ES2256340T3 - Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa. - Google Patents
Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.Info
- Publication number
- ES2256340T3 ES2256340T3 ES01999565T ES01999565T ES2256340T3 ES 2256340 T3 ES2256340 T3 ES 2256340T3 ES 01999565 T ES01999565 T ES 01999565T ES 01999565 T ES01999565 T ES 01999565T ES 2256340 T3 ES2256340 T3 ES 2256340T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyclopentyl
- phenyl
- propionamide
- methanesulfonyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo consistente en una amida de fórmula I-0: en donde M es o Q es o R1 es un alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o perfluoro-metilo; R3 es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono o 2- propilo; R5 es halógeno; R6 es halógeno; W es O, S o NH; Cada Y es independientemente CH o N; Z es -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CR4-CH=CH-, en donde R4 es hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de carbono; las línias de puntos colectivamente representan 0 ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; y * denota un átomo de carbono asimétrico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Activadores heteroaromáticos fusionados de la
glucoquinasa.
La Glucoquinasa (GK) es una de las cuatro
hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,
NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan
el primer paso del metabolismo de la glucosa, por ejemplo, la
conversión de glucosa a
glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa
presenta una distribución celular limitada, encontrándose
principalmente en las células \beta del páncreas y en las células
parenquimales del hígado. Además, la GK es un enzima que controla la
velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de
células, las cuales se considera que juegan un papel importante en
la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero [Chipkin, S.R.,
Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R.
Khan and G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Filadelfia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la
cual la GK presenta la mitad de su actividad máxima es
aproximadamente de 8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con
glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM). Por lo tanto, el
flujo de la glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida
que aumenta la concentración de glucosa en sangre desde niveles de
ayuno (5 mM) hasta niveles postpandriales (\sim
10-15 mM) que siguen a un alimento que contiene
carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en
Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B.
McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas
463-496, 1993]. Estos hallazgos contribuyeron hace
una década a la hipótesis de las funciones de la GK como sensor de
glucosa en células \beta y hepatocitos (Meglasson, M.D. and
Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246,
E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios
con animales transgénicos han confirmado que la GK realmente juega
un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo
entero. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos días de
nacer con diabetes severa, mientras que los animales que
sobreexpresan la GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa
(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83,
69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et
al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un
aumento de la exposición a la glucosa se ve acoplado a través de la
GK en células \beta para incrementar la secreción de insulina y en
hepatocitos para incrementar la deposición de glucógeno y quizás
disminuir la producción de glucosa.
El hallazgo de que la diabetes de tipo II que
normalmente se desencadena en la madurez, en los jóvenes está
causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la GK
sugiere que la GK también funciona como un sensor de la glucosa en
humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J.
309, 167-173, 1995). Otras evidencias que
corroboraron un papel importante de la GK en la regulación del
metabolismo de la glucosa en humanos, las proporcionó la
identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK
con una actividad enzimática incrementada. Estos pacientes mostraron
una hipoglicemia normalmente observada durante el ayuno, asociada
con un nivel inapropiadamente elevado de insulina plasmática
(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J.
Med. 338, 226-230, 1998). Mientras que
las mutaciones del gen de la GK no se encuentran en la mayoría de
los pacientes con diabetes de tipo II, los compuestos que activan la
GK y, por lo tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor GK
todavía son útiles en el tratamiento de la hiperglucemia
característica de todos los tipos de diabetes II. Los activadores de
la glucoquinasa incrementarían el flujo del metabolismo de la
glucosa en células \beta y hepatocitos, los cuales estarían
acoplados a una mayor secreción de insulina. Dichos agentes se
utilizarían para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
En la WO/58293 se describen activadores de
glucokinasa que son derivados de
3-cicloalquil-(CYC)-2-fenil-propionamida
de la fórmula I,
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser hidrógeno, halo, nitro, ciano, perfluoro-alquilo
inferior, o alquil-sulfonilo inferior y Q puede ser
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o
mono-sustituido.
Esta invención proporciona un compuesto, que
comprende una amida de la fórmula I-0
en donde M
es
\vskip1.000000\baselineskip
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un alquilo con de 1 a 3 átomos de
carbono; R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o
perfluoro-metilo; R^{3} es un cicloalquilo con de
4 a 7 átomos de carbono o 2-propilo; R^{5} es
halógeno, preferiblemente Cl o F; R^{6} es halógeno,
preferiblemente Cl o F; W es O, S o NH; cada Y es independientemente
CH o N; Z es
-CH_{2}-CH_{Z}-CH_{Z}-CH_{Z}-
o
-CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de carbono; y las líneas de puntos colectivamente representan 0 ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de carbono; y las líneas de puntos colectivamente representan 0 ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto preferido, esta invención
proporciona un compuesto, que comprende una amida de fórmulas Ia,
Ib, IIa o IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un alquilo con
de 1 a 3 átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, halo, nitro,
ciano, o perfluoro-metilo; R^{3} es un
cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono o
2-propilo; Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de
carbono; y W es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo;
o
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} es un cicloalquilo
con de 4 a 7 átomos de carbono o 2-propilo; R^{5}
es halógeno, preferiblemente Cl o F; R^{6} es halógeno,
preferiblemente Cl o F; Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de
carbono; y W es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo;
o
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un alquilo con
de 1 a 3 átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, halo, nitro,
ciano, o perfluoro-metilo; R^{3} es un
cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono o
2-propilo; cada Y es independientemente CH o N; las
líneas de puntos colectivamente representan 0 ó 2 dobles enlaces
adicionales En la estructura del anillo heterocíclico; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} es un cicloalquilo
con de 4 a 7 átomos de carbono o 2-propilo; R^{5}
es halógeno, preferiblemente Cl o F; R^{6} es halógeno,
preferiblemente Cl o F; cada Y es independientemente CH o N; y las
líneas de puntos colectivamente representan 0 ó 2 dobles enlaces
adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En las fórmulas I-0, Ia, Ib, IIa
y IIb, * indica un carbono asimétrico. Un compuesto de fórmulas
I-0, Ia, Ib, IIa o IIb se puede presentar además en
forma de racemato o en con la configuración "R" en el carbono
asimétrico mostrado. Se prefieren los compuestos que se aislan en
forma de enantiómeros "R".
Se ha descubierto que los compuestos de fórmulas
I-0, Ia, Ib, IIa y IIb activan la glucoquinasa in
vitro. Los activadores de la glucoquinasa son útiles para
incrementar la secreción de insulina en el tratamiento de la
diabetes tipo II.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
I-0 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o
adyuvante. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de
dichos compuestos como sustancias terapéuticamente activas as well
así como su uso para la preparación de medicamentos para el
tratamiento o prevención de la diabetes tipo II. La presente
invención además se refiere a los procesos para la preparación de
los compuestos de fórmula I-0. Además, la presente
invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o
preventivo de la diabetes tipo II, cuyo método comprende la
administración de un compuesto de fórmula I-0 a un
ser humano o animal.
En las realizaciones preferidas de las fórmulas
I-0, Ia, Ib, IIa y IIb, R^{3} es un grupo
ciclopentilo.
En las fórmulas I-0, IIa y IIb,
las líneas de puntos colectivamente representan cero o dos,
preferiblemente dos dobles enlaces adicionales en el anillo
heterocíclico. Como en un ejemplo, en la
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
hay dos dobles enlaces adicionales en el anillo heterocíclico.
En algunas amidas preferidas de fórmulas Ia y
IIa, R^{1} es CH_{3} y R^{2} es H. Ejemplos de tales amidas
son
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
y
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
En otras amidas preferidas de fórmulas Ia y IIa,
R^{1} es SO_{2}CH_{3} y R^{2} es halo. Ejemplos de tales
amidas son
N-benzooxazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida;
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-
ciclopentil-propionamida; y 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
ciclopentil-propionamida; y 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
En otras amidas preferidas de fórmulas Ia y IIa,
R^{1} es CH_{3} y R^{2} es CN. Ejemplos de tales amidas son
N-benzotiazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida;
N-benzooxazol-2-i1-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida;
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida;
y
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
En aún otras amidas preferidas de fórmulas Ia y
IIa, R^{1} es CH_{3} y R^{2} es CF_{3}. Ejemplos de tales
amidas son
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida;
N-benzotiazol-2-il-3-ciclo-pentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida;
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida;
y
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluorometil-fenil)-propionamida.
En aún otras amidas preferidas de fórmulas Ia y
IIa, R^{1} es CH_{3}, y R^{2} es NO_{2}. Ejemplos de tales
amidas son
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida;
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida;
N-(1H-benzo-imidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-
fenil)-propionamida; y 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
fenil)-propionamida; y 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
En ciertas amidas de fórmulas Ia y Ib, W es O.
Ejemplos de tales amidas incluyen
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida;
y
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida.
En otras amidas de fórmulas Ia y Ib, W es S.
Ejemplos de tales amidas incluyen
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida;
N-benzo-tiazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionamida;
y
N-benzotiazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida.
En aún otras amidas de fórmulas Ia y Ib, W es NH.
Ejemplos de tales amidas incluyen
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)propionamida;
y
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3ciclopentil-propionamida.
En otras amidas de fórmulas Ia y Ib, Z es
-CH=CR^{4}-CH=CH- y R^{4} es halo, metil sulfona
o etil sulfona. Ejemplos de tales amidas incluyen
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-fluoro-benzotiazol-2-il)-propionamida;
y
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(6-metanosulfonil-benzo-tiazol-2-il)-propionamida.
En ciertas amidas preferidas de fórmulas Ib y
IIb, ambos R^{5} y R^{6} son Cl o ambos R^{5} y R^{6} son
F. Más preferiblemente, ambos R^{5} y R^{6} son Cl.
En ciertas amidas de fórmulas IIa y IIb, ambos Y
son CH. Ejemplos de tales amidas incluyen
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida;
3-ciclo-pentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propion-amida;
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida;
y
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
En otras amidas de fórmulas IIa y IIb, al menos
un Y es N.
En aún otras amidas de fórmulas IIa y IIb, las
líneas de puntos colectivamente representan dos dobles enlaces
adicionales. Ejemplos de tales amidas incluyen
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propion-amida;
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida;
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
2-(3-ciano-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida;
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida;
y
3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
En otras amidas de fórmulas IIa y IIb, las líneas
de puntos colectivamente representan cero dobles enlaces
adicionales.
En los compuestos de fórmulas
I-0, Ia, Ib, IIa y IIb, el sustituyente preferido
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, con
ciclopentilo siendo especialmente preferido. En los compuestos de
fórmulas I-0, Ia y IIa, los sustituyentes
preferidos R^{1} es metilo. En los compuestos de fórmulas
I-0, Ib y IIb, los sustituyentes preferidos R^{5}
y R^{6} son cloro. En los compuestos de fórmulas
I-0, IIa y IIb, el sustituyente preferido Y es CH y
las líneas de puntos preferiblemente colectivamente representan 2
dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo
heterocícli-
co.
co.
En una realización preferida, en los compuestos
de fórmula I-0
M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno, halo,
nitro, ciano, o perfluoro-metilo; R^{3} es
ciclopentilo; R^{5} y R^{6} son Cl; W es O, S o NH; cada Y es
CH; Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o metilsulfonilo; las líneas de puntos
colectivamente representan 2 dobles enlaces adicionales en la
estructura del anillo heterocíclico; y denota un átomo de carbono
asimétrico.
En otra realización preferida, en los compuestos
de fórmula Ia, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno, halo
(preferiblemente cloro o bromo), nitro, ciano, o
perfluoro-metilo; R^{3} es ciclopentilo; Z es
-CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es hidrógeno;
W es O, S o NH; y denota un carbono asimétrico.
En otra realización preferida, en los compuestos
de fórmula Ib, R^{3} es ciclopentilo; R^{5} y R^{6} son Cl; Z
es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo (preferiblemente flúor), o metilsulfonilo; W es O,
S o NH; y * denota un carbono asimétrico.
En otra realización preferida, en los compuestos
de fórmula IIa, R^{1} es metilo; R^{2} es hidrógeno, halo
(preferiblemente cloro o bromo), nitro, ciano, o
perfluoro-metilo; R^{3} es ciclopentilo; Y es CH;
las líneas de puntos colectivamente representan 2 dobles enlaces
adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; y * denota
un átomo de carbono asimétrico.
En otra realización preferida, en los compuestos
de fórmula IIb, R^{3} es ciclopentilo; R^{5} y R^{6} son Cl;
Y es CH; las líneas de puntos colectivamente representan 2 dobles
enlaces adicionales en la estructura del anillo heterocíclico; y *
denota un átomo de carbono asimétrico.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se seleccionan del grupo consistente en:
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil^{-}fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)^{-}3^{-}ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)^{-}3^{-}ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-fluoro-benzo-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-il)propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
y
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la
presente invención son
N-Benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-
ciclopentil-propionamida, y 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
ciclopentil-propionamida, y 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
Tal como se usa aquí, el término "halógeno"
y el término "halo", a menos que se indique de otro modo,
designan los cuatro halógenos, esto es flúor, cloro, bromo e yodo.
El halógeno preferido es cloro.
Tal como se usa a lo largo de esta solicitud, el
término "alquilo inferior " incluye ambos grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo.
Tal como se usa aquí el término "arilo"
significa grupos arilo mononucleares aromáticos tales como fenilo,
tolilo, etc. que pueden estar sustituidos o no en una o más
posiciones con sustituyentes halógeno, nitro, alquilo inferior, o
alcoxilo inferior y grupos arilo polinucleares, tales como naftilo,
antrilo, y fenantrilo, que pueden estar sustituidos o no con uno o
más de los grupos mencionados anteriormente. Los grupos arilo
preferidos son los grupos arilo mononucleares sustituidos o sin
sustituir, particularmente fenilo.
Tal como se usa aquí, el término "alcoxilo
inferior " incluye grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada
con de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo.
Tal como se usa aquí, el término "ácido
alcanoico inferior " denota ácidos alcanoicos inferiores que
contienen de 2 a 7 átomos de carbono tales como ácido propionico,
ácido acético y similares.
El témino "aroílo" denota ácidos aroicos en
donde arilo es tal como se ha definido anteriormente, con el grupo
hidrógeno de la porción COOH eliminado. Entre los grupos aroílo se
prefiere benzoílo.
Tal como se usa aquí, "tio alquilo inferior"
significa un grupo alquilo inferior tal como se ha definido
anteriormente donde un grupo tio está unido al resto de la
molécula.
Tal como se usa aquí, "sulfonil alquilo
inferior" indica un alquilo inferior tal como se ha definido
anteriormente donde un grupo sulfonilo está unido al resto de la
molécula.
Tal como se usa aquí, "cicloalquilo" indica
un anillo hidrocarburo saturado con de 3 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Un cicloalquilo
preferido es ciclopentilo.
Tal como se usa aquí, el término "alcoxilo
inferior " incluye grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada
con de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo.
Durante el curso de la reacción se pueden
proteger varios grupos funcionales tales como los grupos ácido
carboxílico o hidroxilo mediante grupos protectores éter o éster
hidrolizables de los mismos. Tal como se usa aquí el término
"grupos protectores éter o éster hidrolizable" designan
cualquier éster o éter convencionalmente usados para proteger
ácidos carboxílicos o alcoholes que se pueden hidrolizar para
obtener los respectivos grupos hidroxilo o carboxilo. Ejemplos de
grupos éster útiles para este propósito son aquellos en que las
porciones acilo se derivan de un ácido alcanoico inferior, alcanoico
inferior arilo, o alcano inferior dicarboxílico. Entre los ácidos
activados que se pueden utilizar para formar tales grupos están los
anhídridos de ácido, haluros de ácido, preferiblemente cloruros de
ácido o bromuros de ácido derivados de arilo o ácidos alcanoicos
inferiores. Ejemplos de anhídridos son los anhídridos derivados de
ácidos monocarboxílicos tales como anhídrido acético, anhídrido del
ácido benzoico, y anhídridos de ácido alcano inferior
dicarboxcíclicos, por ejemplo anhídridos succínicos así como cloro
formiatos por ejemplo siendo preferidos tricloro y etilcloro
formiatos. Grupos protectores éter apropiados para alcoholes son,
por ejemplo, los éteres de tetrahidropiranilo tal como éteres de
4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo.
Otros son aroilmetiléteres tales como éteres de bencilo, benzhidrilo
o tritilo o éteres de alquilo inferior
\alpha-alcoxilo inferior, por ejemplo, éteres
metoximetílicos o alílicos o alquil sililéteres tales como
trimetilsililéter.
El término "grupo protector de amino "
designa cualquier grupo protector de amino convencional que se
puede escindir para proporcionar el grupo amino libre. Los grupos
protectores preferidos son los grupos protectores de amino
convencionales utilizados en síntesis de péptidos. Especialmente
preferidos son aquellos grupos protectores de amino que son
escindibles bajo condiciones acídicas medias desde un pH 2,0 a 3.
Particularmente los grupos protectores de amino preferidos son
t-butilcarbamato (BOC), bencilcarbamato (CBZ), y
9-fluorenilmetilcarbamato
(FMOC).
(FMOC).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal con un
ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido para-tolueno sulfónico y
similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
también incluyen cualquier base farmacéuticamente aceptable tal como
sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Tales sales
se pueden formar bastante fácilmente por aquellos entendidos en la
materia usando técnicas están-
dar.
dar.
Los compuestos de fórmulas Ia, Ib, IIa y IIb se
pueden preparar partiendo del compuesto de fórmula V siguiendo el
posterior esquema de reacción:
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} es Cl, F o una
alquil sulfona de 1 a 3 átomos de carbono, y R^{12} es Cl o F
cuando R^{11} es Cl o F y R^{12} es hidrógeno, halo, nitro,
ciano, o perfluoro-metilo cuando R^{11} es una
alquil sulfona; R^{3}, W, e Y son tal como anteriormente, las
líneas de puntos representan 0 ó 2 dobles enlaces adicionales en el
anillo heterocíclico, R^{14} es hidrógeno cuando las líneas de
puntos representan 0 dobles enlaces adicionales, y R^{14} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de carbono
cuando las líneas de puntos representan 2 dobles enlaces
adicionales, R^{15} es un grupo éster hidrolizable y X es un
átomo de halógeno, preferiblemente Br o
I.
Se conocen los ácidos carboxílicos de fórmula V
en donde R^{12} es hidrógeno y R^{11} es mercapto (ácido
4-mercaptofenilacético), metiltio (ácido
4-metiltiofenilacético), o metilsulfonilo (ácido
4-metilsulfonilfenilacético). Los ácidos
carboxílicos de fórmula V en donde ambos de R^{11} y R^{12} son
cloro o fluoro (ácido 3,4-diclorofenilacético y
ácido 3,4-difluorofenilacético, respectivamente) son
conocidos. El ácido carboxílico de fórmula V en donde R^{11} es
fluoro y R^{12} es cloro también es conocido (ácido
3-cloro-4-fluorofenilacético).
Si fueran necesarias modificaciones químicas adicionales para
producir las sustituciones deseadas en R^{11} y R^{12},los
ácidos carboxílicos se pueden convertir en los correspondientes
ésteres de alcoholes de alquilo inferior usando cualquier método de
esterificación convencional.
Todas las reacciones nombradas a continuación se
realizaron con los ésteres alquilo inferior de los ácidos
carboxílicos de fórmulas VI ó VIII o se puede realizar con los
ácidos carboxílicos de fórmulas V ó IX mismos.
Si se desea producir el compuesto de fórmula V en
donde R^{11} es cloro y R^{12} es fluoro, se usó ácido
4-cloro-3-fluorobenzoico
disponible comercialmente como material de partida. En esta
secuencia de reacciones, el ácido
4-cloro-3-fluorobenzoico
primeramente se convierte en el correspondiente cloruro de acilo.
Se puede utilizar cualquier método convencional para convertir el
ácido carboxílico en un cloruro de acilo. Este cloruro de acilo
entonces se convierte en el correspondiente ácido
4-cloro-3-fluorofenilacético
mediante la síntesis de Arndt-Eistert que convierte
un haluro de ácido en un ácido carboxílico con un carbono adicional
(ver por ejemplo, Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis
1990, 628).
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde R^{12} es hidrógeno y R^{11} es sulfonil alquilo
inferior, se usó el conocido ácido
4-mercaptofenilacético como material de partida. El
compuesto de fórmula V donde R^{12} es hidrógeno y R^{11} es
mercapto se puede alquilar mediante métodos convencionales (por
ejemplo, con un haluro de alquilo) para dar los correspondientes tio
alquilo inferior de fórmula V. El tio alquilo inferior se puede
entonces convertir en el correspondiente compuesto sulfonil alquilo
inferior de fórmula V mediante oxidación. Se puede utilizar
cualquier método
convencional para oxidar un sustituyente tio alquilo en el correspondiente grupo sulfona para efectuar esta conversión.
convencional para oxidar un sustituyente tio alquilo en el correspondiente grupo sulfona para efectuar esta conversión.
Por otra parte, si se desea producir los
compuestos de fórmula V donde R^{12} es trifluorometilo y
R^{11} es sulfonil alquilo inferior, se puede usar el conocido
ácido
4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilacético
como material de partida. En esta reacción, se puede usar cualquier
método convencional de desplazamiento nucleofílico de un grupo
flúor aromático con un tiol alquilo inferior para efectuar esta
conversión (ver por ejemplo, Boswell, G. E.; Licause, J. F. J.
Org. Chem. 1995, 6592; Sheikh, Y. M. et al. J. Org. Chem.
1982, 4341; Brown, F. C. et al. J. Org. Chem. 1961,
4707). Una vez se obtienen los compuestos de fórmula V donde
R^{12} es trifluorometilo y R^{11} es tio alquilo inferior,
éstos se pueden convertir en los correspondientes compuestos de
fórmula V donde R^{12} es trifluorometilo y R^{11} es sulfonil
alquilo inferior usando procedimientos de oxidación
convencionales.
Si se desea producir los compuestos de fórmula V
donde R^{12} es bromo y R^{11} es sulfonil alquilo inferior,
los compuestos en donde R^{12} es hidrógeno y R^{11} es tio
alquilo inferior, compuestos producidos tal como se ha descrito
anteriormente, se pueden usar como material de partida. Los
derivados del ácido fenil acético de fórmula V en donde R^{12} es
hidrógeno y R^{11} es tio alquilo inferior se pueden bromar. Se
puede utilizar cualquier método convencional de bromación aromática
para efectuar esta conversión (ver por ejemplo, Wrobel, J. et
al. J. Med. Chem. 1989, 2493). Una vez se obtienen los
compuestos de fórmula V donde R^{12} es bromo y R^{11} es tio
alquilo inferior, éstos se pueden convertir en los correspondientes
compuestos de fórmula V donde R^{12} es bromo y R^{11} es
sulfonil alquilo inferior mediante oxidación. Se puede utilizar
cualquier método convencional de oxidación de un sustituyente tio
alquilo al correspondiente grupo sulfona para efectuar esta
conversión.
Por otro lado, si se desea producir los
compuestos de fórmulas V ó VI donde R^{12} es nitro y R^{11} es
sulfonil alquilo inferior, se puede usar como material de partida la
conocida
4-cloro-3-nitrofenil
acetamida. En esta secuencia de reacciones, se puede utilizar
cualquier método convencional de convertir una carboxamida primaria
en un ácido carboxílico o éster carboxílico para efectuar esta
conversión (ver por ejemplo, Greenlee, W. J.; Thorsett, E. D. J.
Org. Chem., 1981, 5351). Estos compuestos entonces se pueden
convertir en los compuestos de fórmulas V ó VI donde R^{12}
esnitro y R^{11} es tio alquilo inferior. Se puede utilizar
cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico de un
grupo cloro aromático con un tio alquilo inferior para efectuar
esta conversión (ver por ejemplo, Testaferri, L. et al. Synthesis
1983, 751). Una vez se obtienen los compuestos de fórmula V o
VI donde R^{12} es nitro y R^{11} es tio alquilo inferior, se
pueden convertir en los correspondientes compuestos de fórmula V o
VI donde R^{12} esnitro y R^{11} essulfonil alquilo inferior
mediante oxidación. Se puede utilizar cualquier método convencional
de oxidación de un sustituyente tio alquilo en el correspondiente
grupo sulfona para efectuar esta conversión. Por otro lado, si se
desea producir directamente los compuestos de fórmula V o VI donde
R^{12} esnitro y R^{11} es sulfonil alquilo inferior a partir
de los compuestos de fórmulas V o VI donde R^{12} es nitro y
R^{11} es cloro, se puede utilizar cualquier método convencional
de desplazamiento nucleofílico de un cloro aromático con un alcano
inferior sulfinato (tal como sodio metano sulfinato) para efectuar
esta conversión (ver por ejemplo, Ulman, A.; Urankar, E. J. Org.
Chem., 1989, 4691).
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde R^{12} es cloro y R^{11} es sulfonil alquilo inferior, se
puede usar como material de partida el conocido
2-clorotiofenol. En esta secuencia de reacciones,
el grupo mercapto se puede alquilar mediante métodos convencionales
(por ejemplo, con un haluro de alquilo inferior) para dar los
correspondientes bencenos
2-cloro-1-tio
alquilo. Estos compuestos entonces se pueden convertir en los
correspondientes ácidos
3-cloro-4-(tio alquilo
inferior)-fenil acéticos. Primero, los bencenos
2-cloro-1-tio
alquilo inferior se acilan con un cloruro de (alquilo
inferior)oxalilo (tal como cloruro de metiloxalilo o cloruro
de etiloxalio) vía una acilación de Friedel-Crafts
para producir el éster beta-ceto carboxílico en la
posición para dando el grupo funcional tio alquilo inferior. El
éster beta-ceto-carboxílico a
continuación se hidroliza mediante un método convencional para
convertir un éster beta-ceto carboxílico en un
ácido beta-ceto carboxílico. La reducción de
Wolff-Kisner del ácido beta-ceto
carboxílico resultante producirá los compuestos de fórmula V donde
R^{12} es cloro y R^{11} es tio alquilo inferior (ver por
ejemplo, Levine, S. D. J. Med. Chem. 1972, 1029 para una
secuencia de reacciones similar). Los compuestos tio alquilo
inferiores entonces se pueden convertir en los compuestos
correspondientes sulfonil alquilo inferior de fórmula V mediante
oxidación. Se puede utilizar cualquier método convencional de
oxidación de un sustituyente tio alquilo en el correspondiente
grupo sulfona para efectuar esta conversión.
Por otro lado, si se desea producir los
compuestos de fórmula V donde R^{12} es ciano y R^{11} es
sulfonil alquilo inferior, estos compuestos pueden prepararse como
se ha descrito antes a partir de compuestos donde R^{12} es
bromo y R^{11} es sulfonil alquilo inferior. Para efectuar esta
conversión puede utilizarse cualquier método convencional de
desplazamiento nucleofílico de un grupo de bromo aromático con un
agente de transferencia de grupo ciano [tal como cianuro de
cobre(I)]. Esta conversión puede tener lugar antes o después
de convertirse el compuesto de fórmula V en los compuestos de
fórmulas I y II.
Si se desea producir los compuestos de fórmula V
donde R^{12} es fluoro y R^{11} es sulfonil alquilo inferior,
éstos se pueden preparar tal como se describe anteriormente para los
compuestos donde R^{12} es nitro y R^{11} es sulfonil alquilo
inferior. El sustituyente nitro aromático es primeramente convertido
en el grupo amino aromático. Se puede utilizar cualquier método
convencional de reducción de un grupo nitro a una amina para
efectuar esta conversión. El grupo amina se puede convertir en el
grupo flúor para producir los compuestos de fórmula V donde
R^{12} es fluoro y R^{11} es sulfonil alquilo inferior. Se puede
utilizar cualquier método convencional para convertir un grupo
aromático amino en un flúor aromático para efectuar esta conversión
(ver por ejemplo, Milner, D. J. Synthetic Commun. 1992, 73;
Fukuhara, T. et al. J. Fluorine Chem. 1991, 299). Esta
conversión se puede realizar además antes o después de que el
compuesto de fórmula V se convierta en los compuestos de fórmulas I
ó II.
Para la reacción de alquilación usando el haluro
de alquilo de fórmula VII, los ácidos carboxílicos de fórmula V se
pueden alquilar directamente o primero se pueden convertir en los
correspondientes ésteres de alcoholes alquilo inferior de fórmula
VI usando cualquier método de esterificación convencional y entonces
alquilando. En el paso de alquilación del esquema de reacción, el
haluro de alquilo de fórmula VII reacciona con el compuesto de
fórmula V para producir el compuesto de fórmula IX o reacciona con
el compuesto de fórmula VI para producir el compuesto de fórmula
VIII. Los compuestos de fórmulas V y VI representan un ácido
orgánico y un derivado de ácido orgánico con un átomo de carbono
alfa, y el compuesto de fórmula VII es un haluro de alquilo pues
esta alquilación sucede en el átomo de carbono alfa de este ácido
carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos
convencionales de alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido
carboxílico o un éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
Generalmente, en estas reacciones de alquilación un haluro de
alquilo reacciona con el dianión del ácido acético o el anión
generado a partir de un éster de ácido acético. El anión se puede
generar usando una base orgánica fuerte tal como diisopropilamida de
litio y n-butil litio así como otras bases de litio
orgánicas. Al llevar a cabo esta reacción, se utilizaron éteres de
bajo punto de fusión tales como tetrahidrofurano a temperaturas
bajas preferidas desde -80ºC hasta alrededor de -10ºC. No obstante
se puede usar cualquier temperatura desde -80ºC a temperatura
ambiente.
El compuesto de fórmula VIII se puede convertir
en el compuesto de fórmula IX mediante un procedimiento
convencional para convertir un éster de ácido carboxílico en un
ácido. El compuesto de fórmula IX se condensa con los compuestos de
fórmulas X ó XI mediante un acoplamiento de péptidos convencional
para producir los compuestos de fórmulas I ó II, respectivamente.
Al realizar esta reacción, se puede utilizar cualquier método de
condensación de una amina primaria con un ácido carboxílico para
efectuar esta conversión.
La amina de fórmula X es un anillo
heteroaromático de cinco miembros fusionado con un anillo aromático
que contiene seis miembros en el anillo o está unido con un anillo
cicloalquilo de seis miembros saturado. El anillo heteroaromático
de cinco miembros contiene 2 heteroátomos seleccionados del grupo
consisitente en oxígeno, azufre, o nitrógeno y está unido mediante
un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado en la
fórmula I. Este anillo heteroaromático de cinco miembros contiene un
primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del
anillo enlazante, y los otros heteroátomos definidos por W pueden
ser azufre, oxígeno o nitrógeno. No hay heteroátomos en los puntos
de fusión. Estos anillos fusionados heteroaromáticos de cinco
miembros definidos por la fórmula X incluyen, por ejemplo,
benzotiazol, benzoxazol, benzoimidazol, y tetrahidrobenzotiazol.
Estos anillos heteroaromáticos están unidos mediante un átomo de
carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de la
fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está
unido mediante un enlace amida para formar el compuesto de fórmula
I puede no contener sustituyentes.
La amina de fórmula XI es un anillo
heteroaromático de seis miembros unidos con un anillo aromático que
contiene seis miembros o está unida con un anillo cicloalquilo
saturado de seis miembros. El anillo heteroaromático de seis
miembros contiene 1 a 3 heteroátomos nitrógeno y está unido mediante
un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado en la
fórmula II. Este anillo heteroaromático de seis miembros contiene un
primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del
anillo enlazante, y si presenta, Y define la localización de los
otros heteroátomos nitrógeno. No hay heteroátomos en los puntos de
fusión. Tales anillos fusionados heteroaromáticos de seis miembros
definidos por la fórmula XI incluyen, por ejemplo, quinolina,
quinazolina, quinoxalina, benzotriazina, y tetrahidroquinolina.
Estos anillos heteroaromáticos están unidos mediante un átomo de
carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de fórmula
II. Este átomo de carbono del anillo heteroaromático que está unido
mediante un enlace amida para formar el compuesto de fórmula II
puede no contener sustituyentes.
Los compuestos amino heteroaromáticos requeridos
de fórmulas X y XI están disponibles comercialmente o se pueden
preparar a partir de la literatura descrita.
El compuesto de fórmulas I y II tiene un átomo de
carbono asimétrico a través del cual el grupo -CH_{2}R^{3} y
los sustituyentes ácido amida están unidos. De acuerdo con esta
invención, la estereo configuración preferida de este grupo es
R.
Si se desea producir el isómero R o S de los
compuestos de fórmulas I y II, estos compuestos se pueden aislar en
forma del isómero deseado por cualquier método químico. El método
químico preferido es el uso de pseudoefedrina como auxiliar quiral
para la acilación asimétrica de los ácidos fenilacéticos de fórmula
V (ver por ejemplo, Myers, A.G. et al. J. Am. Chem. Soc.
1997, 6496). Para formar los ácidos R deseados de fórmula IX, los
compuestos de fórmula V donde R^{12} es tio alquilo inferior y
R^{11} es tal como se ha descrito anteriormente se convirtieron
en las pseudoefedrina amidas usando 1R,2R-(-)pseudoefedrina como el
enantiómero deseado de pseudoefedrina.
Se puede utilizar cualquier método para convertir
un ácido carboxílico en una carboxamida para efectuar esta
conversión. Las pseudoefedrina amidas pueden experimentar muchas
acilaciones diaestereoselectivas con haluros de alquilo para
obtener los productos amida \alpha-sustituidos
correspondientes a la fórmula IX. Estas amidas altamente
enriquecidas diastereomericamente se pueden convertir en los ácidos
carboxílicos R muy ricos enantiomericamente de fórmula IX donde
R^{12} es tio alquilo inferior y R^{11} es tal como se ha
descrito anteriormente mediante métodos convencionales de
hidrólisis acídica para convertir una carboxamida en un ácido
carboxílico. Estos ácidos carboxílicos R de fórmula IX donde
R^{12} es tio alquilo inferior y R^{11} es tal como se ha
descrito anteriormente se puede convertir en los isómeros R de
fórmulas I y II donde R^{12} es tio alquilo inferior y R^{11}
es tal como se ha descrito anteriormente. Al realizar esta reacción,
se puede utilizar cualquier método convencional para condensar
aminas primarias con un ácido carboxílico para realizar esta
conversión. Cuando los compuestos de fórmulas I y II donde R^{12}
es tio alquilo inferior y R^{11} es tal como se ha descrito
anteriormente están disponibles, se pueden convertir en los
correspondientes compuestos R de fórmulas I y II donde R^{12} es
sulfonil alquilo inferior y R11 es tal como se ha descrito
anteriormente mediante oxidación. Se puede utilizar cualquier
método convencional de oxidación de un sustituyente tio alquilo en
el correspondiente grupo sulfona para efectuar esta conversión.
Por otro lado, los ácidos carboxílicos R de
fórmula IX donde R^{12} es tio alquilo inferior y R^{11} es tal
como se ha definido anteriormente se pueden oxidar primero a los
compuestos R de fórmula IX donde R^{12} es sulfonil alquilo
inferior y R^{1} es tal como se ha descrito anteriormente. Se
puede utilizar cualquier método convencional para oxidar un
sustituyente tio alquilo en el correspondiente grupo sulfona para
efectuar esta conversión. Estos compuestos entonces se pueden
convertir en los compuestos R correspondientes de fórmulas I y II
donde R^{12} es sulfonil alquilo inferior y R^{11} es tal como
se ha descrito anteriormente. Al realizar esta reacción, se puede
utilizar cualquier método para condensar una amina primaria con un
ácido carboxílico, sin racemización, para efectuar esta
conversión.
Otros métodos químicos para producir el isómero R
o S de los compuestos de fórmulas I o II es hacer reaccionar un
compuesto de fórmula IX con una base ópticamente activa. Se puede
utilizar cualquier base ópticamente activa para realizar esta
resolución. Entre las bases activas ópticamente preferidas están las
bases aminas ópticamente activas tales como alfametilbencilamina,
quinina, dehidroabietilamina y
alfa-metilnaftilamina. Se puede utilizar cualquier
técnica convencional para resolver ácidos orgánicos con bases amina
orgánicas ópticamente activas para realizar esta conversión. En el
paso de resolución, el compuesto de fórmula IX reacciona con la
base activa ópticamente en un medio solvente orgánico inerte para
producir las sales de las aminas ópticamente activas con ambos
isómeros R y S del compuesto de fórmula IX. En la formación de estas
sales, la temperatura y presión no son críticas y la formación de
sales se puede realizar a temperatura ambiente y presión
atmosférica. Las sales R y S se pueden separar por cualquier método
convencional tal como cristalización fraccionada. Tras la
cristalización, cada una de las sales se puede convertir en los
respectivos compuestos de fórmula IX en la configuración R y S
mediante hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están
los ácidos acuosos diluidos, esto es, desde alrededor de 0,001N a
2N, tales como ácido clorhídrico acuoso o sulfúrico acuoso. La
configuración de fórmula IX que está producida por este método de
resolución se realiza siguiendo el esquema de reacción completo
para producir el isómero R o S deseado de fórmulas I y II.
La resolución de racematos de los compuestos de
fórmula IX también pueden obtenerse mediante la formación de los
ésteres o amidas diastereoméricos correspondientes. Estos ésteres o
amidas diastereoméricos se pueden preparar por acoplamiento de los
ácidos carboxílicos de fórmula IX con un alcohol o amina quiral.
Esta reacción se puede realizar usando cualquier método
convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un alcohol
o una amina. Los diastereoméros correspondientes de los compuestos
de fórmula IX se pueden separar usando métodos de separación
convencionales. Los ésteres o amidas diastereoméricos puros
resultantes se pueden hidrolizar para obtener los isómeros
correspondientes R o S puros. La reacción de hidrólisis se puede
realizar usando métodos conocidos convencionales para hidrolizar un
éster o una amida sin racemización. Finalmente, la separación de
los isómeros R y S se puede obtener usando una hidrólisis de ésteres
enzimática de cualquier éster de alquilo inferior correspondiente
al compuesto de la fórmula IX (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard,
C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la
formación de los correspondientes ésteres quirales y ácidos
quirales. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método
convencional de separar un ácido de un éster. La configuración de
fórmula IX que se produce por este método de resolución se realiza
siguiendo el esquema de reacción completo para producir los
deseados isómeros R o S de fórmulas I y II.
Todos los compuestos de fórmulas Ia,Ib, IIa y
IIb, que incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos,
activadores de la glucoquinasa in vitro mediante el
procedimiento de actividad biológica del ejemplo A. De este modo,
incrementan el flujo del metabolismo de glucosa que causa un
incremento de la secreción de insulina. Por lo tanto, los
compuestos de fórmulas Ia, Ib, IIa y IIb son activadores de la
glucoquinasa útiles para incrementar la secreción de insulina.
Los siguientes compuestos se ensayaron y se
encontró que son excelentes activadores de la glucoquinasa in vivo
cuando se administran oralmente de acuerdo con el ensayo descrito en
la actividad biológica del Ejemplo B:
N-Benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-methanesulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida
Basándonos en la capacidad de activar la
glucoquinasa, se pueden usar los compuestos de la fórmula anterior
I-0 como medicamentos para el tratamiento de la
diabetes tipo II. Por lo tanto, tal como se menciona anteriormente,
los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula
1-0 son también objeto de la presente invención,
como el proceso para la elaboración de medicamentos, cuyo proceso
comprende llevar uno o más compuestos de fórmula
I-0 y, si se desea, una o más sustancias
terapéuticamente apreciadas en una forma de administración
galénica, por ejemplo por combinación de un compuesto de fórmula
I-0 con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también se puede realizar rectalmente, por ejemplo usando
supositorios; localmente o percutaneamente, por ejemplo usando
pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo
intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente,
intratecalmente o transdérmicamente, usando por ejemplo soluciones
inyectables. Por lo tanto, la administración se puede realizar
sublingualmente o como aerosol, por ejemplo en forma de espray. Para
la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o
cápsulas de gelatina duras los compuestos de la presente invención
se pueden mezclar con excipientes inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para
comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido estearico o
sales del mismo. Excipientes adecuados para usarlos con cápsulas de
gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semi-sólidos o líquidos etc.; de
acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos se puede dar
el caso no obstante que no sea necesario excipiente en las cápsulas
de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes,
los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones
inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo
agua, alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para
supositorios, aplicación local o percutanea los excipientes que se
pueden usar incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
agentes olorosos, sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes recubridores o antioxidantes. Tal como se mencionó
anteriormente, también pueden contener otros agentes
terapéuticamente apropiados. Es un pre-requisito que
todos los adyuvantes usados en la elaboración de las preparaciones
no sean tóxicos.
Las formas preferidas de uso son administración
intravenosa, intramuscular u oral, más preferiblemente
administración oral. Las dosis en que los compuestos de fórmula
I-0 se administran en cantidades efectivas depende
de la naturaleza de los ingredientes específicos activos, la edad y
los requirimientos del paciente y el modo de aplicación. En
general, las dosis en consideración son de 1-100
mg/kg de peso corporal por día.
Esta invención será mejor entendida a partir de
los siguientes ejemplos, que están con propósito de ilustración y
no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones
que siguen a continuación.
Ejemplo
1
Una solución de trifenilfosfina (28,80 g, 109,8
mmol) y imidazol (14,9 g, 219,6 mmol) en cloruro de metileno (160
mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con yodo (27,87
g, 109,8 mmol). La mezcla de reacción entonces se trató gota a gota
con una solución de ciclopentilmetanol (10,0 g, 99,8 mmol) en
cloruro de metileno (10 mL). La mezcla de reacción resultante se
dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 4 h. La mezcla de
reacción entonces se diluyó con agua (50 mL), y la mezcla de
reacción además se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Las
fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se
filtraron, y concentraron al vacío a 25ºC. El sólido resultante se
lavó con pentano (4 x 50 mL) y se filtró a través de un filtro de
gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío a 25ºC para obtener
yodometilciclopentano (18,48 g, 88%) en forma de líquido incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{6}H_{11}I
(M^{+}) 209,9906, obtenido 209.9911.
Una solución de diisopropilamina (13,36 mL,
101,89 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió a -78ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,0M
de n-butil-litio en hexanos (51 mL,
101,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min,
en ese momento, se añadió lentamente una solución de ácido
3,4-diclorofenilacético (9,08 g, 44,3 mmol) en
tetrahidrofurano (60 mL) y hexametilfosforamida (20 mL) mediante
una cánula. La solución de color amarillo brillante se dejó agitando
a -78ºC durante 1 h, en ese momento, se añadió mediante una cánula
una solución de yodometilciclopentano (11,17 g, 53,2 mmol) en
hexametilfosforamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC
entonces se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se acidificó
hasta pH= 2 por adición gota a gota de una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró,
y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de
sílice 60, malla 230-400, cloroformo entonces 99/1
cloroformo/metanol) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(10,28 g, 81%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
74,5-76,9ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 286,0527, obtenido
286,0534.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(50 mg, 0,17 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (83 mg, 0,19 mmol), trietilamina (0,048 mL, 0,34
mmol), y
2-amino-4,5,6,7tetrahidrobenzotiazol
(40 mg, 0,26 mmol) en NN-dimetilformamida seca (1
mL) se agitó a 25ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó
con agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase
orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico, una solución saturada acuosa de cloruro sódico, y
agua. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró, y
se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice
60, malla 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionando
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-propionamida
(56 mg, 79%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
170-171ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS (M^{+}) 422,0986, obtenido
422,0982.
Ejemplo
2
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(preparado como en el Ejemplo l, 0,133 g, 0,465 mmol) en cloruro de
metileno (2,5 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución 2M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,3 mL, 1,0 mmol) y
NN-dimetilformamida (1 gota). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 30 min y se trató con una solución de
2-aminobenzotiazol (0,087 g, 0,58 mmol) en cloruro
de metileno (2,5 mL) seguido de
NN-diisopropiletilamina (0,2 mL, 2,14 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de
methileno (3 x 10 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó
secuencialmente con agua (1 x 10 ml), una solución acuosa 1N de
hidróxido sódico (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico (1 x 10 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro
de sodio (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó con sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck
gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionando
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(0,082 g, 42%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
104-105ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{20}Cl_{2}N_{2}OS (M^{+}) 418,0673, obtenido
418,0674.
Ejemplo
3
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionic
(preparado tal como en el Ejemplo 1, 5,00 g, 17,4 mmol) en
tetrahidrofurano (150 mL) se enfrió a -78ºC se trató con
trietilamina (2,77 mL, 19,9 mmol) seguido de cloruro de
trimetilacetilo (2,24 mL, 18,2 mmol). La solución resultante de
color blanco se agitó a -78ºC durante 15 min y entonces a 0ºC
durante 45 min. En un matraz separado, una solución de
(S)-4-isopropil-2-oxazolidinona
(2,14 g, 16,57 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se enfrió a -78ºC
se trató con una solución 2,0M de
n-butil-litio en hexanos (8,7 mL,
17,4 mmol). La solución se agitó a -78ºC durante 10 min y se dejó
atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 10 min adicionales. En
ese momento, la primera mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. La
segunda mezcla de reacción se añadió a la primera mezcla de
reacción durante un período de 5 min mediante una cánula. El
combinado de la reacción entonces se agitó a -78ºC durante 15 min y
se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 1,5 h adicional.
En ese momento, la reacción se paró por adición de una solución
saturada acuosa de bisulfito sódico (50 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 40 ml). El combinado de fases orgánicas se
lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 20
mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL),
se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
dos productos: (1)
3-[3-ciclopentil-2(S)-(3,4-diclorofenil)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(2,15 g, 33%) en forma de aceite claro:
[\alpha]^{23}_{589}= +87.5º (c=0,160, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 397,1211, obtenido
397,1215; y (2)
3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)isopropil-oxazolidin-2-ona
(1,88 g, 28%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
71,9-74,6ºC; [\alpha]^{23}_{589}=
-27,6º (c= 0,188, cloroformo); EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 397,1211,
obtenido 397,1212.
Una solución de
3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(1,88 g, 4,72 mmol) en tetrahidrofurano (73 mL) y agua (22 mL) se
enfrió a 0ºC se trató con una solución al 30% de peróxido de
hidrógeno (2,1 mL) y hidróxido de litio (394 mg, 9,4 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. En ese momento, La reacción se
paró con una solución saturada acuosa de sulfito sódico (16 mL)
seguido de la adición de una solución acuosa 0,5N de bicarbonato
sódico (50 mL). El tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo
se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x
20 mL). La fase acuosa se acidificó hasta pH= 2 con una solución
acuosa 5N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (4
x 25 mL). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener ácido
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)propionico
(928 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
75,1-78,3ºC; [\alpha]^{23}_{589}=
-50,3º (c= 0,100, cloroformo); EI-HRMS m/e
calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 286,0527,
obtenido 286,0535.
Una solución de trifenilfosfina (274 mg, 1,04
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (211 mg, 1,18 mmol). La
mezcla resultante de color marrón-púrpura se agitó
a 0ºC durante 5 min hasta que la mezcla de reacción fue homogénea.
La mezcla de reacción se trató con ácido
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionico
(200 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
0ºC durante 20 min y se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó
durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con
2-aminobenzotiazol (157 mg, 1,04 mmol) y piridina
(0,17 mL, 2,09 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitando a
25ºC durante 20 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con
agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró,
y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S,
Sílice, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(221 mg, 76%) en forma de espuma de color amarillo:
[\alpha]^{23}_{589}= -42,4º (c= 0,092, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{20}Cl_{2}N_{2}OS (M^{+}) 418,0673, obtenido
418,0672.
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(preparado como en el Ejemplo 1, 95,6 mg, 0,33 mmol) en cloruro de
metileno (3,3 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución 2,0M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,18 mL, 0,36 mmol) y
unas pocas gotas de NN-dimetilformamida. La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min.
La mezcla de reacción entonces se trató con una solución de
6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina
(123 mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (1,7 mL) y
NN-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,79 mmol). Esta
solución se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice
60, malla 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-fluoro-benzotiazol-2-il)-propionamida
(138,4 mg, 95%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
131-133ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{19}FCl_{2}N_{2}OS (M+H)^{+}
437,0657, obtenido
437,0665.
437,0665.
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(preparado como en el Ejemplo 1, 0,213 g, 0,74 mmol),
benzotiazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (0,434 g, 0,98 mmol), y
2-amino-6-metanosulfonilbenzotiazol
(0,219 g, 0,96 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 25ºC se trató
con NN-diisopropiletilamina (0,45 mL, 4,88 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 14 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 10 ml). El combinado de fases orgánicas se lavó
secuencialmente con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de
hidróxido sódico (1 x 10 ml), una solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico (1 x 10 mL), y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel
de sílice 60, malla 230-400, 80/20 hexanos/acetato
de etilo) proporcionando
3-ciclopentil-2-(3,4diclorofenil)-N-(6-metano-sulfonil-benzotiazol-2-il)-propionamida
(0,296 g, 80%) en forma de sólido de color blanco.
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (274 mg, 1,04
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (211 mg, 1,18 mmol). La
resultante mezcla de color marrón-púrpura se agitó
a 0ºC durante 5 min hasta que la mezcla de reacción se volvió
homogénea. La mezcla de reacción entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 1, 200 mg, 0,70 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se dejó
atemperar a 25ºC donde ésta se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzoxazol
(140 mg, 1,04 mmol) y piridina (0,17 mL, 2,09 mmol), y la mezcla de
reacción se dejó agitando a 25ºC durante 20 h. La mezcla de
reacción resultante se diluyó con agua (15 mL) y entonces se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El combinado de fases
orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(214 mg, 76%) en forma de una espuma de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 402,0902, obtenido
402,0908.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (274 mg, 1,04
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (211 mg, 1,18 mmol). La
mezcla resultante de color marrón púrpura se agitó a 0ºC durante 5
min hasta que la mezcla de reacción se volvió homogénea. La mezcla
de reacción entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 3, 200 mg, 0,70 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se dejó
atemperar a 25ºC donde ésta se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzoxazol
(140 mg, 1,04 mmol) y piridina (0,17 mL, 2,09 mmol), y la mezcla de
reacción se dejó agitando a 25ºC durante 20 h. La mezcla de
reacción resultante se diluyó con agua (15 mL) y entonces se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El combinado de fases
orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(234 mg, 83%) en forma de una espuma de color amarillo pálido:
[\alpha]^{23}_{589}= -33,1º (c= 0,169, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}(M^{+}) 402,0902,
obtenido 402,0901.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 1, 0,300 g, 1,04 mmol),
benzotiazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (0,707 g, 1,60 mmol), y
2-aminobenzimidazol (0,213 g, 1,6 mmol) en cloruro
de metileno (10 mL) a 25ºC se trató con trietilamina (0,45 mL, 3,2
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla
de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 10 mL). El combinado de fases orgánicas se secó con
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(0,396 g, 95%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
193,4-196,8ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 401,1062, obtenido
401,1058.
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (274 mg, 1,04
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (211 mg, 1,18 mmol). La
mezcla resultante de color marrón-púrpura se agitó
a 0ºC durante 5 min hasta que la mezcla de reacción se volvió
homogénea. La mezcla de reacción entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 3, 200 mg, 0,70 mmol) La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se dejó
atemperar a 25ºC donde se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzimidazol
(139 mg, 1,04 mmol) y piridina (0,17 mL, 2,09 mmol), y la mezcla de
reacción se dejó agitando a 25ºC durante 20 h. La mezcla de
reacción resultante se diluyó con agua (15 mL) y entonces se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El combinado de fases
orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 75/25
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
(178 mg, 64%) en forma de espuma de color blanco pálido:
[\alpha]^{23}_{589}=-26,7º (c=0,105, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 401,1062, obtenido
401,1062.
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 1, 100 mg, 0,34 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (166 mg, 0,38 mmol), trietilamina (0,096 mL, 0,68
mmol), y 2-aminoquinolina (75 mg, 0,52 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (2 mL) se agitó a 25ºC
durante 14 h. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y
acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase orgánica se
lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de bicarbonato
sódico, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida
(70 mg, 50%) en forma de espuma de color blanco apagado: punto de
fusión 172-173ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 412,1109,
obtenido 412,1108.
\newpage
Ejemplo
11
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 3, 100 mg, 0,35 mmol) en cloruro
de metileno (2 mL) se trató con NN-dimetilformamida
(1 gota) y entonces se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción entonces
se trató gota a gota con una solución 2M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (0,26 mL, 0,52 mmol) y entonces se agitó a 0ºC
durante 30 min. La mezcla de reacción resultante entonces se trató
con una solución de 2-aminoquinolina (75 mg, 0,52
mmol) y piridina (0,14 mL, 1,74 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), y
la mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC. La reacción entonces
se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL).
El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH
40S, Sílice, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida
(93 mg, 65%) en forma de aceite: EI-HRMS m/e
calculado para C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 412,1109,
obtenido 412,1123.
Ejemplo
12
Una solución de diisopropilamina (3,2 mL, 23,16
mmol) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3,4 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y entonces se trató con
una solución 10 M de n-butil-litio
en hexanos (2,3 mL, 23,16 mmol). La mezcla de reacción resultante
se agitó a -78ºC durante 30 min y entonces se trató gota a gota con
una solución de ácido 4-(metiltio)fenilacético (2,01 g, 11,03
mmol) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3,4 ml). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1
h, en ese momento, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (2,55 g, 12,13 mmol) en una pequeña cantidad
de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se dejó atemperar a 25ºC donde se agitó
durante 24 h. La mezcla de reacción se trató con agua y entonces se
concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa
remenente se acidificó hasta pH=2 con una solución acuosa 10% de
ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (200
ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio (1 x 100 ml), se secó con sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 70-230, 3/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)propionico
(1,01 g, 35%) en forma de un sólido de color crema: punto de fusión
91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{20}O_{2}S (M^{+}) 264,1184, obtenido 264,1177.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)propionico
(2,54 g, 9,60 mmol) en ácido fórmico (7 mL) se enfrió a 0ºC y
entonces se trató con una solución 30% de peróxido de hidrógeno (8,3
mL, 20,0 mmol). La solución resultante se dejó atemperar a 25ºC
donde se agitó durante 1 h. La reacción se re-enfrió
a 0ºC, y wl producto precipitó mediante la adición de agua (30 mL).
El sólido de filtró y se secó para obtener ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)propionico
puro (2,48 g, 87%) en forma de sólido de color blanco que se usó
sin necesidad de purificación: punto de fusión
154-159ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{20}O_{4}S (M^{+}) 296,1082, obtenido
296,1080.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionico
(50 mg, 0,17 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluoro-fosfato (119 mg, 0,27 mmol),
trietilamina (70 \muL, 0,51 mmol), y
2-aminobenzotiazol (41 mg, 0,27 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC bajo nitrógeno durante 2,33 h. La
mezcla de reacción se particionó entre agua y cloruro de metileno.
La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución 1N acuosa
de ácido clorhídrico (1 x 10 mL), agua (1 x 10 mL), y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 10 mL). La fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío.
La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-propionamida
(48 mg, 66%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
206-209ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 428,1228,
obtenido 428,1233.
(B) De un modo análogo, se obtuvieron:
A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionico
y 2-aminobenzimidazol:
N-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
144-147ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{25}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 411,1615, obtenido
411,1617.
A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionico
y 2-aminobenzoxazol:
N-Benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
216-220ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 412,1458, obtenido
412,1456.
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-(metiltio)fenilacético (50 g, 272 mmol) en tetrahidrofurano
(250 mL) se trató con carbonato potásico pulverizado al instante
(93,8 g, 679 mmol). Se produjo una reacción muy suavemente
exotérmica, y la suspensión blanca resultante se agitó a
25-26ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se
enfrió a -10ºC y a continuación se trató con cloruro de
trimetilacetilo (35,5 mL, 285 mmol) durante 30 min. Tras completar
la adición, la mezcla de reacción se agitó a -10ºC a -5ºC durante 30
min y entonces se trató con
1R,2R-(-)-pseudoefedrina (59,5 g, 353 mmol) en
porciones durante 15 min mientras se mantenía la temperatura de la
mezcla de reacción entre -10ºC y -4ºC. La mezcla de reacción se
agitó a -7ºC a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se trató a
0ºC mediante la adición de agua (150 mL). Tras agitar enérgicamente
durante 10 min, se añadió tolueno (150 mL), y la mezcla de reacción
se agitó durante 5 min. La fase orgánica se separó y se lavó con
agua (2 x 100 mL). El combinado de fases acuosas se volvió a extraer
con tolueno (1 x 50 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó
con una solución 1N acuosa de ácido sulfúrico (1 x 200 mL), una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 200 ml), y una
solución de agua /solución saturada acuosa de cloruro de sodio
(1:1, 1 x 50 ml). La fase orgánica resultante se concentró al vacío
para obtener un sólido de color blanco. Este sólido blanco se secó
toda la noche al vacío (0,4 mm Hg) para dar
N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-feniletil]-N-metil-2-(4-metil-sulfanil-fenil)-acetamida
bruta (82,8 g, 92,6% pura mediante análisis HPLC). Este material se
disolvió en tolueno (225 mL) a reflujo. Tras estar en la nevera
todo un fin de semana, el material cristalino resultante se recogió
por filtración, se lavó con tolueno en frío (3 x 35 mL), y se secó
a elevado vacío para obtener la
N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetamida
(66,1 g, 73,1%) en forma de cristales de color blanco: punto de
fusión 112-113ºC; 99,6% puro mediante análisis
HPLC, las condiciones de HPLC fueron:
Columna: ES Si, 3 \mu, 5 x 150 mm
Fase móvil: THF 30% en heptano a 1 mL/min
Detección: UV, 259 nm
Tiempo de retención: 20 min
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (98,4 mL, 457 mmol)
en tetrahidrofurano (400 mL) se enfrió a -20ºC y entonces se trató
con una solución 2,29 M de
n-butil-litio en hexanos (182 mL,
418 mmol) durante 35 min mientras se mantenía la temperatura entre
-20ºC y -15ºC. La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30
min y entonces se trató con una solución de
N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetamida
(66,1 g, 201 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) durante 50 min
mientras se mantenía la temperatura entre -20ºC y -15ºC. La
solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y
entonces se trató con una solución pre-mezclada de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(51 mL, 418 mmol) e yodometilciclopentano (50,6 g, 239 mmol)
durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 4 h, en ese momento, el análisis en cromatografía en capa
fina indicó que la reacción se había completado. La mezcla de
reacción se puso en tolueno (400 mL). La fase orgánica se lavó
secuencialmente con una solución de agua/solución saturada acuosa
de cloruro de sodio (1:1, 1 x 1000 ml), una solución de
agua/solución saturada acuosa de cloruro sódico (1:2, 1 x 1000 mL),
una solución 1M acuosa de ácido sulfúrico (1 x 800 mL), agua (1 x
200 ml), y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x
1000 ml). La fase orgánica resultante se concentró al vacío a
sequedad (temperatura del baño: 35ºC a 40ºC) para obtener
3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionamida
bruta en forma de un residuo aceitoso de color amarillo (98,5%
mediante análisis por HPLC). Este material se disolvió en acetato
de etilo (70 mL) y a continuación se trató con hexanos (200 mL). La
solución se dejó en una nevera todo el fin de semana. El sólido
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos en
frío (ca. -10ºC, 3 x 30 mL), y entonces se secó al vacío para
obtener
3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-Nmetil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionamida
(48,8 g, 59%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
82-84ºC; 100% mediante análisis HPLC. El combinado
de filtrados y los lavados se concentró al vacío, y el residuo (34,4
g) se puso en la parte superior del dispositivo de la cromatografía
en capa fina grado gel de sílice (2-25 \mu, 70 g).
El gel de sílice entonces se lavó con una solución de
hexanos/acetato de etilo (4:1, 1,5 L), y el combinado de elusiones
se concentró al vacío. El aceite resultante de color amarillo
pálido se disolvió en acetato de etilo (35 mL) y a continuación se
trató con hexanos (100 ml). La solución se dejó en la nevera toda la
noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con
hexanos en frío (ca. -10ºC, 3 x 25 mL), y se secó al vacío para
obtener una cantidad adicional de
3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2(R)(4-metilsulfanil-fenil)-propionamida
(17,3 g, 20,9%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
83-85ºC; 99,6% mediante análisis HPLC. Estos dos
cultivos se combinan para obtener el diastereómero deseado,
3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionamida
(66,1 g, 79,9%), en forma de sólido de color blanco. Las
condiciones de HPLC fueron:
Columna: ES Si, 3 \mu, 5 x 150 mm
Fase móvil: THF 20% en heptano a 1 ml/min
Detección: UV, 259 nm
Tiempo de retención: 9,2 min (diastereómero no
deseado) y 14,4 min (diastereómero deseado)
Una solución de
3-ciclopentil-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil]-N-metil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-
propionamida (4,00 g, 9,72 mmol) en dioxano (8 mL) se trató con una solución acuosa 9N de ácido sulfúrico (7,7 ml). La mezcla de las dos fases se calentó a reflujo (108ºC temperatura del baño), resultando en una solución incolora homogénea. Tras calentar a reflujo durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC con un baño de hielo y entonces se trató gota a gota con agua (20 mL) para precipitar el producto. Después la suspensión resultante se agitó durante 1 h con enfriamiento con hielo, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 10 ml), y se secó con succión para obtener 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico bruto (2,57 g, 96,6%, 96,3% obtenido por análisis HPLC quiral) en forma de un sólido de color ligeramente tostado. Este material se disolvió en ácido acético glacial (5 mL) a reflujo y entonces se trató con agua (1 mL) para iniciar la cristalización. Se eliminó el baño que calentaba, y se añadió agua (4 mL) gota a gota hasta que la suspensión cristalizó por completo. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 h, el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con una solución de ácido acético/agua (1:1, 10 mL) y agua (4 x 10 ml), y entonces se secó para obtener 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico (2,24 g, 87,2%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 75-76ºC; 96,4% mediante análisis HPLC quiral. Condiciones de HPLC quiral fueron:
propionamida (4,00 g, 9,72 mmol) en dioxano (8 mL) se trató con una solución acuosa 9N de ácido sulfúrico (7,7 ml). La mezcla de las dos fases se calentó a reflujo (108ºC temperatura del baño), resultando en una solución incolora homogénea. Tras calentar a reflujo durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC con un baño de hielo y entonces se trató gota a gota con agua (20 mL) para precipitar el producto. Después la suspensión resultante se agitó durante 1 h con enfriamiento con hielo, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (4 x 10 ml), y se secó con succión para obtener 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico bruto (2,57 g, 96,6%, 96,3% obtenido por análisis HPLC quiral) en forma de un sólido de color ligeramente tostado. Este material se disolvió en ácido acético glacial (5 mL) a reflujo y entonces se trató con agua (1 mL) para iniciar la cristalización. Se eliminó el baño que calentaba, y se añadió agua (4 mL) gota a gota hasta que la suspensión cristalizó por completo. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 h, el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con una solución de ácido acético/agua (1:1, 10 mL) y agua (4 x 10 ml), y entonces se secó para obtener 3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico (2,24 g, 87,2%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 75-76ºC; 96,4% mediante análisis HPLC quiral. Condiciones de HPLC quiral fueron:
Columna: Chiralpak AS, 5 \mu, 5 x 250 mm
Fase móvil: isopropanol 6% en hexano +0,1% TFA a
0,5 ml/min
Detección: UV, 259 nm
Tiempo de retención: 13,2 min (isómero R deseado)
y 17,1 min (isómero S)
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico
(529 mg, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (892 mg, 3,4 mmol) en cloruro
de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con
N-bromosuccinimida (605 mg, 3,4 mmol) en pequeñas
porciones. La mezcla de reacción cambió de color de amarillo pálido
a un amarillo oscuro y entonces marrón. Tras completar la adición de
N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó
atemperar a 25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color
marrón entonces se trató con 2-aminobenzimidazol
(666 mg, 5,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC
durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para
eliminar el cloruro de metileno. El residuo remenente de color
negro se diluyó con una solución 10% acuosa al 10% de ácido
clorhídrico (40 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x
25 mL). El combinado de fases orgánicas se lavaron con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 20 mL), se secó con
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de etilo entonces
19/1 acetato de etilo/metanol) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(4-metanosulfanil-fenil)-propionamida
(723 mg, 95%) en forma de sólido de color blanco apagado: punto de
fusión 180-182ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{25}N_{3}OS (M^{+}) 379,1718,
obtenido 379,1715.
Una solución de
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(R)-(4metanosulfanil-fenil)-propionamida
(152 mg, 0,40 mmol) en ácido fórmico (0,48 mL) y tetrahidrofurano
(1 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución acuosa
de peróxido de hidrógeno 30% (0,22 mL, 2,0 mmol). La solución
resultante se dejó atemperar a 25ºC donde esta se agitó durante 19
h. La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante
cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 2% metanol/cloroformo)
para obtener
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(R)-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
(103 mg, 63%) en forma de un sólido de color amarillo: punto de
fusión 230-232ºC; [\alpha]^{23}_{589} =
-84,8º (c=0,033, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{25}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 411,1617, obtenido
411,1632.
Ejemplo
14
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2(R)-(4-metilsulfanil-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 13, 529 mg, 2,0 mmol) y
trifenilfosfina (892 mg, 3,4 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se
enfrió a 0ºC y entonces se trató con
N-bromosuccinimida (605 mg, 3,4 mmol) en pequeñas
porciones. La mezcla de reacción cambió de color de un amarillo
pálido a un amarillo oscuro y entonces a marrón. Tras completar la
adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción de color marrón entonces se trató con
2-aminobenzotiazol (751 mg, 5,0 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 19 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno.
El residuo de color negro remanente se diluyó con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico (40 mL) y entonces se extrajo
con acetato de etilo (3 x 25 mL). El combinado de fases orgánicas se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 20
ml), se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(4-metanosulfanil-fenil)-propionamida
(392 mg, 49%) en forma de espuma de color blanco;
EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{24}N_{2}OS
(M^{+}) 396,1330, obtenido 396,1328.
Una solución de
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(4metanosulfanil-fenil)-propionamida
(157 mg, 0,40 mmol) en ácido fórmico (0,48 mL) y tetrahidrofurano
(1 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución acuosa
30% de peróxido de hidrógeno (0,22 mL, 2,0 mmol). La solución
resultante se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 19 h.
La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante
cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de
etilo) para obtener
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
(48 mg, 28%) en forma de una espuma de color blanco: punto de
fusión 100-105ºC;
[\alpha]^{23}_{589}=-48,6º (c=0,035, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{24}N_{2}OS
(M^{+}) 428,1224, obtenido 428,1228.
Ejemplo
15
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 12, 200 mg, 0,68 mmol) en cloruro
de metileno (8 mL) se trató con NN-dimetilformamida
seca (1 gota). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y entonces se
trató gota a gota con una solución 2M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (0,38 mL, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 10 min y entonces se agitó a 25ºC durante 30
min. La mezcla de reacción entonces se trató con
N,N-diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,64 mmol)
seguido de una solución de 2-aminoquinolina (208 mg,
1,44 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 25ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo resultante se absorbió en gel de
sílice (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400) y
entonces se purificó mediante cromatografía biotage (FLASH 40S,
Sílice, 3/2 hexanos/acetato de etilo) para obtener
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida
(195 mg, 68%) en forma de una espuma de color blanco;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{26}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 422,1665, obtenido
422,1664.
Ejemplo
16
Una solución de tricloruro de aluminio (54,9 g,
412 mmol) en cloroformo (180 mL) bajo argón se enfrió a 0ºC y
entonces se trató gota a gota con una solución de clorooxoacetato de
metilo (24,3 mL, 264 mmol) en cloroformo (180 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y entonces se trató gota a
gota con una solución de 2-clorotioanisol (39,4 g,
247 mmol) en cloroformo (180 mL). La mezcla de reacción se volvió
de color rojo. La mezcla de reacción resultante se dejó atemperar a
25ºC donde se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se puso en
hielo (700 mL). La mezcla amarilla resulatnte se agitó durante 15
min y se filtró a través de celite para eliminar las sales de
aluminio. El filtrado entonces se extrajo con cloruro de metileno
(3 x 50 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó con una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mL). La fase
orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al
vacío para obtener éster metílico del ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(36,4 g, 60%) en forma de un aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{9}ClSO_{3}
(M^{+}) 243,9961, obtenido 243,9958.
Una solución de éster metílico del ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(61,7 g, 252 mmol) en tolueno (120 mL) se calentó a 50ºC. Esta
solución calentada entonces se trató gota a gota con una solución
acuosa 3M de hidróxido sódico (105 mL, 313 mmol) mediante un embudo
que deja caer gotas, teniendo cuidado manteniendo la temperatura
debajo de 60ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante otras 1,5 h, durante este tiempo, se empezó a
formar un precipitado de color amarillo. Transcurrido este tiempo,
se eliminó la calor, y la solución tibia se trató gota a gota con
ácido clorhídrico concentrado (10,6 mL, 290 mmol). La mezcla de
reacción resultante se dejó enfriar a 25ºC y se agitó a 25ºC durante
16 h. El sólido se filtró y se lavó con agua (50 mL) y tolueno (50
mL). El sólido se secó mediante succión durante 1 h y entonces se
secó en un desecador al vacío para obtener ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(57,22 g, 98%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
166ºC (dec); FAB-HRMS m/e calculado para
C_{9}H_{7}ClSO_{3} (M+Na)^{+} 252,9702, obtenido
252,9700.
Un matraz de reacción equipado con un agitador
mecánico se llenó con hidrazina hidrato (8,5 mL, 273 mmol). La
hidrazina hidrato se enfrió a -50ºC y entonces se trató con ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(12,6 g, 54,6 mmol) en una porción. Sucedió un proceso exotérmico
que levantó la temperatura. La mezcla lechosa blanca resultante se
calentó a 80ºC. Tras alcanzar 80ºC, el elemento calefactor se
eliminó, y la mezcla de reacción entonces se trató con hidróxido
potásico (2,09 g, 31,7 mmol) en una porción. Se observó un proceso
exotérmico. La reacción se agitó a 25ºC hasta que la temperatura de
reacción reculó a 80ºC. En ese momento, se añadió otra porción de
hidróxido potásico (2,09 g, 31,7 mmol). Otra vez, se observo un
proceso exotérmico, y la mezcla de reacción resultante se dejó
enfriar de nuevo a 80ºC. Una vez a 80ºC, se añadió una tercera
porción de hidróxido potásico (2,09 g, 31,7 mmol) a la mezcla de
reacción. Se observó otro proceso exotérmico, y tras recular
enfriando a 80ºC, se añadió la cuarta y final porción de hidróxido
potásico (2,09 g, 31,7 mmol). En este punto, se añadió el elemento
calentador, y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h.
La mezcla de reacción resultante homogénea se enfrió a 25ºC y
entonces se diluyó con agua (12 mL). La mezcla de reacción se
transfirió a un embudo de decantación, añadiendo agua adicional (12
mL) y éter dietílico (40 mL). Las fases se separaron, y la fase
acuosa se transfirió a un matraz. La fase orgánica se extrajo con
agua (2 x 15 mL) las fases acuosas se combinaron y se trató con
heptano (20 mL), y la mezcla de reacción resultante se agitó
enérgicamente. Esta solución agitada entonces se trató gota a gota
con ácido clorhídrico concentrado (26 mL) durante 30 min mientras
la temperatura se mantenía por debajo de 50ºC con un baño de hielo.
Se formó una suspensión nublosa, y esta suspensión se agitó a 25ºC
durante 3 h. El sólido que se formó se recogió por filtración y se
lavó secuencialmente con una solución 1N de ácido clorhídrico (2 x 6
mL), heptano (1 x 12 mL), y una solución de heptano/éter dietílico
(15 mL, 4:1). El sólido resultante se seco al vacío para obtener
ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(10,48 g, 89%) en forma de un sólido de color blanco apagado: punto
de fusión 105,6-108,4ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{9}H_{9}ClSO (M^{+}) 216,0012, obtenido
216,0022.
Una solución de ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(8,00 g, 36,92 mmol) en metanol (200 mL) se se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La mezcla de reacción resultante
se calentó bajo reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo resultante se disolvió con acetato de etilo (50
mL). La fase orgánica se lavó con agua (1 x 50 mL). La fase acuosa
además se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). El combinado de
fases orgánicas se lavó con una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 25 mL). La fase orgánica se secó con sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener éster
metílico del ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(7,28 g, 85,5%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó
sin necesidad de purificación: EI-HRMS m/e
calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2}S (M^{+}) 230,0168,
obtenido 230,0166.
Una solución de diisopropilamina (4,86 mL, 34,70
mmol) en tetrahidrofurano seco (212,3 mL) se enfrió a -78ºC y
entonces se trató con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (13,88 mL,
34,70 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC
durante 15 min y lentamente se trató con una solución de éster
metílico del ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(7,28 g, 31,55 mmol) en tetrahidrofurano seco (23,6 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(9,43 mL). La solución de color amarillo brillante resultante se
agitó a -78ºC durante 1 h, a dicho tiempo, se añadió lentamente una
solución de yodometilciclopentano (7,95 g, 37,86 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(7,08 mL). La mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC entonces
se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se trató con una
solución saturada acuosa de cloruro de amonio (20 ml), y las fases
se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x
20 mL). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck
Gel de sílice 60, malla 230-400, 95/5
hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(5,74 g, 58,1%) en forma de un aceite incoloro.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(4,85 g, 15,50 mol) en etanol (108 mL) se trató con una solución de
hidróxido potásico (4,35 g, 77,50 mmol) en agua (25,2 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo
acuoso resultante se acidificó a pH=2 con una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x
15 ml). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío para obtener ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentilpropionico
(4,14 g, 89,4%) en forma de sólido de color blanco que se usó sin
necesidad de purificación.
Una mezcla de ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionic
(4,14 g, 13,85 mmol) en ácido fórmico (7,08 mL) se enfrió a 0ºC y
entonces se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (7,85 mL). Se añadió tetrahidrofurano (4 mL) para ayudar a
solubilizar el material de partida. La mezcla de reacción
resultante se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó a esta
temperatura toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
lentamente se trató con una solución saturada acuosa de sulfito
sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 mL). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró,
y se concentró al vacío para obtener ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(4,54 g, 99,1%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
123,9-126,2ºC; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}ClO_{4}S (M+H)^{+}
331,0771, obtenido 331,0776.
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura pálido se trató con
ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(200 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
0ºC durante 20 min y entonces se dejó atemperar a 25ºC entonces se
agitó durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se trató con
2-aminobenzoxazol (121 mg, 0,91 mmol) y piridina
(0,15 mL, 1,8 mmol) y se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se
diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x
15 mL). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH
40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(166 mg, 61%) en forma de espuma de color rosa pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{4}S (M^{+}) 446,1067, obtenido
446,1077.
Ejemplo
17
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91
mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura pálido entonces se
trató con ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 19, 200 mg, 0,61 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y se dejó atemperar a 25ºC
entonces se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se
trató con 2-aminobenzoxazol (121 mg, 0,91 mmol) y
piridina (0,15 mL, 1,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se
agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se trató con agua (15 mL) y
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml). El combinado de
fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice,
60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(206 mg, 76%) en forma de espuma de color naranja pálido:
[\alpha]^{23}_{589}= -24,4º (c=0,119, cloroformo); EI
HRMS m/e calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{4}S (M^{+})
446,1067, obtenido 446,1083.
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91
mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura entonces se trató con
ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 16, 200 mg, 0,61 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se
dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzotiazol
(136 mg, 0,91 mmol) y piridina (0,15 mL, 1,8 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El combinado de fases
orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(214 mg, 77%) en forma de una espuma de color blanco apagado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 462,0839,
obtenido 462,0833.
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 16, 6,07 g, 18,35 mmol),
(R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona
(2,83 g, 15,96 mmol), y trietilamina (6,68 ml, 47,71 mmol) en
tolueno (50 mL) se calentó a 80ºC bajo argón hasta que se obtuvo una
solución homogénea. La mezcla de reacción entonces se trató con
cloruro de trimetilacetilo (3,55 mL, 28,81 mmol) en tolueno (10
mL). La mezcla de reacción se volvió de color amarillo, y se formó
un precipitado. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 36
h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al
vacío para eliminar el tolueno. El residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo (150 mL). La fase orgánica se lavó con una
solución 1 N de ácido clorhídrico (1 x 100 ml), una solución de
carbonato sódico acuosa 10% (1 x 100 mL), y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó
con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 90/5/5 cloruro de metileno/hexanos/acetato
de etilo) proporcionó dos productos: (1)
4(R)-bencil-3-[2(S)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona
(2,08 g, 23%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589}= +10,4º (c=0,144, cloroformo);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}ClNO_{5}S_{ }(M+H)^{+} 490,1455,
obtenido 490,1457; y (2)
4(R)-bencil-3-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona
(2,20 g, 25%) en forma de una espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589}= -93,9º (c=0,165, cloroformo);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+H)+ 490,1455, obtenido 490,1443.
Una solución de hidróxido de litio (215 mg, 9,0
mmol) en agua (2,8 mL) se trató con una solución de peróxido de
hidrógeno 30% (2,0 mL, 18 mmol). Esta solución de peróxido de
hidrógeno preparada en fresco se enfrió a 0ºC y se añadió
lentamente a una solución enfriada (0ºC) de
4(R)-bencil-3-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona
(2,20 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (18 mL) y agua (5,8 mL).
Tras 1,5 h a 0ºC, la mezcla de reacción se trató con una solución
acuosa 1,5N de sulfito sódico (25 mL) y se diluyó con agua (150 ml).
La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). La fase
acuosa se acidificó con una solución 1N acuosa de ácido clorhídrico
hasta pH=2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró,
y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice
60, malla 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo
con ácido acético 1%) proporcionó ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(1,26 g, 85%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
106,1-108,8ºC; [\alpha]^{23}_{589}=
-43,0º (c=0,172, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{19}ClO_{4}S (M^{+}) 330,0692, obtenido
330,0690.
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91
mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura se trató con ácido
2(R)-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(200 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
20 min y entonces se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó
durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se trató con
2-aminobenzotiazol (136 mg, 0,91 mmol) y piridina
(0,15 mL, 1,81 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 15 ml). El combinado de fases orgánicas
se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(205 mg, 73%) en forma de una espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589}= -38,6º (c=0,044, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M+) 462,0839, obtenido
462,0839.
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (118 mg, 0,45
mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (91 mg, 0,51 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura pálido se trató con
ácido
2-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 16, 100 mg, 0,30 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se dejó
atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzimidazol
(60 mg, 0,45 mmol) y piridina (0,073 mL, 0,91 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se
diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x
15 mL). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH
40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(44 mg, 33%) en forma de sólido de color crema:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{3}S (M+) 445,1227, obtenido
445,1213.
\newpage
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91
mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se
trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La
mezcla de reacción resultante de color púrpura pálido se trató con
ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 19, 200 mg, 0,61 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y entonces se dejó
atemperar a 25ºC entonces se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminobenzimidazol
(121 mg, 0,91 mmol) y piridina (0,15 mL, 1,82 mmol), y la mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 15 ml). El combinado de fases orgánicas se secó con
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó la
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(150 mg, 56%) en forma de un sólido de color marrón pálido: punto
de fusión > 215ºC; [\alpha]^{23}_{589}= -21,9º
(c=0,041, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{3}S (M^{+}) 445,1227, obtenido
445,1235.
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 16, 50 mg, 0,15 mmol) en cloruro
de metileno (1 mL) se trató con NN-dimetilformamida
(1 gota) y se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción entonces se trató
gota a gota con una solución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de
metileno (0,11 mL, 0,23 mmol) y se agitó a 0ºC durante 30 min. La
mezcla de reacción entonces se trató con una solución de
2-aminoquinolina (33 mg, 0,23 mmol) y piridina (0,06
mL, 0,755 mmol) en NN-dimetilformamida (2,5 mL). La
mezcla de reacción resultante se dejó atemperar a 25ºC entonces se
agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10
mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). El combinado de
fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice,
80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida
(46 mg, 66%) en forma de un aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{25}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 457,1346, obtenido
457,1353.
\newpage
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 19, 200 mg, 0,61 mmol) en cloruro
de metileno (4 mL) se trató con NN-dimetilformamida
(1 gota) y se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción entonces se trató
gota a gota con una solución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de
metileno (0,45 mL, 0,91 mmol) y se agitó a 0ºC durante 30 min. La
mezcla de reacción entonces se trató con una solución de
2-aminoquinolina (131 mg, 0,91 mmol) y piridina
(0,25 mL, 3,03 mmol) en NN-dimetilformamida (10
mL). La mezcla de reacción resultante se dejó atemperar a 25ºC
entonces se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con
agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró,
y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S,
Sílice, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida
(93 mg, 34%) en forma de una espuma de color blanco apagado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{25}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 456,1274, obtenido
456,1268.
Ejemplo
24
Una solución de ácido
4-(metiltio)fenilacético (6,91 g, 37,9 mmol) en metanol (100
mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La
mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 19 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío
para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 ml). La fase orgánica
se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para
obtener éster metílico del ácido
(4-metilsulfanil-fenil)-acético
(7,28 g, 98%) en forma de líquido de color amarillo sin necesidad de
purificación: EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, obtenido 196,0559.
Una solución de éster metílico del ácido
(4-metilsulfanil-fenil)-acético
(7,28 g, 37,1 mmol) en tetracloruro de carbono (150 mL) se trató
lentamente con bromo (2,5 mL, 48,23 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 3 h, en ese momento, la cromatografía en capa
fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material
de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (2,5 mL,
48,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 h adicional a 25ºC y
se trató con una solución 10% de bisulfito sódico acuoso (200 mL).
La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el
tetracloruro de carbono. La fase acuosa resultante se extrajo con
acetato de etilo (3 x 200 mL). El combinado de fases orgánicas se
secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(8,57 g, 84%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, obtenido
273,9661.
Una solución de diisopropilamina (4,8 mL, 34,27
mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y entonces se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (13,8 mL, 34,27 mmol). La mezcla de reacción resultante
se agitó a -78ºC durante 30 min y entonces se trató gota a gota con
una solución de éster metílico del ácido
(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(8,57 g, 31,15 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC
durante 1 h, en ese momento, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (7,85 g, 37,38 mmol) en una pequeña cantidad
de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC entonces se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se trató
con agua (300 mL) y se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. La fase acuosa remenente se extrajo con acetato
de etilo (3 x 150 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 200 ml), se
secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(9,20 g, 83%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, obtenido
356,0435.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(9,20 g, 25,75 mmol) en ácido fórmico (30 mL) se enfrió a 0ºC y
entonces se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno
30% (15,0 mL, 386,25 mmol). La solución resultante se dejó atemperar
a 25ºC entonces se agitó durante 1,5 h. Se añadió una cantidad
adicional de una solución de peróxido de hidrógeno 30% (5,0 mL,
43,00 mmol) y la reacción se agitó a 25ºC durante 3 h. La reacción
se volvió a enfriar 0ºC, se trató con una solución saturada acuosa
de bisulfito sódico, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL).
El combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada
acuosa de bicarbonato sódico (2 x 200 ml), se secó con sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener éster
metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(10,02 g, 100%) en forma de goma incolora que se usó sin necesidad
de purificación. EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, obtenido
388,0343.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(10,02 g, 25,75 mol) en metanol (100 mL) y agua (100 mL) se trató
con hidróxido de litio (15,4 g, 515 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío para eliminar metanol. El residuo acuoso resultante se
acidificó a pH=2 con una solución acuosa 10% de ácido clorhídrico y
se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (1 x 300 mL) y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio (1 x 300 mL). La fase orgánica se secó con sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(9,58 g, 99%) en forma de sólido de color blanco que se usó sin
necesidad de purificación: punto de fusión
149-150ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{19}BrO_{4}S (M+H)^{+} 375,0266,
obtenido 375,0274.
Una solución de ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(100 mg, 0,266 mmol), trietilamina (110 \muL, 0,80 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (187 mg, 0,42 mmol), y
2-aminobenzimidazol (56 mg, 0,42 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) se agitó a 25ºC durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se particionó entre agua y cloruro de metileno. La fase
orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico (1 x 10 ml), agua (1 x 10 ml), y una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 10 mL). La fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 19/1
cloroformo/metanol) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-bromo-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(69 mg, 53%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
> 220ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{24}BrN_{3}O_{3}S(M^{+}) 489,0722,
obtenido 489,0727.
(B) De un modo análogo, se obtuvo:
A partir de ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
y 2-aminobenzotiazol:
N-benzotiazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
165-168ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{23}BrN_{2}O_{3}S_{2}(M^{+})
506,0333, obtenido 506,0330.
A partir de ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
y 2-aminobenzoxazol:
N-benzooxazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
en forma de sólido de color blanco apagado: punto de fusión
102-105ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{23}BrN_{2}O_{4}S(M^{+}) 490,0562,
obtenido 490,0554.
Ejemplo
25
Una solución de
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionic
ácido (preparado tal como en el Ejemplo 24, 100 mg, 0,266 mmol) en
cloruro de metileno (8 mL) se trató con
NN-dimetilformamida seca (2 gotas). La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y entonces se trató gota a gota con una
solución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,15 mL,
0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y
se agitó a 25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se
trató con N,N-diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,63
mmol) seguido de una solución de 2-aminoquinolina
(92 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 17 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se absorbió
en gel de sílice (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400) y se purificó mediante cromatografía
biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de etilo) para
obtener
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida
(122 mg, 92%) en forma de espuma de color blanco; punto de fusión
95-100ºC. EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{25}BrN_{2}O_{3}S (M^{+}) 500,0769, obtenido
500,0775.
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-(metiltio)fenilacético (21,21 g, 116,38 mmol) en metanol
(291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3
mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante
3 d. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al
vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con
éter dietílico (600 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 300 mL). La fase orgánica
se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para
obtener éster metílico del ácido
(4-metilsulfanil-fenil)-acético
(20,95 g, 92%) en forma de un líquido de color amarillo que se usó
sin necesidad de purificación: EI-HRMS m/e
calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, obtenido
196,0559.
Una solución de éster metílico del ácido
(4-metilsulfanil-fenil)-acético
(5,11 g, 26,03 mmol) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató
lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 25ºC durante 4 h, en ese momento, la cromatografía en
capa fina indicó la presencia de una cantidad sustancial de
material de partida. La mezcla de reacción además se trató con más
bromo (1,74 mL, 33,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h
adicionales a 25ºC y se trató con una solución acuosa 10% de
bisulfito sódico (150 mL) La mezcla de reacción se concentró al
vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La fase acuosa
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). El
combinado de fases orgánicas se secó con sulfato sódico, se filtró
y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice
60, malla 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó éster metílico del ácido
(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, obtenido
273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38
mmol) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(7 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y entonces se trató con una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexanos (9,8 mL, 24,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 30 min y entonces se trató gota a gota con una
solución de éster metílico del ácido
(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(6,10 g, 22,17 mmol) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(7 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC
durante 1 h, en ese momento, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mol) en cantidades pequeñas de
tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC entonces se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se trató
con agua (300 mL) y se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato
de etilo (3 x 150 ml). El combinado de fases orgánicas se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 200 ml), se
secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)3-ciclopentil-propionico
(4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, obtenido
356,0435.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(1,07 g, 2,99 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con
ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%
grado, 1,81 g basado en 57%, 5,99 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío para eliminar cloruro de metileno. El residuo resultante se
diluyó con éter dietílico (300 ml). La fase orgánica se lavó con
una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 100 mL), se
secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS
m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344,
obtenido 388,0343.
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(990,0 mg, 2,54 mmol) y cianuro de cobre (I) (273,3 mg, 3,05 mmol)
en NN-dimetilformamida seca (2,5 mL) se calentó a
reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a 25ºC, y la mezcla
de reacción bruta se purificó directamente sin procedimientos
químicos adicionales. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice
60, malla 70-230, 100% hexanos entonces 3/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(646,5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}NO_{4}S
(M^{+}) 335,1191, obtenido 335,1185.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(4,84 g, 14,4 mol) en tetrahidrofurano (25 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (27 mL, 21,6 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2,5 h. La mezcla de
reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y se acidificó
hasta pH=2 con una solución acuosa 10% de ácido clorhídrico. Las
fases se agitaron y se separaron. La fase orgánica resultante se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para
obtener ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
bruto (3,80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que
solidificó en forma de un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo
una muestra analítica mediante recristalización a partir de acetato
de etilo para obtener ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
180-181ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{19}NO_{4}S (M^{+}) 321,1034, obtenido
321,1039.
Una solución de ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(100 mg, 0,311 mmol), trietilamina (0,13 mL, 0,933 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (206 mg, 0,467 mmol), y
2-aminobenzotiazol (70 mg, 0,467 mmol) en cloruro de
metileno (3 mL) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción
bruta se purificó directamente mediante cromatografía biotage (FLASH
40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para obtener
N-benzotiazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(118 mg, 84%) en forma de espuma de color blanco: punto de fusión
115-118ºC (espuma a gel); EI-HRMS
m/e calculado para C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}S_{3} (M^{+})
453,1181, obtenido 453,1173.
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 26, 100 mg, 0,311 mmol),
trietilamina (0,13 mL, 0,933 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (206 mg, 0,467 mmol), y
2-aminobenzoxazol (63 mg, 0,467 mmol) en cloruro de
metileno (3 mL) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (40 mL), una solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico (5 mL), y acetato de etilo (40 ml). Las fases se
separaron, y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH
40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(75 mg, 55%) en forma de espuma de color amarillo: punto de fusión
108-112ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}S (M^{+}) 437,1409, obtenido
437,1409.
\newpage
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 26, 100 mg, 0,311 mmol),
trietilamina (0,13 mL, 0,933 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (206 mg, 0,467 mmol), y
2-aminobenzimidazol (62 mg, 0,467 mmol) en cloruro
de metileno (3 mL) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción bruta se purificó directamente mediante cromatografía
biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/3 hexanos/acetato de etilo) para
obtener
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
(129 mg, 95%) en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión
148-152ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{4}O_{3}S (M^{+}) 436,1569, obtenido
436,1573.
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 26, 125 mg, 0,389 mmol) en
cloruro de metileno (3 mL) se trató con
NN-dimetilformamida (1 gota) y se enfrió 0ºC. La
mezcla de reacción entonces se trató con cloruro de oxalilo (0,051
mL, 0,583 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó atemperar
a 25ºC entonces se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. El gel de color amarillo resultante se diluyó
con cloruro de metileno (2 mL) y entonces lentamente se añadió una
solución de 2-aminoquinolina (84 mg, 0,583 mmol) y
trietilamina (0,108 mL, 0,778 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 25ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (25 mL), una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N
(5 mL), y acetato de etilo (25 mL). Las fases se separaron, y la
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propio-namida
(50,6 mg, 30%) en forma de espuma de color blanco apagado: punto de
fusión 95-99ºC (espuma a gel);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 447,1617, obtenido
447,1616.
\newpage
Ejemplo
30
Una solución recién preparada de diisopropilamida
de litio (35,3 mL de una solución estoc 0,31M, 10,9 mmol) se enfrió
a -78ºC se trató con ácido
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acético
(1,11 g, 5,0 mmol) en
tetrahidrofurano/1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3:1, 12,4 mL). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1
h, en ese momento, la reacción se trató con una solución de
yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. La
reacción se atemperó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 h. Esta
solución se trató mediante adición lenta de la mezcla de reacción a
una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml). El producto se
extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y éter dietílico (1 x 50
ml). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de
magnesio y sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido
acético) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
66-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, obtenido
305,1174.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)propionico
(7,77 g, 25,3 mmol) en metanol (50 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (0,01 mL). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50
ml), y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (4 x 50 mL).
El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de magnesio y
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(8,48 g, 87,5%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O
(M^{+}) 318,1243, obtenido 318,1240.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(7,0 g, 21,9 mmol) en NN-dimetilformamida (50 mL)
se trató con metanotiolato de sodio (2,61 g, 33,0 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a 100-110ºC durante 24 h. en
ese momento, la reacción se puso en una mezcla de hielo y una
solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (100 ml). Esta mezcla se
extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL) y éter dietílico (1 x 50
mL). El combinado de fases orgánicas se lavó con agua (1 x 75 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 100 ml). La
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 230-400, 85/15 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(2,48g, 35,5%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{21}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 346,1214, obtenido
346,1212.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(2,36 g, 6,81 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) a 25ºC se trató
con ácido 3-cloroperoxibenzoico
(80-85% grado, 9,69 g, 40,1 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. en ese momento, la reacción
se diluyó con cloruro de metileno (75 ml). La solución se lavó
secuencialmente con una solución saturada acuosa de bisulfito
sódico (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio (3 x 75 mL), un solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 75 mL), y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio (3 x 75 mL). La fase orgánica se secó con sulfato
de magnesio y sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío
para obtener éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(2,88 g) en forma de un aceite transparente:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{21}F_{3}O_{4}S (W) 378,1112 obtenido 378,1116.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(2,92 g, 7,72 mmol) en tetrahidrofurano/agua (3: 1,88 mL) se trató
con hidróxido de litio (647 mg, 15,43 mmol). La reacción se agitó a
25ºC durante 3 d. Se eliminó el tetrahidrofurano al vacío. El
residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico
(25 mL). La fase acuosa se acidificó hasta ph=1 con una solución
acuosa 3N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en acetato de
etilo (3 x 75 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). El combinado de
fases orgánicas se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio (2 x 100 mL), se secó con sulfato de magnesio y sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(2,37 g, 84,5%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, obtenido
364,0958.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(182 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (5,0 mL) se enfrió a 0ºC
y entonces se trató con una solución 2,0M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (0,28 mL, 0,56 mmol) y unas pocas gotas de
NN-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 15 min y a 25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción
entonces se trató con una solución de
2-aminoquinolina (153 mg, 1,06 mmol) en
tetrahidrofurano (2 mL) y trietilamina (0,17 mL, 1,20 mmol). Esta
solución se agitó a 25ºC durante 50 h. en ese momento, la reacción
se concentró al vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice
70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida
(140,3 mg, 57,2%) en forma de un sólido de color amarillo pálido:
punto de fusión 90-95ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{25}H_{25}F_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+})
490,1538, obtenido 490,1532.
Ejemplo
31
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 30, 182 mg, 0,50 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (332 mg, 0,75 mmol), y
2-aminobenzotiazol (113 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) a 25ºC se trató con trietilamina (0,21 mL, 1,50
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 48 h. La mezcla
de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se
lavó con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (1 x 25 mL),
agua (1 x 25 ml), y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio
(3 x 25 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
biotage (FLASH 40S, Sílice, 70/30 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida
(205 mg, 82,6%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
105-110ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+})
496,1102, obtenido 496,1102.
(B) De un modo análogo se obtuvieron:
A partir de 2-aminobenzimidazol y
ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3trifluorometil-fenil)-propionico:
N-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
168-171ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{29}F_{3}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 479,1490,
obtenido 479,1489.
A partir de 2-aminobenzoxazol y
ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionico:
N-Benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida
en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión
100-105ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 480,1330,
obtenido 480,1329.
Ejemplo
32
Una solución de
4-cloro-3-nitrofenilacetamida
(2,00 g, 9,32 mmol) en metanol (40 mL) se trató con resina de
intercambio iónico Amberlist® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 64 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se filtró para eliminar la resina de
intercambio iónico Amberlist® 15. El filtrado se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
4-cloro-3-nitrofenilacético
(1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4}
(M^{+}) 229,0142, obtenido 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9
mmol) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(15 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexanos (9,56 mL, 23,9 mmol) durante un período de 10 min. La
mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC
durante 20 min y lentamente se trató con una solución de éster
metílico del ácido
4-cloro-3-nitrofenilacético
(5,00 g, 21,8 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano
durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se volvió de
color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1 h, en ese momento, se añadió gota a gota una
solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 mol) en pequeñas
cantidades de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó
a -78ºC y entonces se dejó atemperar a 25ºC entonces se agitó
durante 48 h. La mezcla de reacción se trató con una solución
saturada acuosa de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de
reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de
etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 4/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propionico
(2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, obtenido
311,0927.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propionico
(1,00 g, 3,21 mmol) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmol)
en dimetil sulfóxido (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 h. La
mezcla de reacción negrase puso en hielo (20 g), resultando en la
formación de una sustancia pegajosa de color marrón. La mezcla
resultante entonces se trató con acetato de etilo (50 mL) y agua (50
mL), y las fases se separaron. La fase acuosa además se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). El combinado de fases orgánicas se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(0,95 g, 84%) en forma de aceite de color amarillo:
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, obtenido
356,1175.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(1,17 g, 3,29 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (6,17 mL, 4,94 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (50 mL), una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico (10 ml), y acetato de etilo (50 mL). Las fases se
separaron, y la fase acuosa además se extrajo con acetato de etilo
(2 x 50 ml). El combinado de fases orgánicas se secó con sulfato de
magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(993 mg, 88%) en forma de una espuma de color amarillo que contenía
pequeñas impurezas. Una pequeña cantidad de la espuma de color
amarillo (50 mg) se re-purificó usando la
cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 entonces 1/1
hexanos/acetato de etilo) para obtener ácido
3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitrofenil)-propionico
en forma de espuma de color blanco: punto de fusión
114-118ºC (espuma a gel); FAB-HRMS
m/e calculado para C_{15}H_{19}NO_{6}S (M+H)^{+}
342,1011, obtenido 342,1014.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(50 mg, 0,15 mmol), trietilamina (0,060 mL, 0,44 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (98 mg, 0,22 mmol), y
2-aminobenzotiazol (33 mg, 0,22 mmol) en
NN-dimetilformamida (3 mL) se agitó a 25ºC durante
3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL), una solución
acuosa 1N de ácido clorhídrico (5 mL), y acetato de etilo (25 mL).
Las fases se separaron. La fase orgánica resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 25 mL), se secó
con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida
(31 mg, 45%) en forma de espuma de color amarillo pálido: punto de
fusión 108-113ºC (espuma a gel);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}O_{5}S_{2} (M^{+}) 473,1079, obtenido
473,1077.
Ejemplo
33
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 32, 50 mg, 0,15 mmol),
trietilamina (0,060 mL, 0,44 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (98 mg, 0,22 mmol), y
2-aminobenzoxazol (30 mg, 0,22 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 mL) se agitó a 25ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción entonces se diluyó con agua (25 ml), una solución
acuosa 1N de ácido clorhídrico (5 mL), y acetato de etilo (25 mL).
Las fases se separaron. La fase orgánica resultante se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 25 mL), se secó
con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida
(13 mg, 19,5%) en forma de un sólido de color amarillo: punto de
fusión 106-110ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O_{6}S (M^{+}) 457,1308,
obtenido 457,1323.
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 32, 50 mg, 0,15 mmol),
trietilamina (0,060 mL, 0,44 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetil-amino)fosfonio
hexafluorofosfato (98 mg, 0,22 mmol), y
2-aminobenzimidazol (30 mg, 0,22 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (3 mL) se agitó a 25ºC
durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), una
solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (5 mL), y acetato de etilo
(25 mL). Las fases se separaron. La fase orgánica resultante se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 25
ML), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida
(25 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: punto
de fusión 113-117ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 456,1467,
obtenido 456,1465.
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionico
(preparado tal como en el Ejemplo 32, 150 mg, 0,439 mmol),
trietilamina (0,184 mL, 1,32 mmol),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (291 mg, 0,659 mmol), y
2-aminoquinolina (95 mg, 0,659 mmol) en cloruro de
metileno (4 mL) se agitó a 25ºC toda la noche. La mezcla de
reacción bruta se purificó directamente mediante cromatografía
biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para
obtener
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida
(28 mg, 13,6%) en forma de espuma de color blanco: punto de fusión
102-106ºC (espuma a gel); EI-HRMS
m/e calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{5}S (M^{+})
467,1515, obtenido 467,1513.
\newpage
Ejemplo
A
Ensayo de la glucoquinasa: La glucoquinasa
(GK) se ensayó por acoplamiento de la producción de
glucosa-6-fosfato a la generación
de NADH con glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 k unidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc
mesenteroides como enzima del acoplamiento (Esquema 2).
Esquema
2
La GK1 recombinante de hígado humano se expresó
en E. coli como una proteína de fusión glutatión
S-transferasa (GST-GK) [Liang et
al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de
afinidad glutatión-Sefarosa 4B usando el
procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las
propiedades enzimáticas de la GK nativa y GST-GK son
esencialmente idénticos (Liang et al, 1995; Neet et
al., 1990).
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de
cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo plano de Costar
(Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 \muL. La
mezcla de incubación contenía: 25 mM tampón Hepes (pH, 7,1), 25 mM
KCl, 5 mM D-glucose, 1 mM ATP, 1,8 mM NADH, 2 nM
MgCl, 1 \muM sorbitol-6-fosfato,
1 mM ditiotreitol, fármaco a ensayar o 10% DMSO, 1,8 unidades/ml
G6PDH, y GK (ver a continuación). Todos los reactivos orgánicos
eran >98% puros y eran de Boehringer Mannheim a excepción de
D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St
Louis, MO. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se
añadieron a la mezcla de incubación menos GST-GK en
un volumen de 12 \mul para obtener una concentración final de DMSO
de 10%. Esta mezcla se preincubó en una cámara con control de la
temperatura de un espectrofotómetro SPECTRAmax 250 microplaca
(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos
para conseguir un equilibrio de la temperatura y entonces la
reacción empezó por adición de 20 \mul GST-GK.
Tras la adición de la enzima, el incremento de la
densidad óptica (DO) a 340 nm se monitorizó durante un período de
incubación de 10 minutos como medida de la actividad GK. Se añadió
suficiente GST-GK para producir un incremento de la
DO340 de 0,08 a 0,1 unidades durante el período de incubación de 10
minutos en pocillos que contenían 10% DMSO, pero no compuesto del
ensayo. Los experimentos preliminares establecieron que la reacción
de GK fue lineal durante este período de tiempo aún cuando la
presencia de activadores producían un incremento de 5 veces en la
actividad de GK. La actividad de GK en los pocillos control se
comparó con la actividad en los pocillos que contenían compuestos
activadores de la GK del ensayo, y la concentración de activador que
producía un incremento del 50% en la actividad de GK, esto es,
calcular la SC_{1,5}. Todos los compuestos de fórmula I y II
descritos en los ejemplos de síntesis tenían una SC_{1,5} menor o
igual a 30 \muM.
Referencias para el Ejemplo A: Liang, Y.,
Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A.,
Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of
maturity-onset-diabetes-of-
youth (MODY)-associated glucokinase mutations on
the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem.
J. 309: 167-173, 1995; and Neet, K., Keenan, R.
P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in
monomeric glucokinase. Biochemistry
29;770-777, 1990.
Ejemplo
B
A los ratones C57BL/6J mice se les cebó
administrando oralmente con activador de la glucoquinasa (GK) en 50
mg/kg de peso corporal tras un período de ayunas de dos horas. Las
determinaciones de glucosa en sangre se realizaron cinco veces
durante un período de 6 horas de estudio
post-dosis.
Los ratones (n=6) se pesaron y se tuvieron en
ayunas durante un período de dos horas anteriormente a la
administración oral. Los activadores de GK se formularon a 6,76
mg/ml en un vehículo Gelucire (Etanol:Gelucire 44/14: PEG400 c.s.
4:66:30 v/p/v. A los ratones se les administró oralmente 7,5 \muL
de la formulación por gramo de peso corporal equivalentes a una
dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de la dosis, se realizó una
lectura de la glucosa en sangre (tiempo cero)
pre-dosis, cortando una pequeña porción de la cola
del animal (\approx1 mm) y recogiendo 15 \muL de sangre en un
tubo de capilaridad heparinizado para análisis. Tras la
administración de activador de GK, se hicieron lecturas adicionales
de la glucosa en sangre a 1, 2, 4, y 6 horas post dosis a partir de
la herida de la cola. Los resultados se interpretaron comparando los
valores de glucosa en sangre de los 6 ratones tratados con vehículo
en un período de duración del estudio de 6 horas. Los compuestos se
consideraron activos cuando mostraban un descenso estadísticamente
significativo (p<0,05) de glucosa en sangre comparándolo con el
vehículo en dos tiempos del ensayo consecutivos.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se elaboraron mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por comprimido | |
| Compuesto de fórmula I | 10,0-100,0 | |
| Lactosa | 125,0 | |
| Almidón de maíz | 75,0 | |
| Talco | 4,0 | |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
Ejemplo
B
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por cápsula | |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 | |
| Lactosa | 150,0 | |
| Almidón de maíz | 20,0 | |
| Talco | 5,0 |
Claims (20)
1. Un compuesto seleccionado del grupo
consistente en una amida de fórmula I-0:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
M es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un alquilo con de 1 a 3 átomos de
carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o
perfluoro-metilo;
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de
carbono o 2-propilo;
R^{5} es halógeno;
R^{6} es halógeno; W es O, S o NH;
Cada Y es independientemente CH o N;
Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de
carbono;
las líneas de puntos colectivamente representan 0
ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo
heterocíclico; y
* denota un átomo de carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo consistente en una amida de fórmula
Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es un alquilo con de 1 a 3 átomos de
carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o
perfluoro-metilo;
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de
carbono o 2-propilo;
Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de
carbono;
W es O, S ó NH; y
* denota un carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo consistente en una amida de fórmula
Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de
carbono o 2-propilo;
R^{5} es halógeno;
R^{6} es halógeno;
Z es
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o -CH=CR^{4}-CH=CH-, en donde R^{4} es
hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de
carbono;
W es O, S o NH; y
* denota un carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo consistente en una amida de fórmula
IIa:
en
donde
R^{1} es un alquilo con de 1 a 3 átomos de
carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o
perfluoro-metilo;
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de
carbono o 2-propilo;
cada Y es independientemente CH o N;
las líneas de puntos colectivamente representan 0
ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo
heterocíclico; y
* denota un átomo de carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo consistente en una amida de fórmula
IIb:
en
donde
R^{3} es un cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de
carbono o 2-propilo;
R^{5} es halógeno;
R^{6} es halógeno;
cada Y es independientemente CH o N;
las líneas de puntos colectivamente representan 0
ó 2 dobles enlaces adicionales en la estructura del anillo
heterocíclico; y
* denota un átomo de carbono asimétrico;
y una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4, en donde R^{1} es metilo.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 5, en donde R^{5} y R^{6} con cada uno
independientemente cloro o fluoro.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 ó 5, en donde R^{5} y R^{6} son cloro.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 ó 5, en donde Y es CH.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 ó 5, en donde las líneas de puntos
colectivamente representan 2 dobles enlaces adicionales en la
estructura del anillo heterocíclico.
11. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{3} es cicloalquilo con de 4
a 7 átomos de carbono.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde R^{3} es ciclopentilo.
13. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde la amida está en la configuración
"R" en el átomo de carbono asimétrico mostrado.
14. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 seleccionado del grupo consistente en:
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(4-metano-sulfonil-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-fluoro-benzo-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-il)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-benzooxazol-2-il-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida,
y
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-quinolin-2-il-propionamida.
15. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 seleccionado del grupo consistente en:
N-Benzotiazol-2-il-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida,
y
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-quinolin-2-il-propionamida.
16. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
17. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 16 que comprende
combinar un compuesto de fórmula 1-0 de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un vehículo y/o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
18. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para usarlos como una sustancia
terapéuticamente activa.
19. El uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento o
prevención de la diabetes tipo II.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
dicho proceso comprende:
- (a)
- condensación de un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{3} es cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono o 2-propilo; R^{11} es halógeno o una alquil sulfona de 1 a 3 átomos de carbono, y R^{12} es halógeno cuando R^{11} es halógeno y R^{12} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o perfluoro-metilo cuando R^{11} es una alquil sulfona;
- con un compuesto de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{14} es hidrógeno cuando las líneas de puntos representan 0 dobles enlaces adicionales, y R^{14} es hidrógeno, halo, o una alquil sulfona con de 1 a 3 átomos de carbono cuando las líneas de puntos representan 2 dobles enlaces adicionales;
mediante acoplamiento de péptidos convencional
para producir el compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{14} son como se han definido anteriormente:
- (b)
- condensación de un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R^{3} es cicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono o 2-propilo; R^{11} es halógeno o una alquil sulfona de 1 a 3 átomos de carbono, y R^{12} es halógeno cuando R^{11} es halógeno y R^{12} es hidrógeno, halo, nitro, ciano, o perfluoro-metilo cuando R^{11} es una alquil sulfona;
- con un compuesto de fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde cada Y es independientemente CH o N;
mediante acoplamiento de péptidos convencional
para producir el compuesto de fórmula II
- en donde R^{3}, R^{11}, R^{12} e Y son tal como se han definido anteriormente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163700P | 2000-12-06 | 2000-12-06 | |
| US251637P | 2000-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2256340T3 true ES2256340T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=22952803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01999565T Expired - Lifetime ES2256340T3 (es) | 2000-12-06 | 2001-11-28 | Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6448399B1 (es) |
| EP (1) | EP1341774B1 (es) |
| JP (1) | JP4109111B2 (es) |
| KR (1) | KR100545431B1 (es) |
| CN (1) | CN1226294C (es) |
| AR (1) | AR031627A1 (es) |
| AT (1) | ATE316965T1 (es) |
| AU (2) | AU2002221902B2 (es) |
| BR (1) | BR0115999A (es) |
| CA (1) | CA2429642C (es) |
| DE (1) | DE60117059T2 (es) |
| DK (1) | DK1341774T3 (es) |
| ES (1) | ES2256340T3 (es) |
| GT (1) | GT200100243A (es) |
| MX (1) | MXPA03005119A (es) |
| PA (1) | PA8534301A1 (es) |
| PE (1) | PE20020753A1 (es) |
| PT (1) | PT1341774E (es) |
| UY (1) | UY27055A1 (es) |
| WO (1) | WO2002046173A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200303748B (es) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) * | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MXPA05000130A (es) * | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
| CN1678311A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 诺沃挪第克公司 | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 |
| US6775812B2 (en) * | 2002-07-17 | 2004-08-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Layout design process and system for providing bypass capacitance and compliant density in an integrated circuit |
| EP1549626A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-07-06 | Novartis AG | Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
| ATE374768T1 (de) | 2002-10-03 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7132425B2 (en) | 2002-12-12 | 2006-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators |
| PL378117A1 (pl) * | 2003-02-11 | 2006-03-06 | Prosidion Limited | Tricyklopodstawione związki amidowe |
| WO2004072066A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Prosidion Limited | Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds |
| RU2344132C2 (ru) * | 2003-06-20 | 2009-01-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1 |
| WO2005066145A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Novo Nordisk A/S | Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators |
| EP2048137A1 (en) * | 2004-02-18 | 2009-04-15 | AstraZeneca AB | Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents. |
| KR20070007104A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 화합물 |
| JP4700684B2 (ja) * | 2004-04-02 | 2011-06-15 | ノバルティス アーゲー | ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体 |
| JP2007530631A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法 |
| US20080242869A1 (en) * | 2004-04-21 | 2008-10-02 | Matthew Fyfe | Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds |
| TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| BRPI0514147A (pt) | 2004-08-12 | 2008-05-27 | Prosidion Ltd | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de tratamento profilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de gk é desejável, de tratamento profilático ou terapêutico da hiperglicemia ou diabete e de prevenção da diabete em um ser humano que demosntra hiperglicemia pré-diabética ou toleráncia à glicose prejudicada, e, processo para a preparação do composto |
| GB0423044D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| CA2581619A1 (en) | 2004-10-16 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AU2005301608B2 (en) * | 2004-11-02 | 2012-09-13 | Msd K.K. | Aryloxy-substituted benzimidazole derivatives |
| DE102005012872A1 (de) * | 2005-03-19 | 2006-09-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20110059941A1 (en) * | 2005-05-24 | 2011-03-10 | Peter William Rodney Caulkett | 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators |
| TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0622262A2 (pt) * | 2005-07-09 | 2011-08-09 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto |
| EP2027113A1 (en) * | 2005-07-09 | 2009-02-25 | AstraZeneca AB | Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes |
| US20110053910A1 (en) * | 2005-07-09 | 2011-03-03 | Mckerrecher Darren | 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes |
| JP5281287B2 (ja) * | 2005-07-13 | 2013-09-04 | Ｍｓｄ株式会社 | ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体 |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| WO2007039177A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| GT200600429A (es) * | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
| GT200600428A (es) * | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
| BRPI0618062A2 (pt) * | 2005-11-03 | 2011-08-16 | Prosidion Ltd | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto |
| EP1948614A2 (en) * | 2005-11-18 | 2008-07-30 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| TW200738621A (en) * | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AT503354B1 (de) * | 2006-02-22 | 2008-07-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen |
| EP2001875A2 (en) | 2006-03-08 | 2008-12-17 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| WO2007143434A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Takeda San Diego, Inc. | Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents |
| US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
| US7888504B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| KR20090025358A (ko) | 2006-07-24 | 2009-03-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸 |
| TW200825063A (en) * | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200825060A (en) * | 2006-10-26 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP5419706B2 (ja) * | 2006-12-20 | 2014-02-19 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼアクチベーター |
| WO2008075073A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline compound useful as glk activator |
| TW200831081A (en) * | 2006-12-25 | 2008-08-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase activator |
| EP2116533B1 (en) | 2007-03-07 | 2013-07-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucokinase activator |
| WO2008116107A2 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Takeda San Diego, Inc. | Piperazine derivatives as glucokinase activators |
| AR070107A1 (es) * | 2008-01-15 | 2010-03-17 | Lilly Co Eli | R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia |
| AU2009205070A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Astellas Pharma Inc. | Phenyl acetamide derivative |
| US8258134B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
| US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| SI2275414T1 (sl) | 2008-04-28 | 2015-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., | Ciklopentilakrilamidni derivat |
| WO2010015849A2 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 414 |
| US8653099B2 (en) | 2008-08-19 | 2014-02-18 | Janssen Pharmaceutica | Cold menthol receptor antagonists |
| PE20110303A1 (es) | 2008-09-11 | 2011-05-21 | Pfizer | Derivados de heteroaril acetamidas como activadores de glucoquinasa |
| GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| EP2406253B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-07-03 | Pfizer Inc. | Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors |
| AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
| AR076221A1 (es) * | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
| US8222416B2 (en) * | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
| CN102959076B (zh) | 2010-03-31 | 2015-09-16 | 斯克里普斯研究所 | 重编程细胞 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9580471B2 (en) | 2011-03-01 | 2017-02-28 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparing guanylate cyclase C agonists |
| ES2489297B1 (es) | 2013-01-22 | 2015-06-10 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| EP2878339A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
| EP3845526A1 (en) | 2015-05-15 | 2021-07-07 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Method for the preparation of tetrahydroquinolinone compounds having ror-gamma modulating activity |
| AR109950A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-02-06 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| JP2021526130A (ja) | 2018-06-12 | 2021-09-30 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用 |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3840550A (en) * | 1971-05-24 | 1974-10-08 | Ciba Geigy Corp | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles |
| US6320050B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| PT1169312E (pt) * | 1999-03-29 | 2005-01-31 | Hoffmann La Roche | Activadores de glicocinase |
-
2001
- 2001-11-28 ES ES01999565T patent/ES2256340T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 DE DE60117059T patent/DE60117059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 AU AU2002221902A patent/AU2002221902B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 AT AT01999565T patent/ATE316965T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01999565A patent/EP1341774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 JP JP2002547912A patent/JP4109111B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 KR KR1020037007517A patent/KR100545431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2190202A patent/AU2190202A/xx active Pending
- 2001-11-28 DK DK01999565T patent/DK1341774T3/da active
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013870 patent/WO2002046173A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-28 CN CNB018194494A patent/CN1226294C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 CA CA002429642A patent/CA2429642C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 PT PT01999565T patent/PT1341774E/pt unknown
- 2001-11-28 BR BR0115999-2A patent/BR0115999A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 PE PE2001001217A patent/PE20020753A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-04 US US10/007,091 patent/US6448399B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 PA PA20018534301A patent/PA8534301A1/es unknown
- 2001-12-04 US US10/006,170 patent/US6545155B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 AR ARP010105639A patent/AR031627A1/es unknown
- 2001-12-04 US US10/006,168 patent/US6441184B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 UY UY27055A patent/UY27055A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 GT GT200100243A patent/GT200100243A/es unknown
-
2003
- 2003-05-14 ZA ZA200303748A patent/ZA200303748B/en unknown
- 2003-06-06 MX MXPA03005119A patent/MXPA03005119A/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2429642C (en) | 2007-11-20 |
| MXPA03005119A (es) | 2004-10-15 |
| PE20020753A1 (es) | 2002-08-27 |
| EP1341774A1 (en) | 2003-09-10 |
| US6448399B1 (en) | 2002-09-10 |
| US20020103241A1 (en) | 2002-08-01 |
| DE60117059T2 (de) | 2006-10-26 |
| GT200100243A (es) | 2002-06-04 |
| JP4109111B2 (ja) | 2008-07-02 |
| CA2429642A1 (en) | 2002-06-13 |
| US20020103199A1 (en) | 2002-08-01 |
| WO2002046173A1 (en) | 2002-06-13 |
| ATE316965T1 (de) | 2006-02-15 |
| CN1226294C (zh) | 2005-11-09 |
| AU2002221902B2 (en) | 2006-11-23 |
| US20020107396A1 (en) | 2002-08-08 |
| KR100545431B1 (ko) | 2006-01-24 |
| DE60117059D1 (de) | 2006-04-13 |
| JP2004517087A (ja) | 2004-06-10 |
| KR20030068555A (ko) | 2003-08-21 |
| US6545155B2 (en) | 2003-04-08 |
| PA8534301A1 (es) | 2002-08-26 |
| US6441184B1 (en) | 2002-08-27 |
| UY27055A1 (es) | 2002-07-31 |
| ZA200303748B (en) | 2004-08-16 |
| BR0115999A (pt) | 2003-09-30 |
| EP1341774B1 (en) | 2006-02-01 |
| CN1476438A (zh) | 2004-02-18 |
| PT1341774E (pt) | 2006-05-31 |
| DK1341774T3 (da) | 2006-06-12 |
| AR031627A1 (es) | 2003-09-24 |
| AU2190202A (en) | 2002-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2256340T3 (es) | Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa. | |
| ES2230309T3 (es) | Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con ativadores de qucokinasa. | |
| AU2002221902A1 (en) | Fused heteroaromatic glucokinase activators | |
| US6482951B2 (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators | |
| US6433188B1 (en) | Fused heteroaromatic glucokinase activators | |
| ES2243547T3 (es) | Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa. | |
| ES2243541T3 (es) | Tetrazolil-fenil acetamida como activadores de glucoquinasa. | |
| JP3971189B2 (ja) | ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質 | |
| KR100502032B1 (ko) | 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제 | |
| ES2276097T3 (es) | Fenilacetamidas sustituidas y su empleo0 como activadores de glucoquinasa. | |
| AU2001287600A1 (en) | Alpha-acyl and Alpha-heteroatom-substituted Benzene Acetamide Glucokinase Activators | |
| AU2002238415A1 (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators |