CN102464681A - 手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法与用途。配体用结构用式(L)表示，其中R＊基团代表H8-(R)-联萘酚(a)或者H8-(S)-联萘酚(b)的结构。配体合成方法简单，为白色固体，在氮气气氛下能够稳定存在。配体用于有机锌对环烯酮的不对称1，4-共轭加成反应。
其中R＊为
或者
Description
技术领域
本发明涉及一种手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法与用途。该配体与Cu盐原位反应，制备配体/Cu催化剂，催化有机锌对环状烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成光学活性β-取代环状酮。
背景技术
有机金属试剂对α，β-不饱和羰基化合物的1，4-共轭加成反应是形成C-C键的重要方法，不对称1，4-共轭加成反应能够合成一些具有光学活性的药物及中间体中，如麝香酮((R)-Muscone)、抗分支杆菌试剂(Erogorgiaene)、抗癌类药(Clavularin B)、心血管病治疗药物(PGE1)、非竞争性阻滞剂(PumiliotoxinC)，以及布洛芬[(+)-ibuprofen]，显示了良好的工业化应用前景。
在不对称1，4-共轭加成反应中，手性配体发挥重要的作用。设计和合成高活性和高选择性的新型手性配体，使其与金属形成有机金属络合物催化剂，这是实现高效不对称1，4-共轭加成反应的关键。1993年，Alexakis首次报道了铜-磷(III)配体络合物催化的不对称1，4-共轭加成反应。[Alexakis，A.；Frutos，J.；Mangeney，P.Tetrahedron：Asymmetry 1993，4，2427-2430.]自此，许多手性磷配体(例如：手性亚磷酰胺酯配体、手性亚磷酸酯配体、手性P，N配体等)被成功应用于该反应中。[Benessere，V.；Litto，R.D.；De Roma，A.；Ruffo，F.Coord.Chem.Rev.2010，254，390-401.]，[US 20090124836 A1，US 7728177 B2，EP 1884509 A1，US 20070259774 A1，CN 101565436 A，CN 101090904 A.]。
不对称1，4-共轭加成反应过程中存在不同有机铜络合物之间的动力学平衡，如果某个活性较高的铜络合物易于导致产物消旋化，那么必将降低反应的对映选择性；已有优秀的手性配体也不是对所有环烯酮底物都适用。因此，设计合成新型手性磷配体及在该反应中的应用研究仍然具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性双齿亚磷酸酯配体。
本发明的另一目的是提供上述配体的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述配体的用途，即配体和Cu盐原位反应制备催化剂，催化有机锌对环烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成具有光学活性的β-取代环状酮。
一种手性双齿亚磷酸酯配体，用结构用式(L)表示，其中R＊基团代表H8-(R)-联萘酚(a)或者H8-(S)-联萘酚(b)的结构：
当R＊为a时，L代表配体La，当R＊为b时，L代表配体Lb。
本发明提供上述配体的合成方法，其特征在于：
氮气气氛下，以3，6-脱水-苯基-β-D-葡萄糖苷X和手性亚磷酰氯Y(R＊为H8-R-联萘酚时为Ya，R＊为H8-S-联萘酚时为Yb)为反应物，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NEt3)存在下，以二氯甲烷为溶剂，反应一定时间后，减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除固体，滤液浓缩后，经硅胶快速柱层析分离，即可合成手性双齿亚磷酸酯配体L。
反应的化学方程式如下：
对上述反应步骤具体说明如下：
反应溶剂为二氯甲烷；反应物X与Y的摩尔比为1∶2～4；4-二甲氨基吡啶和化合物X的摩尔比为1∶3～6；化合物X与三乙胺的摩尔比为：1∶2～4；反应温度为-15℃～30℃，反应时间为1～3h。
本发明的目的提供手性双齿亚磷酸酯配体的用途，即配体和Cu盐原位反应制备手性催化剂，用于有机锌对环烯酮的不对称1，4-共轭加成反应，合成具有光学活性的β-取代环状酮。
配体/Cu催化剂的制备过程可用下面的反应式表示：
配体+Cu盐→配体/Cu催化剂
对上述催化剂制备过程，具体说明如下：
在有机溶剂中，氮气气氛下，配体与Cu盐搅拌即可合成配体/Cu催化剂。有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷；Cu盐选自Cu(OTf)2或(CuOTf)2·C6H6，OTf是三氟甲磺酸根；Cu盐和配体的摩尔比为：1∶1～6；反应温度为0～30℃；反应时间为0.5～2h。
对上述有机锌对环烯酮的不对称1，4-共轭加成反应过程，具体说明如下：
在氮气气氛下，向配体/Cu催化剂的溶液中依次加入环状烯酮和有机锌，在一定的温度下反应，合成具有光学活性的β-取代环状酮产物。有机锌选自二乙基锌或二苯基锌；环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、环状烯酮和有机锌的摩尔比为1∶50～100∶120～240。反应温度为-78℃～20℃；反应时间为4～20h。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不限制发明的内容。
实施例1～2：制备手性双齿亚磷酸酯配体L。
实施例3～18：配体/Cu催化剂制备及其在有机锌对环烯酮的不对称1，4-加成反应中的应用。
实施例1：制备手性双齿亚磷酸酯配体La。
称取3，6-脱水-苯基-β-D-葡萄糖苷X(36mg，0.15mmol)、手性亚磷酰氯Ya(215mg，0.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg，0.033mmol)，置于100mL的休朗克瓶中，在氮气气氛下，加入10mL二氯甲烷作溶剂，搅拌使固体完全溶解，将溶液冷至-15℃。缓慢滴加三乙胺0.084mL并保持-15℃下反应0.5h，然后将其置于室温下反应1h。减压除去溶剂，加入20mL甲苯充分搅拌，滤除固体，将滤液浓缩后，经硅胶快速柱层析分离得到配体La 90mg，收率为68％。
白色固体，熔点：131-132℃；[α]D 20＝-252(c＝0.4，CH2Cl2)；31P NMR(121MHz，d6-DMSO)δ139.42(d，J＝6.1Hz，1P)，130.60(d，J＝6.1Hz，1P).1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.33(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94-7.27(m，9H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.54(m，1H)，4.35(t，J＝2.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.21(d，J＝11.2Hz，1H)，3.89(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，2.30-2.83(m，12H)，2.08-2.16(m，4H)，1.66-1.72(m，12H)，1.43-1.51(m，4H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ155.9，145.5，145.4，137.3，137.2，137.0，134.8，134.7，133.8，133.6，129.6，129.5，129.4，129.2，128.6，128.5，128.4，127.1，126.6，121.8，118.8，118.7，118.2，96.2，73.9，73.0，71.5，70.1，69.1，69.0，28.4，28.3，27.2，22.0，21.9，21.8.HRMS(ESI)理论值：C52H53O9P2(M+H)+883.3159，实验值：883.3148，1.2ppm。
实施例2：制备手性双齿亚磷酸酯配体Lb。
同实施例1中的方法，化合物X(72mg，0.30mmol)、手性亚磷酰氯Yb(430mg，1.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(8mg，0.066mmol)，三乙胺0.17mL。得到配体产物Lb 120mg，收率45％。
白色固体，熔点：137℃；[α]D 20＝+230(c＝0.4，CH2Cl2)；31P NMR(121MHz，d6-DMSO)δ136.75(s，1P)，136.30(s，1P).1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.31(t，J＝7.8Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)，6.90-7.07(m，7H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，5.46(d，J＝1.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.20-4.24(d，2H)，3.87(d，J＝10.2Hz，1H)，3.68(d，J＝8.1，1H)，2.56-2.76(m，12H)，2.06-2.17(m，4H)，1.63-1.71(m，12H)，1.35-1.51(m，4H).13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ156.2，145.4，137.3，136.9，134.7，133.7，129.5，129.2，129.1，128.6，128.5，126.9，125.2，122.1，118.8，118.2，116.3，97.0，75.0，74.9，72.7，72.1，70.3，69.8，28.4，27.2，27.1，21.9，21.8.HRMS(ESI)理论值：C52H53O9P2(M+H)+883.3159，实验值：883.3140，2.2ppm。
实施例3：
在氮气气氛下，(CuOTf)2·C6H6(0.005mmol，2.5mg)和配体La(0.02mmol，17.7mg)溶于4ml四氢呋喃中，室温搅拌1h，得到配体La/Cu催化剂的溶液。冷却到0℃，依次加入2-环己烯酮(0.5mmol，0.048mL)，二乙基锌(1mol/L的正己烷溶液，1.2mL)，0℃下反应4小时。加入2mL蒸馏水和2mL盐酸溶液(2.0mol/L)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经气相色谱GC分析，收率为98％，对映选择性为93％，产物绝对构型为R。
实施例4：
同实施例3，配体La用量为0.01mmol，8.8mg，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为82％，对映选择性为93％，产物绝对构型为R。
实施例5：
同实施例3，配体La用量为0.03mmol，25.6mg，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为97％，对映选择性为93％，产物绝对构型为R。
实施例6：
同实施例3，溶剂为乙醚，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为87％，对映选择性为75％，产物绝对构型为R。
实施例7：
同实施例3，溶剂为甲苯，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为80％，对映选择性为75％，产物绝对构型为R。
实施例8：
同实施例3，溶剂为二氯甲烷，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为82％，对映选择性为61％，产物绝对构型为R。
实施例9：
同实施例3，反应温度为20℃，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为90％，对映选择性为91％，产物绝对构型为R。
实施例10：
同实施例3，反应温度为-20℃，反应时间为15h，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为90％，对映选择性为78％，产物绝对构型为R。
实施例11：
同实施例3，反应温度为-78℃，反应时间为15h，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为12％，对映选择性为73％，产物绝对构型为R。
实施例12：
同实施例3，环状烯酮底物选自2-环戊酮(0.5mmol，0.043mL)，GC分析显示产物3-乙基环戊酮收率为48％，对映选择性为90％，产物绝对构型为R。
实施例13：
同实施例3，配体La用量为0.01mmol，8.8mg，环状烯酮底物选自2-环戊酮(0.5mmol，0.043mL)，GC分析显示产物3-乙基环戊酮收率为23％，对映选择性为88％，产物绝对构型为R。
实施例14：
同实施例3，配体La用量为0.03mmol，25.6mg，环状烯酮底物选自2-环戊酮(0.5mmol，0.043mL)，GC分析显示产物3-乙基环戊酮收率为25％，对映选择性为83％，产物绝对构型为R。
实施例15：
同实施例3，环状烯酮底物选自2-环庚酮(0.5mmol，0.070mL)，GC分析显示产物3-乙基环庚酮收率为63％，对映选择性为43％，产物绝对构型为R。
实施例16：
同实施例3，环状烯酮底物选自2-环庚酮(0.5mmol，0.070mL)，反应温度为-30℃，反应时间为17h，GC分析显示产物3-乙基环庚酮收率为67％，对映选择性为38％，产物绝对构型为R。
实施例17：
同实施例3，配体为Lb(0.02mmol，17.7mg)，GC分析显示产物3-乙基环己酮收率为71％，对映选择性为15％，产物绝对构型为S。
实施例18：
在氮气气氛下，(CuOTf)2·C6H6(0.0025mmol，1.25mg)和配体La(0.01mmol，8.8mg)溶于4mL四氢呋喃中，室温搅拌1h，得到配体La/Cu催化剂的溶液，冷却到0℃，依次加入2-环己烯酮(0.25mmol，0.024mL)，二苯基锌的甲苯溶液1mL(0.6mol/L)。0℃下反应20小时。反应结束，加入2mL蒸馏水和2mL盐酸溶液(2mol/L)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离，收率为34％，对映选择性为96％，产物绝对构型为R。
Claims (6)
1.一种手性双齿亚磷酸酯配体，用结构用式(L)表示，其中R＊基团代表H8-(R)-联萘酚(a)或者H8-(S)-联萘酚(b)的结构：
当R＊为a时，L代表配体La，当R＊为b时，L代表配体Lb。
2.如权利要求1所述配体的制备方法，其特征在于：
氮气气氛下，以3，6-脱水-苯基-β-D-葡萄糖苷X和手性亚磷酰氯Y(R＊为H8-R-联萘酚时为Ya，R＊为H8-S-联萘酚时为Yb)为反应物，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NEt3)存在下，以二氯甲烷为溶剂，反应一定时间后，减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除固体，滤液浓缩后，经硅胶快速柱层析分离，即可合成手性双齿亚磷酸酯配体L。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应物X与Y的摩尔比为1∶2～4。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于4-二甲氨基吡啶与化合物X的摩尔比为1∶3～6。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于反应温度为-15℃～30℃，反应时间为1～3h。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于式(L)作为催化剂，氮气气氛下，用于有机锌对环烯酮的不对称1，4-共轭加成反应；向所述的配体/Cu催化剂的溶液中依次加入环状烯酮和有机锌；所述的有机锌选自二乙基锌或二苯基锌；所述的环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、坏状烯酮和有机锌的摩尔比为1∶50～100∶120～240；反应温度为-78～20℃；反应时间为4～20h。
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| CN103665045A (zh) * | 2012-09-14 | 2014-03-26 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途 |
| CN105753906A (zh) * | 2014-12-18 | 2016-07-13 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法和应用 |
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