JPH0124777B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式：

【式】 （式中、R¹メチル基、エチル基等の低級アルキ
ル基、R²はＨまたはメチル基、エチル基等のア
ルキル基を示す） で表わされる置換吉草酸エステル（以下ときによ
り化合物と呼ぶ）とその製法に関する。 この様な置換吉草酸エステルは、香料、医薬品
の重要な中間体となるものであり、特にα−アセ
チル−δ−バレロラクトン即ちそれ自体香料でも
あるが後述する脳血栓後遺症の治療薬として知ら
れるペントキシフイリンの合成中間体でもある化
合物の合成原料として重要性を有する。 また本発明はこの様な置換吉草酸エステルを手
近な原料をもとにして容易な反応操作により収率
良く製造しようとするものである。以下にその製
法について詳述する。 本発明の置換吉草酸エステルは、 一般式：CH₃COCH₂COOR¹（R¹は前述の通
り） で表わされるアセト酢酸エステル（以下ときによ
り化合物と呼ぶ）と、 一般式：Ｘ−（CH₂−）₃OCOR² （式中、ＸはCl、Br、等のハロゲン原子を示
し、R²は前述の通り） で表わされる３−ハロゲンノプロピルエステル
（以下ときにより化合物と呼ぶ）とを塩基性物
質存在下、有機溶媒中で、場合によつては触媒を
加えて反応させることにより、容易に得ることが
できる。用いる塩基性物質としては、Na、Ｋ、
Li、Ba等のアルカリ又はアルカリ土類金属、
NaH、KH等の金属水素化物、ブチルリチウム、
メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等
の有機金属、NaOMe、NaOEt、KOBut等のア
ルコラート、NaOH、KOH、Ba（OH）₂等の水酸
化物、Na₂CO₃、K₂CO₃等の炭酸塩、水酸化テト
ラメチルアンモニウム等の４級アンモニウム水酸
化物、DBU（ジアザビシクロウンデカン）、DBN
（ジアザビシクロノナン）あるいはトリエチルア
ミン等のアミン系有機塩基等があげられるが、こ
のうち安価な点と使いやすさの面で、K₂CO₃、
Na₂CO₃、およびNaOH、KOHがすぐれている。
特に炭酸カリウムは溶媒の種類にかかわらず用い
ることのできる点で、特にすぐれている。 用いる有機溶剤としては、ベンゼン、トルエン
等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メ
チルセロソルブ、ブチルカルビトール等のセロソ
ルブ、カルビトール類、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホ
キシド（DMSO）、ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド（HMPTA）、テトラメチルエチレンジ
アミン（TMEDA）等のいわゆる非プロトン性、
極性溶媒類があげられるが、後述するように、使
用溶媒の選択は反応の収率、時間、温度、不純物
の生成に大きな影響がある。用いる塩基および用
いる３−ハロゲノプロピルエステルの種類にもよ
るが、安価な炭酸カリウムと３−クロロプロピル
アセテートを用いた場合、炭化水素類やエーテル
類を用いると反応に時間がかかりすぎ、アルコー
ル類や極性溶媒を用いると不純物の生成の割合が
高くなるので、メチルエチルケトン、メチルイソ
プロピルケトン等のコトン類およびDMFの使用
が最も望ましい。 触媒は、一般式の化合物においてＸがＩの場
合はほとんど用いる必要がなく、ＸがBrまたは
Clの場合に、用いた方がよい結果を与える。触媒
としては、クラウンエーテル、４級アンモニウム
塩、NaI、KI等があげられるが、反応時間の短
縮や反応の選択性の向上の面でKIが特にすぐれ
た効果をもつ。 反応温度は室温から200℃までの間で原料や溶
媒、塩基の種類に応じて適宜選ぶとよい。例えば
化合物においてＸがＩであり、溶媒として
DMF、塩基として炭酸カリウムを用いる時は室
温から40゜または50℃で充分であり、同じくＸが
Clで、溶媒としてメチルイソブチルケトン、塩基
として炭酸カリウムを用いる時は、溶媒の還流温
度の117〜118℃が望ましい。 一般式で表わされるアセトン酢酸エステルと
しては、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、
アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル、アセト
酢酸イソブチル、アセト酢酸sec−ブチル、アセ
ト酢酸ｔ−ブチル、アセト酢酸アミル等があげら
れるが、価格、使いやすさの面から、アセト酢酸
メチル、アセト酢酸エチルが特に適している。 一般式で表わされる３−ハロゲノプロピルエ
ステルとしては、酢酸３−クロロプロピル、酢酸
３−ヨードプロピル、酢酸３−ブロモプロピル、
ギ酸３−クロロプロピル、プロピオン酸３−クロ
ロプロピル等があげられるが、後に参考例、実施
例で示すように、安価な１−ブロモ−３−クロロ
プロパンから容易に誘導できる酢酸３−クロロプ
ロピル、または酢酸３−ヨードプロピルを用いる
のが経済的に望ましい。酢酸３−クロロプロピ
ル、酢酸３−ヨードプロピルは、必要ならば蒸留
により単離精製を行うが、多くの場合粗生成物を
用いるので充分であつて、溶媒を次工程にあわせ
ておけば反応液をそのまま用いることができる。 本反応において生成する主な不純物としては一
般式であらわされるようなエノールエーテル誘
導（以下化合物と呼ぶ）があげられる（式中
R¹、R²は前記の通り）。化合物の生成は、反応
時の溶媒、温度、触媒、原料の化合物における
ハロゲンの種類によつて大きな影響をうける。化
合物に関していえば、

【式】 ＸがＩの場合は、反応溶媒の種類にかかわらず、
温度をあげすぎないかぎり、化合物の生成はほ
とんどない。しかし、ＸがClの場合では、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン等のケトン系溶媒を用いたときには、KI存在
下で、化合物の生成を５％以下に押えられるも
のの、20〜30時間という長い反応時間を必要と
し、この反応時間を短縮させる目的でケトン系溶
媒の代りにDMFを用いると（反応時間は50〜60゜
で５〜６時間、80〜90゜で１〜２時間）、50〜60゜
では10％以上、80〜90％で20％以上の化合物が
生成し、KIを用いないとその割合はさらに、増
加する。ただし、DMF溶媒でＸがClの場合でも、
触媒のKIの量を増加させたり、あるいは、あら
かじめ系内において化合物と当量のKIを用い
てClをＩにおきかえ、その後、40〜80゜で反応を
行えば、化合物の生成をおさえることができ
る。 以下に具体例をあげて本発明をさらに詳細に説
明するが、これらの例は本発明の技術的範囲を制
限するものではない。 参考例 500ml反応フラスコに、１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン157.0ｇ（1mol）、酢酸カリウム103.0
ｇ（1.05mol）およびDMF200mlを加え、撹拌し
ながら徐々に昇温して、内温70゜で３時間反応さ
せた。放冷後、結晶を別し減圧蒸留を行い、65
〜80゜／20mmHgの留分109.0ｇを得た。うち、酢酸
３−クロロプロピルが90％、酢酸３−ブロモプロ
ピルが10％であり、収率は90％である。 この留分100ｇをさらに精留して、純粋の酢酸
３−クロロプロピル830ｇを得た。（bp：69〜
71゜／２mmHg） 実施例 １ ２反応フラスコにアセト酢酸エチル92.5ｇ
（0.71mol）および、酢酸３−クロロプロピル97.0
ｇ（0.71mol）を700mlのメチルイソブチルケト
ンに溶解して加え、これにKI23.6ｇ、炭酸カリウ
ム118.9ｇ（0.86mol）を加えて撹拌し、117〜
118゜で30時間加熱還流させた。室温まで放冷後
250mlの水を加えて沈澱を溶解し、有機層をとり、
水層をさらにメチルイソブチルケトンで抽出して
得た有機層前の有機層と合し、これを水で洗浄後
濃縮してメチルイソブチルケトンを除き、粗生成
物151.0ｇを得た（粗収率92.3％）。 このものはNMR等の解析によりほとんどが５
−アセトキシ−２−アセチル吉草酸エチル（一般
式においてR¹がエチル基、R²がメチル基）で
あり、特にα−アセチル−δ−バレロラクトンの
合成原料としてそのまま用いてさしつかえないも
のである。精製は蒸留によつて行つた。 b.p.120〜126゜／４mmHg NMRδ：4.16（2H、Ｃ、８Hz）、4.02（2H、ｔ、
5.7Hz）、3.46（1H、ｔ、７Hz）、2.21（3H、Ｓ）、
2.01（3H、Ｓ）、2.2〜1.5（4H、ｍ）、1.25（3H、
ｔ、８Hz）、 MS：230（M⁺） 実施例 ２ アセト酢酸メチル24.4ｇ（0.21mol）、酢酸３−
クロロプロピル27.3ｇ（0.20mol）、KI6.4ｇ
（0.04mol）をDMF125mlに溶解して300ml反応容
器に加え、炭酸カリウム33.1ｇ（0.24mol）を加
えた後、50〜60゜で５時間反応させた。TLCで原
料（アセト酢酸メチル）がほとんど残つていない
のを確認してから、放冷し、水を加えて沈澱を溶
解した後酢酸エチルで抽出し、水洗後乾燥、濃縮
して油状物45.0ｇを得た。粗生成物のNMRを測
定し、主生成物の５−アセトキシ−２−アセチル
吉草酸メチル（一般式においてR¹およびR²が
メチル基）と不純物としての約10％のエノールエ
ーテル体、および少量の原料のアセト酢酸メチル
を確認した（粗収率104.2％）。粗生成物の7.0ｇ
をカラムクロマトグラフイーにかけ、主生成物を
5.90ｇ、および副生成物0.63ｇを単離した（単離
収率88％）。 （５−アセトキシ−２−アセチル吉草酸メチル） b.p.106〜110゜／２mmHg NMRδ：5.00（1H、Ｓ）、4.15（2H、ｔ、12.6Hz）、
3.82（2H、ｔ、12Hz）、3.61（3H、Ｓ）、2.26
（3H、Ｓ）、2.03（3H、Ｓ）、2.3〜1.9（2H、ｍ）、 Ms：216（M⁺） 実施例 ３ 酢酸３−クロロプロピル136.8ｇ（1mol）を
DMF300mlに溶解し、KI161ｇ（1mol）とともに
１反応容器に加え、70゜で３時間反応させた。
反応の追跡はglcで行い、酢酸３−クロロプロピ
ルのピークが10％以下、酢酸３−ヨードプロピル
のピークが80〜85％となつたところで、酢酸３−
ヨードプロピルを単離することなく、50〜60゜で
そのまま、アセト酢酸メチル116.1ｇ（1mol）、
炭酸カリウム145.1ｇ（1.05mol）を加え、４時間
反応させた。減圧下にDMFを留去後、トルエン
および水を加え、水層をトルエンで抽出後、水洗
し、濃縮して油状物210.4ｇを得た。このものは、
NMR、TLC、HLCにより、実施例２で得られ
た５−アセトキシ−２−アセチル吉草酸メチルで
あることが確認され、エノール体（副生物）は５
％以下であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式：【式】 （式中、R¹はメチル基、エチル基等の低級アル
   キル基、R²はＨまたはメチル基、エチル基等の
   低級アルキル基を示す） で表わされる置換吉草酸エステル。 ２ 一般式：CH₃COCH₂COOR¹ （式中、R¹はメチル基、エチル基等の低級アル
   キル基を示す） で表わされるアセト酢酸エステルと、 一般式：Ｘ−（CH₂）−₃OCOR² （式中、ＸはCl、Br、Ｉ等のハロゲン原子、R²
   はＨまたはメチル基、エチル基等の低級アルキル
   基を示す） で表わされる３−ハロゲノプロピルエステルと
   を、有機溶媒中で塩基性物質の存在下に反応させ
   ることを特徴とする、 一般式：【式】 （式中、R¹およびR²は前記の通り） で表わされる置換吉草酸エステルの製法。