CN103665045A

CN103665045A - 酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途

Info

Publication number: CN103665045A
Application number: CN201210340249.8A
Authority: CN
Inventors: 王来来; 邢爱萍
Original assignee: Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Current assignee: Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2032-09-14
Also published as: CN103665045B

Abstract

本发明涉及酒石酸衍生的两个手性亚磷酸酯配体及其合成方法，以及在二乙基锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应中的应用。该类手性配体为白色固体，在氮气气氛下能够稳定存在；使用的原料价格便宜且容易获得，合成方法简单。氮气气氛下，配体与Cu盐在有机溶剂中反应，原位制备配体/Cu催化剂，催化不对称1,4-共轭加成反应，得到具有光学活性的β-乙基环状酮产物，转化率和对映选择性分别高达99%和91%。

Description

酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体及其制备方法与用途。将其应用于制备配体/Cu络合物催化剂，催化二乙基锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，合成具有光学活性b-乙基环状酮。

背景技术

有机金属试剂对α, β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成是形成C-C键的重要反应之一，不对称共轭加成产物可应用于制备天然产物，和具有生理活性的药物或中间体，如erogorgiaene, (-)-pumiliotoxin C, β-D-mannosyl phosphomycoketide等。就实现高不对称手性诱导的1,4-共轭加成反应来说，手性配体起了很关键的作用。目前报道成功的配体有：亚磷酰胺配体、亚磷酸酯配体、P, O和P, N配体等[Perez H F, Etayo P, Panossian A, Ferran A V. Chem. Rev. 2011, 111, 3, 2119-2176]。诸如，美国专利US 20070259774A，US20090124836A，US7728177B2分别公开了不同类型的含磷手性配体及其催化剂络合物，以及它们在共轭加成反应中的应用。国内发明专利CN 101565436 A和CN 101090904 A分别公开了含有不同骨架的手性亚磷酰胺配体和制备方法，及其在有机金属试剂对α,β-不饱和羰基化合物共轭加成反应中的应用。

在不对称1,4-共轭加成反应中，已有优秀的手性配体显示对反应底物的专一性；而且，在不同温度的反应条件下，反应的对映选择性不同，结果说明反应体系存在不同的催化活性物种，某些配体铜络合物活性物种易于导致产物消旋化,降低了反应的对映选择性；因此，新型手性磷配体的开发研究，以及探索其在不对称催化合成方法中的应用仍然是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体。

本发明的另一目的是提供上述配体的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述配体的用途。

本发明提供的手性亚磷酸酯配体的结构用式L1和L2表示：

。

本发明提供上述配体的合成方法，步骤如下：

氮气气氛下，以酒石酸骨架X ((3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮)，手性亚磷酰氯Y为反应物，在4-二甲氨基吡啶（DMAP）和三乙胺（NEt₃）存在下，以四氢呋喃为溶剂，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除固体，滤液浓缩后，经闪色谱分离，合成手性亚磷酸酯配体L1和L2。合成配体的化学反应方程式如下：

。

对上述反应步骤具体说明如下：

骨架X和Y的摩尔比为1:2~4；4-二甲氨基吡啶和骨架X的摩尔比为1:4~5；骨架X和三乙胺的摩尔比为1:2~4；反应温度为-15℃~30 ℃，反应时间为1~3 h。

本发明的另一目的是提供上述配体的用途，即配体和Cu盐原位反应制备催化剂，催化二乙基锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，合成具有光学活性的β-乙基环状酮产物。

配体/Cu催化剂的制备过程可用下面的反应式表示：

对上述催化剂制备过程，具体说明如下：

氮气气氛，在有机溶剂中，配体与Cu盐搅拌即可合成配体/Cu催化剂。有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷；Cu盐选自Cu(OTf)₂，(CuOTf)₂·C₆H₆或Cu(OAc)₂·H₂O，其中OTf是三氟甲磺酸根；Cu盐和配体的摩尔比为1:1~3；反应温度为25 ℃，反应时间为1 h。

具体说明二乙基锌对环状烯酮的不对称1，4-共轭加成反应过程如下：

氮气气氛，向所述的配体/Cu催化剂的溶液中依次加入环状烯酮和二乙基锌，在一定的温度下，反应结束后，在反应混合物中加入蒸馏水和稀盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，合成具有光学活性的β-乙基环状酮产物，气相色谱（GC）分析产物。

所述的环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、环状烯酮和二乙基锌的摩尔比为1：50：120，反应温度为-20~20℃，反应时间为4~12 h。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不限制发明的内容。

实施例1~2：酒石酸衍生的手性亚磷酸酯配体的制备。

实施例3~17：配体/Cu催化剂的制备及其在二乙基锌对环烯酮的不对称1，4-加成反应中的应用。

实施例1：制备手性亚磷酸酯配体L1。

。

氮气气氛下，向装有磁子的100mL休朗克瓶中，加入(3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮X（132.7 mg，0.6 mmol）、( R)-亚磷酰氯Y（463mg，1.32 mmol）和4-二甲氨基吡啶（14.6mg, 0.12mmol），加入10 mL四氢呋喃作溶剂，搅拌使固体完全溶解，将溶液冷至-15℃，缓慢滴加三乙胺0.34 mL并保持-15℃下反应0.5 h，然后将其置于室温下反应1 h。减压除去溶剂，加入20 mL甲苯充分搅拌，滤除固体，将滤液浓缩后，经闪色谱分离得到配体L1 234 mg，收率为46 %。

白色泡沫状固体，产率46%。熔点：157-158℃; [α]_D ²⁰ = -297.2 (c = 0.11, CH₂Cl₂); ³¹P NMR (161MHz, CDCl₃): δ 142.80; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.65-4.74 (dd, J=24, 16Hz, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.41-5.43 (d, J=8Hz), 7.08-7.11 (m, 3H), 7.16-7.18 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.52-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 42.03, 74.51, 119.86, 120.73, 124.07, 124.27, 125.08, 125.42, 127.20, 128.01, 129.10, 129.64, 130.17, 130.45, 133.32, 145.75, 168.55. HRMS (ESI) 理论值: C₅₁H₃₃NNaO₈P₂ [M+Na]⁺ 872.1579, 实验值: 872.1574.

实施例2：制备手性亚磷酸酯配体L2。

。

同实施例1中的方法，(3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮X（177 mg，0.8mmol）、( S)-亚磷酰氯Y（617mg，1. 76mmol）和4-二甲氨基吡啶（19.5mg, 0.16mmol），三乙胺0.45 mL。得到配体产物L2 326 mg，收率48 %。

白色泡沫状固体，产率48%. 熔点：138-139℃; [α]_D ²⁰ = +191.7 (c = 0.16, CH₂Cl₂); ³¹P NMR (161MHz, CDCl₃): δ 146.65; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.54-4.62(dd, J=20, 4Hz, 2H), 4.94-4.95(d, J=4Hz, 2H), 7.06-7.09(m, 3H), 7.14-7.18(m, 5H), 7.24-7.26(m, 3H), 7.28-7.29(m, 2H), 7.31-7.35(m, 5H), 7.39- 7.40 (d, J = 4Hz, 3 H), 7.47-7.49 (d, J = 8Hz, 2H), 7.52-7.54 (d, J = 8Hz, 2H), 7.82-7.84(d, J=8Hz, 2H), 7.88-7.90(d, J=8Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 42.07, 74.46, 120.67, 121.43, 123.91, 124.26, 125.14, 125.86, 127.19, 128.00, 129.01, 129.52, 130.19, 130.66, 133.53, 145.85, 168.45. HRMS (ESI) 理论值: C₅₁H₃₄NO₈P₂ [M+H]⁺ 850.1760, 实验值: 850.1754.

实施例3：

在氮气气氛下，Cu(OTf)₂（0.005 mmol，1.8 mg）和配体L2（0.01 mmol，8.5 mg）溶于4 mL甲苯中，室温搅拌1 h，得到配体L2/ Cu(OTf)₂催化剂的溶液。冷却到0℃，依次加入2-环己烯酮（0.25 mmol，25μL），二乙基锌（1 mol/L的正己烷溶液，0.6 mL），0℃下反应4小时。加入2 mL蒸馏水和2 mL稀盐酸溶液（2.0 mol/L）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（5 mL×3），合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，经气相色谱（GC）分析，转化率为99 %，对映选择性为45%，产物绝对构型为R。

实施例4：

同实施例3，配体选自L1（0.01 mmol，8.5 mg），GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为59 %，对映选择性为27 %，产物绝对构型为S。

实施例5：

同实施例3，铜盐选自Cu(OAc)₂·H₂O (0.005mmol，1mg)，GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为43 %，对映选择性为66 %，产物绝对构型为R。

实施例6：

同实施例3，铜盐选自Cu(OAc)₂·H₂O (0.01mmol，2mg)，配体用量（0.02 mmol，17 mg）GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为91 %，对映选择性为55 %，产物绝对构型为R。

实施例7：

同实施例3，铜盐选自Cu(OAc)₂·H₂O (0.005mmol，1mg)，反应温度为20^℃，GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为82%，对映选择性为32%，产物绝对构型为R。

实施例8：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为99 %，对映选择性为68 %，产物绝对构型为R。

实施例9：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自乙醚4ml，GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为99 %，对映选择性为69%，产物绝对构型为R。

实施例10：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自二氯甲烷4ml，GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为93 %，对映选择性为9%，产物绝对构型为R。

实施例11：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自四氢呋喃4ml，GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为86 %，对映选择性为41%，产物绝对构型为R。

实施例12：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自乙醚4ml，反应温度及时间为：-20℃下反应12小时。GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为99 %，对映选择性为57%，产物绝对构型为R。

实施例13：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自乙醚4ml，反应温度及时间为：20℃下反应4小时。GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为99 %，对映选择性为46%，产物绝对构型为R。

实施例14：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），配体L2用量（0.005mmol，4.3mg），溶剂选自乙醚4ml。GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为99 %，对映选择性为91%，产物绝对构型为R。

实施例15：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），配体用量（0.015mmol，12.8mg），溶剂选自乙醚4ml。GC分析显示产物3-乙基环已酮转化率为55 %，对映选择性为19%，产物绝对构型为R。

实施例16：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自乙醚4ml，环烯酮底物选自2-环戊烯酮（0.25 mmol，0.022 mL）。GC分析显示产物3-乙基环戊酮转化率为99 %，对映选择性为86%，产物绝对构型为S。

实施例17：

同实施例3，铜盐选自(CuOTf)₂·C₆H₆（0.0025 mmol，1.25 mg），溶剂选自乙醚4ml，环烯酮底物选自2-环庚烯酮（0.25 mmol，0.022 mL）。GC分析显示产物3-乙基环戊酮转化率为99 %，对映选择性为15%，产物绝对构型为S。

Claims

1.酒石酸衍生的两个手性亚磷酸酯配体，其结构用式L1和L2表示：

。

2.如权利要求1所述配体的合成方法，步骤如下：

氮气气氛下，以酒石酸骨架X ( (3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮），手性亚磷酰氯Y为反应物，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下，以四氢呋喃为溶剂，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤除固体，滤液浓缩后，经闪色谱分离，即可合成手性亚磷酸酯配体L1和L2；合成配体的化学反应方程式为：

。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应物X和Y的摩尔比为1: 2~4；4-二甲氨基吡啶和骨架X的摩尔比为1: 4~5；骨架X和三乙胺的摩尔比为1: 2~4。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应温度为-15℃~30 ℃，反应时间为1~3 h。

5.一种权利要求1所述的配体在二乙基锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于氮气气氛下，在有机溶剂中，上述配体与Cu盐反应，原位制备配体/Cu催化剂；所述的Cu盐选自Cu(OTf)₂，(CuOTf)₂·C₆H₆或Cu(OAc)₂·H₂O，其中OTf是三氟甲磺酸根；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯或者二氯甲烷；所述的Cu盐和配体的摩尔比为1:1~3，反应温度为25℃，反应时间为1 h。

7.根据权利要求5和6所述的应用，其特征在于氮气气氛下，该催化剂用于二乙基锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应；向配体/Cu催化剂的溶液中依次加入环状烯酮和二乙基锌，反应结束后，在反应混合物中加入蒸馏水和稀盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，合成具有光学活性的β-乙基环状酮产物，气相色谱分析产物；所述的环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、环状烯酮和二乙基锌的摩尔比为1：50：120，反应温度为-20~20℃，反应时间为4~12 h。