JP2007055922A - フタルイミドアセトアルデヒドの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 工業的に有用なフタルイミドアセトアルデヒド、及びフタルイミドアセトアルデヒドジアルキルアセタールの安全かつ効率的製造方法を提供する。
【解決手段】 ハロアセトアルデヒドアセタール誘導体にフタルイミド、及び塩基等を作用させることにより、フタルイミドアセトアルデヒドアセタール誘導体を調製する。得られたフタルイミドアセトアルデヒドアセタール誘導体と、酸と作用させることによりフタルイミドアセトアルデヒドを製造する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、フタルイミドアセトアルデヒドの製造法、及びその重要中間体に関するものである。フタルイミドアセトアルデヒドは医薬品、農薬、化成品等の製造上重要な中間体である。

アルデヒド誘導体である一般式（４）で表される

の製造法に関して従来、
ｉ）アミノアセチルアセタールと無水フタル酸を反応する方法（非特許文献１）
ｉｉ）フタルイミドエタノールを酸化する方法（特許文献２）
ｉｉｉ）アリルアミンと無水フタル酸を反応しオゾン分解する方法（非特許文献２）
ｉｖ）ハロアセチルアセタールとフタルイミドカリウムを反応する方法（特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）
が知られている。
ＵＳ００７３８７１ ＥＰ０１２４０６７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，３１５−３１７． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，２０，３５４１−３５４４． Ｊ Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，２００２，４５，１０５５−１０６４． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００３，３３，１７８９−１７９５．

しかしｉ）の製造法では、非常に高価であり、入手困難なアミノアセチルアセタールを使用する必要があり工業的な利用に問題がある。

ｉｉ）の方法では、通常利用される酸化反応条件ではカルボン酸まで過剰酸化される為、特殊なフローシステムを使用する必要があり、工業的な利用に問題がある。
ｉｉｉ）の方法では、工業的規模で利用困難なオゾン分解反応を使用する必要があり、工業的な利用に問題がある。
ｉｖ）の方法では、高価なフタルイミドカリウムを使用し、高温又は非常に長時間の反応時間が必要であり、又脱アセタール化反応では大過剰の酸を使用し、煩雑な後処理をする必要があり工業的な利用に問題がある。

本発明は、上記現状に鑑み、医薬品等の製造上重要なフタルイミドアセトアルデヒドジアルキルアセタール、フタルイミドアセトアルデヒドを入手容易な原料から、効率的に製造することを目的とするものである。

すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ¹は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、炭素数７から１５のアラルキル基、水素をあらわす。Ｒ²は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、炭素数７から１５のアラルキル基、水素をあらわす。Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基、水酸基をあらわす。）であらわされるアセタール誘導体に、一般式（２）

で表されるフタルイミド誘導体、及び塩基を溶媒中作用させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、及びＲ²は前記に同じ。）で表されるアミノアセタール誘導体の製造方法に関する。

また、本発明は、前記式（３）で表されるアミノアセタール誘導体に酸を作用させることを特徴とする、一般式（４）

で表されるアルデヒド誘導体の製造方法に関する。

本発明により、重要な中間体化合物であるフタルイミドアセトアルデヒドジアルキルアセタール、さらには医薬分野をはじめ多方面において製造上重要な中間体フタルイミドアセトアルデヒドを簡便な方法で製造することができる。

以下、本発明を詳述する。

本発明の製造方法は、以下の反応式に従って（ａ）一般式（１）で表されるアセタール誘導体を一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体に変換する工程、（ｂ）アミノアセタール誘導体を一般式（４）で表されるアルデヒド誘導体に変換する工程からなる。この２つの工程を以下順を追って詳細に説明する。

１．工程（ａ）
本工程（ａ）は上記一般式（１）で表されるアセタール誘導体に、上記一般式（２）で表されるフタルイミド誘導体、及び塩基を溶媒中作用させ、一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体を調製することからなる。

上記一般式（１）又は（３）において、Ｒ¹、及びＲ²はそれぞれ置換されてもよい炭素数１から１２のアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、又は炭素数７から１５のアラルキル基、水素をあらわす。又Ｒ¹、及びＲ²は環を形成してもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ナフチル基、エチレン基等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。好ましくはアルキル基であり、特に好ましくはメチル基、又はエチル基である。

又上記一般式（１）又は（３）において、Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基、水酸基を表わし、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。スルホニルオキシ基としては、たとえばメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを表わす。ホスホリルオキシ基としては例えば、メチルホスホリルオキシ基、エチルホスホリルオキシ基、フェニルホスホリルオキシ基などを表わす。好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素、塩素である。

既存法として、高価なフタルイミドカリウムを使用する方法が知られているが、以下に説明するようにフタルイミド誘導体と、一般に使用される安価な塩基の組み合わせにより反応を行うことが可能である。

本工程（ａ）において、使用される塩基としては特に限定されず、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のアルキル金属類；ナトリウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物等；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどの炭酸金属塩；酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどの炭酸金属塩であり、より好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムであり、特に好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。

塩基の使用量は、特に制限はないが、過剰な塩基の使用は生成物の分解を引き起こし、又塩基の不足は、原料の残存により収率を低下させる。よってｎ価の塩基を用いた時（ｎは整数を表す）、一般式（２）で表されるフタルイミド誘導体対して０．１〜２モル／ｎ当量が好ましい。特に好ましくは０．８〜１．２モル／ｎ当量である。例えば２価の塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を使用したとき、好ましくは０．０５〜１モル当量であり、特に好ましくは０．４〜０．６モル当量となる。

上記一般式（２）で表されるフタルイミド誘導体の使用量は特に制限はないが、過剰なフタルイミド誘導体の使用は、残存したフタルイミド誘導体の除去操作が必要となり、又フタルイミド誘導体の不足は、原料の残存により収率を低下させる。上記一般式（１）で表されるアセタール誘導体に対して通常０．５〜３．０であるが、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．２当量である。

本工程（ａ）において用いられる反応溶媒は、水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合溶媒である。上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセチルアミド等の含窒素系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。より好ましくはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミドであり、特に好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。

その反応温度としては、−２０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは２０℃から１４０℃である。特に好ましくは８０〜１３０℃である。

本工程（ａ）において反応手順は特に限定されず、全ての試剤を一括に添加後加熱するだけでよいが工業的な観点から、好ましくは一般式（２）の溶液に塩基を加え、数時間加熱攪拌し、しかる後に一般式（１）を加え、さらに数時間加熱すれば、反応が終了する。この方法によれば反応途中での急激な発泡を抑制出来る。

反応終了後、得られた反応液を次工程に供しても良いが、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。又は反応終了後、所望の温度で反応液に水を加え析出した結晶を濾過してもよい。添加する水の量に特に制限はない。この方法によれば簡便な濾過操作のみで高品質の生成物を取得出来る為、特に好ましい。

このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよい。得られた目的物は、乾燥機等を使用し乾燥を行っても良い。
２．工程（ｂ）
本工程（ｂ）は上記一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体に酸を作用させることにより、上記一般式（４）で表されるアルデヒド誘導体を調製することからなる。

本工程（ｂ）で用いられる酸としては、一般的な無機酸又は有機酸である。具体的には塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸類；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、蟻酸等の有機酸類；塩化アルミ、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化チタン、フッ化ホウ素等のルイス酸類；スルホン酸系イオン交換樹脂、メタクリル酸系イオン交換樹脂、アクリル酸系イオン交換樹脂等のイオン交換樹脂を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。工業的観点からは好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸類である。特に好ましくは硫酸、又は塩酸である。

本工程（ｂ）において、酸の使用量は特に限定されないが、過剰な酸の使用は副反応を引き起こし反応収率を低下させる。さらにタール状の副生成物の生成により煩雑な後処理が必要となる。よって好ましくは一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体に対して、０．０１から４モル当量であり、より好ましくは０．０１から１モル当量である、特に好ましくは０．１から０．８モル当量である。

本工程（ｂ）において用いられる反応溶媒は、水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合溶媒である。上記有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセチルアミド等の含窒素系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。より好ましくは水である。

その反応温度としては、０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは２０℃から１００℃である。特に好ましくは４０〜８０℃である。

本工程（ｂ）において反応手順は特に限定しないが、例えば一般式（３）の溶液に酸を加え、数時間加熱攪拌すれば、反応は終了する。

反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に、抽出溶媒加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。又抽出液を他の溶媒に置換し、次工程に供してもよい。抽出溶媒としては、一般的に使用される抽出溶媒であれば特に限定されない。具体的には酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等であり、好ましくは酢酸エチル、塩化メチレン、トルエンである。特に好ましくはトルエンである。

このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよい。又得られた目的物は、乾燥機等を使用し乾燥を行っても良い。

晶析に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。好ましくは塩化メチレン／ヘキサン、塩化メチレン／ヘプタン、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／ヘプタン、トルエン／ヘキサン、トルエン／ヘプタンの混合溶媒であり、特に好ましくはトルエン／ヘプタンの混合溶媒である。

また、上記一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体を製造する工程（ａ）と、上記一般式（４）で表されるアルデヒド誘導体を製造する工程（ｂ）は、上述のようにそれぞれ独立に行うことができるが、必要に応じて連続的に実施することもできる。

以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）フタルイミドアセトアルデヒドジメチルアセタール

フタルイミド５７ｇ（０．４ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３００ｇに溶かした溶液に、炭酸カリウム２６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱した。反応溶液にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール６０ｇ（０．４ｍｏｌ）を加え１１０℃で１３時間加熱攪拌した。反応終了後冷却し、水１８０ｍｌを添加し析出した結晶を濾取し、フタルイミドアセトアルデヒドジメチルアセタール６８ｇ（収率８２ %）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８７−７．７０（５Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ），３．８２（２Ｈ，ｄ），３．３９（６Ｈ，ｓ）。

（実施例２）フタルイミドアセトアルデヒドジメチルアセタール

クロロアセトアルデヒドジメチルアセタールを用い、実施例１と同様に反応を行いフタルイミドアセトアルデヒドジメチルアセタール（収率６８ %）を得た。

（実施例３）フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール

ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用い、実施例１と同様に反応を行いフタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール（収率８５ %）を得た。

（実施例４）フタルイミドアセトアルデヒド

フタルイミドアセトアルデヒドジメチルアセタール６８ｇ（０．３ｍｏｌ）を水２００ｇに溶かした溶液に、濃硫酸６ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱した。反応溶液にトルエン２００ｍｌを加え抽出し、水洗を行った。有機層を減圧下濃縮し、粗生成物をトルエン／ヘプタンから晶析しフタルイミドアセトアルデヒド４４ｇ（収率８６ %）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．６６（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．７３（５Ｈ，ｄｄ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ）。

（実施例５）フタルイミドアセトアルデヒド

フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタールを用い、実施例４と同様に反応を行いフタルイミドアセトアルデヒド（収率８５ %）を得た。

Claims (14)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、炭素数７から１５のアラルキル基、水素をあらわす。Ｒ²は炭素数１から１２のアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、炭素数７から１５のアラルキル基、水素をあらわす。Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基、ホスホリルオキシ基、水酸基をあらわす。）であらわされるアセタール誘導体に、一般式（２）
   

   

   で表されるフタルイミド誘導体、及び塩基を溶媒中作用させることを特徴とする、
   一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ¹、及びＲ²は前記に同じ。）で表されるアミノアセタール誘導体の製造方法。
2. Ｒ¹およびＲ²がアルキル基である請求項１に記載の製造法。
3. Ｒ¹およびＲ²がメチル基、又はエチル基である請求項１または２に記載の製造法。
4. Ｘがハロゲン原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
5. Ｘが臭素、又は塩素である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. 塩基として炭酸金属塩を用いる請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
7. 溶媒として非プロトン性極性溶媒を用いる請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
8. 溶媒としてジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドを用いる請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
9. 前記式（３）で表される化合物を含有する反応終了液に、水を添加して析出した結晶を取得する請求項１〜８のいずれかに記載のアミノアセタール誘導体の製造方法。
10. 一般式（３）
    

    

    （式中、Ｒ¹、及びＲ²は前記に同じ。）で表されるアミノアセタール誘導体に酸を作用させることを特徴とする、
    一般式（４）
    

    

    で表されるアルデヒド誘導体の製造方法。
11. Ｒ¹およびＲ²がアルキル基である請求項１０に記載の製造法。
12. Ｒ¹およびＲ²がメチル基、又はエチル基である請求項１０または１１に記載の製造法。
13. 酸の使用量を一般式（３）で表されるアミノアセタール誘導体に対して０．０１モル当量から1モル当量の範囲に含まれる触媒量とする請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造法。
14. 請求項１〜９記載の方法で得られた前記式（３）で表される化合物を用いることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれかに記載のアルデヒド誘導体の製造方法。