JP2506495B2 - β―カロチンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（１），（２）または（３） （式中、Ｒは置換されていてもよいフェニル基を表わ
し、Ｒ′はアセタール型の保護基を表わし、Ｘはハロゲ
ン原子を表わす。）で示されるスルホン化合物に塩基性
化合物を作用させてβ−カロチンを製造する方法に関す
る。

また、前記スルホン化合物は、一般式（４），（５）
又は（６） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
示されるスルホンアルコールを酸化して得られる一般式
（７），（８）又は（９） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
示されるスルホンアルデヒドをビタミンＡフォスホニウ
ム塩とカップリングさせることにより製造される。

本発明によって提供されるβ−カロチンは、食品添加
物などに使用される有用な化合物である。

〔従来の技術〕

従来、β−カロチンは例えば次に示すような方法で合
成されることが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕 上記のβ−カロチン合成方法において、 （Ａ）の方法は、出発物質のβ−イオノンから多段階
の工程を要してβ−カロチンを合成している。

（Ｂ）の方法は、ビタミンＡに対して当量のトリフェ
ニルホスフィンを必要とし、また危険な過酸化物質を使
用する必要がある。

（Ｃ）の方法は、ビタミンＡアルデヒドを、酸性や熱
に不安定なビタミンＡから別途合成しなくてはならな
い。

（Ｄ）の方法は、熱に極めて不安定なビタミンＡハラ
イドを別途合成する必要がある。

などの問題点がみられる。

しかして、本発明の１つの目的は安価にかつ容易に入
手できる工業原料から、容易にβ−カロチンを製造する
方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、前記一般式（１），
（２）又は（３）で示されるスルホン化合物に塩基性化
合物を作用させることによって達成される。

（式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。） また、これらのスルホン化合物は一般式（４），
（５）又は（６） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
示されるスルホンアルコールを酸化して得られる一般式
（７），（８）又は（９） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
示されるスルホンアルデヒドをビタミンＡフォスホニウ
ム塩とカップリングさせることにより製造できる。

一般式（４），（５）又は（６）で示されるスルホン
アルコールは、ビタミンＡ合成の重要な中間体として既
知の化合物である。（特開昭62−87559号公報、特開昭6
2−89652号公報及び特開昭62−59号公報参照） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりであり、Ｒ″
は低級アシル基を表わす） すなわち、リナロールから誘導される一般式（10）で
示されるβ−シクロゲラニルフェニルスルホンと、ゲラ
ニオールのカルボン酸エステルから誘導される一般式
（11）で示されるアルデヒドを、塩基性条件下でカップ
リングさせて一般式（12）で示されるヒドロキシスルホ
ンを得ることができる。これに塩化チオニル、三臭化リ
ンなどのハロゲン化剤を作用させて一般式（13）で示さ
れるハロスルホンエステルにし、さらに水酸化ナトリウ
ムなどで加水分解して一般式（４）で示されるスルホン
アルコールを得ることができる。そして、このスルホン
アルコールに水酸化ナトリウムや三級アミンなどを作用
させることにより一般式（５）で示されるスルホンアル
コールを得ることができる。また、一般式（12）で示さ
れるヒドロキシスルホンをアセタール化して一般式（1
4）で示されるアセタールスルホンとし、さらにこれを
水酸化ナトリウムなどで加水分解することにより一般式
（６）で示されるスルホンアルコールを得ることができ
る。

上記一般式におけるR,R′およびＸを詳しく説明す
る。Ｒは置換されてもよいフェニル基を表わし、ここで
置換基としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−
プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチルなどの低級アルキル
基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；及びメト
キシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−ブトシ、ｎ−ブトキシなどの低級アルコキシ基が例示
される。また、置換基はオルト位、メタ位またはパラ位
のいずれの位置にあってもよく、１個または２個以上の
複数個あってもよい。Ｒ′はアセタール型の保護基を表
わし、例えば、１−エトキシエチル、テトラヒドロフラ
ニル基、テトラヒドロピラニル基、４−メチルテトラヒ
ドロピラニル基などの炭素骨格を持つ保護基を例示する
ことができる。さらにＸは塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などのハロゲン原子を表わす。

上述した方法で得られた各スルホンアルコールは、そ
れぞれ穏和な酸化方法、例えば、二酸化マンガンを用い
る酸化方法、あるいはアルミニウム触媒存在下三級アル
デヒドを用いるOppenauer酸化方法などにより、容易に
対応する一般式（７）、（８）又は（９）で示されるス
ルホンアルデヒドへ導くことができる。

具体的にこれらの酸化方法を述べると、二酸化マンガ
ンを用いる一般式（４）、（５）又は（６）で示される
スルホンアルコールの酸化方法としては、スルホンアル
コールに対して２から10倍量の二酸化マンガンを用い、
反応溶媒として、例えばベンゼン、トルエンなどの炭化
水素溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ルエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒および酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル系溶媒を用いて行なわれる。反応は、10℃か
ら50℃の温度範囲内で行なうことが望ましく、通常、30
分から10時間の間で反応は完結する。酸化反応後、不溶
の二酸化マンガンをろ過により分離し、溶媒を除去する
ことによって対応する一般式（７）、（８）又は（９）
で表わされるスルホンアルデヒドを得ることができる。

また、アルミニウム触媒存在下、三級アルデヒドを用
いる一般式（４）、（５）又は（６）で示されるスルホ
ンアルコールの酸化方法としては、スルホンアルコール
に対して２〜10mol％のアルミニウム触媒存在下に、1.1
〜５当量の三級アルデヒドを作用させることによって行
なわれる。用いるアルミニウム触媒の例としては、アル
ミニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリtert
−ブトキシド、アルミニウムトリsec−ブトキシド、ア
ルミニウムトリフェノキシドなどを示すことができる。
また、三級アルデヒドとしては、トリメチルアセトアル
デヒド、2,2−ジメチルブタナール、２−エチル−２−
メチルブタナール、2,2−ジメチル−４−ペンテナー
ル、2,2−ジメチルペンタナール、2,2−ジメチルペンタ
−3,4−ジエナールなどが示される。反応溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロルエタンなど
のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
系溶媒および酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系
溶媒が例示される。反応は通常10℃〜60℃の範囲で行な
われ、30分から５時間で反応は完結する。本反応は、水
あるいは塩酸水、硫酸水、酢酸水などを添加することに
よって停止する。その後、反応溶液を抽出溶媒としてト
ルエン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル
などの有機溶剤により抽出・分液し、有機層を水、炭酸
ナトリウム水などで洗浄後、溶媒を除去することによっ
て、対応する一般式（７）、（８）又は（９）で示され
るスルホンアルデヒドを得ることができる。また、反応
停止に、少量の水を用いた場合、反応混合溶液の低沸化
合物をそのまま減圧下留去させることによってもスルホ
ンアルデヒドを得ることができる。

上述した酸化方法で得られた一般式（７）、（８）又
は（９）で示されるスルホンアルデヒドは、そのまま次
の対応する一般式（１）、（２）又は（３）で示される
新規なスルホン化合物の製造に用いることができるが、
カラムクロマトグラフィーなどを用いて精製単離しても
かまわない。

さらに、一般式（１）、（２）又は（３）で示される
スルホン化合物は次のような方法で製造される。すなわ
ち、ビタミンＡおよびビタミンＡアセテートと、当量以
上のトリフェニルホスフィンおよび硫酸をメタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒中、０〜50℃の温度
の範囲で、30分から８時間反応させてビタミンＡフォス
ホニウム塩を調製する。なお、この段階で他の溶媒、例
えば、水やN,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系
溶媒に変換することもできる。このようにして得られた
ビタミンＡフォスホニウム塩に、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール系溶媒や、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、N,N−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド系溶媒に、一般式（７）、
（８）又は（９）で示されるスルホンアルデヒドを溶解
したものを加えて、０〜60℃の温度で、２当量以上の水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性化合物の
水溶液をゆっくり滴下することにより、一般式（１）、
（２）又は（３）で示されるスルホン化合物がそれぞれ
製造される。後処理としては、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン
などの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテルなどのエーテル溶媒、あるいは酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を抽出溶媒として用い
て分液後、水、炭酸ナトリウム水などで洗浄し、溶媒を
留去することにより行なわれる。このようにして得られ
た一般式（１）、（２）又は（３）で示されるスルホン
化合物は、そのまま次のカロチン合成反応に使用するこ
ともできるし、カラムクロマトグラフィーなど精製単離
してもかまわない。

一般式（１）、（２）又は（３）で示されるスルホン
化合物からβ−カロチンへの製造は、該スルホン化合物
に塩基性化合物を作用させることによって行なわれる。
具体例として、例えばカリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのカリウムアル
コキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、
リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシドや、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物
を挙げることができるが、一般的にはカリウム化合物を
用いた方が収率よくβ−カロチンを得ることができる。
これらの塩基の使用量は、一般式（１）、（２）又は
（３）で示されるスルホン化合物に対して、約２〜20倍
モル量が好ましい。反応溶媒としては、アルカリ金属ア
ルコキシド類を用いる以外は、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などが使
用され、アルカリ金属水酸化物などを使用する場合は、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒が使用される。反応は通常、10℃〜120℃の間
で行なうことができる。反応終了後、反応混合物から、
抽出溶媒としてトルエン、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽出し、有機
層を水、炭酸ナトリウム水などで洗浄後、溶媒を除去す
ることによって、β−カロチンを得ることができる。

得られたβ−カロチンは、そのまま再結晶あるいはカ
ラムクロマトグラフィーで精製することもできるが、ｎ
−ヘプタンなどの非極性溶媒あるいは水溶液中、数時間
加熱還流を行なった後、再結晶あるいはカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、純粋なβ−カロチン
を得ることもできる。

［実施例］ 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこ
れらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ 二酸化マンガンを用いる６−クロロ−3,7−ジメチル
−９−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−９−フェニルスルフェニル−2,7−ノナジエ
ン−１−アールの合成 200mlのなす形フラスコに、６−クロロ−１−ヒドロ
キシ−3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルフェニ
ル−2,7−ノナジエン3.9g（純度89.3％、7.5mmol）の塩
化メチレン50ml溶液に、25℃で二酸化マンガン20gをい
れ、３時間撹拌した。その後、不溶の二酸化マンガンを
濾別し、溶媒を減圧下で留去することにより、粗な油状
物3.3g得た。このものをカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝7/3）で精製することにより、６
−クロロ−3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチル−
１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルフ
ェニル−2,7−ノナジエン−１アールを3.1g（6.7mmol、
収率89.3％）を得た。なお、このものは、下記の機器分
析データにより構造を確認した。

６−クロロ−3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスル
ホニル−2,7−ノナジエン−１−アール NMR（CDCl₃）TMS δ:0.8〜2.1（m,25H）、4.3〜4.65
（m,2H）、5.8〜6.1（m,2H）、7.5〜8.0（m,5H）、9.9
（d,1H） IR フィルム ν（cm^-1）:1670（Ｃ＝０）、1140（S
O₂） FD−MS m/e:504（Ｍ＋）、505（Ｍ＋）、468（Ｍ＋、−
HCl） 実施例２ アルミニウムトリイソプロポキシドおよびトリメチルア
セトアルデヒドを用いる６−クロロ−3,7−ジメチル−
９−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フェニルスルフェニル−2,7−ノナジエン
−１−アールの合成 100mlのなす形フラスコに、６−クロロ−１−ヒドロ
キシ−3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルフェニ
ル−2,7−ノナジエン4.2g（89.3％純度、8.1mmol）、ア
ルミニウムトリイソプロポキシド78mg（0.36mmol）及び
トリメチルアセトアルデヒド21.1g（24.3mmol）を入
れ、50℃で２時間撹拌した。その後、0.3mlの水を入れ
て反応を停止させた後、減圧下で低沸留分を除去するこ
とにより、粗な６−クロロ−3,7−ジメチル−９−（2,
6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
９−フェニルスルフェニル−2,7−ノナジエン−１−ア
ール4.15g（81.0％純度、7.27mmol、収率90％）を得
た。

実施例３〜６ 実施例１、２と同様な操作で、（Ａ）二酸化マンガン
を用いる酸化方法、および（Ｂ）アルミニウムトリイソ
プロポキシドとトリメチルアセトアルデヒドを用いる酸
化方法で、各スルホンアルデヒドを合成した結果を次に
示す。

各スルホンアルデヒドの機器分析値 3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルホニル−2,6,
8−ノナトリエン−１−アール NMR（CDCl₃）TMS δ:0.9〜2.5（m,25H）、5.7〜6.0（m,
3H）、7.5〜8.0（m,5H）、9.9（d,1H） IR 錠剤 ν（cm^-1）:1675（Ｃ＝０）、1140（SO₂） FD−MS m/e:426（Ｍ＋） ８−（１−エトキシ）エトキシ−3,7−ジメチル−９−
（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フェニルスルホニル−2,6−ノナジエン−１
−アール NMR（CDCl₃）TMS δ:0.8〜2.3（m,31H）、3.4〜5.1（m,
5H）、5.4（m,1H）、5.9（d,1H）、7.5〜8.0（m,5H）、
9.9（d,1H） IR フィルムν（cm^-1）:1670（Ｃ＝０）、1140（SO₂） FD−MS m/e:516（Ｍ＋） 実施例７ ビタミンＡフォスホニウム塩と６−クロロ−3,7−ジメ
チル−９−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−９−フェニルスルフェニル−2,7−ノナ
ジエン−１−アールから、１−フェニルスルフェニル−
４−クロロ−1,18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオ
クタデカ−2,7,9,11,13,15,17−ヘプタエンの合成 100mlのなす形フラスコに、10gのメタノール溶液中、
ビタミンＡをアセテート2.14g（6.4mmol）、トリフェニ
ルホスフィン1.68g（6.4mmol）、濃硫酸0.64（6.4mmo
l）を混ぜて25℃で３時間撹拌した。その後、メタノー
ルを減圧下で留去し、タール状のビタミンＡフォスホニ
ウム塩を得た。水10gを用いてこのものを溶解し、そこ
へ６−クロロ−3,7−ジメチル−９−（2,6,6−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルス
ルフェニル−2,7−ノナジエン−１−アール3.0g（6.4mm
ol）の塩化メチレン15ml溶液を加えた後、８℃で7.7％
の水酸化カリウム水溶液10.84g（2.8mmol）をゆっくり
加えて30分撹拌した。反応終了後、分液により有機層と
水層を分離して有機層を水洗し、さらに溶媒を留去する
ことにより、油状物6.72g（純度40.9％、3.85mmol、収
率60.2％）を得た。このものをシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝85/15）で精製するこ
とにより、１−フェニルスルフェニル−４−クロロ−1,
18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−2,7,
9,11,13,15,17−ヘプタエン2.05gを得た。

なお、このものは下記の機器分析データにより構造を
確認した。

１−フェニルスルホニル−４−クロロ−1,18−ジ（2,6,
6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−3,
7,12,16−テトラメチルオクタデカ−2,7,9,11,13,15,17
−ヘプタエン NMR（CDCl₃）TMS δ:0.8〜2.2（m,46H）、4.3〜4.6（m,
2H）、5.8〜6.7（m,10H）、7.5〜8.0（m,5H） IR 錠剤 ν（cm^-1）:1140（SO₂）、2910（Ｃ−Ｈ） 実施例８及び９ 実施例７と同様の操作で、各スルホンアルデヒドとビ
タミンＡフォスホニム塩から対応するスルホン化合物を
合成した結果を次に示す。

各スルホン化合物の機器分析値 ７−フェニルスルホニル−11,12−ジヒドロ−β−カロ
チン NMR（CDCl₃）TMS δ:0.9〜2.5（m,46H）、5.7〜6.8（m,
11H）、7.5〜8.0（m,5H） IR 錠剤 ν（cm^-1）:1140（SO₂）、2910（Ｃ−Ｈ） ７−フェニルスルホニル−８−（１−エトキシ）エトキ
シ−11,12−ジヒドロ−β−カロチン NMR（CDCl₃）TMS δ:0.8〜2.3（m,52H）、3.4〜5.1（m,
5H）、5.8〜6.8（m,10H）、7.5〜8.0（m,5H） IR 錠剤 ν（cm^-1）:1140（SO₂）、2910（Ｃ−Ｈ） 実施例10 メトキシカリウムを用いる１−フェニルスルフェニル−
４−クロロ−1,18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオ
クタデカ−2,7,9,11,13,15,17−ヘプタエンからのβ−
カロチンの合成 50mlのなす形フラスコに１−フェニルスルフェニル−
４−クロロ−1,18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオ
クタデカ−2,7,9,11,13,15,17−ヘプタエン2.01g（40.9
％純度、1.15mmol）をトルエン4g中で、メトキシカリウ
ム1.0g（80％純度、11mmol）と30℃、２時間反応させ
た。その後、水を入れ分液後、有機層を水洗し、さらに
溶媒を除去することにより、β−カロチン2.58g（19.1
％純度、0.918mmol、収率80％）を得た。なお、このも
のに水10gを入れ、10時間加熱還流を行なった後、トル
エンを用いて有機物を抽出し、さらにトルエン−メタノ
ール溶液で再結晶することにより、茶黒色状の結晶物を
44mg得た。このものを標品と比較し、β−カロチンであ
ることを確認した。

mp. 117〜178℃ λmax 455nm（▲Ｅ^１％ _1cm▼＝2350、シクロヘキサン） 実施例11 水酸化カリウムを用いる１−フェニルスルフェニル−４
−クロロ−1,18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオク
タデカ−2,7,9,11,13,15,17−ヘプタエンからのβ−カ
ロチンの合成 50mlのなす形フラスコに１−フェニルスルフェニル−
４−クロロ−1,18−ジ（2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−3,7,12,16−テトラメチルオ
クタデカ−2,7,9,11,13,15,17−ヘプタエン1.32g（40.9
％純度、0.76mmol）をエタノール15g中、水酸化カリウ
ム0.8g（85％純度、12.1mmol）と45℃で３時間反応させ
た。その後、水およびトルエンを入れて分液後、有機層
を水洗し、さらに溶媒を除去することにより、β−カロ
チン1.95g（17.2％純度、0.62mmol、収率81.6％）を得
た。

実施例12及び13 実施例10,11と同様の操作により、各スルホン化合物
からβ−カロチンを合成した結果を次に示す。

〔発明の効果〕 本発明の方法によれば、安価に入手できる工業用原料
の一般式（１），（２）又は（３）で示されるスルホン
化合物から、食品添加物として使用されているβ−カロ
チンを容易に製造することができる。また、一般式
（１），（２）又は（３）で示されるスルホン化合物
は、一般式（３），（４）又は（５）で示されるスルホ
ンアルコールを酸化することによって得られる一般式
（６），（７）又は（８）で示されるスルホンアルデヒ
ドとビタミンＡフォスホニウム塩とのWittig反応によっ
て、容易に製造することができる。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１），（２）又は（３） （式中、Ｒは置換されていてもよいフェニル基を表わ
   し、Ｒ′はアセタール型の保護基を表わし、Ｘはハロゲ
   ン原子を表わす。）で示されるスルホン化合物に塩基性
   化合物を作用させることを特徴とするβ−カロチンの製
   造方法。
2. 【請求項２】一般式（４），（５）又は（６） （式中、Ｒは置換されていてもよいフェニル基を表わ
   し、Ｒ′はアセタール型の保護基を表わし、Ｘはハロゲ
   ン原子を表わす。）で示されるスルホンアルコールを酸
   化し、得られる一般式（７），（８）又は（９） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
   示されるスルホンアルデヒドをビタミンＡフォスホニウ
   ム塩とカップリングさせ、得られる一般式（１），
   （２）又は（３） （式中、R,R′及びＸは前記定義のとおりである。）で
   示されるスルホン化合物に塩基性化合物を作用させるこ
   とを特徴とするβ−カロチンの製造方法。