JP2006511576A

JP2006511576A - ３，３Ａ，６，６Ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンの合成方法

Info

Publication number: JP2006511576A
Application number: JP2004561853A
Authority: JP
Inventors: ケヴィン・エドワード・ヘネガー; マテウス・セブーラ
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2006-04-06
Also published as: US20040147775A1; AU2003286346A1; MXPA05006877A; CN1732149A; KR20050085867A; RU2005119662A; EP1581479A1; BR0317702A; TW200420553A; PL376098A1; CA2508272A1; WO2004056749A1

Abstract

本発明は３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンの合成方法に関する。

Description

本発明は、プロスタグランジンの合成の中間体として有用な、分子である３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンの合成方法に関する。

プロスタグランジンは、多様な用途を有する重要な一連の分子群である。多くのプロスタグランジンの合成が知られており、３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンは、そうしたいくつかの合成で知られた中間体である。３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オン（ラクトン）は、多くの方法により製造されてきた。ラセミ体は、ジクロロケテンとシクロペンタジオンとを反応させ、次いで、亜鉛で脱塩素化し、次に、Bayer-Willige酸化により製造できる（Grieco, P. A., J. Org. Chem. 1972年, 37巻, 2363-4頁）。この製法には、ジクロロケテン工程で黒色タールが形成されるという問題があり（Corey, E. J.; Snider, B. B., J. Org. Chem. 1974年, 39巻, 256-8頁；Covington, E. W.等, Tetrahedron Lett. 1983年, 3125-3128頁；Carnell, A. J.等、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990年, 20巻, 1438-9頁； Bertolasi, V.等, Tetrahedron: Asymmetry (2001年), 12巻 (10号), 1479-1483頁）に記載されたような解決方法を必要としている。

３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンを、鏡像異性体が濃縮された形態で製造する他の方法は、シクロペンタジエン酢酸の無対称的ヒドロホウ素化反応を必要とする（Partridge, J. J.等, J. Am. Chem. Soc.1973年, 95巻, 7171-2頁；Partridge, J. J.等, Org. Syn. Coll. VII巻, 339-345頁）。この方法は、分解が避けられる利点を有するが、しかし、大規模な製造工程ではその利点を制限するいくつもの操作上の問題を有している。

三番目の方法は、３−アシルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンテンのClaisienの転位である。３Ｓ，５ＲモノアセテートのオルトエステルClaisien転位が文献に記載されている（Laumen, K.等, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986年, 1298-1299頁； Laumen, K.等, Tetrahedron Lett. 1984年, 25巻, 5875-5878頁； Nara, M.等, Tetrahedron, 1980年, 36巻, 3161-3170頁； Takano, S.等, J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 1976年, 6巻, 189-190頁）が、高温度（１６０℃）の使用を必要とし生産規模を達成するのが困難である。

したがって、３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンの、経済的で、鏡像異性体が濃縮された生成物として得られ、および、大規模の製造に適した、簡単で経済的な製造方法が必要とされている。

本発明は、
ａ）式Ｉの３−アシルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンテンと、

式IIａのアミドアセタールまたは式IIｂのケテンアミノアセタール

（式中、
Ｒ₁およびＲ′₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、または
Ｒ₁およびＲ′₁は、一緒になって３〜７員環を形成し、
Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ａｃは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルである）、
とをアルコールＲ₂ＯＨ濃度を容量で３％以下に維持しながら、＞９０℃の沸点の適切な溶媒中で、９０〜１４０℃において、
反応させて次の式IIIのアシルヒドロキシシクロペンテンアセトアミドを得る、

ｂ）アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または第４級アンモニウム水酸化物溶液を加えて、均質なまたは２相性の混合物を得、そして
ｃ）ｐＫ_a＜２の強酸を加えて、式IVのラクトンを得る、

工程を含む３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オン（式IV）を製造する方法を提供する。

すなわち本発明は、３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンを、製造するための、以下の工程：
ａ）式Ｉの３−アシルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンテンを、

式IIａのアミドアセタールまたは式IIｂのケテンアミノアセタールと、

（式中、
Ｒ₁およびＲ′₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、または
Ｒ₁およびＲ′₁は、一緒になって３〜７員環を形成し、
Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ａｃは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルである）、
アルコールＲ₂ＯＨ濃度を容量で３％以下に維持しながら、＞９０℃の沸点の適切な溶媒で、９０〜１４０℃において、反応させ、
式IIIのアシルヒドロキシシクロペンテンアセトアミドを得る工程、

ｂ）アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または第４級アンモニウム水酸化物溶液を加えて、均質なまたは２相性の混合物を得る工程；
ｃ）ｐＫ_a＜２の強酸を加えて、式ＩＶの標題のラクトンを得る工程、

を含む方法を提供するものである。

工程ａにおけるClaisienの転位に作用する、式IIａのアミドアセタール、または、式IIｂのケテンアミノアセタールの使用は、そうした条件下での転位が、通常の製造機器で容易に達成できる、わずか９０〜１２０℃の温度しか必要としないという、驚くべき結果をもたらす。

さらに、反応混合液中のアルコール（Ｒ₂ＯＨ）濃度を３％より少なく維持すると、ラセミ化が最小限になるという予期せぬ結果が得られた。図１に示すように、３〜５％より高いアルコール濃度は、出発物質の式Ｉのアシルオキシヒドロキシシクロペンテンの大量のラセミ化をもたらす。図は、１２０℃の槽温度中でメタノールの種々の量において、トルエン中でジメチルアセトアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）との工程ａを行った時の、１時間の反応時間後に生じたラセミ化を示している。

図１で示されているように、反応溶液中のアルコール濃度を３％未満、および好ましくは２％未満に維持することが重要である。このことは、出発物質中のアルコールの低濃度を確認すること、反応溶液からアルコール生成物を蒸留すること、場合によっては、アセタールまたはケテンアセタールを少量加えること、そして、場合によっては、反応器の頭部のスペースを窒素、アルゴン等のような不活性気体でパージすることによって、達成できる。

工程ａで、トルエン以外に適切な溶媒は、キシレン、メシチレン、アニソール、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、エチルベンゼン、インダン、テトラリン、デカリン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、および高級アルカン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ブロモブタンまたは他の高沸点ハロアルカン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、高級エチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテルおよび同様の高沸点エーテル、ジメチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、アセトアルデヒドジエチルアセタールおよび同様の高沸点アセタール、トリエチルアミンおよび高沸点第三級アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ｎ−メチルピペリジン、キノリン、キナルジン、レピジン、イソキノリン、プロピオンニトリル、ベンゾニトリルおよび同様の高沸点ニトリル、ならびに、通常圧で沸点が＞９０℃であるそれらの同類の溶媒である。アミドアセタールの非限定的な例には、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジメチルアセトアミドジエチルアセタール、ジエチルアセトアミドジメチルアセタール、および、Ｎ−１，１−ジメトキシエチルピロリジンが挙げられる。ケテンアミノアセタールの非限定的な例には、１−メトキシ−１−ジメチルアミノエチレン、および、１−メトキシ−１−ジエチルアミノエチレン、１−エトキシ−１−ジエチルアミノエチレン、ならびに、１−メトキシ−１−ピロリジニルエチレンが挙げられる。式IIIのアミドは、クロマトグラフィーにより単離および精製できるが、通常は、粗生成物として工程ｂで用いることができる。

工程ｂにおいて、適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化テトラブチルアンモニウム等の水性溶液である。二相性の条件下で、相転移触媒、例えば、水酸化ベンジルトリデシルアンモニウム等が、場合によって、使用できる。アミド加水分解の中間生成物は、通常は単離しないで、アルカリ性加水分解混合物の酸性化により直接に式ＩＶのラクトンに変換される。

最後の工程ｃで、酸性化のためのｐＫ_a＜２の適切な酸には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、フルオロ硼酸、過塩素酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の水性溶液が含まれる。標題の化合物は、抽出、クロマトグラフィーおよび結晶化のような従来法により単離できる。

さらなる努力なしに、当業者は、前記の記載を用いて、本発明を完全に実施できる。以下の詳細な実施例は、いかに種々の化合物を製造し、そして、いかに本発明の種々の方法を実施するかを記載しており、これは単に説明のためであり、いかなる意味でも前記の開示を制限するものではない。当業者は、この方法の、反応物ならびに反応条件および技法の両方に関して、適切な変更を容易に認識するだろう。

実施例１：１Ｓ，５Ｒ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−６−エン−３−オン

工程ａ：（１Ｒ−シス）５−（アセチルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロペンテン−１−アセトアミド
３Ｓ，５Ｒ３−アセトキシ−５−ヒドロキシシクロペンテン（アルドリッチ・ケミカルＣｏ．、１７.５５ｇ、１２３ミリモル、９８.８％ｅｅ）、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（アルドリッチ・ケミカルＣｏ．、２４.５７ｇ、１８２ミリモル）、およびトルエン３５１ｍＬの混合物を、１３０℃に保っている油浴中で、メタノールを短絡路コンデンサーで蒸留しながら、加熱した。混合物からの最初のメタノールの蒸留の後、ゆっくりと窒素を通し始め、当初の容量を維持するために必要な追加のトルエンを加えた。加熱は６〜８時間継続し、トルエンを蒸留によって除去し、暗赤褐色の油状の粗生成物を得た。〔（５−（アセチルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロペンテン−１−アセトアミドは、Ema, T.等、J.Org.Chem., 1996年, 61巻, 8610頁に記載されている。〕
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.31−2.37 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 16.0, 7.0Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 16, 6.6Hz), 2.96 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.73 (m, 2H)。
¹³C NMR（CDCl₃）δ21.42，32.30，35.77，37.59，39.57，44.74，75.42，128.46，133.41，170.83，172.03

工程ｂ：（１Ｒ−シス）５−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−酢酸、カリウム塩
工程ａからのアミド粗生成物をＭＴＢＥ５０ｍＬに溶解した。水酸化カリウム（１６.２ｇ、２４６ミリモル）を水１６０ｍＬ中に溶解した溶液を加え、混合物を６５℃の湯浴で１時間攪拌しながら加熱した。混合物を冷却し、相を分離した。水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物の水溶液を得た。

工程ｃ：１Ｓ，５Ｒ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−６−エン−３−オン
工程ｂのアルカリ性溶液を、濃塩酸を加えてｐＨ１.０〜１.５に酸性化し、１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を５０〜７０ｍＬに濃縮し、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を通して濾過した。このシリカゲルは、追加の塩化メチレン（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合体して、３０℃（湯浴）で減圧下に濃縮し（１００ｍＬ）、放置して結晶化するラクトンを得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.17 (d, 1H, J = 18Hz), 2.39−2.55 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 4.87(t, 1H, J = 5.6Hz), 5.33 (m, 1H), 5.52 (m, 1H)。
¹³C NMR（CDCl₃）δ33.71，39.85，45.83，83.41，129.9，131.7，177.1

実施例２：ジメチルアセトアミドジメチルアセタールのゆっくりした添加
工程ａ：（１Ｒ−シス）５−（アセチルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロペンテン−１−アセトアミド
３Ｓ，５Ｒ３−アセトキシ−５−ヒドロキシシクロペンテン３０.０ｇをトルエン２４０ｍＬに溶解し、少量の不溶性物質を除去するために、溶液をマグネソール（magnesol）に通して濾過した。濾過した溶液を１００℃（内部温度）に加熱し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール６４.６ｍL（２８％（ｖ／ｖ）メタノール）をトルエン６４．５ｍLに溶解した溶液を、ゆっくりした蒸留速度を維持しながら、６時間かけて小分けして加えた。反応混合物を、添加の完了後さらに４時間、加熱した。この混合物を次に減圧下で濃縮し、暗色油状の生成物を得た。

工程ｂ：（１Ｒ−シス）５−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−酢酸、カリウム塩
この油状生成物をＭＴＢＥ８５ｍＬに溶解し、水酸化カリウム２７.７ｇおよび水１０９ｍＬを加えた。二相性混合物を還流下で１時間加熱した。相を分離して、水相をＭＴＢＥ８５ｍＬで抽出し、標題の化合物の水溶液を得た。

工程ｃ：１Ｓ，５Ｒ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−６−エン−３−オン
工程ｂの水相に濃塩酸を５０ｍＬ加え（最終ｐＨ１.０）、次いで混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合体した塩化メチレン溶液をシリカ（１７ｇ、２３０〜４００メッシュ）を通して濾過した。濾液を蒸発させ２３.９１ｇ（総収率、９１.２％）得た。

反応混合液中のアルコール濃度と生成物中の反対鏡像異性体％の関係を示す。

Claims

式Ｉ

の３−アシルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンテンと、式IIａのアミドアセタールまたは式IIｂのケテンアミノアセタール

（式中、
Ｒ₁およびＲ′₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、または
Ｒ₁およびＲ′₁は、一緒になって３〜７員環を形成し、
Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ａｃは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルである）、
とを、アルコールＲ₂ＯＨ濃度を容量で３％未満に維持しながら、９０℃＜の沸点を有する適切な溶媒中で、９０〜１４０℃において反応させて、次の式III

のアシルヒドロキシシクロペンテンアセトアミドを得ることを含む、
式IIIの５−（アシルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−２−シクロペンテン−１−アセトアミドの製造方法。
アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または第４級アンモニウム水酸化物溶液を加えて、均質なまたは２相性の混合物を得る工程；および、
ｐＫ_a＜２の強酸を加えて、式IV

の標題のラクトンを得る工程、
を更に含む、（４Ｒ，５Ｓ）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタン［ｂ］フラン−２−オンを製造するための請求項１の方法。
式Ｉ

の３−アシルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンテンと、式IIａのアミドアセタールまたは式IIｂのケテンアミノアセタール

（式中、
Ｒ₁およびＲ′₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、または
Ｒ₁およびＲ′₁は、一緒になって３〜７員環を形成し、
Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ａｃは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルである）、
とをアルコールＲ₂ＯＨ濃度を容量で３％未満に維持しながら、９０℃＜の沸点の適切な溶媒中で、９０〜１４０℃において反応させ、式III

のアシルヒドロキシシクロペンテンアセトアミドを得る
ことを含む、方法により製造される生成物。
さらに、アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または第４級アンモニウム水酸化物溶液を加えて、均質なまたは２相性の混合物を得る工程；および、
ｐＫ_a＜２の強酸を加えて、式IV

のラクトンを得る工程、
をさらに含む方法により製造する、請求項３の生成物。