑)‑2,3‑双(二苯基膦)丁烷（Chiraphos）双膦配体的制备方法，Chiraphos双膦配体可以从易于获得的原料出发，经过简单的转化，即可制得。第二步反应作为合成Chiraphos的关键提纯步骤，柱层析结束后需进一步提纯，我们采用操作更为简便的打浆代替更为常用的重结晶操作，不但可以得到与之相当纯度的产物，并且提纯操作带来的损耗更小，Chiraphos‑硼烷络合物中间体可以长期储存。本发明可高效、大量的得到Chiraphos双膦配体。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种催化剂配体的制备，特别涉及一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法。
背景技术
双膦化合物作为配体与过渡金属配位在不对称催化领域有着广泛的应用，(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷(Chiraphos配体)是有机不对称催化领域中不可或缺的一类配体。
其在不对称催化氢化[(1)Mutin,R.；Abboud,W.J.Mol.Catal.1985,33,47-59.(2)Kadyrow,R.；Riermeier,T.H.J.Org.Chem.2003,68,4067-4070.(3)Scheuermann néeTaylor,C.J.；Jaekel,C.Adv.Synth.Catal.2008,350,2708-2714.]、1,4加成[(1)Matleon,P.；Carretero,J.C.Org.Lett.2004,6,3195-3198.(2)Kurihara,K.；Sugishita,N.J.Organomet.Chem.2007,692,428-235.(3)Nishikata,T.；Yamamoto,Y.Chem.Lett.2007,36,1442-1443.]和烯丙基烷基化反应[(1)Yamaguchi,M.；Shima,T.Tetrachedron-Asymmetry.1991,2,663-666.(2)Gomez-Bengoa,E.；Heron,N.M.J.Am.Chem.Soc.1998,120,7649-7650.]中有着广泛的应用。巴斯夫公司使用，Rh(CO)2acac作为铑前体搭配Chiraphos配体用于工业不对称合成L-薄荷醇[Jakel C.；PaciellaR.WO2006/040096[P].2006-04-20.]，其在食品、饮料、化妆品、医药等行业应用广泛。
目前为人熟知制备Chiraphos双膦配体的方法包括三种。
一、Chiraphos最早由Bosnich制备得到，Bosnich的合成方法(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇以吡啶作为溶剂与对甲苯磺酰氯作用，得到(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲苯磺酰基丁烷；(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲苯磺酰基丁烷与二苯基膦锂试剂作用，再加入大量Ni2+偶联络合，该配合物再与NCS-和CN-反应，经过洗涤和重结晶得到纯的Chiraphos。该方法不但需要使用剧毒的吡啶作为溶剂，也需要使用大量镍盐，污染环境，且中间产物的处理和纯化均需要在惰性气体下进行，操作复杂，要求严格，难以用于Chiraphos的大量合成[Fryzuk M.D.；Bosnich B.J.Am.Chem.Soc.1977,99,6262-6267]。
二、2002年Bianchini等人提出了一种Chiraphos的合成方法，首先(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇以吡啶作为溶剂与对甲苯磺酰氯作用，得到(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲苯磺酰基丁烷；(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲苯磺酰基丁烷与二苯基膦酸钾的二氧六环络合物室温过夜反应，反应结束后再使用水和石油醚洗涤，干燥即可得到纯的Chiraphos。该方法不但需要使用剧毒的吡啶作为溶剂，还需要使用价格昂贵、难以储存的危险试剂二苯基膦酸钾，且此方法处理和纯化过程也均需要在惰性气体的保护下进行，难以实现Chiraphos的大量合成[Bianchini C.；Lee H.M.Organometallics.2002,21,16-33]。
三、2013年Nakamura发展了一种可以在空气中进行处理和纯化的Chiraphos合成方法，首先(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇以二氯甲烷作为溶剂与甲基磺酰氯作用，得到(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷；烯丙基格式试剂拔除硼烷二苯基膦氢中的氢，再向体系内加入(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷的四氢呋喃溶液，使用柱层析提纯，制备得到纯的Chiraphos-硼烷络合物；之后使用三乙烯二胺脱除Chiraphos-硼烷络合物中的硼烷，最后蒸发提纯，得到纯的Chiraphos。但此方法反应效率较低下，会生成大量副产物，收率不高，且在解硼烷过程中提纯操作难度较大，时间较长，仅能用于小量Chiraphos的制备[Jin M.；Nakamura M.Chem.Lett.2013,42,1035-1037]。
Chiraphos双膦配体在多个行业有着极为广泛的应用，但此前发展的合成方法均不能大量、高效、环保的制备Chiraphos，因此，发展一种高效便捷的合成Chiraphos的合成方法极为重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷(Chiraphos)双膦配体的制备方法，本发明从较为便宜、易于获得的原料出发，经过三步反应，成本低廉，操作简单，即可高效、大量的得到Chiraphos双膦配体。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种Chiraphos双膦配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)以二氯甲烷作为溶剂，(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯发生取代反应制得中间体(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷；
(2)以四氢呋喃作为溶剂，二苯基膦氢先与正丁基锂作用，再向体系内加入(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷，反应完全后加入硼烷四氢呋喃络合物，制得中间体Chiraphos-硼烷络合物；
(3)使用乙醇与Chiraphos-硼烷络合物直接反应，得到(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷。
本发明的进一步改进方案为：
所述步骤(1)中，甲基磺酰氯的添加方式为冰水浴下缓慢滴加至反应体系。
进一步的，所述步骤(2)中，四氢呋喃进行冷冻脱气处理，使用冷冻脱气的四氢呋喃溶解二苯基膦氢，再在惰性气体保护下，-78℃～-100℃、预冷，缓慢向二苯基膦氢溶液内滴加正丁基锂，滴加完毕在室温下继续搅拌3～10h。
进一步的，所述步骤(2)中，冰水浴下，向二苯基膦氢和正丁基锂混合液内滴加(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷的四氢呋喃溶液，40～80℃下反应8～12h，反应结束后，冰水浴下滴加硼烷四氢呋喃络合物。
进一步的，所述步骤(2)中，中间体Chiraphos-硼烷络合物可先使用石油醚:乙酸乙酯:二氯甲烷＝60:3:2～3:1:1柱层析提纯，再使用正己烷:乙酸乙酯＝10:1～1:1打浆进一步提纯。
进一步的，所述步骤(3)中，先对乙醇进行冷冻脱气，使用冷冻脱气的乙醇溶解Chiraphos-硼烷络合物，回流反应8～12h，反应结束后直接将体系脱溶、抽干。
进一步的，所述步骤(1)反应体系内还需加入三乙胺，所述(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯摩尔比为2.5～3:1，所述(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与三乙胺摩尔比为2.5～3:1。
进一步的，所述步骤(2)中(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷、二苯基膦氢、正丁基锂以及硼烷四氢呋喃络合物的摩尔比为1:2.5～5:2.5～5:2.5～5。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明Chiraphos双膦配体可以从易于获得的原料出发，经过简单的转化，即可制得。第二步反应作为合成Chiraphos的关键提纯步骤，柱层析结束后需进一步提纯，我们采用操作更为简便的打浆代替更为常用的重结晶操作，不但可以得到与之相当纯度的产物，并且提纯操作带来的损耗更小，Chiraphos-硼烷络合物中间体可以长期储存。需要使用Chiraphos时，即可采用简单反应由Chiraphos-硼烷络合物中间体制备得到Chiraphos，我们采用醇解的方法进行解硼烷，该方法可以极大地简化后处理过程，直接将体系脱溶、抽干即可得到纯品Chiraphos。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细的介绍。
一般说明：
HPLC测ee方法：ID-3,Hex/DCM＝95:5,1ml/min,220nm.
HPLC测纯度方法：RX-SIL,Hex/iPrOH＝95:5,1ml/min,220nm.
以下实例中使用了缩写，其含义如下：
DCM是二氯甲烷，PE是石油醚，EA是乙酸乙酯，Hex是正己烷，EtOH是乙醇，THF是四氢呋喃，Tol是甲苯，NEt3是三乙胺，MsCl是甲基磺酰氯，HPPh2是二苯基膦氢，nBuLi是正丁基锂，BH3·THF是硼烷四氢呋喃络合物，DABCO是三乙烯二胺，TLC是薄层色谱，NMR是核磁共振。
除特殊说明外，其他所用溶剂在使用前经标准操作提纯，干燥；所用试剂均为市售或按照已有文献方法合成得到，并在使用前提纯。
本发明提供的(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷(Chiraphos)双膦配体的合成方法方法，具体步骤如下：
(1)使用2.5～3当量的三乙胺作为碱，(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与2.5～3当量的甲基磺酰氯(MsCl)进行取代反应，在冰水浴下，缓慢滴加MsCl，室温下搅拌反应1～5h，得到淡黄色颗粒，使用PE/DCM混合溶剂洗涤，得到(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II，其反应式为：
(2)对超干四氢呋喃进行冷冻脱气处理，在惰性气体保护下，称取2.5～5当量的二苯基膦氢，使用四氢呋喃溶解，在-78℃至-100℃下，2.5～5当量正丁基锂与二苯基膦氢在室温下反应3～5h。反应结束后，冰水浴下，向体系内滴加中间体II的四氢呋喃溶液，40～60℃下反应8～16h。反应完全后，在-78℃至-100℃下，滴加2.5～5当量的硼烷四氢呋喃络合物，室温搅拌10min，冰水浴中甲醇淬灭，旋干溶剂，EA溶解，水洗有机相，EA萃取水相，合并有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，使用PE:EA:DCM＝60:3:2～3:1:1柱层析，再使用Hex/EA＝10:1～1:1打浆进一步提纯，制备得到Chiraphos-硼烷络合物中间体III。其反应式为，其中Ph为苯基：
(3)对乙醇进行冷冻脱气处理，称取中间体III，将体系置换为惰性气体氛围，注入处理的乙醇，溶解中间体III，反应回流，反应8～16h。反应结束后，使用高真空泵直接抽干体系，制备得到Chiraphos纯品，其反应式为：
实施例1
(1)(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II的合成：
将((2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(4.5g)溶解在90ml DCM中，加入NEt3(15.2g)后，将溶液冷却至0℃，缓慢滴加MsCl(16.7g,)，滴加过程中放热、伴随有沉淀盐析出。缓慢恢复室温搅拌反应，TLC监测(DCM/MeOH＝50:1,磷钼酸烤板显色)。反应完成后，稀盐酸洗涤有机相，DCM萃取水相，合并有机层相使用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥后，旋干溶剂以获得淡黄色细小颗粒状固体(含未反应的MsCl)。使用PE/DCM混合溶剂洗涤可得到白色颗粒(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II 10.2g,83％yield，熔点119-120℃。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.86–4.71(m,2H),3.08(s,6H),1.52–1.41(m,6H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ78.71,38.86,17.32.
(2)Chiraphos-硼烷络合物中间体III的合成：
手套箱内，向200ml Schlenk瓶中称入HPPh2(14.1g)后带出，加入50ml冷冻脱气超干THF，冷却至-78℃，缓慢滴加nBuLi(36ml,2.5M in hexane)，体系变红。缓慢恢复至室温后搅拌3h。0℃下向体系中滴加底物(7.4g)的THF溶液，滴加完毕后升温至60℃搅拌反应，TLC监测。底物完全转化后，将体系冷却至-78℃，滴加BH3·THF溶液(90ml,1M in THF)，恢复至室温搅拌约10min。冰水浴中甲醇淬灭，旋干THF后，EA溶解。水洗有机相后，EA萃取水相，合并有机相使用饱和食盐水洗涤，旋干拌样，PE:EA:DCM＝60:3:2～3:1:1柱层析，得粗品约9.3g(68％yield)。Hex/EA＝5:1打浆，得到8.9g白色粉末Chiraphos-硼烷络合物中间体III(65％yield，>99％ee，94.9％pure)，分解温度164℃，有气泡冒出，猜测为硼烷脱除。(0.5,CDCl3)
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.49(m,4H),7.45–7.19(m,16H),2.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.11–0.99(m,6H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ132.92(dt,J＝46.0,4.4Hz),131.45(d,J＝33.9Hz),129.22–128.70(m),127.86(dd,J＝91.3,53.6Hz),28.98–27.67(m),10.53.
31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ26.38.
11B NMR(128MHz,Chloroform-d)δ-30.99–-46.94(m).
HRMS(ESI)calcd for[M+Na,C35H42BNaP]+:527.3015,found:527.3015.
(3)Chiraphos的合成：
将Chiraphos-硼烷络合物(2.3g)称入三口烧瓶中，将体系置换为惰性气体氛围，加入冷冻脱气的超干EtOH，回流反应12h。使用高真空泵脱溶、抽干，得到白色固体，带入手套箱后收集得到2.0g(95％yield)白色固体Chiraphos，熔点102-103℃。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.18(m,20H),2.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.18(ddd,J＝14.3,7.1,2.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ137.66–135.91(m),134.87–133.22(m),128.94(d,J＝2.6Hz),128.35(p,J＝4.3Hz),31.13(t,J＝14.7Hz),12.44–10.84(m).
31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-9.55.
实施例2
(1)(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II的合成：
将((2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(450mg)溶解在10ml DCM中，加入NEt3(1.0g)后，将溶液冷却至0℃，缓慢滴加MsCl(1.7g,)，滴加过程中放热、伴随有沉淀盐析出。缓慢恢复室温搅拌反应5h，TLC监测(DCM/MeOH＝50:1,磷钼酸烤板显色)。反应完成后，稀盐酸洗涤有机相，DCM萃取水相，合并有机层相使用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥后，旋干溶剂以获得淡黄色细小颗粒状固体(含未反应的MsCl)。使用DCM/MeOH＝50:1柱层析，得到白色固体(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II 1.1g,89％yield。
(2)Chiraphos-硼烷络合物中间体III的合成：
手套箱内，向100ml Schlenk瓶中称入HPPh2(1.5g)后带出，加入10ml冷冻脱气超干THF，冷却至-78℃，缓慢滴加nBuLi(4ml,2.5M in hexane)，体系变红。缓慢恢复至室温后搅拌3h。0℃下向体系中滴加底物(1.5g)的THF溶液，滴加完毕后室温搅拌反应12h，TLC监测。底物完全转化后，冰水浴下，滴加BH3·THF溶液(20ml,1M in THF)，恢复至室温搅拌约10min。冰水浴中甲醇淬灭，旋干THF后，EA溶解。水洗有机相后，EA萃取水相，合并有机相使用饱和食盐水洗涤，旋干拌样，PE/DCM＝5:1～2：1柱层析，得粗品约1.3g(57％yield)。PE、EA混合溶剂重结晶，得到1.1g白色针状晶体Chiraphos-硼烷络合物中间体III(48％yield，>99％ee，95.2％pure)。
(3)Chiraphos的合成：
将Chiraphos-硼烷络合物(500mg)称入Schlenk瓶中，将体系置换为惰性气体氛围，加入冷冻脱气的超干EtOH与Tol，回流反应12h。使用高真空泵脱溶、抽干，得到白色固体，带入手套箱后收集得到420mg(90％yield)白色固体Chiraphos。
实施例3
(1)(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II的合成：
将((2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(2.7g)溶解在50ml DCM中，加入NEt3(6.3g)后，将溶液冷却至0℃，缓慢滴加MsCl(10.4g,)，滴加过程中放热、伴随有沉淀盐析出。缓慢恢复室温搅拌反应5h，TLC监测(DCM/MeOH＝50:1,磷钼酸烤板显色)。反应完成后，稀盐酸洗涤有机相，DCM萃取水相，合并有机层相使用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥后，旋干溶剂以获得淡黄色细小颗粒状固体(含未反应的MsCl)。使用DCM/MeOH＝50:1柱层析，得到白色颗粒(2R,3R)-丁二醇二甲磺酸酯中间体II 6.4g,86％yield。
(2)Chiraphos-硼烷络合物中间体III的合成：
手套箱内，向200ml Schlenk瓶中称入HPPh2(9.4g)后带出，加入50ml冷冻脱气超干THF，冷却至-78℃，缓慢滴加nBuLi(24ml,2.5M in hexane)，体系变红。缓慢恢复至室温后搅拌3h。0℃下向体系中滴加底物(4.9g)的THF溶液，滴加完毕后室温搅拌反应12h，TLC监测。底物完全转化后，冰水浴下，滴加BH3·THF溶液(60ml,1M in THF)，恢复至室温搅拌约10min。冰水浴中甲醇淬灭，旋干THF后，EA溶解。水洗有机相后，EA萃取水相，合并有机相使用饱和食盐水洗涤，旋干拌样，PE:EA:DCM＝60:3:2～3:1:1柱层析，得粗品约5.2g(58％yield)。Hex/EA＝20:1打浆，得到5.0g白色固体Chiraphos-硼烷络合物中间体III(56％yield，>99％ee，94.3％pure)。
(3)Chiraphos的合成：
将Chiraphos-硼烷络合物(454mg)称入Schlenk瓶中，将体系置换为惰性气体氛围，加入冷冻脱气的超干EtOH，回流反应12h。使用高真空泵脱溶、抽干，得到白色固体，带入手套箱后收集得到372mg(87％yield)白色固体Chiraphos。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以二氯甲烷作为溶剂，(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯发生取代反应制得中间体(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷；
（2）以四氢呋喃作为溶剂，二苯基膦氢先与正丁基锂作用，再向体系内加入(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷，反应完全后加入硼烷四氢呋喃络合物，制得中间体Chiraphos-硼烷络合物；
（3）使用乙醇与Chiraphos-硼烷络合物直接反应，得到(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷。
2.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，甲基磺酰氯的添加方式为冰水浴下缓慢滴加至反应体系。
3.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，四氢呋喃进行冷冻脱气处理，使用冷冻脱气的四氢呋喃溶解二苯基膦氢，再在惰性气体保护下，-78 ℃~-100 ℃、预冷，缓慢向二苯基膦氢溶液内滴加正丁基锂，滴加完毕在室温下继续搅拌3~10h。
4.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，冰水浴下，向二苯基膦氢和正丁基锂混合液内滴加(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷的四氢呋喃溶液，40~80 ℃下反应8~12 h，反应结束后，冰水浴下滴加硼烷四氢呋喃络合物。
5.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，中间体Chiraphos-硼烷络合物可先使用石油醚:乙酸乙酯:二氯甲烷= 60:3:2~3:1:1柱层析提纯，再使用正己烷:乙酸乙酯 = 10:1~1:1打浆进一步提纯。
6.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，先对乙醇进行冷冻脱气，使用冷冻脱气的乙醇溶解Chiraphos-硼烷络合物，回流反应8~12 h，反应结束后直接将体系脱溶、抽干。
7.根据权利要求1所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）反应体系内还需加入三乙胺，所述(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯摩尔比为2.5~3:1，所述(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇与三乙胺摩尔比为2.5~3:1。
8.根据权利要求1或3或4任意一项所述的一种(2S,3S)-(-)-2,3-双(二苯基膦)丁烷双膦配体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中(2R,3R)-(-)-2,3-二对甲基磺酰基丁烷、二苯基膦氢、正丁基锂以及硼烷四氢呋喃络合物的摩尔比为1:2.5~5:2.5~5:2.5~5。
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