KR101158132B1 - 비타민 비6의 제조 방법 - Google Patents

비타민 비6의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101158132B1
KR101158132B1 KR1020067009384A KR20067009384A KR101158132B1 KR 101158132 B1 KR101158132 B1 KR 101158132B1 KR 1020067009384 A KR1020067009384 A KR 1020067009384A KR 20067009384 A KR20067009384 A KR 20067009384A KR 101158132 B1 KR101158132 B1 KR 101158132B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
dioxepin
diels
methylpyrido
Prior art date
Application number
KR1020067009384A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060118483A (ko
Inventor
조셀린 피쉐서
헬무트 프리취
앤드류 조지 검
라인하르드 카르게
랄프 코이퍼
Original Assignee
디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. filed Critical 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Publication of KR20060118483A publication Critical patent/KR20060118483A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101158132B1 publication Critical patent/KR101158132B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

화학식 I의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀 및 임의적으로는 피리독신의 제조 방법은, 용매 및 촉매의 실질적인 부재하에서 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸과 화학식 III의 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀을 부가 반응시켜, 다량의 화학식 IV의 적절한 디엘스-알더 부가물 및 소량의 화학식 V의 적절한 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올로 본질적으로 구성된 생성물 혼합물을 생성시키고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성물 혼합물로부터 미반응 옥사졸 및 다이옥세핀 출발 물질을 실질적으로 제거한 다음, 상기 생성물 혼합물에 실질적인 무수 유기 산을 첨가하고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성된 알칸올을 제거하면서 상기 실질적인 무수 유기 산의 존재하에 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물을 재배열시켜 추가의 화학식 V의 화합물을 생성시키고, 결과적으로 더 많아진 양의 화학식 V의 화합물을 첨가된 카복실산 무수물로 아실화시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 생성시키고, 임의적으로는 이렇게 제조된 화학식 I의 아실화 생성물을 산 가수분해에 의해 탈보호 및 탈아실화를 달성함으로써 피리독신으로 전환시킴을 포함한다. 피리독신은 용도가 널리 확립된 비타민 B6의 잘 알려진 형태이다.

Description

비타민 비6의 제조 방법{MANUFACTURE OF VITAMIN B6}
본 발명은 비타민 B6(피리독신)의 다단계 제조 방법의 특정 공정 단계에 관한 것이다.
특허 및 과학 문헌에서, 비타민 B6의 화학적 합성은 통상적으로 4-메틸-5-알콕시-옥사졸 또는 4-메틸-5-사이아노-옥사졸과 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀(이 화합물은 사실상 보호된 2-뷰텐-1,4-다이올임)의 반응, 즉 디엘스-알더(Diels-Alder) 부가 반응에 의해 상응하는 디엘스-알더 부가물을 생성시키고, 산성 조건하에서 상기 부가물을 재배열시켜 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올 또는 그의 상응하는 3-일치환 또는 3,3-이치환된 유도체를 생성시키며, 마지막으로 언급된 화합물을 산 가수분해에 의해 전환시켜(실제로는, 5-하이드록시-6-메틸-피리딘의 3- 및 4-위치의 2개의 인접한 연결된 하이드록시메틸 치환기를 "탈보호"시켜) 목적하는 비타민 B6를 생성시킴을 포함하는 것으로 알려져 있다.
이 경로는, 예컨대 디엘스-알더 부가물의 생성 및 그의 피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올 중간체로의 재배열을 거의 강조하지는 않지만(중간체 디엘스-알더 부가물이 옥사졸과 다이하이드로다이옥세핀 출발 물질의 반응 조건하에서 붕괴되어 상기 중간체, 즉 비타민 B6의 전구물질을 생성시킨다고만 기재되어 있음), 미국 특허 제 3,250,778 호에 기재되어 있다. 실제로, 바람직한 실시태양은 최종 가수분해 단계에도 적합한 산성 조건을 이용하여 피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올 중간체를 단리하지 않고도 출발 물질로부터 비타민 B6 또는 관련 최종 생성물을 직접 생성시킴을 포함한다. 이 미국 특허에 기재된 다른 실시태양은 알칸오일화제, 예컨대 저급 알칸오일 할라이드 또는 저급 알칸산 무수물의 존재하에 옥사졸 및 다이옥세핀 출발 물질을 반응시켜 9-하이드록실 치환기가 에스터화된 피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올 중간체(에스터화된 하이드록실기는 후속 산 가수분해에 의해 그의 알칸오일 잔기를 방출시킴)를 수득함을 포함한다.
단리될 수 있는 비-에스터화 피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올 중간체 또는 그의 에스터화된 유도체를 생성시키는 반응은 산, 예컨대 아세트산에 의해 촉진될 수 있으나, 미국 특허 제 3,250,778 호에는 또한 이러한 (산) 시약을 사용하는 것이 옥사졸 출발 물질의 산 민감성의 관점에서 바람직하지 않다고 기재되어 있다. 뿐만 아니라, 이 미국 특허에서는 옥사졸 및 다이하이드로다이옥세핀 출발 물질의 산-비함유 디엘스-알더 반응 후 및 생성된 피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올 중간체의 알칸오일화제에 의한 임의의 목적하는 에스터화 전에 산을 사용함을 포함하도록 제안하고 있지 않다.
미국 특허 제 3,296,275 호에는 또한 4-알킬-5-알콕시-옥사졸 및 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀으로부터 출발하여 디엘스-알더 부가 반응에 의해 부가물을 생성시킨 다음, 이를 단리하고 별도의 단계에서 약산 매질 중에서 재배열시켜 목적하는 피리딘 유도체(이는 실제로 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-알킬피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올임)를 생성시키는 비타민 B6 및 관련 피리딘 유도체의 제조 방법이 기재되어 있으며, 상기 생성물은 공지 수단에 의해, 특히 디엘스-알더 부가물의 종래의 재배열이 이루어지는 매질보다 더 높은 산성을 갖는 산 매질 중에서 가수분해되어 상응하는 5-하이드록시-6-알킬-3,4-다이하이드록시메틸-피리딘, 예컨대 비타민 B6(피리독신; 알킬=메틸)로 될 수 있다. 상기 재배열은, 약 2.3 내지 약 3.5의 pH를 갖는 약산 매질을 제공하기 위하여 예를 들어 염산, 황산, 타타르산 또는 옥살산, 또는 심지어 피리독신 하이드로클로라이드를 산성 시약으로서 사용하여 바람직하게는 저급 알콜 수용액 중에서 수행된다고 말해진다. 그러나, 이 미국 특허에는 재배열 생성물을 에스터화시키도록 제안되어 있지 않다.
다른 미국 특허, 즉 미국 특허 제 3,822,274 호의 주제인 방법에 따라서는, 산 결합제, 즉 무기 또는 유기 염기, 에폭사이드, 분자체 또는 탄화칼슘의 존재하에 옥사졸과 "2-뷰텐"(예를 들어, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-1,2-다이옥세핀) 유도체를 반응시켜, 관련 디엘스-알더 부가물의 수율 증가를 촉진 시킨다. 부가물 생성이 종결된 다음, 부가물을 단리하고 피리독신 전구물질인 치환된 피리딘으로 전환시키거나 직접 피리독신을 생성시킨다. 4-메틸-5-에톡시-옥사졸과 4,7-다이하이드로-2-아이소프로필-(1,3)-다이옥세핀 또는 상응하는 2,2-다이메틸 치환된 다이하이드로다이옥세핀을 반응시킴을 포함하는 실시예(4 및 5)에서는, 산 결합제로서 산화칼슘을 사용하고, 이렇게 생성된 디엘스-알더 부가물을 미반응 출발 물질의 제거에 의해 단리시키고 물이 첨가된 빙초산에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 수시간동안 정치시키고 가열 및 농축(및 여과)시켜 피리독신을 제공한다. 염산에 생성물을 용해시키고 가열/결정화시킴으로써 하이드로클로라이드 염을 생성시킨다. 에스터화 단계가 예견되지는 않았다.
인도 특허 제 175,617 호에는 용매 및 촉매의 부재하에 밀봉된 관에서 4-메틸-5-알콕시-옥사졸과 2-치환된 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀을 디엘스-알더 부가 반응시켜 상응하는 디엘스-알더 부가물을 생성시킴이 개시되어 있으며, 가열 수단으로서 극초단파 조사를 이용하여 120℃ 미만의 반응 온도를 생성시킨다. 그 후, 과량의 다이옥세핀 반응물을 증류해낸다. 생성된 디엘스-알더 부가물을 특히 문헌[J. Org. Chem. 27, 2705 (1962)]에 기재된 방법에 따라 염산과 반응시킴으로써 바로 비타민 B6로 변형시킬 수 있는데, 이는 상기 특허의 실시예 3에 예시되어 있다. 이 특허에서도 디엘스-알더 부가물로부터 재배열 생성물을 생성시키고 이를 에스터화시키도록 제안하고 있지 않다.
비타민 B6를 제조하기 위한 기존의 공지 방법, 예를 들어 디엘스-알더 반응 으로부터 에스터화 공정(이 공정이 이용되는 경우)까지의 공정 단계가 포함되는 상기 개괄된 특허에 기재된 방법에서는 중간체 생성물의 부적절한 수율 및 순도, 특정 반응 단계에 특정 용매 및/또는 촉매를 사용한 결과로서 미반응 출발 물질의 재순환에 관련된 어려움 및 이러한 반응 단계에 사용되는 강산의 부식 작용 같은 특정한 단점이 대두된다.
본 발명의 목적은 적어도 기존의 공지 방법의 상기 단점을 갖지 않는, 비타민 B6 전구물질인 하이드록실-보호된 5-아실옥시-3,4-다이하이드록시메틸-6-메틸-피리딘, 및 임의적으로는 피리독신의 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 용매 및 촉매의 실질적인 부재하에서 하기 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸과 하기 화학식 III의 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀을 부가 반응시켜, 다량의 하기 화학식 IV의 적절한 디엘스-알더 부가물(5-비치환, 5-일치환 또는 5,5-이치환 1-알콕시-11-메틸-4,6,12-트라이옥사-10-아자-트라이사이클로[7.2.1.02,8]도데크-10-엔) 및 소량의 하기 화학식 V의 적절한 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올로 본질적으로 구성된 생성물 혼합물을 생성시키고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성물 혼합물로부터 화학식 II 및 III의 미반응 출발 물질을 실질적으로 제거한 다음, 상기 생성물 혼합물에 실질적인 무수 유기 산을 첨가하고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성된 알칸올 R1OH를 제거하면서 상기 실질적인 무수 유기 산의 존재하에 그에 존재하는 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물을 재배열시켜 추가의 화학식 V의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올을 생성시키고, 결과적으로 더 많아진 양의 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올을 첨가된 하기 화학식 VI의 카복실산 무수물로 아실화시켜 화학식 I의 목적하는 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀을 생성시키고, 임의적으로는 이렇게 제조된 화학식 I의 아실화 생성물을 산 가수분해에 의해 탈보호 및 탈아실화를 달성함으로써 피리독신으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀 및 임의적으로는 피리독신의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112006033592103-pct00001
Figure 112006033592103-pct00002
Figure 112006033592103-pct00003
Figure 112006033592103-pct00004
Figure 112006033592103-pct00005
(R4CO)2O
상기 식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬, C2 -4-알켄일, 페닐-C1 -4-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4- 내지 C6-사이클로알킬리덴을 나타내고,
R4는 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-할로알킬을 나타내며,
R1은 C1 -4-알킬을 나타낸다.
화학식 II 및 III의 출발 물질의 상기 정의에서, 또한 본 발명에 따른 방법의 적절한 중간체 생성물 및 최종 생성물의 관련 부호에도 적용될 수 있는 바와 같이, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 임의의 알킬, 알켄일 또는 C1 -4-할로알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 따라서, C1 -4-알킬 및 C2 -4-알켄일은 각각 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸 또는 아이소뷰틸; 및 비닐, 1- 또는 2-프로펜일 또는 2-메틸-2-프로펜일일 수 있다. 페닐-C1 -4-알킬의 C1 -4-알킬 부분은 유사하게 실제로 C2로부터의 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다[-CH(CH3)- 같이]. R2 및 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-C6-사이클로알킬리덴을 나타내는 경우, 이들의 관련 사이클로알케인 잔기는 각각 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인 또는 사이클로헥세인이다. 이 경우 또한 다른 설명으로서, R2 및 R3 자체는 함께 각각 트라이-, 테트라- 또는 펜타메틸렌을 형성한다. C1 -4-할로알킬의 각 할로겐 치환기는 플루오르, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 가장 바람직하게는 플루오르이다. 1개 이상의 (동일하거나 상이한) 할로겐 치환기가 존재할 수 있으나, 할로알킬기는 바람직하게는 단일(유형의) 할로겐 치환기를 갖는다. 바람직하게는, C1 -4-할로알킬은 트라이플루오로메틸 또는 트라이클로로메틸, 가장 바람직하 게는 트라이플루오로메틸이다.
본 발명의 방법에서 화학식 II 및 III의 바람직한 출발 물질은 각각 5-에톡시-4-메틸-옥사졸(R1이 에틸을 나타내는 화학식 II) 및 2-아이소프로필-4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀(R2가 수소를 나타내고 R3이 아이소프로필을 나타내는 화학식 III)이다.
본 발명의 방법의 제 1 단계, 즉 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 (디엘스-알더) 부가 반응은 실질적인 용매의 부재하에서(이는 실제로 관련 반응에 용매가 사용되지 않음을 의미함) 수행된다. 실제로, 반응은 용매를 필요로 하지 않으면서 진행되고 따라서 의도적으로 반응 혼합물에 용매를 첨가하거나 달리 포함시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 이들 화합물을 반응시키는 공지의 특정 방법과는 대조적으로, 촉매도 사용하지 않는다. 이와 관련하여, 종래 기술의 방법은 예컨대 미국 특허 제 3,250,778 호에 기재되어 있는 바와 같이 산 촉매 작용을 포함할 수 있거나, 또는 미국 특허 제 3,822,274 호에 기재된 바와 같이 염기 촉매 작용을 포함할 수 있거나, 또는 미국 특허 제 3,822,274 호에 기재된 바와 같이 다른 종류의 "산 결합제"를 사용한 촉매작용을 포함할 수 있다. 따라서, 이 제 1 공정 단계는 적합한 온도에서 임의의 다른 물질의 실질적인 부재하에서 두 출발 물질을 반응하도록 접촉시킴으로써 개시된다.
제 1 공정 단계는 약 130 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 145 내지 약 160℃, 가장 바람직하게는 약 155℃에서 편리하게 수행된다. 이러한 온도 조건하에서 는, 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물의 생성이 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올의 생성보다 훨씬 더 큰 정도로 촉진되며; 실제로 이 공정 단계에서는 부가물 대 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올의 가능한 최대 비가 바람직하다. 또한, 반응 혼합물의 미반응 구성성분으로서의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸의 손실이 최소화되는 것으로 밝혀졌다(즉, 이 화합물은 큰 한도로 반응에서 소비됨). 달성되는 상기 생성물 비(IV:V)는 통상 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물에 우호적으로 약 2:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 7:1이다.
뿐만 아니라, 반응 혼합물중 화학식 III의 다이하이드로다이옥세핀 대 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸의 몰비는 편리하게는 약 0.5:1 내지 약 5:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 2:1, 가장 바람직하게는 약 1.3:1이다. 일반적으로, 4-메틸-5-알콕시-옥사졸에 대해 다이하이드로다이옥세핀이 바람직하게 과량이면 반응 혼합물의 균질성을 촉진시키고, 반응 온도가 감소됨에 따라 요구되는 이러한 과량의 정도가 감소되는(즉, 공간-시간 수율의 관점에서 반응의 바람직한 성과를 위해, 반응 온도가 높을수록 4-메틸-5-알콕시-옥사졸의 몰량에 대한 다이하이드로다이옥세핀의 몰량이 더 많이 과량이어야 하고, 반응 온도가 낮을수록 이러한 과량이 더 적어야 함) 것으로 알려졌다.
반응을 수행하는 시간과 관련하여, 4-메틸-5-알콕시-옥사졸의 알려진 열 민감성을 고려하고 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물의 최대 수율을 목적하는 바대로 달성하기 위하여, 보다 높은 온도에서는 더 짧은 반응 시간을 이용하고 보다 낮은 온도에서는 더 긴 반응 시간을 이용하는 것이 통상적으로 편리하다. 이러한 환경 에서, 반응 시간은 편리하게는 약 2 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 3 내지 약 5시간, 가장 바람직하게는 약 4시간이다.
일반적으로, 반응 시간 내내 바람직하게는 반응 용기/반응기에서 일정하게 교반함으로써 반응 혼합물을 편리하게 진탕시킨다. 필요한 경우, 화학식 II 및 III의 두 반응물을 혼합할 수 있고, 임의적으로는 디엘스-알더 반응이 실제로 이루어지는 반응 용기/반응기 내로 도입하기 전에 반응 온도 이하로 적어도 약간은 예열할 수 있다. 또한, 불활성 기체 대기하에서, 바람직하게는 기상 질소 또는 아르곤 하에서, 가장 바람직하게는 기상 질소 하에서 공정을 편리하게 수행한다.
제 2 공정 단계, 즉 제 1 단계 후에 수득된 생성물 혼합물로부터 미반응 출발 물질을 실질적으로(즉, 가능한한 많이) 제거하는 단계는 감압하에서, 편리하게는 약 10밀리바(1kPa) 내지 약 100밀리바(10kPa), 바람직하게는 약 20밀리바(2kPa) 내지 약 50밀리바(5kPa), 가장 바람직하게는 약 35밀리바(3.5kPa) 내지 약 45밀리바(4.5kPa)에서 증류시킴으로써 수행된다.
증류하는 동안, 생성물 혼합물은 승온에서, 특히 이 온도가 약 80℃보다 높을 때, 균질하게 유체로 유지된다. 증류가 종결된 후, 다음(제 3) 공정 단계 전에 적절하게 지속적으로 가열함으로써 농축된 생성물 혼합물의 균질한 유동성을 유지시키는 것이 유리하다.
제 3 공정 단계는 다량의 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물 및 소량의 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올의 생성물 혼합물에 실질적인 무수 유기 산을 첨가하고, 감압 증류에 의해 생성된 알칸올 R1OH를 제거하면서 디엘스-알더 부가물을 추가적인 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올로 재배열시킴(첨가된 산에 의해 촉진됨)을 포함한다. 실질적인 무수 유기 산으로서, 통상적으로는 약 5 이하의 pKa 값을 갖는 유기 (카복실)산, 특히 C2-5-알칸산, 즉 아세트산, 프로피온산, 뷰티르산 또는 발레르산(약 4 내지 5 영역의 pKa 값), 또는 상응하는 일할로겐화 또는 다중 할로겐화된 C2-5-알칸산(트라이플루오로- 및 트라이클로로아세트산은 예컨대 각각 약 -0.25 및 약 0.65의 pKa 값을 가짐)을 사용할 수 있으며, 그 중에서 아세트산이 바람직하다. 이와 관련하여, "실질적인 무수"라는 표현은 유기 산이 가능한한 물을 거의 함유하지 않는 비-수성(예를 들어 수성 아세트산과 대조적으로 빙초산)이고, 산에 또는 산이 사용되는 공정 단계에 물을 첨가하지 않는다는 의미이다. 그러나, 예를 들어 시판중인 산에 미량의 물이 존재할 수 있거나(예를 들어, 공급처에 따라 빙초산은 약 0.1중량% 이하의 물을 함유할 수 있음) 또는 제 3 공정 단계가 수행되는 용기/반응기에 미량의 물이 존재할 수 있는 것은 종종 피할 수 없으며; 따라서 완전히 무수인 것은 아니지만 이러한 산은 "실질적인 무수 유기 산"이라는 표현에 포함된다.
이 공정 단계에 첨가되는 산의 양은 생성물 혼합물중 생성된 디엘스-알더 부가물 또는 제 1 반응 단계로부터의 소비된 5-에톡시-4-메틸-옥사졸의 추정되거나 결정된 양에 기초하며, 적합하게는 상기 부가물 1당량당 약 0.01당량(촉매량) 내지 약 2.0당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5당량이다. 촉매량의 산을 사용하면 디엘스-알더 부가물의 재배열이 일어나지만 바람직하지 못하게 느리게 일어난다. 뿐만 아니라, 산은 적합하게는 약 50 내지 약 115℃에서, 바람직하게는 혼합물의 온도가 약 70 내지 약 90℃일 때 생성물 혼합물에 첨가된다. 이 온도에서, 디엘스-알더 부가물을 함유하는 생성물 혼합물은 통상적으로 또한 바람직하게는 유체 상태이고, 산 첨가가 종결된 후에도 그렇게 유지된다.
상기 온도 조건하에서 디엘스-알더 부가물의 목적하는 추가량의 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올로의 목적하는 완전한 또는 실질적으로 완전한 재배열을 달성하기에 충분한 시간동안 산성화된 혼합물을 교반함으로써 재배열 반응을 적합하게 수행할 수 있다. 일반적으로, 더 많은 상대량의 무수 유기 산을 사용할 때 재배열이 더 빨라지고, 약 2시간 내에 재배열이 통상적으로 종결될 수 있다. 재배열 동안, 제 1 공정 단계로부터 미반응인 채로 남아 있던 화학식 II의 임의의 옥사졸 또는 화학식 III의 다이하이드로다이옥세핀은 이 제 3 공정 단계에 사용된 산에 의해 완전히 파괴된다.
상기 나타낸 바와 같이, 생성된 알콜 R1OH가 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있도록 감압하에서 재배열을 수행한다. 상기 감압은 적합하게는 약 300밀리바(30kPa) 내지 약 700밀리바(70kPa)이다. 증류 온도에서, 감압이 약 300밀리바 미만으로 떨어지면, 특히 바람직한 산인 아세트산을 사용하고 알콜이 에탄올(R1이 에틸임)일 때, 생성된 알콜 R1OH와 사용된 실질적인 무수 유기 산의 공비 혼합물이 생성되는 경향이 있다.
감압을 비롯한 상기 반응 조건하에서 이 제 3 공정 단계가 종결될 때, 알콜 R1OH는 완전히 또는 실제로 완전히 제거된다. 최종(제 4) 공정 단계, 즉 화학식 VI의 카복실산 무수물을 사용한 아실화에서 알콜과 산 무수물의 반응에 의해 에스터(예를 들어, 에탄올 및 아세트산 무수물로부터의 에틸 아세테이트)가 바람직하지 못하게 생성되는 것을 피하기 위하여 가능한한 적은 알콜이 최종적으로 잔류하는 것이 중요하다.
화학식 I의 아실화 생성물의 제조와 관련된 본 발명의 방법의 최종 단계는 카복실산 무수물로 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올을 아실화시킴을 포함한다. 상기 산 무수물은 편리하게는 이전 공정 단계에서 사용된 실질적인 무수 산에 상응하는 무수물이다(예를 들어, 각각 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산이 이전에 사용된 경우에는 아세트산 무수물 또는 트라이플루오로아세트산 무수물). 아세트산이 이전의 재배열 단계에서 바람직한 실질적인 무수 산이기 때문에, 아세트산 무수물이 본 공정 단계에서 R4가 메틸을 나타내는 화학식 I의 생성물을 제공하는 바람직한 아실화제이다.
일반적으로, 아실화에 사용되는 카복실산 무수물의 양은 아실화될 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀올의 추정되거나 결정된 양에 기초하여 과량이고, 이 양은 편리하게는 상기 다이옥세핀올 1당량당 약 1.05 내지 약 2당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량이다. 편리하게는, 카복실산 무수물을 이전 공전 단계에 사용된 용기(반응기) 내의 혼합물에 첨가하여, 아실화 전에 꺼내어 옮길 필요가 없 어진다.
아실화가 편리하게 수행되는 온도는 약 50 내지 약 115℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 90℃이다. 따라서, 이들은 반응 내내 반응 혼합물을 유체 상태로 유지시켜 아실화동안 바람직하게는 교반함으로써 진탕시킬 수 있도록 하는 동일한 목적을 위해 이전의 재배열 단계와 동일한 영역에 속한다.
아실화는 편리하게는 최대 아실화도를 달성하는데 필요한 만큼 길게 지속되며, 통상 약 1시간 내에 종결된다.
생성된 아실화 생성물, 즉 목적하는 화학식 I의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀은 감압하에서 증류시킴으로써 아실화 동안 혼합물로부터 적합하게 연속적으로 단리된다. 상기 감압은 편리하게는 약 0.01바(1kPa) 내지 약 0.1바(10kPa)이다. 이들 동일한 압력 조건하에서, 아실화의 부산물로서 생성된 카복실산 R4COOH도 감압하에서 증류시킴으로써 제거할 수 있으며, 필요한 경우 예컨대 공정의 이전 단계로 다시 재순환시켜 실질적인 무수 산으로서 작용하게 하거나 실질적인 무수 산의 양을 증가시킬 수 있다. 목적하는 생성물은 통상 우수한 순도 및 수율로 수득되며, 필요한 경우 예컨대 공지 기술에서 널리 알려져 있는 절차에 의해 비타민 B6(피리독신)로 전환(산 가수분해에 의해 탈보호 및 탈아실화를 달성함으로써)시키기 전에 저장할 수 있다.
화학식 I의 아실화 생성물의 피리독신으로의 이러한 전환은 본 발명의 방법의 임의적인 최종 단계이며, 앞서 살펴본 미국 특허 제 3,250,778 호(칼럼 4, 3 내 지 10행 및 실시예 23)에 기재된 바와 같은 공지 기술에서 널리 알려진 절차에 의해 달성될 수 있다. 산 가수분해에 관련된 산의 유형에 따라, 피리독신은 적절한 산 염, 예컨대 산으로서 염산이 사용된 경우 하이드로클로라이드의 형태로 제조 및 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 전체 다단계 방법의 각 단계에서, 관련 반응의 진행은 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 분석 방법에 의해, 예를 들어 반응 혼합물의 작은 샘플을 주기적으로 제거하고 기체 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 자외선 분광분석법 및/또는 적외선 분광분석법 같은 분석 방법을 이용하여 이들의 함량을 분석함으로써 모니터링될 수 있다.
본 발명에 따른 전체 다단계 방법은 각 단계에서 회분식으로 또는 둘 이상의 단계에 대해 연속적으로, 바람직하게는 연속적으로, 또한 매우 간단한 방식으로 통상적으로 작동가능하게 수행될 수 있다. 연속적인 방법의 예로서, 제 2 공정 단계, 즉 감압하에서 화학식 II 및 III의 미반응 출발 물질을 반응 혼합물로부터 증류에 의해 실질적으로 제거하는 단계가 수행되는 연속 증류 장치에 연결된 유동(flow-through) 반응기에서 제 1 공정 단계를 수행함을 언급할 수 있으며; 더욱 구체적으로, 디엘스-알더 부가 반응을 위해 출발 물질이 도입되는 반응기는 캐스케이스(cascade) 반응기이고, 연결된 연속 증류 장치는 낙하 필름 또는 박막 증발기이다. 뿐만 아니라, 제 3 및 제 4 공정 단계는 동일한 반응 용기/반응기에서 연속적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 II 및 III의 출발 물질은 일부 경우 공지 화합물이거나, 또는 이전에 알려지지 않은 경우에는 관련된 공지 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3-)다이옥세핀과 관련하여, 이들은 각각의 경우에 하이드록실 보호된 1,4-다이하이드록시-2-뷰텐인 것으로 간주될 수 있으며, 상기 다이하이드록시뷰텐을 적절하게 "보호"함으로써 이들을 제조하는 방법은 예컨대 미국 특허 제 3,250,778 호에 기재 및 예시되어 있다.
본 발명에 따른 방법의 한 가지 이점은, 최종 생성물의 높은 총 수율에 덧붙여, 특수한 반응 조건을 이용함으로써 제 1 공정 단계(디엘스-알더 반응)의 생성물로서 화학식 V의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올이 너무 많이 수득되지 않는다는 것이다. 상기 생성물은 공정의 이 단계에서 수득되는 디엘스-알더 부가물의 비율을 최대화시키기 위하여 본 발명의 방법에서 이용되는 것보다 더 높은 온도에서의 디엘스-알더 반응 동안 하나의 출발 물질인 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸을 분해시키는 불리한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 이점은 후속 재배열 단계(IV→V)에서 본 발명의 방법에 사용되는 실질적인 무수 산보다 더욱 부식성이고 디엘스-알더 부가물을 바로 피리독신으로 전환시키는(이 경우, 피리독신은 그의 보다 쉽게 정제될 수 있는 아실레이트를 통해 수득되는 경우보다 상당히 덜 순수한 상태로 수득됨) 경향이 있는 강산(예: 염산)을 사용하지 않아도 된다는 것이며; 따라서, 본 발명에 따른 방법에 의하면 과도한 부산물이 바람직하지 못하게 생성되는 것을 피할 수 있다. 이로써 본 발명의 방법의 최종 아실화 생성물, 즉 화학식 I의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀이 피리독신보다 더욱 용이하게 정제될 수 있기 때문에, 가수분해에 의해 아실화 생성물로부터 수득되는 경우 피리독신이 그 자체로 개시시로부터 더욱 순수하며 정제를 덜 필요로 한다. 본 발명에 따른 방법의 또 다른 이점은 디엘스-알더 반응, 재배열 및 아실화의 각 주요 공정 단계의 반응 혼합물이 균질하게 유지되어 특히 유동 반응 시스템 및 캐스케이드 반응 시스템을 이용할 수 있다는 것이다. 필요한 경우, 이들 세 주요 공정 단계는 각각 회분식으로 수행될 수 있거나, 또는 2개 또는 총 3개의 공정 단계를 단일 배치 반응기에서 수행하거나 또는 예컨대 연속적인 캐스케이드 공정으로서 수행할 수 있다. 또한, 미반응 출발 물질, 및 예컨대 최종 아실화 공정 단계의 카복실산 부산물을 이전의 재배열 단계로 재순환시키는 것도 본 발명의 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기 실시예에 의해 예시된다:
실시예 1
5- 에톡시 -4- 메틸 - 옥사졸 및 2- 아이소프로필 -4,7- 다이하이드로 -(1,3)- 다이옥세핀의 배치 디엘스 - 알더 반응
350ml들이 반응 플라스크에 아르곤 대기하에서 5-에톡시-4-메틸-옥사졸(EMO) 30.7g(239밀리몰, 1당량), 이어 2-아이소프로필-4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀(IPD) 45.7g(310밀리몰, 1.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 200rpm에서 교 반하고 155℃(내부 온도)에서 4시간동안 가열하였다. 반응기로부터 1시간 간격으로 샘플을 제거하여(10μL 반응 혼합물의 샘플을 에틸 아세테이트 1ml로 희석시킴) 기체 크로마토그래피(GC)시킴으로써 디엘스-알더 반응을 모니터링하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조정된 GC 분석(w/w%)은 반응 혼합물이 목적 생성물, 즉 디엘스-알더 부가물(ADDI) 및 1,5-다이하이드로-3-아이소프로필-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올(PIB)을 각각 18.9w/w% 및 6.7w/w%의 상대적인 양으로 함유하고, 또한 미반응 EMO(21.4w/w%) 및 IPD(42.3%)와 아이소나이트릴 부산물인 에틸 2-아이소사이아노프로피온에이트(EIPA, 2.5w/w%)를 함유하였음을 나타내었다. 반응 혼합물의 나머지 11w/w%는 확인되지 못한 성분으로 구성되었다. 사용된 EMO의 양에 기초한 디엘스-알더 부가물의 수율은 31.5%여서, EMO의 53.1%가 재순환되었다.
실시예 2
재순환된 배치 디엘스 - 알더 반응 EMO + IPD
아르곤 대기하에서 이중-재킷을 갖는 500ml들이 반응기에 EMO/IPD 증류물(EMO 397밀리몰 및 IPD 873밀리몰을 함유하는 189ml; GC에 따른 EMO:IPD 27.5w/w%:67.7w/w%; 증류물 밀도 0.97g/ml) 183.4g을 도입하였다. EMO/IPD 증류물에 새로운 공업 등급 EMO(44ml, 353 밀리몰, EMO 품질 99.4w/w%) 및 공업 등급 IPD 15.0g(15.5ml, 102밀리몰, IPD 품질 96.7w/w%)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 화학량론, 즉 EMO:IPD의 몰비는 1:1.3이었고, 재순환된 배치를 일정한 부피(EMO 750밀리몰, IPD 975밀리몰, 총 반응물 부피 250ml)로 유지시켰다. 반응 혼합물을 150밀리바(15kPa)의 감압으로 만들고 250rpm에서 교반하였다. 맨틀 온도를 1.5시간에 걸쳐 100℃로 높였다. 동시에, 부분 응축 헤드[데플레그메이터(dephlegmator)]도 100℃로 가열하였다. 반응기의 내부 온도는 90 내지 95℃에 도달하였다. 반응기를 이 온도에서 유지시키고, 2시간에 걸친 예비 증류 동안 저비점 부산물, 주로 에탄올을 제거한 다음 -78℃의 저온 트랩에서 수집하였다. 시스템의 감압을 900밀리바(90kPa)로 조정하고, 맨틀 온도를 3시간 동안에 걸쳐 159℃로 높였으며, 그 종결시에 반응 혼합물의 내부 온도는 155℃에 도달하였다. 이 온도를 추가로 4시간동안 유지시키고, 그 동안 저비점 구성성분, 주로 에탄올을 일정하게 제거하여 직렬 연결된 2개의 저온 트랩에서 수집함으로써 상기 저비점 구성성분을 완전히 트랩핑시켰다. 이 디엘스-알더 반응 시간이 종결된 후에는, 맨틀 온도를 3시간 동안에 걸쳐 30℃로 낮추었다. 전체 반응 공정 시간은 13.5시간에 달하였다. 갈색을 띈 조질 반응 혼합물을 반응기의 바닥으로부터 비커로 옮긴 다음, 반응기를 추가의 IPD 27.1g(28ml, 190밀리몰)으로 세정하여 디엘스-알더 생성물을 완전히 제거하였다. 종결된 반응 혼합물을 증류 단계용 제 2 반응기로 옮겼다.
실시예 3
조질 디엘스 - 알더 반응 혼합물의 증류
아르곤 대기하에서 이중-재킷을 갖는 500ml들이 반응기에 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득된 조질 디엘스-알더 반응 혼합물을 첨가하였다. 플라스크를 추가의 IPD 17.3g(17ml, 122밀리몰)으로 세정하여 구성성분을 완전히 옮겨넣었다. 30밀리바(3kPa)의 감압을 시스템에 가하였다. 혼합물을 교반하고 맨틀 온도를 2시간에 걸쳐 110℃로 높였으며, 그 동안 부분 응축 헤드(데플레그메이터)를 100℃로 가 열하였다. 미반응 EMO/IPD를 감압하에서 혼합물로서 증류해내고 수용기에 수집하였다. 4시간의 증류 시간 동안, 맨틀 온도를 130℃까지 높이도록 프로그래밍하였다. 증류가 끝난 후, 맨틀 온도를 1시간에 걸쳐 80℃로 낮추어, 총 증류 싸이클은 7시간이 걸렸다. 생성된 암갈색의 조질 생성물 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. GC 분석 결과, ADDI(72.6w/w%) 및 PIB(14.5w/w%)가 주요 생성물이고, 공정 싸이클이 끝난 후 EMO에 기초한 총 수율이 35.0%여서 EMO의 54.4%가 재순환되었음을 나타내었다.
실시예 4
캐스케이드 반응기 시스템에서의 디엘스 - 알더 반응
별도의 온도계 및 조절기가 장치된 3개의 이중-재킷을 갖고 독립적으로 가열되는 1리터들이 유리 반응기로 이루어진 캐스케이드 시스템의 제 1 반응기(1)의 바닥에 HPLC 펌프에 연결된 별도의 공급 라인을 거쳐 EMO 및 재순환된 IPD 증류물(IPD 91.3% 및 EMO 4.2%를 함유함)을 연속적으로 첨가하였다. 화학량론을 조정하기 위하여, 새로운 EMO를 첨가하였다. 캐스케이드 시스템에 첨가된 반응물의 총량은 EMO 562g(4.4몰) 및 IPD 1256g(8.8몰, 2당량)이었다. 디엘스-알더 반응은 150℃에서 반응기 1 및 2에서 이루어졌고, 생성물 스트림을 반응기 3에서 30℃로 냉각시켰다. 반응 동안 혼합물로부터 저비점 구성성분을 제거하기 위하여, 70℃의 응축 브릿지 및 응축 브릿지에 직렬 연결된 -78℃의 2개의 저온 트랩을 이용하였다. 질소 기체의 역방향-스트림을 사용하여 저비점 구성성분의 제거를 도왔다. 반응기 사이의 반응 용액의 이동은 중력에 의해 반응기 상부로부터 엎지름으로써 이루어졌다. 디엘스-알더 반응 시간은 6시간(18시간의 평형화 시간 후에)이었다. 생성물 스트림을 수용 용기에 수집하고, 여기에서 독립적인 천칭에 의해 조질 생성물의 중량을 기록하였다. 감압하에서 회전 증발시킴으로써 미반응 EMO 및 IPD를 혼합물로부터 제거하고, ADDI(56.8w/w% GC) 및 PIB(22.8w/w% GC)를 함유하는 조질 생성물을 단리하였다. 공정 싸이클이 끝난 후 EMO에 기초한 ADDI의 총 수율은 30.8%여서, EMO의 64.0%가 재순환되었다.
실시예 5
ADDI 의 PIB 로의 재배열
중량이 92.4g(279.3밀리몰, ADDI 225.7몰, 65.8w/w% GC 및 PIB 53.6밀리몰, 13.0w/w% GC를 함유함)인 조질 디엘스-알더 생성물 혼합물을 80℃의 수욕에서 혼합물이 유체가 될 때까지 가열하였다(가열 시간은 약 30분이었음). 80℃의 교반되는 반응 혼합물(100rpm)에 15분간에 걸쳐 메트롬 도시매트(Metrohm Dosimat)를 통해 아세트산 15ml(263밀리몰, ADDI로부터 계산하여 1.16당량)를 적가하였다. 아세트산을 첨가한 다음, 300밀리바(30kPa)의 감압을 반응기에 가하고, 저비점 생성물, 주로 에탄올을 반응이 진행되는 동안 -78℃의 리비히(Liebig) 응축기에서 트랩핑하였다. 산을 첨가한 후, 발열 반응이 관찰되었으며, 반응 혼합물의 내부 온도는 약 92℃에 도달하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하고 GC(1% 트라이에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 1ml에 용해된 반응 혼합물 10mg 샘플)에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, GC에 의해 ADDI 출발 물질이 관찰되지 않았다(0.1w/w% 미만). PIB는 GC에 의해 주요 생성물(60.7w/w% GC, 273.7밀리몰)로서 관찰되었다. GC 분석으로부터, 재배열의 수율은 98%였다. 조질 PIB("재배열 혼합물")를 아래 실시예 6에 기재되는 다음 공정 단계에 바로 사용하였다.
실시예 6
PIB 의 9- 아세톡시 -1,5- 다이하이드로 -3- 아이소프로필 -8- 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀으로의 아세틸화
동일한 250ml들이 반응기에서 80℃의 조질 재배열 혼합물(실시예 5 참조)에 5분간에 걸쳐 아세트산 무수물 46.44ml(488밀리몰, PIB로부터 계산하여 1.75당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반하고 GC(1% 트라이에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 1ml에 용해된 반응 혼합물 10mg 샘플)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후, GC에 의해 PIB 출발 물질이 미량으로만(0.5w/w% 미만) 발견되었으며, 반응 혼합물을 후속 증류 단계에 바로 사용하였다.
재배열 반응에 사용된 동일한 250ml들이 반응기 상에서, 환류 응축기를 증류 헤드 및 독립적인 가열 코일이 장치된 비그룩스(Vigreux) 칼럼으로 교체하였다. 순환 온도 조절 장치 및 간단한 분별 수집기가 장치된 리비히 응축기를 증류 헤드에 연결하였다. 반응 혼합물은 여전히 80℃였으며(욕 온도 90℃), 막 펌프에 의해 200 내지 20밀리바(20 내지 2kPa)에서 감압 증류를 개시하고, 아세트산 및 아세트산 무수물을 함유하는 예비 분획을 수집하였다. 분별 수집을 위해 유리 카우 어댑터(cow adapter)와 간단한 분별 수집기를 교환하였다. 리비히 응축기 및 증류 헤드와 비그룩스 칼럼을 120℃로 가열하였다. 일부 폴리에틸렌 글라이콜 400(2ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 희석시키고 목적하는 생성물인 9-아세톡시-1,5-다이하이드 로-3-아이소프로필-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀(PIB 아세테이트)이 모두 완전히 증류되도록 도왔다. 약 0.1 내지 0.01밀리바(약 10 내지 1Pa)의 감압하에서 아이소뷰티랄 아세테이트를 먼저 제거한 다음, 혼합물을 수시간에 걸쳐 80℃에서 145℃로 서서히 가온시킴으로써 PIB-아세테이트의 증류를 수행하였다. 분획을 수집 및 분석하였다. 목적하는 PIB 아세테이트를 점성의 밝은 황색 오일(71.1g, 267.9밀리몰)로서 4개의 주요 분획으로 수집하였다. 아세틸화 생성물의 수율은 98%였고, 가장 우수한 분획의 PIB-아세테이트의 품질은 GC에 따라 94.4w/w%였다. 증류 동안 탈아세틸화로부터 생성된 일부 PIB가 증류 잔류물로부터 검출되었다(1.2w/w% 이하). 2단계 공정으로부터의 전체 단리된 수율은 97%였다.

Claims (26)

  1. 용매 및 촉매의 실질적인 부재하에서 하기 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸과 하기 화학식 III의 2-비치환, 2-일치환 또는 2,2-이치환 4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀을 부가 반응시켜, 다량의 하기 화학식 IV의 적절한 디엘스-알더(Diels-Alder) 부가물 및 소량의 하기 화학식 V의 적절한 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올로 본질적으로 구성된 생성물 혼합물을 생성시키고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성물 혼합물로부터 화학식 II 및 III의 미반응 출발 물질을 실질적으로 제거한 다음, 상기 생성물 혼합물에 실질적인 무수 유기 산을 첨가하고, 감압하에서 증류시킴으로써 생성된 알칸올 R1OH를 제거하면서 상기 실질적인 무수 유기 산의 존재하에 그에 존재하는 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물을 재배열시켜 추가의 화학식 V의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올을 생성시키고, 결과적으로 더 많아진 양의 화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올을 첨가된 하기 화학식 VI의 카복실산 무수물로 아실화시켜 화학식 I의 목적하는 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀을 생성시키고, 임의적으로는 이렇게 제조된 화학식 I의 아실화 생성물을 산 가수분해에 의해 탈보호 및 탈아실화를 달성함으로써 피리독신으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 9-아실옥시-1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀 및 임의적으로는 피리독신의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112009067723334-pct00006
    화학식 II
    Figure 112009067723334-pct00007
    화학식 III
    Figure 112009067723334-pct00008
    화학식 IV
    Figure 112009067723334-pct00009
    화학식 V
    Figure 112009067723334-pct00010
    화학식 VI
    (R4CO)2O
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C2-4-알켄일, 페닐-C1-4-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4- 내지 C6-사이클로알킬리덴을 나타내고,
    R4는 C1-4-알킬 또는 C1-4-할로알킬을 나타내며,
    R1은 C1-4-알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 출발 물질이 R1이 에틸을 나타내는 화학식 II인 5-에톡시-4-메틸-옥사졸이고, 화학식 III의 출발 물질이 R2가 수소를 나타내고 R3이 아이소프로필을 나타내는 화학식 III인 2-아이소프로필-4,7-다이하이드로-(1,3)-다이옥세핀인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 II 및 III의 출발 물질의 반응을 포함하는 공정 단계를 130 내지 170℃에서 수행하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    반응 혼합물중 화학식 III의 다이하이드로다이옥세핀 대 화학식 II의 4-메틸-5-알콕시-옥사졸의 몰비가 0.5:1 내지 5:1인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 1 단계 후에 수득된 반응 혼합물로부터 화학식 II 및 III의 미반응 출발 물질을 실질적으로 제거하기 위한 감압하에서의 증류를, 10밀리바(1kPa) 내지 100밀리바(10kPa)에서 수행하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5 이하의 pKa 값을 갖는 유기 산을, 화학식 IV의 디엘스-알더 부가물을 화학식 V의 추가의 3-비치환, 3-일치환 또는 3,3-이치환 1,5-다이하이드로-8-메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올로 재배열시키기 위한 실질적인 무수 유기 산으로서 사용하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    디엘스-알더 부가물의 재배열을 위해 첨가되는 실질적인 무수 유기 산의 양이 상기 부가물 1당량당 0.01 내지 2.0당량인 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    디엘스-알더 부가물의 재배열을 위해 실질적인 무수 산이 첨가되는 생성물 혼합물의 온도가 50 내지 115℃인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    생성된 알콜 R1OH의 증류와 함께 디엘스-알더 부가물의 재배열을 300밀리바(30kPa) 내지 700밀리바(70kPa)의 감압에서 수행하는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 V의 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올의 아실화에 사용되는 카복실산 무수물이 이전 공정 단계에서 사용된 실질적인 무수 산의 무수물에 상응하는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아실화에 사용되는 카복실산 무수물의 양이 아실화될 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올 1당량당 1.05 내지 2당량인 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아실화를 수행하는 온도가 50 내지 115℃인 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    둘 이상의 단계에 대해 연속적으로 수행하는 방법.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    수득된 화학식 I의 아실화 생성물을 피리독신으로 전환시키는 임의적인 최종 단계를, 산 가수분해에 관련된 산의 유형에 따라 종래 기술에서 널리 알려진 절차에 의해 달성하고, 이 단계가 피리독신을 적절한 산 염 형태로 생성시키는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    피리독신 하이드로클로라이드를 생성시키는 방법.
  16. 제 3 항에 있어서,
    온도가 145 내지 160℃인 방법.
  17. 제 4 항에 있어서,
    몰비가 1:1 내지 2:1인 방법.
  18. 제 5 항에 있어서,
    압력이 20밀리바(2kPa) 내지 50밀리바(5kPa)인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    압력이 35밀리바(3.5kPa) 내지 45밀리바(4.5kPa)인 방법.
  20. 제 6 항에 있어서,
    유기 산이 C2-5-알칸산 또는 상응하는 일할로겐화 또는 다중 할로겐화 C2-5-알칸산인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    유기 산이 아세트산인 방법.
  22. 제 7 항에 있어서,
    디엘스-알더 부가물의 재배열을 위해 첨가되는 실질적인 무수 유기 산의 양이 상기 부가물 1당량당 1 내지 1.5당량인 방법.
  23. 제 8 항에 있어서,
    온도가 70 내지 90℃인 방법.
  24. 제 10 항에 있어서,
    카복실산 무수물이 아세트산 무수물인 방법.
  25. 제 11 항에 있어서,
    아실화에 사용되는 카복실산 무수물의 양이 아실화될 메틸피리도[3,4-e][1,3]다이옥세핀-9-올 1당량당 1.1 내지 1.5당량인 방법.
  26. 제 12 항에 있어서,
    온도가 70 내지 90℃인 방법.
KR1020067009384A 2003-11-19 2004-11-09 비타민 비6의 제조 방법 KR101158132B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10353999 2003-11-19
DE10353999.9 2003-11-19
PCT/EP2004/012655 WO2005049618A1 (en) 2003-11-19 2004-11-09 Manufacture of vitamin b6

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060118483A KR20060118483A (ko) 2006-11-23
KR101158132B1 true KR101158132B1 (ko) 2012-06-19

Family

ID=34609111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067009384A KR101158132B1 (ko) 2003-11-19 2004-11-09 비타민 비6의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7495101B2 (ko)
EP (1) EP1685133A1 (ko)
JP (1) JP2007511558A (ko)
KR (1) KR101158132B1 (ko)
CN (1) CN1882592B (ko)
WO (1) WO2005049618A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070077310A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Methods of reducing the production of reactive oxygen species and methods of screening or identifying compounds and compositions that reduce the production of reactive oxygen species
CN101402600B (zh) * 2008-11-17 2010-08-25 江西天新药业有限公司 维生素b6的制备方法
MX2014000419A (es) 2011-07-15 2014-09-22 Nusirt Sciences Inc Composicones y metodos para modular trayectorias metabolicas.
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
CN108452311A (zh) 2012-11-13 2018-08-28 纽斯尔特科学公司 用于增强能量代谢的组合物和方法
CN105228627B (zh) 2013-03-15 2018-07-13 纽斯尔特科学公司 亮氨酸和烟酸降低脂质水平
CN104628633B (zh) * 2013-11-12 2017-09-05 大丰海嘉诺药业有限公司 一种维生素b6的合成方法
CN104710352B (zh) * 2013-12-13 2017-12-12 大丰海嘉诺药业有限公司 一种维生素b6的结晶方法
CN104710351B (zh) * 2013-12-13 2017-12-26 大丰海嘉诺药业有限公司 一种维生素b6的连续制备方法
CN103739545B (zh) * 2014-01-20 2015-07-15 新发药业有限公司 一种简便的维生素b6的制备方法
CN106456997B (zh) 2014-02-27 2018-12-28 纽斯尔特科学公司 用于减少或预防肝性脂肪变性的组合物和方法
CN106008332B (zh) * 2016-06-15 2018-06-19 新发药业有限公司 一种由2-甲基-2-环戊烯酮制备维生素b6的方法
CN107089941A (zh) * 2017-06-30 2017-08-25 湖北惠生药业有限公司 一种催化合成维生素b6的方法
CN109956899B (zh) * 2017-12-14 2021-01-22 新发药业有限公司 一种维生素b6的制备方法
CN108586488B (zh) * 2018-03-29 2020-05-12 浙江新和成股份有限公司 一种维生素B6中间体Diels-Alder加成物的光催化合成方法
CN114349761A (zh) * 2021-12-21 2022-04-15 新发药业有限公司 一种维生素b6杂质a及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250778A (en) 1962-11-29 1966-05-10 Hoffmann La Roche Intermediates for and synthesis of vitamin b and related compounds
US3296275A (en) 1964-05-27 1967-01-03 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of pyridine derivatives
US3822274A (en) 1971-04-06 1974-07-02 Merck & Co Inc Process for diels-alder product

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261272A1 (de) 2002-12-27 2004-07-08 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Zwischenprodukten für die Herstellung von 3-Hydroxypyridin-Verbindungen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250778A (en) 1962-11-29 1966-05-10 Hoffmann La Roche Intermediates for and synthesis of vitamin b and related compounds
US3296275A (en) 1964-05-27 1967-01-03 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of pyridine derivatives
US3822274A (en) 1971-04-06 1974-07-02 Merck & Co Inc Process for diels-alder product

Also Published As

Publication number Publication date
US7495101B2 (en) 2009-02-24
EP1685133A1 (en) 2006-08-02
CN1882592B (zh) 2011-08-10
CN1882592A (zh) 2006-12-20
US20070072254A1 (en) 2007-03-29
JP2007511558A (ja) 2007-05-10
WO2005049618A1 (en) 2005-06-02
KR20060118483A (ko) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101158132B1 (ko) 비타민 비6의 제조 방법
KR20230117260A (ko) 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및그의 유도체의 제조 방법
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
EP0195053B1 (en) Process for preparing 1,3-cyclohexanedione derivatives and intermediates therefor
SU507239A3 (ru) Способ получени 2-гидразинобензотиазолов
Jiang et al. Methyl 3, 3-difluoro-2-trimethylsilyloxyacrylate: preparation and Mukaiyama-type aldol condensation as a novel route to β, β-difluoro-α-keto ester derivatives
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
Fischesser et al. Manufacture of vitamin B 6
JPH05286902A (ja) α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
JP2682687B2 (ja) 新規チオフエン化合物およびそれらの製造
JPH10251233A (ja) メチルキノリン類の製造方法
JPH09143126A (ja) α，β−不飽和カルボン酸エステルの製造方法
KR20230154213A (ko) 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법
KR20230154214A (ko) 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법
JP5123535B2 (ja) 環状化合物の製造方法
JP2004506628A (ja) ビタミンｅの調製に用いるための中間体
KR100365526B1 (ko) 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법
US6414181B1 (en) Process of producing cyclopropanecarboxylate compounds
JPS6254411B2 (ko)
CS258293B1 (cs) Způsob přípravy diethylesteru kyseliny furfurylidenmalonové
JPS6220986B2 (ko)
WO1997046508A1 (en) Preparation of alpha-fluoroketones
JPH0564944B2 (ko)
KR19980076709A (ko) 다양한 치환체를 갖는 2-시클로헥센온의 제조방법
JPH0729965B2 (ja) １−アルコキシ−２−メチルナフタレンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150519

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160517

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170522

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180516

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190515

Year of fee payment: 8