CN116217413A - 一种关键中间体n-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法 - Google Patents

一种关键中间体n-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法 Download PDF

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CN116217413A CN202111466657.3A CN202111466657A CN116217413A CN 116217413 A CN116217413 A CN 116217413A CN 202111466657 A CN202111466657 A CN 202111466657A CN 116217413 A CN116217413 A CN 116217413A
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种关键中间体N‑甲基‑3‑羟基苯丙胺的合成方法，包括采用N‑甲基‑N‑三氟乙酰基苯丙胺为起始原料，在氧化剂体系作用下与羧酸成酯，酯和三氟乙酰基在碱性条件下进一步水解，得到N‑甲基‑3‑羟基苯丙胺。与现有技术相比，本发明方案具有产品收率高，纯度高、避免使用还原剂进行羰基还原的步骤。且反应产物易于分离纯化的特点，适合工业化生产。

Description

一种关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法。
背景技术
盐酸氟西汀、盐酸托莫西汀、尼索西汀其结构式分别如下：
Figure BDA0003391822880000011
氟西汀、托莫西汀以及尼索西汀具有3-芳氧基-3-芳基丙胺结构，该类化合物对中枢神经系统具有活性，因疗效显著、不良反应少而成为最畅销的抗抑郁药物。
目前，盐酸氟西汀、盐酸托莫西汀、尼索西汀获得的主要途径是先获得N-甲基-3-羟基苯丙胺中间体，然后再经醚化、拆分后获得。关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺结构式如下：
Figure BDA0003391822880000012
关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺合成方法主要有以下几种：
路线一：中国药学杂志，2010，45(14)：1104-1106；广州化工，2015，(22)：51-53等。
以商品化的苯乙酮为原料，经Mannich反应生成N-甲基-3-羰基苯丙胺后再经还原生成N-甲基-3-羟基苯丙胺中间体。然而在Mannich反应生成N-甲基-3-羰基苯丙胺的过程中容易形成三级Mannich碱副产物，副产物较多，对分离纯化造成困难，收率偏低62％，在还原步骤中收率也仅有42％。反应路线如下：
Figure BDA0003391822880000013
路线二：Chin.J.Chem,2011,29,504-510；Letters in Drug Design&Discovery,2011,8,268-275；WO2015001565A等。
以3-氯-1-苯基-1-丙酮为起始原料，经羰基还原、卤素交换后得到外消旋的3-碘-1-苯基-1-丙醇，再与甲胺反应生成N-甲基-3-羟基苯丙胺中间体。该路线在卤素交换过程中，回流反应12h，耗时、收率偏低，同时在胺化反应制备N-甲基-3-羟基苯丙胺中会有副产物生成导致产物纯度较低，对后续分离纯化造成困难，成本增加。并且胺化反应过程中低温胺化导致所需时间偏长；高温胺化需要高压反应装置，不利于安全化工业化生产。或者WO2015001565A中以3-氯-1-苯基-1-丙酮为起始原料，经羰基还原后直接与甲胺水溶液进行反应，该步反应纯度也较低(实际生产中收率低于85％)。反应路线如下：
Figure BDA0003391822880000021
路线三：专利CN103664658A。
以1-苯基-2-丙炔-1-酮为原料，将其与甲胺反应后再经两步还原反应得到N-甲基-3-羟基苯丙胺。然而在1-苯基-2-丙炔-1-酮与甲胺反应过程中羰基易与胺基发生缩合生成亚胺，并且还会伴有迈克尔加成的副产物生成，导致产物纯度进一步降低，不利于产物的分离纯化，在羰基还原步骤中，使用Raney Ni进行还原，不利于工业化生产。反应路线如下：
Figure BDA0003391822880000022
路线四：专利CN110194719A。
以1-苯基-2-丙烯基-1-酮与甲胺通过氮杂的迈克尔加成反应后，经硼氢化钠还原得到N-甲基-3-羟基苯丙胺。然而1-苯基-2-丙烯基-1-酮在与甲胺反应中易缩合生成亚胺，再经硼氢化钠还原后生成杂质，导致产物纯度降低，不利于产物的分离纯化，反应路线如下：
Figure BDA0003391822880000031
通过对现有技术检索和上述资料的研究，在合成N-甲基-3-羟基苯丙胺时存在一些不足；为解决现有技术中存在的问题，发明人对N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法，进行了一系列的研究。以寻求一条操作简便，反应条件相对较为温和、产品收率高、纯度高、适合大规模工业化生产制备N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成工艺路线。
发明内容
针对目前合成N-甲基-3-羟基苯丙胺时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法。该方法操作简便，反应条件相对较为温和，产品收率高、纯度高。
本发明的具体技术方案如下：
一种N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法，具体包括以下步骤：步骤1：化合物I即N-甲基-N-三氟乙酰基苯丙胺在氧化体系的作用下与羧酸反应生成酯(化合物II)，步骤2：化合物II在碱性条件下水解生成N-甲基-3-羟基苯丙胺(化合物III)，经后处理得目标产品；反应路线如下：
Figure BDA0003391822880000032
其中R为所述羧酸对应羧基取代基团。
上述步骤1中：
优选地，所述步骤1中氧化体系为叔丁基过氧化氢(TBHP)/四丁基碘化铵、KBrO3/硝酸铈铵(CAN)中的一种；进一步优选叔丁基过氧化氢(TBHP)/四丁基碘化铵。其中，叔丁基过氧化氢优选用70％叔丁基过氧化氢的水溶液。
优选地，所述步骤1中氧化体系的用量为：化合物I：叔丁基过氧化氢(TBHP)：四丁基碘化铵的摩尔比为1：1.0～5.0：0.1～0.5，进一步优选1：2.0：0.2；化合物I：KBrO3：CAN的摩尔比为1：0.5～2.0：0.1～2.0，进一步优选1：1.0：0.5。
优选地，所述步骤1中羧酸为苯甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、丙烯酸、对甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、苯丙酸、对甲氧基苯甲酸、邻氯苯甲酸、对氯苯甲酸中的一种，进一步优选苯甲酸。本发明步骤中的羧酸用量足够与化合物I反应成酯。
优选地，所述步骤1中羧酸的用量为：化合物1：羧酸的摩尔比为1：1～10；进一步优选1：5。
优选地，所述步骤1中的反应溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯中的一种或组合。
优选地，所述步骤1中反应温度为55～90℃，进一步优选60～80℃。
优选地，所述步骤1中反应时间为5～12h。
本发明步反应过程中，可采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控。
优选地，所述步骤1反应后处理步骤为：反应结束，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷或者氯仿萃取，有机相洗涤干燥，浓缩至干得化合物II。
上述制备方法步骤2水解过程中：
优选地，所述步骤2中碱为K2CO3、NaOH、KOH中的一种或组合，进一步优选K2CO3。
优选地，所述步骤2中碱的用量为：化合物II：碱的摩尔比为1：1.0～4.0；化合物II：K2CO3的摩尔比进一步优选1：1.5，化合物II：NaOH或KOH的摩尔比进一步优选1：2.0。
优选地，所述步骤2中水解反应溶剂为MeOH/H2O、EtOH/H2O混合溶剂中的一种，进一步优选MeOH/H2O。
优选地，所述步骤2中醇：H2O体积比为1：0.1～10，进一步优选7：1。
优选地，所述步骤2中反应温度为0～40℃，进一步优选为室温，本发明方案中的室温指25℃。
优选地，所述步骤2中水解反应时间为0.5～10h。
本发明步水解过程中，可采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控，反应结束后，加淬灭剂淬灭反应，用萃取剂进行萃取，经洗涤、干燥、浓缩后得到目标产品。
优选地，所述的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种。
优选地，所述的淬灭剂为纯化水。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现：
发明人在选用氧化剂对底物N-甲基-N-三氟乙酰基苯丙胺进行氧化成酮时，意外发现生成酯，且收率高。发明人进一步加碱进行水解，得到了关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺。
通过本发明的方法，可以采用N-甲基-N-三氟乙酰基苯丙胺为起始原料，通过氧化、水解后快速高效的得到N-甲基-3-羟基苯丙胺，该路线具有收率高、产物纯度高、副产物少、易于分离纯化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施方式一
实施例1
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(6.0g，16.3mmol)、TBHP(22.4mL，163.2mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、苯甲酸(49.8g，408.0mmol)、200mL乙酸乙酯，将反应瓶升温至70℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯28.4g，收率95.3％，HPLC:99.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.06-7.96(m,2H),7.70-7.50(m,3H),7.35-7.20(m,5H),5.80-5.76(m,1H),3.42(t,J＝7.4Hz，2H),3.14(s,3H),2.43-2.38(m,2H).
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(28.4g，77.7mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL，VMeOH：VH2O＝7:1,)、K2CO3(16.1g，116.6mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得12.6g化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率98.1％，HPLC:99.4％。
实施例2
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(3.0g，8.2mmol)、TBHP(11.2mL，81.6mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、苯甲酸(49.8g，408.0mmol)、200mL乙酸乙酯，将反应瓶升温至77.0℃搅拌9小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯27.8g，收率93.3％，HPLC:98.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式一中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(27.5g，75.3mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL，VMeOH：VH2O＝7:1,)、K2CO3(15.6g，113.0mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得12.2g化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率98.1％，HPLC:99.5％。
实施例3
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(15.1g，40.8mmol)、TBHP(56.0mL，408.0mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、苯甲酸(49.8g，408.0mmol)、200mL氯仿，将反应瓶升温至55℃搅拌7小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯27.4g，收率92.0％HPLC:98.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式一中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(27.2g，74.5mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL，VMeOH：VH2O＝7:1,)、K2CO3(16.1g，116.6mmol)，将反应液在0℃下搅拌4小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得12.0g化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率97.5％，HPLC:99.1％。
实施例4
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(6.0g，16.3mmol)、TBHP(22.4mL，163.2mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、苯甲酸(10.0g，81.6mmol)，200ml苯，将反应瓶升温至80℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯26.9g，收率90.3％，HPLC:98.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式一中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(26.0g，71.2mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL，VMeOH：VH2O＝7:1,)、K2CO3(9.8g，71.2mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得11.4g化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率97.0％，HPLC:99.2％。
实施例5
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(6.0g，16.3mmol)、TBHP(22.4mL，163.2mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、苯甲酸(99.6g，816mmol)，200ml乙酸乙酯，将反应瓶升温至80℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入800mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯28.3g，收率95.0％，HPLC:98.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式一中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(28.0g，76.7mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL，VMeOH：VH2O＝7:1,)、K2CO3(42.4g，306.8mmol)，将反应液在40℃下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入600mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得12.2g化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率96.4％，HPLC:98.5％。
实施例6
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯的合成
500mL三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、KBrO3(10.2g，61.2mmol)、CAN(2.2g，4.1mmol)、苯甲酸(49.8g，408.0mol)，200ml乙酸乙酯，将反应瓶升温至77℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯甲酸丙酯28.8g，收率96.6％，HPLC:98.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式一中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(28.8g，78.8mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL,VMeOH：V H2O＝7:1)、NaOH(7.9g，197mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺12.4g，收率95.2％，HPLC:99.2％。
实施方式二
实施例1
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)乙酸丙酯合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(6.0g，16.3mmol)、TBHP(22.4mL，163.2mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、乙酸(24.5g，408mmol)、200mL乙酸乙酯，将反应瓶升温至70℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应后，用400mL二氯甲烷淬灭反应，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)乙酸丙酯23.3g，收率94.2％，HPLC:98.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32-7.25(m,5H),5.83-5.79(m,1H),3.37(t,J＝7.4Hz，2H),3.04(s,3H),2.30-2.24(m,2H),2.14(s,3H).
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(23.3g，76.9mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL,VMeOH：V H2O＝7:1)、K2CO3(15.9g，115.4mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺12.1g，收率95.3％，HPLC:98.2％。
实施例2
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)乙酸丙酯合成
500mL三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、KBrO3(10.2g，61.2mmol)、CAN(2.2g，4.1mmol)、乙酸(24.5g，408mmol)、200mL乙酸乙酯，将反应瓶升温至70℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)乙酸丙酯23.4g，收率94.7％，HPLC:98.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式二中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
500mL三口瓶中依次加入化合物II(23.4g，77.3mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL,VMeOH：V H2O＝7:1)、KOH(10.8g，193.3mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺12.1g，收率94.9％，HPLC:98.0％。
实施方式三
实施例1
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)丙酸丙酯合成
1L三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、四丁基碘化铵(6.0g，16.3mmol)、TBHP(22.4mL，163.2mmol，70％叔丁基过氧化氢的水溶液)、丙酸(119.6mL，1.6mol)、200mL氯仿，将反应瓶升温至60℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)丙酸丙酯23.9g，收率92.3％，HPLC:97.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34-7.26(m,5H),5.88-5.782(m,1H),3.32(t,J＝7.4Hz，2H),2.96(s,3H),2.32-2.22(m,4H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
1L三口瓶中依次加入化合物II(23.9g，75.3mmol)、MeOH/H2O的混合溶液(400mL,VMeOH：V H2O＝7:1)、K2CO3(15.6g，113.0mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺11.6g，收率93.4％，HPLC:96.3％。
实施例2
步骤1：1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)丙酸丙酯合成
500mL三口瓶中依次加入化合物I(20g，81.6mmol)、KBrO3(10.2g，61.2mmol)、CAN(2.2g，4.1mmol)、丙酸(30.2g，408mmol)、200ml乙酸乙酯，将反应瓶升温至70℃搅拌8小时后，开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，向反应液中加入400mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取，分液，有机相分别用200mL纯化水和200mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物II 1-苯基-3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)丙酸丙酯24.2g，收率93.5％，HPLC:97.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)数据同实施方式三中实施例1一致。
步骤2：N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
500mL三口瓶中依次加入化合物II(24.2g，76.3mmol)、EtOH/H2O的混合溶液(400mL,VEtOH：V H2O＝7:1)、NaOH(6.1g，152.5mmol)，将反应液在室温下搅拌2小时后开始采用薄层色谱法和HPLC进行反应监控至反应完全，加入400mL纯化水淬灭反应后，用400mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯400mL×2萃取后合并有机相，有机相经400mL饱和NaCl洗涤一次后经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物III N-甲基-3-羟基苯丙胺11.8g，收率93.7％，HPLC:96.2％。
实施方式四
实施例1
步骤1:
将实施方式一的实施例1步骤1中的底物苯甲酸用对甲基苯甲酸替代，得到相应化合物II，收率为91.8％，HPLC:99.0％。
步骤2:N-甲基-3-羟基苯丙胺合成
运用实施方式一的实施例1步骤2实施方式，对上述步骤1得到的产物进行水解得到N-甲基-3-羟基苯丙胺，收率95.2％，HPLC:99.2％。

Claims (10)

1.一种关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤:步骤1：化合物I即N-甲基-N-三氟乙酰基苯丙胺在氧化体系的作用下与羧酸反应生成酯即化合物II，步骤2：化合物II在碱性条件下水解生成N-甲基-3-羟基苯丙胺即化合物III，经后处理得目标产品；反应路线如下：
Figure FDA0003391822870000011
其中R为羧酸所对应的羧基取代基团。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中氧化体系为叔丁基过氧化氢/四丁基碘化铵、KBrO3/硝酸铈铵中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中氧化体系的用量为：化合物I：叔丁基过氧化氢：四丁基碘化铵的摩尔比为1：1.0～5.0：0.1～0.5；化合物I：KBrO3：硝酸铈铵的摩尔比为1：0.5～2.0：0.1～2.0。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中羧酸为苯甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、丙烯酸、对甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、苯丙酸、对甲氧基苯甲酸、邻氯苯甲酸、对氯苯甲酸中的一种，优选苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的反应溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯中的一种或组合。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中反应温度为55～90℃，优选60℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中碱为K2CO3、NaOH、KOH中的一种或组合，优选K2CO3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中碱的用量为：化合物II：碱的摩尔比为1：1.0～4.0。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中水解反应溶剂为MeOH/H2O、EtOH/H2O混合溶剂中的一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2中反应温度为0～40℃，优选为25℃。
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