KR19980076709A

KR19980076709A - 다양한 치환체를 갖는 2-시클로헥센온의 제조방법

Info

Publication number: KR19980076709A
Application number: KR1019970013534A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 정병돈; 지용일; 오성수
Original assignee: 구상호
Priority date: 1997-04-12
Filing date: 1997-04-12
Publication date: 1998-11-16
Also published as: KR100194062B1

Abstract

본 발명에 따르면, 베타-케토에스테르 화합물과 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물을 포타슘 t-부톡시드(t-BuOK) 염기촉매 존재 하에 t-부탄올(t-BuOH) 용매 중 가열하는 단일 조작에 의해 효율적으로 2-시클로헥센온을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 따르면, 값싸고 구입이 용이한 반응물질을 사용하므로 경제적이며, 온화한 조건 하에서 반응이 높은 수율로 진행될 뿐 아니라, 종래의 방법에서 수득하기 곤란하였던 2-시클로헥센온의 4-위치의 치환체를 용이하게 도입할 수 있다.

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R_4', R₅는 수소, 탄소수 1 - 4의 저급 알킬 또는 탄소수 10 이하의 아릴을 나타낸다.

Description

다양한 치환체를 갖는 2-시클로헥센온의 제조방법

본 발명은 생화학적으로, 그리고 약학적으로 매우 중요한 화합물들에서 자주 발견되는 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-시클로헥센온의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.

2-시클로헥센온을 합성하는 효율적인 방법으로 버어치(Birch)에 의하여 개발된 용융 금속 환원 방법(dissolving metal reduction)이 널리 사용되고 있는데, 이 방법은 적절히 치환된 아니솔(anisol) 유도체를 나트륨과 액체 암모니아 조건에서 환원시키고, 산으로 처리하여 시클로헥센온을 얻게 된다. 이 방법은 먼저 적절히 치환된 아니솔 유도체의 확보가 필요하며, 치환체들의 전자적 성격에 따라 환원의 위치가 결정되기 때문에 위의 그림에서 R₄(또는 R_4') 치환체를 갖는 시클로헥센온은 합성하기 어렵다는 단점이 있으며, 또한 산 처리시 시클로헥센온의 폴리머화 반응이 일어나기도 한다. 한편, 다니셉스키(Danishefsky)의 디엔(diene)이나 키텐(ketene)을 이용한 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응에 의해서도 2-시클로헥센온을 합성할 수 있지만, 이 방법 역시 다루기 힘든 또는 값비싼 시작물질을 사용해야 하며 다양한 치환체를 형성할 수 없다는 단점을 가지고 있다.

경제성과 치환체의 다양성을 고려해 볼 때, 2-시클로헥센온을 합성하는 효율적인 방법으로 로빈슨(Robinson)의 고리화 반응을 들 수 있다. 로빈슨의 고리화 반응은 케톤 화합물의 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물에 대한 마이클(Michael) 첨가반응 및 알돌 축합 반응으로 진행되는데, 이 방법 역시 몇 가지 문제점을 갖고 있다. 첫째로 특별히 안정화되지 않은 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물의 경우, 염기 또는 산을 사용하는 반응 조건 하에서 폴리머화되기 쉬우며, 둘째로, 형성된 시클로헥센온 조차도 같은 반응 조건 하에서 더 반응하여 폴리머 형성의 가능성이 있고, 셋째로, 위치 이성질체의 생성도 문제가 될 수 있다. 이러한 문제점들을 극복하기 위한 여러 가지 노력들이 문헌상에 소개되었다.

케톤 대신 베타-케토에스테르를 사용하여 로빈슨 고리화 반응을 시도하면 반응 조건을 좀더 온화하게 하고 위치 이성질체의 생성을 줄일 수 있다. 다음의 반응식은 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 로빈슨 고리화 반응을 시도한 예를 보여주고 있다 (J. Chem. Educ. 1986, 63, 443).

상당히 안정된 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물이 사용되었기 때문에 비교적 높은 수득률로 고리 화합물인 6-카르보에톡시-2-시클로헥센온이 얻어졌다. 이 화합물로부터 2-시클로헥센온을 합성하기 위해서는 에스테르기의 가수분해와 카르복실기 이탈반응의 과정을 거쳐야 한다. 특별히 안정화되지 않은 시클로헥센온의 경우 카르복실기 이탈반응의 조건하에서 중합 또는 폴리머화 반응이 문제가 되기도 한다. 그러므로 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 고리화 반응을 시도할 경우 카르복실기 이탈반응의 조건을 온화하게 조절해야 하는 새로운 문제가 생긴다.

카르복실기 이탈반응의 조건을 온화하게 하기 위하여 여러 방법이 모색되었는데, 다음의 반응식에서 나타낸 것과 같이 베타-케토산의 마그네슘 염과 메틸 비닐 케톤과의 고리화 반응시 반응 조건하에서 카르복실기 이탈반응이 일어나서 2-시클로헥센온을 직접 얻게 된다 (Synth Commun. 1986, 16, 1133). 이 방법은 온화한 조건하에서 고리화 및 카르복실기 이탈반응을 유도했지만 시작물질의 합성이 쉽지 않기 때문에 큰 규모로 시클로헥센온을 만들기에는 적절하지 않다.

본 발명자들은 값싸고 입수용이한 출발물질을 사용하여 비교적 온화한 조건에서 단일 조작으로 로빈슨 고리화 및 카르복실기 이탈반응을 거쳐 2-시클로헥센온을 합성하는 효율적인 방법을 수득하고자 연구 노력을 거듭한 결과, β-케토에스테르 화합물과 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 t-부탄올 용매 하에서 포타슘 t-부톡시드를 염기 촉매로 사용하여 반응시킬 경우, 로빈슨 고리화 반응이 온화하게 진행되고, 같은 반응 조건 하에서 카르복실기 이탈반응이 수행되어 2-시클로헥센온을 생성함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명에 따르면 하기 반응식에 나타난 바와 같은 일단계 반응에 의해 다양한 치환기를 갖는 2-시클로헥센온 화합물이 합성된다.

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R_4', R₅는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명에 따르는 상기 반응의 메카니즘을 에틸 아세토아세테이트와 크로톤알데히드와의 반응을 통하여 이하에 설명한다.

에틸 아세토아세테이트는 크로톤알데히드와의 마이클(Michael) 첨가 반응 및 알돌 반응을 거쳐 6-카르보에톡시-2-시클로헥센온을 형성하게 된다. 이 때, 알돌 축합 반응의 결과로 OH^-이온도 함께 형성되며, 이 OH^-이온이 t-부탄올을 용매로 사용하는 반응 조건하에서 에스테르기의 가수분해에 사용되어 베타-케토산을 형성하고, 이는 곧 카르복실기 이탈반응을 거쳐 5-메틸-2-시클로헥센온을 형성하게 된다. (수득률: 78%)

종래의 베타-케토에스테르와 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물을 이용한 고리화 반응에 따르면, 에틸 알콜을 용매로 사용하여 가열하는 조건이 보고된 바 있다 (J. Chem. Educ., 1986, 63, 443). 그 이유는 이 반응이 알콜 용매하에서 평형 반응 조건으로 진행되기 때문에 소량의 염기를 사용하게 되어 알파,베타-불포화 카르보닐 화합물의 폴리머화 반응을 최소화시킬 수 있는 것으로 생각되고 있기 때문이다. 그러나 이 조건에서는 카르복실기 이탈반응이 일어나지 않는데, 다음의 그림에서와 같이 알돌 축합 반응시 생성된 OH^-이온이 다량으로 존재하는 용매인 에틸 알콜과 산-염기 평형을 이루어 물을 형성하게 되는데, 물만으로는 에스테르기의 카르복실기로의 분해를 촉진시킬 수 없게 되며 따라서 카르복실기 이탈반응이 일어날 수 없게 된다.

따라서, 본 발명의 방법에서는 물보다 염기도가 강한 알콜성 용매인 t-부탄올을 사용하여, 알돌 축합 반응시 형성되는 대부분의 OH^-이온이 반응 조건하에서 그대로 존재하게 하여 에스테르기의 가수분해를 촉진시켜서 비교적 온화한 조건에서 카르복실기 이탈반응을 유도하였다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 반응초기에 0.01 - 0.1 당량, 바람직하게는 약 0.05 당량의 염기를 사용하고, 염기 첨가시 반응온도를 10℃ 이하, 바람직하게는 약 4℃로 유지하여 마이클 첨가반응의 부반응을 최소화하며, 이와 같이 마이클 첨가반응이 진행된 후, 0.1 - 0.5 당량, 더욱 바람직하게는 약 0.2 당량의 포타슘 t-부톡시드를 더 첨가하고, t-부탄올의 비점에서 환류하에 가열하는 것이 부반응 억제와 수율 향상에 도움이 된다.

반응 후 과량의 용매를 제거할 때에는, 벤젠을 첨가하여 낮은 비점을 갖는 아조트로프(azeotrope)를 형성하여 감압하에 증류제거하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 2-시클로헥센온의 제조방법을 하기 실시예로써 보다 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

[실시예]

[실시예 1]

5-메틸-2-시클로헥센온의 제조

100 mL 둥근 플라스크에 에틸 아세토아세테이트와 (2.0 g, 15.4 mmol) 크로톤알데히드를 (1.3 mL, 15.4 mmol) 넣고, 20 mL t-부탄올 용매를 가하여 용해시킨다. 이를 냉수욕에 담근 뒤 잘 교반하여 준다. 약 5분 후에 0.05 당량의 t-BuOK를 (86 mg, 0.77 mmol) 더하고 30분간 냉수욕 중에서 잘 저어준다. 반응 혼합물에 0.2 당량의 t-BuOK를 (346 mg, 3.08 mmol) 더 첨가하고 이 플라스크에 냉각기를 부착한 뒤 20 시간 동안 용매의 끓는점에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 에테르로 (100 mL) 희석한 용액을 1 M NaOH 수용액(30 mL × 3)과 포화염화 나트륨 수용액(30 mL × 2)으로 잘 세척한다. 잔여 수분을 무수 황산 나트륨으로 제거하고 거름종이로 거른 다음, t-BuOH를 효율적으로 제거하기 위하여 30 mL의 벤젠을 더하고 감압하에 용매를 제거하여 밝은 노란색의 액체를 얻는다. 상기 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/핵산 = 1/9)로 정제하여 순수한 5-메틸-2-시클로헥센온을 78% 수득률로 얻었다(1.32 g, 12.0 mmol). 칼럼 크로마토그래피 대신, 감압하에서의 분별 증류에 의해서도 순수한 생성물을 얻을 수 있다. 수득된 5-메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.43 (2:8 EtOAc:hexanes); bp 50 ℃/3 mmHg;

IR 1671, 1645 cm^-1;

¹H NMR 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.04 (1H, ddd of A part of ABq, J_d= 2.7, 2.7, 9.7, J_AB= 18.6 Hz), 2.12 (1H, d of A part of ABq, J_d= 12.2, J_AB= 15.8 Hz), 2.22 (1H, m), 2.42 (1H, dd of B part of ABq, J_d= 4.5, 5.6, J_AB= 18.6 Hz), 2.48 (1H, d of B of ABq, J_d= 3.6, J_AB= 15.8 Hz), 6.01 (1H, ddd, J = 1.3, 1.3, 10.1 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 2.7, 5.6, 10.1 Hz).

[실시예 2]

4-메틸-2-시클로헥센온의 제조

크로톤 알데히드 대신 메타크롤레인(0.49 g, 7 mmol)을 사용하여 t-BuOH (7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 +160 mg, 0.35 + 1.4 mmol)를 염기 촉매로 에틸 아세토아세테이트(0.91 g, 7 mmol)와의 반응을 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 시도하여 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/핵산 = 1/9)로 정제하여 순수한 4-메틸-2-시클로헥센온을 52% 수득률로 얻었다(0.40 g, 3.64 mmol). 수득된 4-메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.42 (2:8 EtOAc: hexanes) ; bp 58℃ / 5 mmHg;

IR 1683 cm^-1;

¹H NMR δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.68 (1H, dddd, J = 5.0, 12.0, 712.2, 13.2 Hz), 2.12 (1H, ddddd, J = 1.2, 4.8, 5.0, 5.0, 13.2 Hz), 2.37 (1H, dd of A part of ABq, J_d= 4.8, 12.2, J_AB= 16.8 Hz), 2.49 (1H, dd of B part of ABq, J_d= 5.0, 5.0, J_AB= 16.8 Hz), 2.55 (1H, m), 5.95 (1H, ddd, J = 0.6, 1.9, 10.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 1.5, 3.0, 10.1 Hz)

[실시예 3]

3-메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 아세토아세테이트(0.91 g, 7 mmol)와 메틸 비닐 케톤(0.49 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 160 mg, 0.35 + 1.4 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 3-메틸-2-시클로헥센온을 76% 수득률로 얻었다(0.58 g, 5.29 mmol). 수득된 3-메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.42 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1665, 1626 cm^-1;

¹H NMR δ 1.96 (3H, s), 1.99 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.88 (1H, s).

[실시예 4]

3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 아세토아세테이트(0.91 g, 7 mmol)와 메시틸 옥시드(mesityl oxide)(0.69 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 160 mg, 0.35 + 1.4 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센온을 75% 수득률로 얻었다(0.73 g, 5.25 mmol). 수득된 3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.42 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1663 cm^-1;

¹H NMR δ 1.04 (6H, s), 1.94 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.19 (2H, s), 5.88 (1H, s).

[실시예 5]

6-메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 2-메틸아세토아세테이트(1.01 g, 7 mmol)와 아크롤레인(0.39 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 160 mg, 0.35 + 1.4 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 6-메틸-2-시클로헥센온을 54% 수득률로 얻었다(0.42 g, 3.78 mmol). 수득된 6-메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.41 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1676 cm^-1;

¹H NMR δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.74 (1H, m), 2.08 (1H, dddd, J = 4.2, 4.5, 4.8, 13.2 Hz), 2.36 - 2.45 (3H, m), 5.99 (1H, dt, J_d= 10.0, J_t= 2.0 Hz), 6.93 (1H, ddt, J_d= 1.0, 10.0, J_t= 4.5 Hz)

[실시예 6]

3,6-디메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 2-메틸아세토아세테이트(1.01 g, 7 mmol)와 메틸 비닐 케톤 (0.49 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 160 mg, 0.35 + 1.4 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 3,6-디메틸-2-시클로헥센온을 60% 수득률로 얻었다(0.52 g, 4.20 mmol). 수득된 3,6-디메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.42 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1671 cm^-1;

¹H NMR δ 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.70 (1H, dddd, J = 5.1, 10.1, 11.6, 13.2 Hz), 1.94 (3H, s), 2.06 (1H, dddd, J = 4.2, 4.5, 4.8, 13.2 Hz), 2.24 - 2.40 (3H, m), 5.84 (1H, s)

[실시예 7]

2,3-디메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 프로피오닐아세테이트(1.01 g, 7 mmol)와 메틸 비닐 케톤 (0.49 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 310 mg, 0.35 + 2.8 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 2,3-디메틸-2-시클로헥센온을 94% 수득률로 얻었다(0.82 g, 6.58 mmol). 수득된 2,3-디메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.39 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1666 cm^-1;

¹H NMR δ 1.76 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.91 - 1.96 (2H, m), 2.33 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 2.38 (2H, t, J = 6.7 Hz) ;

¹³C NMR δ 10.4, 21.1, 22.0, 32.4, 37.3, 130.7, 154.7, 198.5

[실시예 8]

2,6-디메틸-2-시클로헥센온의 제조

에틸 2-메틸프로피오닐아세테이트(1.20 g, 7 mmol)와 아크롤레인(0.39 g, 7 mmol)을 t-BuOH(7 ml) 용매 하에서 t-BuOK (40 + 160 mg, 0.35 + 1.4 mmol) 염기 촉매를 사용하여 실시예 1 의 과정과 같은 방법으로 반응시켜 밝은 노란색 액체인 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/9)로 정제하여 순수한 2,6-디메틸-2-시클로헥센온을 33% 수득률로 얻었다(0.29 g, 2.34 mmol). 수득된 2,6-디메틸-2-시클로헥센온의 데이터는 다음과 같다.

R_f0.40 (2:8 EtOAc: hexanes) ;

IR 1679 cm^-1;

¹H NMR δ 1.14 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.72 (1H, dddd, J = 5.8, 9.2, 11.9, 13.0 Hz), 1.77 (3H, ddd, J = 1.3, 1.5, 1.8 Hz), 2.04 (1H, dddd, J = 4.0, 5.0, 5.0, 13.0 Hz), 2.31 - 2.42 (3H, m), 6.68 (1H, dddd, J = 1.3, 1.4, 3.5, 4.6 Hz).

상기 실시예 1 - 8의 반응물과 생성물, 수득률을 표 1 에 나타낸다.

[표 1]

α : 크로마토그래피 정제 후의 분리 수율

상기 실시예에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 값싸고 구입이 용이한 반응물질을 사용하므로 경제적이며, 온화한 조건 하에서 반응이 높은 수율로 진행될 뿐 아니라, 종래의 방법에서 수득하기 곤란하였던 2-시클로헥센온의 4-위치의 치환체를 용이하게 도입할 수 있다.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 β-케토에스테르 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 t-부탄올 용매 중, 포타슘 t-부톡시드를 염기 촉매로 사용하여 용매의 환류온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 치환기가 있는 2-시클로헥센온(Ⅰ)의 직접 제조방법.

식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R_4', R₅는 상기 정의한 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 반응초기에 0.01 - 0.1 당량의 염기를 사용하고, 염기 첨가시 반응온도를 10℃ 이하로 유지하여 마이클 첨가반응시 부반응을 최소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 10℃ 이하의 온도에서 마이클 첨가반응을 진행시킨 후, 0.1 - 0.5 당량의 포타슘 t-부톡시드를 더 첨가하고, t-부탄올의 비점에서 환류시키는 것을 특징으로 하는 방법.