JP2009527511A - ３，４−ジ置換フェニル酢酸および新規な中間体の調製方法 - Google Patents

３，４−ジ置換フェニル酢酸および新規な中間体の調製方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）、
【化１】
Figure 2009527511

（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシドである）の３，４−ジ置換フェニル酢酸の調製方法であって、式（ＩＩ）、
【化２】
Figure 2009527511

（式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである）の２−ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンゼンから出発する方法。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
３，４−ジ置換フェニル酢酸、例えば、３−ハロ−４−アルキルチオフェニル酢酸、３−ハロ−４−アルキルスルホニルフェニル酢酸、または３−ハロ−４−アルキルスルホキシドフェニル酢酸は、医薬品および農薬活性成分の調製に有用な中間体である。
文献には既に様々な調製方法が開示されている。
例えば、国際公開第００／５８２９３号パンフレットには、２−クロロメチルチオベンゼンおよびクロロオキソ酢酸エステルから出発して、これらをフリーデル・クラフツアシル化によって変換する４段階法が開示されている。次いで、第２ステップにおいては、水素化ホウ素ナトリウムによる還元が実施される。これに続く第３ステップはアシル化であり、続いてヨウ化サマリウムによる還元が実施され、それによって対応する３，４−ジ置換フェニル酢酸エステルが得られる。
この方法の欠点は、第１ステップにおけるＡｌＣｌ３および最終ステップにおけるヨウ化サマリウムの量が比較的多量であることと、収率が比較的低いことにある。さらなる欠点は、ＮａＢＨ４を用いて還元を行う過程でＨ２が発生することにある。
同様に、国際公開第０２／４６１７３号パンフレットには、２−クロロメチルチオベンゼンとクロロオキソ酢酸エステルとを反応させる方法が開示されている。この第１ステップはやはりフリーデル・クラフツアシル化である。これに続いて加水分解およびヒドラジン水和物によるＷｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元が実施される。
この方法においては、第１ステップにおける比較的多量のＡｌＣｌ３に加えて最終ステップにおいて比較的多量のヒドラジン水和物が使用されることに加えて、最終ステップの開始時点では温度が−５０℃と非常に低いことも同じく非常に不利である。
ヒドラジン水和物の毒性および分解の危険性も非常に不利である。
本発明の目的は、２−ハロアルキルチオベンゼンから出発して、従来の周知の方法の欠点を回避するとともに、所望のフェニル酢酸が高い収率および純度で得られる、３，４−ジ置換フェニル酢酸を調製するための方法を提供することにあった。
予期せぬことに、この目的は、新規な中間体化合物を介する方法によって達成される。
したがって本発明は、式（Ｉ）、
Figure 2009527511
（式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシドである）の３，４−ジ置換フェニル酢酸を調製するための方法であって、式（ＩＩ）、
Figure 2009527511
（式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである）の２−ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンゼンを、
ａ）触媒の存在下におけるホルムアルデヒドおよびＨＣｌを用いたＢｌａｎｃ反応により、式（ＩＩＩ）、
Figure 2009527511
（式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応する３−ハロ−４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンジルクロリドに変換し、これを、アルカリ金属シアン化物を用いたＫｏｌｂｅニトリル合成によって、式（ＩＶ）、
Figure 2009527511
（式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応するフェニルアセトニトリルに変換し、続いてこれを、式（Ｉｂ）、
Figure 2009527511
（式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解するかまたは、
ｂ）触媒としての塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、または塩化亜鉛の存在下における塩化アセチルまたは無水酢酸を用いたフリーデル・クラフツアシル化によって、式（Ｖ）、
Figure 2009527511
（式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応するアセトフェノンに変換し、これを、硫黄および式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳの群からのヘテロ原子が挿入されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）のアミンを用いたＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応によって、式（ＶＩ）、
Figure 2009527511
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ上記と同義である）の対応するチオアミドに変換し、続いてこれを、式（Ｉｂ）、
Figure 2009527511
（式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解し、
適切であれば、ａ）またはｂ）の後に、式（Ｉｂ）のフェニル酢酸のＲ１基を酸化することによってＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド基に変換する、方法を提供するものである。
本発明による方法においては、式（Ｉ）の３，４−ジ置換フェニル酢酸が調製される。
式（Ｉ）において、Ｘは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素の群からのハロゲン基である。Ｘは、好ましくは塩素または臭素であり、より好ましくは塩素である。
Ｒ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシドであってもよい。
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、場合により置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を意味するものと理解される。
本発明による方法に使用される原料化合物は、式（ＩＩ）、
Figure 2009527511
（式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである）の２−ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンゼンである。
これらの化合物は市販されているかまたは先行技術（例えば、国際公開第０４／５２８６９号パンフレット、国際公開第０３／９５４３８号パンフレット、国際公開第０２／４６１７３号パンフレット、または国際公開第００／５８２９３号パンフレット）に従い調製することができる。
変形ａ）においては、まず、ホルムアルデヒドおよびＨＣｌを用いたＢｌａｎｃ反応を触媒の存在下に実施することによって、式（ＩＩＩ）の対応する３−ハロ−４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンジルクロリドが得られる。
好適な触媒は、ルイス酸または無機酸、例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、硫酸、またはリン酸である。
ホルムアルデヒドは、水溶液としてまたはパラホルムアルデヒドとして使用してもよい。
ホルムアルデヒドの使用量は、式（ＩＩ）の化合物を基準として１．５〜５当量である。
触媒の使用量は、式（ＩＩ）の化合物を基準として、０．１〜１当量、好ましくは、０．２〜０．８当量である。
使用される触媒は、好ましくは、塩化亜鉛である。
塩酸は、気体または水溶液として、式（ＩＩ）の化合物を基準として１．５〜１０当量の量で使用してもよい。
このステップの反応温度は、３０〜１０５℃、好ましくは４０〜６０℃である。
反応完結後に式（ＩＩＩ）の３−ハロ−４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンジルクロリドを単離するためには、有機相を除去し、適切であれば水洗し、未変換の出発物質を適切であれば蒸留によって除去する。
所望の化合物を含む残留した蒸留残液は、さらに精製することなくそのまま次のステップに用いてもよい。
適切であればさらに蒸留を行うことによってベンジルクロリドの純度を高めることができる。
次のステップにおいては、ベンジルクロリドを含む第１ステップからの蒸留残液またはさらに精製されたベンジルクロリドのいずれかを原料化合物として使用する。
次いで、第２ステップにおいては、ニトリル−Ｃｌ交換が行われ、アルカリ金属シアン化物との反応によって式（ＩＶ）の対応するフェニルアセトニトリルが得られる。
好適なアルカリ金属シアン化物は、好ましくはシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。
このシアン化物は、ベンジルクロリドを基準として１〜２当量、好ましくは１．０１〜１．５当量の量で使用される。
この反応は、適切であれば、相間移動触媒、例えばハロゲン化アンモニウム化合物（例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリドまたはブロミド等）の存在下に実施される。
有用な溶媒は、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、または場合によりハロゲン化された脂肪族炭化水素）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはＮＭＰを、場合により水と組み合わせたものである。
好ましくは、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素を使用する。より好ましくは、これらを水と組み合わせて使用する。
このステップの反応温度は、４０〜１１０℃、好ましくは６０〜９０℃である。
反応完了後にニトリルを単離するためには、有機相を除去して、溶媒を好ましくは減圧下に除去する。
所望の化合物を含む残留した蒸留残液は、さらなる精製を行うことなくそのまま次のステップに用いてもよい。
ニトリルの純度は、適切であればさらなる蒸留または結晶化を行うことによって高めることが可能である。
式ＩＶのニトリルは新規なものであり、したがって、本発明の主題のさらなる一部を成し、医薬品および農薬活性成分を調製するためのその使用も同様である。
そして最後に、式（ＩＶ）のニトリルが式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解される。
この加水分解は、慣用の方法で、塩基性条件下（例えばアルカリ金属水酸化物水溶液を用いて）または酸性条件下（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸等の群からの慣用的な酸を用いて）のいずれかで実施してもよい。
酸性加水分解を実施することが好ましい。この加水分解においては、第２ステップからのニトリルを含む蒸留残液またはさらに精製されたニトリルのいずれかが原料化合物として用いられ、これは、式（ＩＶ）の化合物を基準として２〜２０、好ましくは５〜１５当量の量で酸または酸混合物と混合される。
反応温度は５０〜１２０℃である。
反応完結後、今度は有機相を除去すると、式（Ｉｂ）の対応するフェニル酢酸が得られる。抽出による精製を行うことによって最大で９５％という高収率および最大で９８％という高純度（ＨＰＬＣ）が達成される。
純度は、例えば、エステル（酢酸エチルや酢酸イソプロピル等）からまたはエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテルやＭＴＢＥ等）もしくはエステルおよび脂肪族炭化水素（例えばヘプタン等）の混合物から再結晶させることによって９９．５％（ＨＰＬＣ）超まで高めることができる。
変形ｂ）においては、まず、触媒としてのルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、または塩化亜鉛）または無機酸の存在下に、塩化アセチルまたは無水酢酸を用いてフリーデル・クラフツアシル化を実施することにより、式（Ｖ）の対応するアセトフェノンが得られる。
塩化アセチルまたは無水酢酸は、式（ＩＩ）の化合物を基準として１〜３当量、好ましくは１．１〜２当量の量で使用される。
触媒の量も同様に、式（ＩＩ）の化合物を基準として１〜３当量、好ましくは１．１〜２当量である。
使用される触媒は、好ましくは塩化アルミニウムである。好適な溶媒は、場合によりハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等である。
反応温度は、５〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃である。
水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）を行った後は、式（Ｖ）の対応するアセトフェノンが最大１００％（ＧＣ）の純度で得られる。
次のステップにおいては、硫黄および式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳの群からのヘテロ原子が挿入されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）のアミンを用いたＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応によって、アセトフェノンが式（ＶＩ）の対応するチオアミドに変換される。
硫黄およびアミンは、アセトフェノンを基準として１．５〜３当量、好ましくは１．８〜２．５当量の量で使用される。
好適なアミンは、例えば、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等である。
反応温度は使用されるアミンに依存し、１００〜１８０℃、好ましくは１２０〜１５０℃である。
反応完結後、反応混合物は冷却され、さらなる精製ステップを経ることなく次のステップに使用することが可能である。
適切であれば、式（ＶＩ）の対応するチオアミドを水系後処理し、再結晶させることによってさらに精製することができる。
式ＶＩのチオアミドは新規なものであり、したがって、本発明の主題のさらなる一部を成し、医薬品および農薬活性成分の調製のためのその使用も同様である。
最後に、変形ａ）と同様に、式（ＶＩ）のチオアミドが式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は、上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解される。
この加水分解は、今度は慣用的な方法で、塩基性条件下（例えば、アルカリ金属水酸化物水溶液を用いて）または酸性条件下（酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等、またはこれらの組合せの群からの慣用的な酸を用いて）において実施してもよい。
好ましくは、酢酸による加水分解を実施する。反応温度は、８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応完結後、抽出による精製を行うことにより、式（Ｉｂ）の対応するフェニル酢酸が最大９５％の高収率および最大９８％（ＨＰＬＣ）の高純度で得られる。
純度は、エステル（例えば、酢酸エチルや酢酸イソプロピル等）からまたはエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテルやＭＴＢＥ等）もしくはエステルおよび脂肪族炭化水素（例えばヘプタン等）の混合物から再結晶させることによって９９．５％（ＨＰＬＣ）超まで高めることができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシドである）のフェニル酢酸に到達するためには、変形ａ）またはｂ）によって得られる式（Ｉｂ）のフェニル酢酸のアルキルチオ基を、例えば、国際公開第０４／５２８６９号パンフレット、国際公開第０３／９５４３８号パンフレット、国際公開第０２／４６１７３号パンフレット、または国際公開第００／５８２９３号パンフレットに記載されている慣用の方法で酸化することによって、対応するアルキルスルホニル基に変換する。
［実施例１：変形ａ）］
［ステップ１：２−クロロチオアニソールから出発する３−クロロ−４−メチルチオベンジルクロリドの調製（Ｂｌａｎｃ反応）］
２−クロロチオアニソール（２００ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、パラホルムアルデヒド（１２６ｇ、４．２０ｍｏｌ、３．３３ｅｑ．）、ＺｎＣｌ２（７５．６ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４４ｅｑ．）、および塩酸（６３０ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）の混合物を５０℃で２１時間撹拌した。有機相を除去し、水洗し、蒸留することによって未変換の２−クロロチオアニソール（８２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ、４１％）を除去した。残留した蒸留残液は、大部分が３−クロロ−４−メチルチオベンジルクロリド（１２３．６ｇ、純度８３．２％（ＨＰＬＣ）、０．５０ｍｏｌ、収率３９％）から構成され、これをそのまま次のステップに使用した。３−クロロ−４−メチルチオベンジルクロリドを蒸留することによってこの物質の純度をさらに高めることが可能であることもわかった（純度：９８．３ａ％（ＧＣ））。
［ステップ２：３−クロロ−４−メチルチオベンジルクロリドから出発する３−クロロ−４−メチルチオフェニルアセトニトリルの調製（Ｋｏｌｂｅニトリル合成）］
３−クロロ−４−メチルチオベンジルクロリド（１００ｇ、０．４８３ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ＮａＣＮ（２４．９ｇ、０．５０７ｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）、メチルトリブチルアンモニウムクロリド（３．８０ｇ、０．０１２ｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中７５％）、Ｈ２Ｏ（８３ｍｌ）、およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。有機相を除去し、溶媒を減圧下で除去した。３−クロロ−４−メチルチオフェニルアセトニトリルのゆっくりと結晶化する暗赤色の溶融物（１０４．９ｇ、純度：８５．８４ａ％（ＧＣ）、０．４５５ｍｏｌ、収率：９４％）を得、さらなる精製ステップを実施することなく次のステップに用いた。
少量の粗生成物をクーゲルロール蒸留することにより、分析試料としての３−クロロ−４−メチルチオフェニルアセトニトリルを暗黄色固体の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４７（２，３Ｈ，ＳＣＨ３），３．６９（ｓ，２Ｈ，２−Ｈ２），７．１２（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，６’−Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，２’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５．２（ＳＣＨ３），２２．６（Ｃ−２），１１７．３（Ｃ−１），１２５．５（ａｒｏｍ．），１２６．７（ａｒｏｍ．），１２７．３（ａｒｏｍ．），１２８．７（ａｒｏｍ．），１３２．１（ａｒｏｍ．），１３８．２（ａｒｏｍ．）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１９９，１９７（１００）［Ｍ］＋，１６２（４９），１５０（４８）。
［ステップ３：３−クロロ−４−メチルチオフェニルアセトニトリルから出発する３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸の調製］
３−クロロ−４−メチルチオフェニルアセトニトリル（９０．０ｇ、０．４５５ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）および塩酸（５００ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。有機相を除去し、抽出による精製を行うことにより、３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸（９５．０ｇ、純度：９７．２ａ％）（ＨＰＬＣ ０．４２６ｍｏｌ、収率：９４％）を淡褐色固体の形態で得た。酢酸イソプロピルから再結晶させることにより純度をさらに高め、３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸をベージュ色固体の形態で得た（純度：９９．５ａ％（ＨＰＬＣ））。
［実施例２：変形ｂ）］
［ステップ１：２−クロロチオアニソールから出発する３−クロロ−４−メチルチオアセトフェノンの調製（フリーデル・クラフツアシル化）］
０℃に冷却した２−クロロチオアニソール（７．９３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびＡｌＣｌ３（１０．７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．６０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液に塩化アセチル（５．１０ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）を３０分以内で滴下した。次いで、この混合物を２３℃で２１時間撹拌した。水系後処理を行うことにより、３−クロロ−４−メチルチオアセトフェノンを灰色固体の形態で得た（６．０８ｇ、純度：１００．０ａ％（ＧＣ）、３０．３ｍｍｏｌ、収率：６１％）。
［ステップ２：３−クロロ−４−メチルチオアセトフェノンから出発する３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸チオモルホリドの調製（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応）］
３−クロロ−４−メチルチオアセトフェノン（６．０８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、硫黄（１．９４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）、およびモルホリン（５．２８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）の混合物を１３５℃で６時間撹拌した。反応時間が終了した後、混合物を冷却し、さらなる精製ステップを行うことなく次のステップに使用した。
少量の反応混合物を水系後処理し、粗生成物をＥｔＯＨから再結晶させることにより、３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸チオモルホリドの分析試料を黄色固体の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ，３’’−Ｈ２），５．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ，５’’−Ｈ２），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ，２’’−Ｈ２），４．２７（ｓ，２Ｈ，２−Ｈ２），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ，６’’−Ｈ２），７．１２（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，６’−Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，２’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５．１（ＳＣＨ３），４９．３，５０．１，５０．８（Ｃ−２，Ｃ−２’’，Ｃ−６’’），６６．４，６６．５（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’），１２５．９（ａｒｏｍ．），１２６．７（ａｒｏｍ．），１２８．７（ａｒｏｍ．），１３２．１（ａｒｏｍ．），１３３．４（ａｒｏｍ．），１３６．６（ａｒｏｍ．），１９９．１（Ｃ−１）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３０３，３０１（８３）［Ｍ］＋，２１４（５１），１７１（３６），１３０（１００），８６（５３）。
［ステップ３：３−クロロ−４−メチル−チオフェニル酢酸チオモルホリドから出発する３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸の調製］
３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸チオモルホリド合成からの反応混合物を酢酸（１００ｍｌ）と混合し、１２０℃に加熱した。塩酸（５０ｍｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）を加えた後、混合物を１２０℃でさらに６時間撹拌した。抽出による精製を行うことにより、３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸を淡褐色固体の形態で得た。酢酸イソプロピルから再結晶することにより純度をさらに高め、３−クロロ−４−メチルチオフェニル酢酸をベージュ色固体の形態で得た。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）、
    Figure 2009527511
    （式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシドである）の３，４−ジ置換フェニル酢酸の調製方法であって、式（ＩＩ）、
    Figure 2009527511
    （式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである）の２−ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンゼンを、
    ａ）触媒の存在下におけるホルムアルデヒドおよびＨＣｌを用いたＢｌａｎｃ反応により、式（ＩＩＩ）、
    Figure 2009527511
    （式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応する３−ハロ−４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオベンジルクロリドに変換し、これを、アルカリ金属シアン化物を用いたＫｏｌｂｅニトリル合成によって、式（ＩＶ）、
    Figure 2009527511
    （式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応するフェニルアセトニトリルに変換し、続いてこれを、式（Ｉｂ）、
    Figure 2009527511
    （式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解するかまたは、
    ｂ）触媒としての触媒酸または無機酸の存在下における塩化アセチルまたは無水酢酸を用いたフリーデル・クラフツアシル化によって、式（Ｖ）、
    Figure 2009527511
    （式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）の対応するアセトフェノンに変換し、これを、硫黄および式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは一緒になって、Ｏ、Ｎ、もしくはＳの群からのヘテロ原子が挿入されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）のアミンを用いたＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応によって、式（ＶＩ）、
    Figure 2009527511
    （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ上記と同義である）の対応するチオアミドに変換し、続いてこれを、式（Ｉｂ）、
    Figure 2009527511
    （式中、ＸおよびＲ１は、それぞれ上記と同義である）のフェニル酢酸に加水分解し、
    適切であれば、ａ）またはｂ）の後に、式（Ｉｂ）のフェニル酢酸のＲ１基を酸化することによってＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド基に変換する、方法。
  2. 前記Ｂｌａｎｃ反応に使用される前記触媒が、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、硫酸、またはリン酸である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｋｏｌｂｅニトリル合成が、相間移動触媒の存在下に実施される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記Ｋｏｌｂｅニトリル合成が、溶媒としての場合によりハロゲン化された芳香族または脂肪族炭化水素と水との組合せ中で実施される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記フリーデル・クラフツアシル化が、場合によりハロゲン化された脂肪族溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応における前記アミンとして、モルホリンが使用される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記加水分解が、変形ａ）およびｂ）の両方において、酸性加水分解によって実施される、請求項１に記載の方法。
  8. 変形ａ）またはｂ）によって得られる式（Ｉｂ）の前記フェニル酢酸の純度が、エステルもしくはエステル／脂肪族炭化水素混合物からまたはエーテルから再結晶させることによって９９．５％超まで高められる、請求項１に記載の方法。
  9. 式（ＩＶ）、
    Figure 2009527511
    （式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオである）のフェニルアセトニトリル。
  10. 医薬品および農薬活性成分を調製するための、請求項９に記載の化合物の使用。
  11. 式（ＶＩ）、
    Figure 2009527511
    （式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル基であるかまたは一緒になってＣ２〜Ｃ６アルキレン基を形成する）のチオアミド。
  12. 医薬品および農薬活性成分を調製するための、請求項１１に記載の化合物の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939661A1 (de) * 1979-09-29 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte (alpha)-phenyl-carbonsaeure-(3-phenoxy-benzyl)-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
TW572757B (en) * 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
ES2256340T3 (es) * 2000-12-06 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013517250A (ja) * 2010-01-15 2013-05-16 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 紫外線吸収のための２−フェニル−１，２，３−ベンゾトリアゾール

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