JP4109111B2 - 縮合複素環式芳香族グルコキナーゼアクチベーター - Google Patents

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Description

グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見い出される４つのヘキソキナーゼの１つである〔Colowick, S.P.,「酵素（The Enzymes）」、第９巻（P. Boyer編）Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第１工程、即ち、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されており、主として膵β細胞及び肝実質細胞に見い出される。更に、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を演じていることが知られている、これら２つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L.及び Ruderman, N.B.,「ジョスリンの糖尿病（Joslin's Diabetes）」（C.R. KhanとG.C. Wier 編）, Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大値の半分の活性を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３つのヘキソキナーゼは、ずっと低い濃度（＜１mM）のグルコースで飽和する。したがって、ＧＫ経路を通るグルコースの流れは、血中グルコースの濃度が、炭水化物含有食により空腹時（５mM）から食後（≒１０〜１５mM）レベルに上昇するにつれて高まる〔Printz, R.G., Magnuson, M.A.,及びGranner, D.K.,「年次総説栄養（Ann. Rev. Nutrition）」, 第１３巻（R.E. Olson, D.M. Bier,及びD.B. McCormick編）, Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの知見は、ＧＫが、β細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説を１０年以上前に導いた（Meglasson, M.D.とMatschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。ここ数年の間に、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが、全身のグルコースホメオスタシスにおいて実際に決定的に重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生から数日以内に死亡するが、一方ＧＫを過剰発現する動物は、耐糖能が改善されている（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら、Cell 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら、FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の上昇は、β細胞のＧＫを介してインスリン分泌上昇につながり、そして肝細胞のＧＫを介してグリコーゲン沈着の上昇及び恐らくグルコース産生の低下につながっている。
II型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能消失突然変異により引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら、Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する追加的証拠は、酵素活性が増大したＧＫの変異体を発現する患者の確認により提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度の不適切な上昇と関係した空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら、New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数には見い出されないが、ＧＫを活性化し、これによりＧＫセンサー系の感受性を増大させる化合物は、それでも全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖の治療において有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増大させ、そしてこのことが、インスリン分泌の増大につながるであろう。このような薬剤は、II型糖尿病の治療に有用であろう。
本発明は、式（I-0）：
Figure 0004109111
〔式中、
Ｍは、下記式：
Figure 0004109111
で表され；
Ｑは、下記式：
Figure 0004109111
で表され；
Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；Ｒ5は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；Ｒ6は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；そして点線は、集合的に複素環構造中の０個又は２個の追加の二重結合を表す〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む化合物を提供する。
好ましい側面において、本発明は、式（Ia）：
Figure 0004109111
〔式中、Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；そしてＷは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩；あるいは式（Ib）：
Figure 0004109111
〔式中、Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；Ｒ5は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；Ｒ6は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；そしてＷは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩；あるいは式（IIa）：
Figure 0004109111
〔式中、Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；点線は、集合的に複素環構造中の０個又は２個の追加の二重結合を表す〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩；あるいは式（IIb）：
Figure 0004109111
〔式中、Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；Ｒ5は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；Ｒ6は、ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦであり；各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；そして点線は、集合的に複素環構造中の０個又は２個の追加の二重結合を表す〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む化合物を提供する。
式（I-0）、（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）において、＊は、不斉炭素を示す。式（I-0）、（Ia）、（Ib）、（IIa）又は（IIb）の化合物は、ラセミ体として、又は示される不斉炭素で「Ｒ」立体配置のいずれかで存在してよい。単離された「Ｒ」エナンチオマーである化合物が好ましい。
式（I-0）、（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが認められている。グルコキナーゼアクチベーターは、II型糖尿病の治療においてインスリン分泌を上昇させるのに有用である。
本発明はまた、式（I-0）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。更に本発明は、治療活性物質としてのこのような化合物の使用、更にはII型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のためのこれらの使用に関する。本発明は更に、式（I-0）の化合物の製造方法に関する。加えて、本発明は、II型糖尿病の予防的又は治療的処置のための方法に関し、そしてこの方法は、式（I-0）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。
式（I-0）、（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の好ましい実施態様において、Ｒ3は、シクロペンチル基である。
式（I-0）、（IIa）及び（IIb）において、点線は、集合的に複素環中の０個又は２個、好ましくは２個の追加の二重結合を表す。一例として、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドでは、複素環中に２個の追加の二重結合が存在する。
式（Ia）及び（IIa）のある好ましいアミドにおいて、Ｒ1は、ＣＨ3であり、そしてＲ2は、Ｈである。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドである。
式（Ia）及び（IIa）の更に別の好ましいアミドにおいて、Ｒ1は、ＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＲ2は、ハロである。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；及び２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドである。
式（Ia）及び（IIa）のまた更に別の好ましいアミドにおいて、Ｒ1は、ＣＨ3であり、そしてＲ2は、ＣＮである。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；及び２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドである。
式（Ia）及び（IIa）の更に他の好ましいアミドにおいて、Ｒ1は、ＣＨ3であり、そしてＲ2は、ＣＦ3である。このようなアミドの例は、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；及びＮ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミドである。
式（Ia）及び（IIa）のまた更に別の好ましいアミドにおいて、Ｒ1は、ＣＨ3であり、そしてＲ2は、ＮＯ2である。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド；及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドである。
式（Ia）及び（Ib）のあるアミドにおいて、Ｗは、Ｏである。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド；及びＮ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミドを含む。
式（Ia）及び（Ib）の他のあるアミドにおいて、Ｗは、Ｓである。このようなアミドの例は、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド；及びＮ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを含む。
式（Ia）及び（Ib）の更に他のアミドにおいて、Ｗは、ＮＨである。このようなアミドの例は、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド；及びＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミドを含む。
式（Ia）及び（Ib）のまた他のアミドにおいて、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ4は、ハロ、メチルスルホン又はエチルスルホンである。このようなアミドの例は、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド；及び３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミドを含む。
式（Ib）及び（IIb）のある好ましいアミドにおいて、Ｒ5とＲ6は、両方ともＣｌであるか、又はＲ5とＲ6は、両方ともＦである。最も好ましくは、Ｒ5とＲ6は、両方ともＣｌである。
式（IIa）及び（IIb）のあるアミドにおいて、両方のＹは、ＣＨである。このようなアミドの例は、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドを含む。
式（IIa）及び（IIb）の他のあるアミドにおいて、少なくとも一方のＹは、Ｎである。
式（IIa）及び（IIb）の更に他のアミドにおいて、点線は、集合的に２個の追加の二重結合を表す。このようなアミドの例は、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド；及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドを含む。
式（IIa）及び（IIb）のまた他のアミドにおいて、点線は、集合的に０個の追加の二重結合を表す。
式（I-0）、（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の化合物において、好ましい置換基Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、シクロペンチルが特に好ましい。式（I-0）、（Ia）及び（IIa）の化合物において、好ましい置換基Ｒ1は、メチルである。式（I-0）、（Ib）及び（IIb）の化合物において、好ましい置換基Ｒ5及びＲ6は、クロロである。式（I-0）、（IIa）及び（IIb）の化合物において、好ましい置換基Ｙは、ＣＨであり、そして点線は、好ましくは集合的に複素環構造中の２個の追加の二重結合を表す。
１つの好ましい実施態様において、式（I-0）の化合物中、
Ｍは、下記式：
Figure 0004109111
で表され；
Ｑは、下記式：
Figure 0004109111
で表され；
Ｒ1は、メチルであり；Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、シクロペンチルであり；Ｒ5及びＲ6は、Ｃｌであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；各Ｙは、ＣＨであり；Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又はメチルスルホニルである）であり；点線は、集合的に複素環構造中の２個の追加の二重結合を表し；そして＊は、不斉炭素原子を意味する。
別の好ましい実施態様において、式（Ia）の化合物中、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ2は、水素、ハロ（好ましくはクロロ又はブロモ）、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、シクロペンチルであり；Ｚは、−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素である）であり；Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして＊は、不斉炭素を意味する。
別の好ましい実施態様において、式（Ib）の化合物中、Ｒ3は、シクロペンチルであり；Ｒ5及びＲ6は、Ｃｌであり；Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ（好ましくはフルオロ）、又はメチルスルホニルである）であり；Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして＊は、不斉炭素を意味する。
別の好ましい実施態様において、式（IIa）の化合物中、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ2は、水素、ハロ（好ましくはクロロ又はブロモ）、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3は、シクロペンチルであり；Ｙは、ＣＨであり；点線は、集合的に複素環構造中の２個の追加の二重結合を表し；そして＊は、不斉炭素原子を意味する。
別の好ましい実施態様において、式（IIb）の化合物中、Ｒ3は、シクロペンチルであり；Ｒ5及びＲ6は、Ｃｌであり；Ｙは、ＣＨであり；点線は、集合的に複素環構造中の２個の追加の二重結合を表し；そして＊は、不斉炭素原子を意味する。
本発明の好ましい化合物は、下記：
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、及び
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
よりなる群から選択される。
本発明の最も好ましい化合物は、下記：
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、及び
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
である。
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語及び「ハロ」という用語は、他に記載がなければ、４つ全てのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。好ましいハロゲンは、塩素である。
本出願全体を通して使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルのような、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、非置換であっても、又は１つ以上の位置でハロゲン、ニトロ、低級アルキル、若しくは低級アルコキシ置換基で置換されていてもよい、フェニル、トリルなどのような、アリール単核芳香族炭化水素基、並びに非置換であっても、又は１つ以上の上述の基で置換されていてもよい、ナフチル、アントリル、及びフェナントリルのような、多核アリール基を意味する。好ましいアリール基は、置換及び非置換の単核アリール基、特にフェニルである。
本明細書において使用される「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシのような、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖アルコキシ基の両方を含む。
本明細書において使用される「低級アルカン酸」という用語は、プロピオン酸、酢酸などのような、２〜７個の炭素原子を含む、低級アルカン酸を意味する。
「アロイル」という用語は、ＣＯＯＨ部分の水素基が脱離されている、アリールが、前記と同義である、芳香族酸を意味する。好ましいアロイル基には、ベンゾイルがある。
本明細書において使用される「低級アルキルチオ」は、チオ基が、分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が、分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルである。
本明細書において使用される「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシのような、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖アルコキシ基の両方を含む。
反応の進行中に、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような、種々の官能基は、従来の加水分解性エステル又はエーテル保護基を介して保護される。本明細書において使用される「加水分解性エステル又はエーテル保護基」という用語は、カルボン酸又はアルコールを保護するために従来から使用される、加水分解により、それぞれヒドロキシル又はカルボキシル基を生成させることができる、任意のエステル又はエーテルを表す。このような目的に有用な、典型的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸、又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されているものである。このような基を生成させるために利用できる活性化酸には、アリール又は低級アルカン酸から誘導される、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物又は酸臭化物がある。無水物の例は、無水酢酸、安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導された無水物、並びに低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば、無水コハク酸、更にはクロロギ酸エステル（例えば、トリクロロギ酸エステル及びクロロギ酸エチルが好ましい）である。アルコールのための適切なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのような、テトラヒドロピラニルエーテルである。他には、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルのようなアロイルメチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル（例えば、メトキシメチル）又はアリルエーテル又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルがある。
「アミノ保護基」という用語は、開裂して遊離アミノ基を生成することができる、任意の従来のアミノ保護基を表す。好ましい保護基は、ペプチド合成において利用されている従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、約ｐＨ２．０〜３の弱酸性条件下で開裂しうるアミノ保護基である。殊に好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、ベンジルカルバマート（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）である。
本明細書において使用される「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機両方の薬学的に許容しうる酸との任意の塩を含む。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような、任意の薬学的に許容しうる塩基塩を含む。このような塩は、標準法を用いて当業者には全く容易に生成させることができる。
式（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から出発して、以下の反応スキームにより調製することができる：
Figure 0004109111
ここで、Ｒ11は、Ｃｌ、Ｆ又は１〜３個の炭素原子のアルキルスルホンであり、そしてＲ11が、Ｃｌ又はＦであるとき、Ｒ12は、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ11が、アルキルスルホンであるとき、Ｒ12は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；Ｒ3、Ｗ及びＹは、上記と同義であり、点線は、複素環中の０個又は２個の追加の二重結合を表し、点線が、０個の追加の二重結合を表すとき、Ｒ14は、水素であり、そして点線が、２個の追加の二重結合を表すとき、Ｒ14は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンであり、Ｒ15は、加水分解性エステル基であり、そしてＸは、ハロゲン原子、好ましくはＢｒ又はＩである。
Ｒ12が、水素であり、そしてＲ11が、メルカプト（４−メルカプトフェニル酢酸）、メチルチオ（４−メチルチオフェニル酢酸）、又はメチルスルホニル（４−メチルスルホニルフェニル酢酸）である、式（Ｖ）のカルボン酸は、既知である。Ｒ11とＲ12の両方が、クロロ又はフルオロ（それぞれ、３，４−ジクロロフェニル酢酸及び３，４−ジフルオロフェニル酢酸）である、式（Ｖ）のカルボン酸は、既知である。Ｒ11が、フルオロであり、そしてＲ12が、クロロである、式（Ｖ）のカルボン酸（３−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸）もまた、既知である。Ｒ11及びＲ12の目的の置換を生成させるために更に化学修飾が必要であれば、カルボン酸は、任意の従来からのエステル化方法を用いて、低級アルキルアルコールの対応するエステルに変換することができる。
後述の全ての反応は、式（VI）又は（VIII）のカルボン酸の低級アルキルエステルに行われることになるか、あるいは式（Ｖ）又は（IX）のカルボン酸自体に行ってもよい。
Ｒ11が、クロロであり、そしてＲ12がフルオロである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、市販の４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を出発物質として使用することができる。この反応手順において、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸は、最初に対応する塩化アシルに変換される。塩化アシルにカルボン酸を変換する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。この塩化アシルは次に、ハロゲン化アシルを、炭素が１個追加されたカルボン酸に変換するアルント−アイシュテルト（Arndt-Eistert）合成により、対応する４−クロロ−３−フルオロフェニル酢酸に変換する（例えば、Skeean, R.W.; Goel, O.P., Synthesis 1990, 628を参照のこと）。
Ｒ12が、水素であり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、既知の４−メルカプトフェニル酢酸を出発物質として使用することができる。Ｒ12が、水素であり、そしてＲ11が、メルカプトである、式（Ｖ）の化合物は、従来法により（例えば、ハロゲン化アルキルで）式（Ｖ）の対応する低級アルキルチオ化合物にアルキル化することができる。この低級アルキルチオ化合物は次に、酸化により式（Ｖ）の対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化するための任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
これに対して、Ｒ12が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、既知の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を出発物質として使用することができる。この反応において、低級アルキルチオールによる芳香族フッ素基の求核置換の任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる（例えば、Boswell, G.E.; Licause, J.F., J. Org. Chem. 1995, 6592；Sheikh, Y.M.ら、J. Org. Chem. 1982, 4341；Brown, F.C.ら、J. Org. Chem. 1961, 4707を参照のこと）。一旦、Ｒ12が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物が入手できれば、従来の酸化方法を用いて、これらを、Ｒ12が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、対応する式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
Ｒ12が、ブロモであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、上述のように製造される、Ｒ12が、水素であり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、化合物を出発物質として使用することができる。Ｒ12が、水素であり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）のフェニル酢酸誘導体は、臭素化することができる。芳香族臭素化の任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる（例えば、Wrobel, J. ら、J. Med. Chem. 1989, 2493を参照のこと）。一旦、Ｒ12が、ブロモであり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物が入手できれば、酸化により、これらを、Ｒ12が、ブロモであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、対応する式（Ｖ）の化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
これに対して、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）又は（VI）の化合物を製造したいならば、既知の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミドを出発物質として使用することができる。この反応手順において、第１級カルボキサミドをカルボン酸又はカルボン酸エステルに変換する任意の従来法を使用して、この変換を行うことができる（例えば、Greenlee, W.J.; Thorsett, E.D., J. Org. Chem., 1981, 5351を参照のこと）。これらの化合物は次に、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）又は（VI）の化合物に変換することができる。低級アルキルチオールによる芳香族塩素基の求核置換の任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる（例えば、Testaferri, L.ら、Synthesis 1983, 751を参照のこと）。一旦、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）又は（VI）の化合物が入手できれば、酸化により、これらを、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、対応する式（Ｖ）又は（VI）の化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。これに対して、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、クロロである、式（Ｖ）又は（VI）の化合物から、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）又は（VI）の化合物を直接製造したいならば、低級アルカンスルフィナート（メタンスルフィン酸ナトリウムなど）による芳香族塩素基の求核置換の任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる（例えば、Ulman, A.; Urankar, E., J. Org. Chem., 1989, 4691を参照のこと）。
Ｒ12が、クロロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、既知の２−クロロチオフェノールを出発物質として使用することができる。この反応手順において、メルカプト基は、従来法により（例えば、ハロゲン化低級アルキルで）、対応する２−クロロ−１−低級アルキルチオベンゼンにアルキル化することができる。次にこれらの化合物は、対応する３−クロロ−４−（低級アルキルチオ）−フェニル酢酸に変換することができる。最初に、２−クロロ−１−低級アルキルチオベンゼンは、塩化（低級アルキル）オキサリル（例えば、塩化メチルオキサリル又は塩化エチルオキサリルなど）で、フリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化法でアシル化することにより、低級アルキルチオ官能基に対してパラ位のベータ−ケトカルボン酸エステルを生成させる。このベータ−ケトカルボン酸エステルは次に、ベータ−ケトカルボン酸エステルをベータ−ケトカルボン酸に変換するための任意の従来法により、加水分解する。生じたベータ−ケトカルボン酸のウォルフ−キシュナー（Wolff-Kishner）還元により、Ｒ12が、クロロであり、そしてＲ11が、低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物が生成するだろう（例えば、類似の反応手順に関するLevine, S.D., J. Med. Chem. 1972, 1029を参照のこと）。次にこの低級アルキルチオ化合物は、酸化により、対応する式（Ｖ）の低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
これに対して、Ｒ12が、シアノであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、これらの化合物は、Ｒ12が、ブロモであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである化合物から、前述されたように調製することができる。シアノ基転移剤〔シアン化銅（Ｉ）など〕による芳香族臭素基の求核置換の任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。この変換は、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）及び（II）の化合物に変換する前又は後のいずれかに行うことができる。
Ｒ12が、フルオロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造したいならば、これらの化合物は、Ｒ12が、ニトロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである化合物から、前述されたように調製することができる。最初に芳香族ニトロ置換基を、芳香族アミノ基に変換する。ニトロ基をアミンに還元する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。次にアミノ基を、フッ素基に変換することにより、Ｒ12が、フルオロであり、そしてＲ11が、低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。芳香族アミノ基を芳香族フッ素基に変換する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる（例えば、Milner, D.J., Synthetic Commun. 1992, 73; Fukuhara, T.ら、J. Fluorine Chem. 1991, 299を参照のこと）。この変換は、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）又は（II）の化合物に変換する前又は後のいずれかに行うことができる。
式（VII）のハロゲン化アルキルを用いるアルキル化反応には、式（Ｖ）のカルボン酸を直接アルキル化するか、又は最初に任意の従来のエステル化法を用いて対応する式（VI）の低級アルキルアルコールのエステルに変換し、次にアルキル化することができる。反応スキームのアルキル化工程において、式（VII）のハロゲン化アルキルを式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（IX）の化合物を製造するか、又は式（VI）の化合物と反応させることにより、式（VIII）の化合物を製造する。式（Ｖ）及び（VI）の化合物は、有機酸及びアルファ炭素原子を有する有機酸誘導体を表し、そして式（VII）の化合物は、ハロゲン化アルキルであるため、アルキル化は、このカルボン酸のアルファ炭素原子で起こる。この反応は、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのアルファ炭素原子のアルキル化の任意の従来法により行われる。一般に、これらのアルキル化反応において、ハロゲン化アルキルは、酢酸のジアニオン又は酢酸エステルから生成したアニオンと反応する。このアニオンは、リチウムジイソプロピルアミド及びｎ−ブチルリチウム更には他の有機リチウム塩基のような強有機塩基を用いることにより生成させることができる。この反応を実施する際、テトラヒドロフランのような低沸点エーテル溶媒が低温（−８０℃〜約−１０℃が好ましい）で利用される。しかしながら−８０℃〜室温の任意の温度を使用することができる。
式（VIII）の化合物は、カルボン酸エステルを酸に変換するための任意の従来法により、式（IX）の化合物に変換することができる。式（IX）の化合物は、従来のペプチドカップリング法で、式（Ｘ）又は（XI）の化合物と縮合させることにより、それぞれ式（Ｉ）又は（II）の化合物が生成する。この反応を実施する際、第１級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
式（Ｘ）のアミンは、６個の環員を含む芳香環に縮合しているか、又は飽和６員シクロアルキル環に縮合している、５員ヘテロ芳香環である。この５員ヘテロ芳香環は、酸素、硫黄、又は窒素よりなる群から選択される２個のヘテロ原子を含み、そして環炭素により式（Ｉ）に示されるアミド基のアミンに結合している。この５員ヘテロ芳香環は、結合環炭素原子に隣接した第１の窒素ヘテロ原子を含み、そしてＷにより定義される他のヘテロ原子は、硫黄、酸素又は窒素であってよい。縮合点にはヘテロ原子が存在しない。式（Ｘ）により定義される、このような５員複素芳香縮合環は、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、及びテトラヒドロベンゾチアゾールを含む。これらのヘテロ芳香環は、環炭素原子を介してアミド基に結合することにより、式（Ｉ）のアミドを形成している。アミド結合を介して結合することにより、式（Ｉ）の化合物を形成しているヘテロ芳香環の環炭素原子は、置換基を含んでいることはない。
式（XI）のアミンは、６個の環員を含む芳香環に縮合しているか、又は飽和６員シクロアルキル環に縮合している、６員ヘテロ芳香環である。この６員ヘテロ芳香環は、１〜３個の窒素ヘテロ原子を含み、そして環炭素により式（II）に示されるアミド基のアミンに結合している。この６員ヘテロ芳香環は、結合環炭素原子に隣接した第１の窒素ヘテロ原子を含み、そして存在するならば、Ｙは、他の窒素ヘテロ原子の位置を定義する。縮合点にはヘテロ原子が存在しない。式（XI）により定義される、このような６員ヘテロ芳香族縮合環は、例えば、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾトリアジン、及びテトラヒドロキノリンを含む。これらのヘテロ芳香環は、環炭素原子を介してアミド基に結合することにより、式（II）のアミドを形成している。アミド結合を介して結合することにより、式（II）の化合物を形成しているヘテロ芳香環の環炭素原子は、置換基を含んでいることはない。
式（Ｘ）及び（XI）の必要なアミノヘテロ芳香族化合物は、市販されているか、又は報告文献から調製することができる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、不斉炭素原子を有しており、これによって−ＣＨ2Ｒ3基と酸アミド置換基が結合されている。本発明では、この基の好ましい立体配置は、Ｒである。
式（Ｉ）及び（II）の化合物のＲ又はＳ異性体を製造したいならば、これらの化合物は、任意の従来の化学的手段により、目的の異性体として単離することができる。好ましい化学的手段は、式（Ｖ）のフェニル酢酸の不斉アルキル化のためのキラル補助剤としてのプソイドエフェドリンの使用である（例えば、Myers, A.G.ら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 6496 を参照のこと）。式（IX）の目的のＲ酸を生成するには、Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（Ｖ）の化合物は最初に、プソイドエフェドリンの目的のエナンチオマーとして１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリンを使用して、プソイドエフェドリンアミドに変換する。カルボン酸をカルボキサミドに変換する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。プソイドエフェドリンアミドは、ハロゲン化アルキルでの高度にジアステレオ選択的なアルキル化を受けることにより、式（IX）に対応するα置換アミド生成物を与えることができる。このようなジアステレオマー高濃縮アミドは、カルボキサミドをカルボン酸に変換するための従来の酸性加水分解法により、Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（IX）のエナンチオマー高濃縮Ｒカルボン酸に変換することができる。Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、これらの式（IX）のＲカルボン酸は、Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（Ｉ）及び（II）のＲ異性体に変換することができる。この反応を実施する際に、第１級アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（Ｉ）及び（II）の化合物が一旦入手できれば、これらは、酸化により、Ｒ12が、低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ11が、上記と同義である、対応する式（Ｉ）及び（II）のＲ化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
これに対して、Ｒ12が、低級アルキルチオであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（IX）のＲカルボン酸は、最初に、Ｒ12が、低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ11が、上記と同義である、式（IX）のＲ化合物に酸化することができる。アルキルチオ置換基を対応するスルホン基に酸化する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。次にこれらの化合物は、Ｒ12が、低級アルキルスルホニルであり、そしてＲ11が、上記と同義である、対応する式（Ｉ）及び（II）のＲ化合物に変換することができる。この反応を実施する際、ラセミ化を伴わず、第１級アミンをカルボン酸と縮合する任意の従来法を利用して、この変換を行うことができる。
式（Ｉ）又は（II）の化合物のＲ又はＳ異性体を生成するための別の化学的手段は、式（IX）の化合物を光学活性塩基と反応させることである。任意の従来の光学活性塩基を利用して、この分割を行うことができる。好ましい光学活性塩基には、アルファ−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミン及びアルファ−メチルナフチルアミンのような、光学活性塩基がある。この反応を行う際、光学活性有機アミン塩基で有機酸を分割するのに利用される任意の従来法を利用することができる。分割工程において、式（IX）の化合物は、不活性有機溶媒中で光学活性塩基と反応させることにより、式（IX）の化合物のＲ及びＳ異性体両方との光学活性アミンの塩が生成する。これらの塩の形成において、温度と圧力は、決定的に重要ではなく、そして塩形成は、室温及び大気圧で行うことができる。Ｒ及びＳ塩は、分別結晶化のような任意の従来法により分離することができる。結晶化後、それぞれの塩は、酸での加水分解により、Ｒ及びＳ立体配置の式（IX）のそれぞれの化合物に変換することができる。好ましい酸には、硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような、希酸水溶液、即ち、約０．００１Ｎ〜２Ｎの酸水溶液がある。この分割の方法により生成する式（IX）の立体配置は、全反応スキームを通じて維持されて、式（Ｉ）及び（II）の目的のＲ又はＳ異性体が生成する。
式（IX）の化合物のラセミ体の分割はまた、対応するジアステレオマーエステル又はアミドの形成を介して達成することができる。これらのジアステレオマーエステル又はアミドは、式（IX）のカルボン酸をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングすることにより調製することができる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングする任意の従来法を用いて行うことができる。対応する式（IX）の化合物のジアステレオマーは、次に任意の従来の分離法を用いて分離することができる。生じた純粋なジアステレオマーエステル又はアミドを、次に加水分解することにより、対応する純粋なＲ又はＳ異性体が得られる。この加水分解反応は、従来からの既知方法を用いて行うことにより、ラセミ化を伴わずにエステル又はアミドを加水分解することができる。最後に、Ｒ及びＳ異性体の分離はまた、式（IX）の化合物に対応する、任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を用いて達成することができ（例えば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053を参照のこと）、そしてこれによって、対応するキラル酸及びキラルエステルの形成が起こる。このエステル及び酸は、酸をエステルから分離する任意の従来法によって分離することができる。この分割の方法により生成する式（IX）の立体配置は、全反応スキームを通じて維持されて、式（Ｉ）及び（II）の目的のＲ又はＳ異性体が生成する。
実施例に記述される化合物を含む、式（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の全ての化合物は、生物学的活性の実施例Ａの手順により、インビトロでグルコキナーゼを活性化する。このように、これらは、グルコース代謝の流れを増大させ、そしてこれによってインスリン分泌を増大させる。したがって、式（Ia）、（Ib）、（IIa）及び（IIb）の化合物は、インスリン分泌を増大させるのに有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
以下の化合物を試験したが、これらは、生物学的活性の実施例Ｂに記載される検定法により、経口投与されるとインビボの優れたグルコキナーゼアクチベーター活性を持つことが見い出された：
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド。
これらのグルコキナーゼを活性化する能力に基づき、上記式（I-0）の化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用することができる。したがって、前述されたように、式（I-0）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様にこのような医薬の製造法（１つ以上の式（I-0）の化合物、及び必要ならば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、例えば、式（I-0）の化合物を薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と合わせることにより、製剤投与剤形にすることを特徴とする）もまた目的の１つである。
本医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。投与はまた、例えば、坐剤を使用して直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して、局所又は経皮的に；あるいは、例えば、注射液剤を使用して、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に）行うことができる。更には、投与は、舌下に、又は例えばスプレーの剤形でエーロゾルとして行うことができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するのに適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製には、使用しうる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。注射液剤には、使用しうる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。坐剤に、及び局所又は経皮適用には、使用しうる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。本医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。前述されたように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでもよい。製剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、必須である。
好ましい使用の形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与である。式（I-0）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求、並びに適用の様式に依存する。一般には、約１〜１００mg/kg体重/日の用量が検討される。
本発明は、以下の実施例により更に理解が深まるが、これら実施例は、説明の目的で存在するのであって、本明細書に後述される請求の範囲に定義される本発明を限定するものではない。
合成実施例
実施例１
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（１６０mL）中のトリフェニルホスフィン（２８．８０ｇ、１０９．８mmol）及びイミダゾール（１４．９ｇ、２１９．６mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にヨウ素（２７．８７ｇ、１０９．８mmol）でゆっくり処理した。次に反応混合物を、塩化メチレン（１０mL）中のシクロペンチルメタノール（１０．０ｇ、９９．８mmol）の溶液で滴下により処理した。生じた反応混合物が２５℃まで温まるのを待って、そこで４時間撹拌した。次にこの反応混合物を水（５０mL）で希釈して、反応混合物を更に塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で２５℃で濃縮した。生じた固体をペンタン（４×５０mL）で洗浄して、シリカゲルプラグにより濾過した。濾液を真空で２５℃で濃縮することにより、ヨードメチルシクロペンタン（１８．４８ｇ、８８％）を清澄な無色の液体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ6Ｈ11Ｉ（Ｍ+）の計算値２０９．９９０６、実測値２０９．９９１１。
テトラヒドロフラン（２５０mL）中のジイソプロピルアミン（１３．３６mL、１０１．８９mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．０Ｍ溶液（５１mL、１０１．８９mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、このときテトラヒドロフラン（６０mL）及びヘキサメチルホスホルアミド（２０mL）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（９．０８ｇ、４４．３mmol）の溶液をカニューレを介してゆっくり加えた。この鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌させておき、ここでヘキサメチルホスホルアミド（１０mL）中のヨードメチルシクロペンタン（１１．１７ｇ、５３．２mmol）の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に反応混合物が２５℃まで温まるのを待って、１４時間撹拌した。次に反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液の滴下によりｐＨ＝２まで酸性にして、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、クロロホルム、次いで９９／１のクロロホルム／メタノール）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（１０．２８ｇ、８１％）を白色の固体として得た：融点７４．５〜７６．９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値２８６．０５２７、実測値２８６．０５３４。
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（５０mg、０．１７mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（８３mg、０．１９mmol）、トリエチルアミン（０．０４８mL、０．３４mmol）、及び２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール（４０mg、０．２６mmol）の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次に反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈して、層を分離した。有機層を順に１Ｎ塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（５６mg、７９％）を白色の固体として得た：融点１７０〜１７１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）の計算値４２２．０９８６、実測値４２２．０９８２。
実施例２
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
０℃に冷却した塩化メチレン（２．５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、０．１３３ｇ、０．４６５mmol）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．３mL、１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に塩化メチレン（２．５mL）中の２−アミノベンゾチアゾール（０．０８７ｇ、０．５８mmol）の溶液で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、２．１４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を順に水（１×１０mL）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１Ｎ塩酸水溶液（１×１０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（０．０８２ｇ、４２％）を白色の固体として得た：融点１０４〜１０５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）の計算値４１８．０６７３、実測値４１８．０６７４。
実施例３
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、５．００ｇ、１７．４mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２．７７mL、１９．９mmol）、続いて塩化トリメチルアセチル（２．２４mL、１８．２mmol）で処理した。生じた白色のスラリーを−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃で４５分間撹拌した。別のフラスコで、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（８０mL）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２．１４ｇ、１６．５７mmol）の溶液を、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．０Ｍ溶液（８．７mL、１７．４mmol）で処理した。この溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って、更に１０分間撹拌した。ここで、第１の反応混合物を−７８℃に再冷却した。第２の反応混合物を、第１の反応混合物にカニューレを介して５分かけて加えた。合わせた反応液を次に−７８℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃まで温まるのを待って、更に１．５時間撹拌した。ここで、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）の添加により、反応をクエンチして、酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２つの生成物：（１）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｓ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（２．１５ｇ、３３％）を清澄な油状物として：〔α〕23 589＝＋８７．５°（ｃ＝０．１６０、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3（Ｍ+）の計算値３９７．１２１１、実測値３９７．１２１５；及び（２）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．８８ｇ、２８％）を白色の固体として得た：融点７１．９〜７４．６℃；〔α〕23 589＝−２７．６°（ｃ＝０．１８８、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3（Ｍ+）の計算値３９７．１２１１、実測値３９７．１２１２。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（７３mL）及び水（２２mL）中の３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．８８ｇ、４．７２mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（２．１mL）及び水酸化リチウム（３９４mg、９．４mmol）で処理した。反応液を０℃で１時間撹拌した。ここで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１６mL）で反応をクエンチし、続いて０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）を加えた。次にテトラヒドロフランを真空で除去した。残渣を水（４０mL）で希釈して、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。次に水層を、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にして、酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（９２８mg、７０％）を白色の固体として得た：融点７５．１〜７８．３℃；〔α〕23 589＝−５０．３°（ｃ＝０．１００、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値２８６．０５２７、実測値２８６．０５３５。
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２７４mg、１．０４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２１１mg、１．１８mmol）で処理した。生じた帯褐紫色の混合物を、反応混合物が均質になるまで、０℃で５分間撹拌した。次に反応混合物を３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（２００mg、０．７０mmol）で処理した。生じた反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を２−アミノベンゾチアゾール（１５７mg、１．０４mmol）及びピリジン（０．１７mL、２．０９mmol）で処理して、この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌させておいた。生じた反応混合物を水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（２２１mg、７６％）を黄色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−４２．４°（ｃ＝０．０９２、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）の計算値４１８．０６７３、実測値４１８．０６７２。
実施例４
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
０℃に冷却した塩化メチレン（３．３mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、９５．６mg、０．３３mmol）の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．１８mL、０．３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。この反応混合物を０℃で１５分間、及び２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物をテトラヒドロフラン（１．７mL）中の６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１２３mg、０．７３mmol）の溶液及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．７９mmol）で処理した。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ここで、反応液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（１３８．４mg、９５％）を白色の固体として得た：融点１３１〜１３３℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ19ＦＣｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３７．０６５７、実測値４３７．０６６５。
実施例５
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
２５℃の塩化メチレン（１５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、０．２１３ｇ、０．７４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（０．４３４ｇ、０．９８mmol）、及び２−アミノ−６−メタンスルホニルベンゾチアゾール（０．２１９ｇ、０．９６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５mL、４．８８mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を順に水（１×１０mL）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１Ｎ塩酸水溶液（１×１０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（０．２９６ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
実施例６
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２７４mg、１．０４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２１１mg、１．１８mmol）で処理した。生じた帯褐紫色の混合物を、反応混合物が均質になるまで、０℃で５分間撹拌した。次にこの反応混合物を３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、２００mg、０．７０mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃に温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾオキサゾール（１４０mg、１．０４mmol）及びピリジン（０．１７mL、２．０９mmol）で処理して、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌させておいた。生じた反応混合物は、水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（２１４mg、７６％）を明黄色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値４０２．０９０２、実測値４０２．０９０８。
実施例７
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２７４mg、１．０４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２１１mg、１．１８mmol）で処理した。生じた帯褐紫色の混合物を、反応混合物が均質になるまで、０℃で５分間撹拌した。次にこの反応混合物を３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（実施例３と同様に調製、２００mg、０．７０mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃に温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾオキサゾール（１４０mg、１．０４mmol）及びピリジン（０．１７mL、２．０９mmol）で処理して、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌させておいた。生じた反応混合物は、水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（２３４mg、８３％）を明黄色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−３３．１°（ｃ＝０．１６９、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）の計算値４０２．０９０２、実測値４０２．０９０１。
実施例８
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
２５℃の塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、０．３００ｇ、１．０４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（０．７０７ｇ、１．６０mmol）、及び２−アミノベンゾイミダゾール（０．２１３ｇ、１．６mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．４５mL、３．２mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（２０mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（０．３９６ｇ、９５％）を白色の固体として得た：融点１９３．４〜１９６．８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値４０１．１０６２、実測値４０１．１０５８。
実施例９
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２７４mg、１．０４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２１１mg、１．１８mmol）で処理した。生じた帯褐紫色の混合物を、反応混合物が均質になるまで、０℃で５分間撹拌した。次にこの反応混合物を３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（実施例３と同様に調製、２００mg、０．７０mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃に温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾイミダゾール（１３９mg、１．０４mmol）及びピリジン（０．１７mL、２．０９mmol）で処理して、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌させておいた。生じた反応混合物は、水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（１７８mg、６４％）をオフホワイト色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−２６．７°（ｃ＝０．１０５、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ（Ｍ+）の計算値４０１．１０６２、実測値４０１．１０６２。
実施例１０
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（実施例１と同様に調製、１００mg、０．３４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１６６mg、０．３８mmol）、トリエチルアミン（０．０９６mL、０．６８mmol）、及び２−アミノキノリン（７５mg、０．５２mmol）の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次にこの反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈して、層を分離した。有機層を順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（７０mg、５０％）を白色の泡状物として得た：融点１７２〜１７３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ+）の計算値４１２．１１０９、実測値４１２．１１０８。
実施例１１
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（２mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（実施例３と同様に調製、１００mg、０．３５mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次にこの反応混合物を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．２６mL、０．５２mmol）で滴下により処理し、次いで０℃で３０分間撹拌した。生じた反応混合物は次にテトラヒドロフラン（５mL）中の２−アミノキノリン（７５mg、０．５２mmol）及びピリジン（０．１４mL、１．７４mmol）の溶液で処理し、そして反応混合物が２５℃に温まるのを待った。次に反応液を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（９３mg、６５％）を油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ+）の計算値４１２．１１０９、実測値４１２．１１２３。
実施例１２
（Ａ）Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
無水テトラヒドロフラン（１０．３mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中のジイソプロピルアミン（３．２mL、２３．１６mmol）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１０Ｍ溶液（２．３mL、２３．１６mmol）で処理した。生じた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（１０．３mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２．０１ｇ、１１．０３mmol）の溶液で滴下により処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させておき、ここで無水テトラヒドロフラン少量中のヨードメチルシクロペンタン（２．５５ｇ、１２．１３mmol）の溶液を滴下により加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次に真空で濃縮することにより、テトラヒドロフランを除去した。残った水相は、１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にし、次に酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．０１ｇ、３５％）をクリーム色の固体として得た：融点９１〜９３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２６４．１１８４、実測値２６４．１１７７。
ギ酸（７mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（２．５４ｇ、９．６０mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（８．３mL、２０．０mmol）で処理した。生じた溶液が２５℃まで温まるのを待って１時間撹拌した。次に反応液を０℃に再冷却して、水（３０mL）の添加により生成物を沈殿させた。この固体を濾過して乾燥することにより、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（２．４８ｇ、８７％）を白色の固体として得たが、これを更に精製することなく使用した：融点１５４〜１５９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値２９６．１０８２、実測値２９６．１０８０。
塩化メチレン（５mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（５０mg、０．１７mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１１９mg、０．２７mmol）、トリエチルアミン（７０μL、０．５１mmol）、及び２−アミノベンゾチアゾール（４１mg、０．２７mmol）の溶液を２５℃で窒素下２．３３時間撹拌した。この反応混合物を水と塩化メチレンとに分液した。有機層を順に、１Ｎ塩酸水溶液（１×１０mL）、水（１×１０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（４８mg、６６％）を白色の固体として得た：融点２０６〜２０９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）の計算値４２８．１２２８、実測値４２８．１２３３。
（Ｂ）同様に、下記を得た：
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸及び２−アミノベンゾイミダゾールから：白色の固体としてＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド：融点１４４〜１４７℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４１１．１６１５、実測値４１１．１６１７。
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸及び２−アミノベンゾオキサゾールから：白色の固体としてＮ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド：融点２１６〜２２０℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４１２．１４５８、実測値４１２．１４５６。
実施例１３
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（５０ｇ、２７２mmol）の混合物を新たに粉砕した炭酸カリウム（９３．８ｇ、６７９mmol）で処理した。非常に穏やかな発熱が起こり、そこで生じた白色の懸濁液を２５〜２６℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を−１０℃に冷却し、続いて塩化トリメチルアセチル（３５．５mL、２８５mmol）で３０分にわたり処理した。添加の終了後、反応混合物を−１０℃〜−５℃で３０分間撹拌し、次に反応混合物の温度を−１０℃と−４℃の間に維持しながら、１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリン（５９．５ｇ、３５３mmol）で少量ずつ１５分かけて処理した。次に反応混合物を−７℃〜０℃で３時間撹拌した。次いで水（１５０mL）の添加により、反応混合物を０℃でクエンチした。１０分間激しく撹拌後、トルエン（１５０mL）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水（２×１００mL）で洗浄した。合わせた水層をトルエン（１×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を１Ｎ硫酸水溶液（１×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）、及び水／飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（１：１、１×５０mL）で洗浄した。次に生じた有機層を真空で濃縮することにより、白色の固体を得た。この白色の固体を高真空下（０．４mmHg）で一晩乾燥することにより、粗Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（８２．８ｇ、ＨＰＬＣ分析による純度９２．６％）を得た。この物質をトルエン（２２５mL）に還流しながら溶解した。週末にかけて冷蔵庫に静置後、生じた結晶性物質を濾過により回収し、冷トルエン（３×３５mL）で洗浄して、高真空下で乾燥することにより、Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（６６．１ｇ、７３．１％）を白色の結晶として得た：融点１１２〜１１３℃；ＨＰＬＣによる純度９９．６％。ＨＰＬＣ条件は以下のとおりとした：
カラム：ＥＳ Ｓｉ、３μ、５×１５０mm
移動相：ヘプタン中の３０％ ＴＨＦ、１mL/分
検出：ＵＶ、２５９nm
保持時間：２０分
テトラヒドロフラン（４００mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（９８．４mL、４５７mmol）の溶液を−２０℃に冷却し、次に温度を−２０℃と−１５℃の間に維持しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．２９Ｍ溶液（１８２mL、４１８mmol）で３５分かけて処理した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次に温度を−２０℃と−１５℃の間に維持しながら、テトラヒドロフラン（５００mL）中のＮ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド（６６．１ｇ、２０１mmol）の溶液で５０分かけて処理した。生じた黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５１mL、４１８mmol）とヨードメチルシクロペンタン（５０．６ｇ、２３９mmol）との前もって混合しておいた溶液で３０分かけて処理した。生じた反応混合物を０℃で４時間撹拌し、ここで薄層クロマトグラフィー分析を行うと、反応は終了したことが判った。次に反応混合物をトルエン（４００mL）中に注ぎ入れた。有機相を順に、水／飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（１：１、１×１０００mL）、水／飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（１：２、１×１０００mL）、１Ｍ硫酸水溶液（１×８００mL）、水（１×２００mL）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０００mL）で洗浄した。生じた有機層を真空下で濃縮乾固（浴温：３５℃〜４０℃）することにより、粗３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミドを黄色の油状残渣として得た（ＨＰＬＣ分析により９８．５％）。この物質を酢酸エチル（７０mL）に溶解し、次にヘキサン（２００mL）で処理した。この溶液を週末にかけて冷凍庫に貯蔵した。生じた固体を濾過により回収し、冷ヘキサン（約−１０℃、３×３０mL）で洗浄し、次に高真空下で乾燥することにより、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（４８．８ｇ、５９％）を白色の固体として得た：融点８２〜８４℃；ＨＰＬＣ分析により１００％。合わせた濾液及び洗浄液を真空で濃縮して、残渣（３４．４ｇ）を薄層クロマトグラフィー等級のシリカゲルのプラグ（２〜２５μ、７０ｇ）の上に載せた。次にこのシリカゲルプラグをヘキサン／酢酸エチル（４：１、１．５Ｌ）の溶液で洗浄して、合わせた溶出液を真空で濃縮した。生じた淡黄色の油状物を酢酸エチル（３５mL）に溶解し、次にヘキサン（１００mL）で処理した。この溶液を冷蔵庫に一晩貯蔵した。生じた固体を濾過により回収し、冷ヘキサン（約−１０℃、３×２５mL）で洗浄して、高真空下で乾燥することにより、追加バッチの３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（１７．３ｇ、２０．９％）を白色の固体として得た：融点８３〜８５℃；ＨＰＬＣ分析により９９．６％。これら２つの産物を合わせることによって、目的のジアステレオマー、３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（６６．１ｇ、７９．９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりとした：
カラム：ＥＳ Ｓｉ、３μ、５×１５０mm
移動相：ヘプタン中の２０％ ＴＨＦ、１mL/分
検出：ＵＶ、２５９nm
保持時間：９．２分（不用なジアステレオマー）及び１４．４分（目的のジアステレオマー）
ジオキサン（８mL）中の３−シクロペンチル−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（４．００ｇ、９．７２mmol）の溶液を９Ｎ硫酸水溶液（７．７mL）で処理した。この２相混合物を加熱還流（浴温１０８℃）すると、均質な無色の溶液が得られた。１６時間加熱還流後、反応混合物を氷水浴で５℃に冷却し、次に水（２０mL）を滴下して処理することにより、生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を氷水で冷却しながら１時間撹拌後、固体を濾過により回収し、水（４×１０mL）で洗浄し、吸引により乾燥して、粗３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（２．５７ｇ、９６．６％、キラルＨＰＬＣ分析によるｅｅ ９６．３％）を明黄褐色の固体として得た。この物質を還流しながら氷酢酸（５mL）に溶解し、次に水（１mL）で処理することにより結晶化を開始させた。加熱浴を除去し、次に水（４mL）をこの懸濁液に滴下で加えることにより、結晶化を終了させた。この混合物が周囲温度まで冷却するのを待った。１時間撹拌後、固体を濾過により回収した。この固体を酢酸／水の溶液（１：１、１０mL）及び水（４×１０mL）で洗浄し、次に乾燥することにより、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（２．２４ｇ、８７．２％）を白色の固体として得た：融点７５〜７６℃；キラルＨＰＬＣ分析によるｅｅ ９６．４％。キラルＨＰＬＣ条件は以下のとおりとした：
カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＳ、５μ、５×２５０mm
移動相：ヘキサン中の６％イソプロパノール＋０．１％ ＴＦＡ、０．５mL/分
検出：ＵＶ、２５９nm
保持時間：１３．２分（目的のＲ異性体）及び１７．１分（Ｓ異性体）
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（５２９mg、２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン（８９２mg、３．４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（６０５mg、３．４mmol）で少量ずつ処理した。反応混合物の色が明黄色から暗黄色に、そして褐色に変化した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加終了後、３０分にわたり反応混合物が２５℃まで温まるのを待った。この褐色の反応混合物を次に２−アミノベンゾイミダゾール（６６６mg、５．０mmol）で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１９時間撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮することにより、塩化メチレンを除去した。残った黒色の残渣を１０％塩酸水溶液（４０mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｍ、シリカ、３／２のヘキサン／酢酸エチル、次いで１９／１の酢酸エチル／メタノール）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（７２３mg、９５％）をオフホワイト色の固体として得た：融点１８０〜１８２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ25Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）の計算値３７９．１７１８、実測値３７９．１７１５。
ギ酸（０．４８mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）中のＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（１５２mg、０．４０mmol）の溶液を０℃に冷却し、次いで３０％過酸化水素水溶液（０．２２mL、２．０mmol）で処理した。生じた溶液が２５℃まで温まるのを待って１９時間撹拌した。次に反応液を真空で濃縮し、バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、２％のメタノール／クロロホルム）で精製することによって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（１０３mg、６３％）を黄色の固体として得た：融点２３０〜２３２℃；〔α〕23 589＝−８４．８°（ｃ＝０．０３３、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４１１．１６１７、実測値４１１．１６３２。
実施例１４
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸（実施例１３と同様に調製、５２９mg、２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン（８９２mg、３．４mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（６０５mg、３．４mmol）で少量ずつ処理した。反応混合物の色が、明黄色から暗黄色に、そして褐色に変化した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加終了後、３０分にわたり反応混合物が２５℃まで温まるのを待った。この褐色の反応混合物を次に２−アミノベンゾチアゾール（７５１mg、５．０mmol）で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１９時間撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮することにより、塩化メチレンを除去した。残った黒色の残渣を１０％塩酸水溶液（４０mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｍ、シリカ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（３９２mg、４９％）を白色の泡状物として得た；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）の計算値３９６．１３３０、実測値３９６．１３２８。
ギ酸（０．４８mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）中のＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（１５７mg、０．４０mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（０．２２mL、２．０mmol）で処理した。生じた溶液が２５℃まで温まるのを待って１９時間撹拌した。次に反応液を真空で濃縮して、バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（４８mg、２８％）を白色の泡状物として得た：融点１００〜１０５℃；〔α〕23 589＝−４８．６°（ｃ＝０．０３５、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４２８．１２２４、実測値４２８．１２２８。
実施例１５
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（８mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（実施例１２と同様に調製、２００mg、０．６８mmol）の溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、次に塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．３８mL、０．７８mmol）で滴下により処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．６４mmol）で処理し、続いて無水テトラヒドロフラン（１mL）中の２−アミノキノリン（２０８mg、１．４４mmol）の溶液で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）に吸着させ、次いでバイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（１９５mg、６８％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４２２．１６６５、実測値４２２．１６６４。
実施例１６
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
クロロホルム（１８０mL）中の三塩化アルミニウム（５４．９ｇ、４１２mmol）の溶液をアルゴン下０℃に冷却し、次にクロロホルム（１８０mL）中のクロロオキソ酢酸メチル（２４．３mL、２６４mmol）の溶液で滴下により処理した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にクロロホルム（１８０mL）中の２−クロロチオアニソール（３９．４ｇ、２４７mmol）の溶液で滴下により処理した。反応混合物は色が赤色に変化した。生じた反応混合物が２５℃まで温まるのを待って４時間撹拌した。次に反応混合物を、氷（７００mL）にゆっくり注ぎ入れた。生じた黄色の混合物を１５分間撹拌し、次にセライトで濾過することにより、アルミニウム塩を除去した。次いで濾液を塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３６．４ｇ、６０％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ9ＣｌＳＯ3（Ｍ+）の計算値２４３．９９６１、実測値２４３．９９５８。
トルエン（１２０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６１．７ｇ、２５２mmol）の溶液を５０℃で加熱した。この加熱溶液を次に、温度が６０℃未満に保持されるよう注意しながら、滴下ロートを介して３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０５mL、３１３mmol）で滴下により処理した。添加が終了後、反応混合物を５０℃で更に１．５時間撹拌すると、黄色の沈殿物が生成し始めた。次いで熱を取り去り、この温溶液を濃塩酸（１０．６mL、２９０mmol）で滴下により処理した。生じた反応混合物が２５℃まで冷却するのを待って、２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、次に水（５０mL）及びトルエン（５０mL）で洗浄した。固体を１時間吸引により乾燥し、次に高真空デシケーター中で乾燥することにより、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（５７．２２ｇ、９８％）を白色の固体として得た：融点１６６℃（分解）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ9Ｈ7ＣｌＳＯ3（Ｍ＋Ｎａ）+の計算値２５２．９７０２、実測値２５２．９７００。
メカニカルスターラーを取り付けた反応フラスコに、ヒドラジン水和物（８．５mL、２７３mmol）を充填した。ヒドラジン水和物を−５０℃に冷却し、次に（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（１２．６ｇ、５４．６mmol）で一度に処理した。発熱が起こり、温度が上昇した。生じた白色の乳状混合物を次に８０℃まで加熱した。８０℃に達したら、加熱エレメントを取り去り、次に反応混合物を水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）で一度に処理した。発熱を観測した。次に反応温度が冷えて８０℃に戻るまで、反応液を２５℃で撹拌した。ここで、別の部の水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を加えた。再度、発熱を観測したが、生じた反応混合物が冷えて８０℃に戻るまで待った。８０℃になったら、第３部の水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を反応混合物に加えた。更に発熱を観測したが、冷えて８０℃に戻った後、第４及び最終部の水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を加えた。この時点で、加熱エレメントを加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。生じた均質な反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１２mL）で希釈した。次に反応混合物を分液ロートに移し、追加の水（１２mL）及びジエチルエーテル（４０mL）で濯いだ。層を分離して、水層をフラスコに移した。有機層を水（２×１５mL）で抽出した。水層を合わせて、ヘプタン（２０mL）で処理し、生じた反応混合物を激しく撹拌した。この撹拌溶液を次に、氷浴で温度を５０℃未満に保持しながら、３０分かけて濃塩酸（２６mL）で滴下により処理した。混濁した懸濁液が生成し、この懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。生成した固体を濾過により回収し、次いで順に１Ｎ塩酸水溶液（２×６mL）、ヘプタン（１×１２mL）、及びヘプタン／ジエチルエーテルの溶液（１５mL、４：１）で洗浄した。生じた固体を高真空下で乾燥することにより、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１０．４８ｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た：融点１０５．６〜１０８．４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ9Ｈ9ＣｌＳＯ2（Ｍ+）の計算値２１６．００１２、実測値２１６．００２２。
メタノール（２００mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（８．００ｇ、３６．９２mmol）の溶液を濃硫酸（１mL）でゆっくり処理した。生じた反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物が２５℃まで冷却するのを待って、次に真空で濃縮することによりメタノールを除去した。生じた残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解した。有機層を水（１×５０mL）で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、８５．５％）を黄色の油状物として得たが、これを更に精製することなく使用した：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２３０．０１６８、実測値２３０．０１６６。
無水テトラヒドロフラン（２１２．３mL）中のジイソプロピルアミン（４．８６mL、３４．７０mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１３．８８mL、３４．７０mmol）で処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２３．６mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９．４３mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、３１．５５mmol）の溶液でゆっくり処理した。生じた鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌させておき、ここで、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７．０８mL）中のヨードメチルシクロペンタン（７．９５ｇ、３７．８６mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物が２５℃まで温まるのを待って一晩撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチして、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（５．７４ｇ、５８．１％）を無色の油状物として得た。
エタノール（１０８mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．８５ｇ、１５．５０mmol）の溶液を水（２５．２mL）中の水酸化カリウム（４．３５ｇ、７７．５０mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮することにより、エタノールを除去した。生じた水性残渣は、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にし、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．１４ｇ、８９．４％）を白色の固体として得たが、これを更に精製することなく使用した。
ギ酸（７．０８mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．１４ｇ、１３．８５mmol）の混合物を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（７．８５mL）で処理した。テトラヒドロフラン（４mL）を加えることにより、出発物質の可溶化を助けた。生じた反応混合物が２５℃まで温まるのを待って、この温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却して、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でゆっくり処理した。生成物を酢酸エチル（３×２０mL）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．５４ｇ、９９．１％）を白色の固体として得た：融点１２３．９〜１２６．２℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３３１．０７７１、実測値３３１．０７７６。
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．６１mmol）で処理した。生じた反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾオキサゾール（１２１mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８mmol）で処理して、２５℃で１６時間撹拌した。次に反応液を水（１５mL）で希釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１６６mg、６１％）を明石竹色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４４６．１０６７、実測値４４６．１０７７。
実施例１７
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１９と同様に調製、２００mg、０．６１mmol）で処理した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾオキサゾール（１２１mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８mmol）で処理して、生じた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応液を水（１５mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２０６mg、７６％）を明橙色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−２４．４°（ｃ＝０．１１９、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４４６．１０６７、実測値４４６．１０８３。
実施例１８
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（６mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。この反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１６と同様に調製、２００mg、０．６１mmol）で処理した。生じた反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次に反応混合物を２−アミノベンゾチアゾール（１３６mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８mmol）で処理して、２５℃で１６時間撹拌した。次に反応液を水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２１４mg、７７％）をオフホワイト色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）の計算値４６２．０８３９、実測値４６２．０８３３。
実施例１９
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
トルエン（５０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１６と同様に調製、６．０７ｇ、１８．３５mmol）、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．８３ｇ、１５．９６mmol）、及びトリエチルアミン（６．６８mL、４７．７１mmol）の混合物を、均質な溶液が得られるまで、アルゴン下８０℃で加熱した。次にこの反応混合物を、トルエン（１０mL）中の塩化トリメチルアセチル（３．５５mL、２８．８１mmol）で処理した。反応混合物は、色が黄色になり、沈殿物が生成した。次に反応混合物を８０℃で３６時間加熱した。反応混合物が２５℃まで冷却するのを待ち、次に真空で濃縮することによりトルエンを除去した。生じた残渣を酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１×１００mL）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／５／５の塩化メチレン／ヘキサン／酢酸エチル）によって、２つの生成物：（１）４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｓ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．０８ｇ、２３％）を白色の泡状物として：〔α〕23 589＝＋１０．４°（ｃ＝０．１４４、クロロホルム）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１４５５、実測値４９０．１４５７；そして（２）４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．２０ｇ、２５％）を白色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−９３．９°（ｃ＝０．１６５、クロロホルム）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値４９０．１４５５、実測値４９０．１４４３。
水（２．８mL）中の水酸化リチウム（２１５mg、９．０mmol）の溶液を３０％過酸化水素水溶液（２．０mL、１８mmol）で処理した。この新たに調製したリチウムヒドロペルオキシド溶液を次に０℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１８mL）及び水（５．８mL）中の４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．２０ｇ、４．５mmol）の冷却（０℃）溶液にゆっくり加えた。０℃で１．５時間後、反応混合物を１．５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）でクエンチし、次に水（１５０mL）で希釈した。水層をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。次に水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にして、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１％酢酸を含む７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．２６ｇ、８５％）を白色の固体として得た：融点１０６．１〜１０８．８℃；〔α〕23 589＝−４３．０°（ｃ＝０．１７２、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３３０．０６９２、実測値３３０．０６９０。
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．６１mmol）で処理した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次いで反応混合物を２−アミノベンゾチアゾール（１３６mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８１mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いでこの反応液を水（１５mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２０５mg、７３％）を白色の泡状物として得た：〔α〕23 589＝−３８．６°（ｃ＝０．０４４、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）の計算値４６２．０８３９、実測値４６２．０８３９。
実施例２０
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（１１８mg、０．４５mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（９１mg、０．５１mmol）で処理した。反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１６と同様に調製、１００mg、０．３０mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次いで反応混合物を２−アミノベンゾイミダゾール（６０mg、０．４５mmol）及びピリジン（０．０７３mL、０．９１mmol）で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応液を水（１５mL）で希釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（４４mg、３３％）をクリーム色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４４５．１２２７、実測値４４５．１２１３。
実施例２１
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物を、均質になるまで０℃で撹拌した。生じた明紫色の反応混合物を次に２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１９と同様に調製、２００mg、０．６１mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って３０分間撹拌した。次いで反応混合物を２−アミノベンゾイミダゾール（１２１mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．１５mL、１．８２mmol）で処理して、生じた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１５mL）で希釈して、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１５０mg、５６％）を明褐色の固体として得た：融点＞２１５℃；〔α〕23 589＝−２１．９°（ｃ＝０．０４１、クロロホルム）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４４５．１２２７、実測値４４５．１２３５。
実施例２２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（１mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１６と同様に調製、５０mg、０．１５mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．１１mL、０．２３mmol）で滴下により処理して、０℃で３０分間撹拌した。次にこの反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の２−アミノキノリン（３３mg、０．２３mmol）及びピリジン（０．０６mL、０．７５５mmol）の溶液で処理した。生じた反応混合物が２５℃に温まるのを待って１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（４６mg、６６％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４５７．１３４６、実測値４５７．１３５３。
実施例２３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（４mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例１９と同様に調製、２００mg、０．６１mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．４５mL、０．９１mmol）で滴下により処理して、０℃で３０分間撹拌した。次にこの反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−アミノキノリン（１３１mg、０．９１mmol）及びピリジン（０．２５mL、３．０３mmol）の溶液で処理した。生じた反応混合物が２５℃に温まるのを待って１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（９３mg、３４％）をオフホワイト色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４５６．１２７４、実測値４５６．１２６８。
実施例２４
（Ａ）Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
メタノール（１００mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（６．９１ｇ、３７．９mmol）の溶液を濃硫酸（１mL）でゆっくり処理した。生じた反応混合物を１９時間加熱還流した。この反応混合物が２５℃まで冷却するのを待って、真空で濃縮することによりメタノールを除去した。生じた残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、９８％）を黄色の液体として得たが、これを更に精製することなく使用した：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値１９６．０５５８、実測値１９６．０５５９。
四塩化炭素（１５０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、３７．１mmol）の溶液を臭素（２．５mL、４８．２３mmol）でゆっくり処理した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、ここで薄層クロマトグラフィーを行うと、かなりの量の出発物質が存在することが判った。反応混合物を更に臭素（２．５mL、４８．２３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で更に１時間撹拌し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）でクエンチした。この反応混合物を真空で濃縮することにより、四塩化炭素を除去した。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（８．５７ｇ、８４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２７３．９６６３、実測値２７３．９６６１。
無水テトラヒドロフラン（３０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（４．８mL、３４．２７mmol）の溶液を窒素下−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１３．８mL、３４．２７mmol）で処理した。生じた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（３０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（８．５７ｇ、３１．１５mmol）の溶液で滴下により処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させておき、ここで無水テトラヒドロフラン少量中のヨードメチルシクロペンタン（７．８５ｇ、３７．３８mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物が２５℃まで温まるのを待って１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００mL）でクエンチし、次に真空で濃縮することによりテトラヒドロフランを除去した。残った水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（９．２０ｇ、８３％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値３５６．０４４６、実測値３５６．０４３５。
ギ酸（３０mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（９．２０ｇ、２５．７５mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（１５．０mL、３８６．２５mmol）で処理した。生じた溶液が２５℃まで温まるのを待って１．５時間撹拌した。次に追加量の３０％過酸化水素水溶液（５．０mL、４３．００mmol）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。次いで反応液を０℃に再冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１０．０２ｇ、１００％）を無色のゴム状物として得たが、これを更に精製することなく使用した。ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３８８．０３４４、実測値３８８．０３４３。
メタノール（１００mL）及び水（１００mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１０．０２ｇ、２５．７５mmol）の溶液を水酸化リチウム（１５．４ｇ、５１５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこの反応混合物を真空で濃縮することによりメタノールを除去した。生じた水性残渣を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にし、次に酢酸エチル（１×４００mL）で抽出した。有機層を水（１×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（９．５８ｇ、９９％）を白色の固体として得たが、これを更に精製することなく使用した：融点１４９〜１５０℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３７５．０２６６、実測値３７５．０２７４。
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．２６６mmol）、トリエチルアミン（１１０μL、０．８０mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１８７mg、０．４２mmol）、及び２−アミノベンゾイミダゾール（５６mg、０．４２mmol）の溶液を、２５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水と塩化メチレンとに分液した。有機層を順に１Ｎ塩酸水溶液（１×１０mL）、水（１×１０mL）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１９／１のクロロホルム／メタノール）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（６９mg、５３％）を白色の固体として得た：融点＞２２０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４８９．０７２２、実測値４８９．０７２７。
（Ｂ）同様に、下記を得た：
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸及び２−アミノベンゾチアゾールから：白色の固体としてＮ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド：融点１６５〜１６８℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）の計算値５０６．０３３３、実測値５０６．０３３０。
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸及び２−アミノベンゾオキサゾールから：オフホワイト色の固体としてＮ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド：融点１０２〜１０５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４９０．０５６２、実測値４９０．０５５４。
実施例２５
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（８mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例２４と同様に調製、１００mg、０．２６６mmol）の溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いで塩化メチレン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．１５mL、０．２９mmol）で滴下により処理した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６３mmol）、続いて無水テトラヒドロフラン（３mL）中の２−アミノキノリン（９２mg、０．５６mmol）の溶液で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）に吸着させ、次にバイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（１２２mg、９２％）を白色の泡状物として得た：融点９５〜１００℃。ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ24Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値５００．０７６９、実測値５００．０７７５。
実施例２６
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を濃硫酸（３mL）でゆっくり処理した。生じた反応混合物を３日間加熱還流した。反応混合物が２５℃まで冷却するのを待って、次に真空で濃縮することによりメタノールを除去した。生じた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得たが、これを更に精製することなく使用した：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値１９６．０５５８、実測値１９６．０５５９。
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）でゆっくり処理した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、ここで薄層クロマトグラフィーを行うと、未だかなりの量の出発物質が存在することが判った。反応混合物を更に臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で更に４時間撹拌し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）でクエンチした。反応混合物を真空で濃縮することにより四塩化炭素を除去した。生じた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、９５％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値２７３．９６６３、実測値２７３．９６６１。
無水テトラヒドロフラン（２１mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２１mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液で滴下により処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌させておき、ここで少量の無水テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物が２５℃まで温まるのを待って１５時間撹拌した。反応混合物を水（３００mL）でクエンチし、次に真空で濃縮することによりテトラヒドロフランを除去した。残った水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）の計算値３５６．０４４６、実測値３５６．０４３５。
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％等級、５７％に基づき１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮することにより、塩化メチレンを除去した。生じた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３８８．０３４４、実測値３８８．０３４３。
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（９９０．０mg、２．５４mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（２７３．３mg、３．０５mmol）の混合物を４時間加熱還流した。反応液が２５℃まで冷却するのを待って、更に化学処理することなく粗反応混合物を直接精製した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（６４６．５mg、７６％）を非常に明るい黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３３５．１１９１、実測値３３５．１１８５。
テトラヒドロフラン（２５mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．８４ｇ、１４．４mmol）の溶液を０．８Ｍ水酸化リチウム水溶液（２７mL、２１．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとに分液し、次に１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性にした。層を振盪及び分離した。生じた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、粗２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８０ｇ、８２％）を淡黄色の油状物として得たが、これは淡黄色の固体へと凝固した。酢酸エチルからの再結晶によって分析用試料を得ることで、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色の固体として得た：融点１８０〜１８１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ19ＮＯ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３２１．１０３４、実測値３２１．１０３９。
塩化メチレン（３mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．３１１mmol）、トリエチルアミン（０．１３mL、０．９３３mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２０６mg、０．４６７mmol）、及び２−アミノベンゾチアゾール（７０mg、０．４６７mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。この粗反応混合物を、バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）により直接精製して、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１１８mg、８４％）を白色の泡状物として得た：融点１１５〜１１８℃（泡状物からゲル状物）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ3（Ｍ+）の計算値４５３．１１８１、実測値４５３．１１７３。
実施例２７
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（３mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例２６と同様に調製、１００mg、０．３１１mmol）、トリエチルアミン（０．１３mL、０．９３３mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２０６mg、０．４６７mmol）、及び２−アミノベンゾオキサゾール（６３mg、０．４６７mmol）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（４０mL）、１Ｎ塩酸水溶液（５mL）、及び酢酸エチル（４０mL）で希釈した。層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（７５mg、５５％）を黄色の泡状物として得た：融点１０８〜１１２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４３７．１４０９、実測値４３７．１４０９。
実施例２８
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（３mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例２６と同様に調製、１００mg、０．３１１mmol）、トリエチルアミン（０．１３mL、０．９３３mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２０６mg、０．４６７mmol）、及び２−アミノベンゾイミダゾール（６２mg、０．４６７mmol）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。この粗反応混合物を、バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）により直接精製して、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１２９mg、９５％）を黄色の固体として得た：融点１４８〜１５２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４３６．１５６９、実測値４３６．１５７３。
実施例２９
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（３mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（実施例２６と同様に調製、１２５mg、０．３８９mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理し、次いで０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキサリル（０．０５１mL、０．５８３mmol）で処理した。生じた反応混合物が２５℃まで温まるのを待って１時間撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮した。生じた黄色のゲル状物を塩化メチレン（２mL）で希釈し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−アミノキノリン（８４mg、０．５８３mmol）及びトリエチルアミン（０．１０８mL、０．７７８mmol）の溶液にゆっくり加えた。生じた反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次に反応混合物を水（２５mL）、１Ｎ塩酸水溶液（５mL）、及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（５０．６mg、３０％）をオフホワイト色の泡状物として得た：融点９５〜９９℃（泡状物からゲル状物）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４４７．１６１７、実測値４４７．１６１６。
実施例３０
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
−７８℃に冷却した新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Ｍストック溶液３５．３mL、１０．９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３：１、１２．４mL）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１．１１ｇ、５．０mmol）で処理した。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ここで、反応液を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．２mL）中のヨードメチルシクロペンタン（１．１６ｇ、５．５２mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次に反応液を２５℃まで温めて、２５℃で４８時間撹拌した。次いでこの溶液は、２Ｎ塩酸水溶液（５０mL）に反応混合物をゆっくり加えることによってクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１００mL）及びジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、酢酸を含む５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．２８ｇ、８４．３％）を白色の固体として得た：融点６６〜６８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値３０５．１１６５、実測値３０５．１１７４。
メタノール（５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（７．７７ｇ、２５．３mmol）の溶液を濃硫酸（０．０１mL）でゆっくり処理した。生じた反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物が２５℃まで冷却するのを待ち、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５mL）に溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（４×５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８．４８ｇ、８７．５％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値３１８．１２４３、実測値３１８．１２４０。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．０ｇ、２１．９mmol）の溶液をナトリウムメタンチオラート（２．６１ｇ、３３．０mmol）で処理した。次にこの反応混合物を１００〜１１０℃で２４時間加熱した。ここで、反応液を氷と２Ｎ塩酸水溶液の混合物（１００mL）に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（３×７５mL）及びジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。次に合わせた有機層を水（１×７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．４８ｇ、３５．５％）を淡黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値３４６．１２１４、実測値３４６．１２１２。
塩化メチレン（７５mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．３６ｇ、６．８１mmol）の溶液を２５℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％等級、９．６９ｇ、４０．１mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ここで、反応液を塩化メチレン（７５mL）で希釈した。この溶液を順に、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、水（１×５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×７５mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．８８ｇ）を清澄な油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３７８．１１１２、実測値３７８．１１１６。
テトラヒドロフラン／水（３：１、８８mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．９２ｇ、７．７２mmol）の溶液を水酸化リチウム（６４７mg、１５．４３mmol）で処理した。反応液を２５℃で３日間撹拌した。次いでテトラヒドロフランを真空で除去した。残渣を水（５０mL）で希釈して、ジエチルエーテル（２５mL）で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１まで酸性にした。生成物を酢酸エチル（３×７５mL）及びジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮することにより、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（２．３７ｇ、８４．５％）を淡黄色の半固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値３６４．０９５６、実測値３６４．０９５８。
塩化メチレン（５．０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１８２mg、０．５mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に塩化メチレン中の塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液（０．２８mL、０．５６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を０℃で１５分間及び２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物をテトラヒドロフラン（２mL）及びトリエチルアミン（０．１７mL、１．２０mmol）中の２−アミノキノリン（１５３mg、１．０６mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で５０時間撹拌した。ここで、反応液を真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（１４０．３mg、５７．２％）を淡黄色の固体として得た：融点９０〜９５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ25Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４９０．１５３８、実測値４９０．１５３２。
実施例３１
（Ａ）Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
２５℃の塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（実施例３０と同様に調製、１８２mg、０．５０mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（３３２mg、０．７５mmol）、及び２−アミノベンゾチアゾール（１１３mg、０．７５mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２１mL、１．５０mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（２５mL）で希釈して、３Ｎ塩酸水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（２０５mg、８２．６％）を白色の固体として得た：融点１０５〜１１０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）の計算値４９６．１１０２、実測値４９６．１１０２。
（Ｂ）同様に、下記を得た：
２−アミノベンゾイミダゾール及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：白色の固体としてＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド：融点１６８〜１７１℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）の計算値４７９．１４９０、実測値４７９．１４８９。
２−アミノベンゾオキサゾール及び３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：オフホワイト色の固体としてＮ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド：融点１００〜１０５℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値４８０．１３３０、実測値４８０．１３２９。
実施例３２
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液をアンバーリスト（Amberlyst）（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。生じた反応混合物を６４時間加熱還流した。この反応混合物が２５℃まで冷却するのを待ち、次に濾過することによりアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4（Ｍ+）の計算値２２９．０１４２、実測値２２９．０１４６。
無水テトラヒドロフラン（４５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（９．５６mL、２３．９mm）で１０分間かけて滴下により処理した。この淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次に少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけてゆっくり処理した。この反応混合物は、色が深紫色（ほとんど黒色）に変化した。次に反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ここで少量の無水テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mmol）の溶液を滴下により加えた。次いでこの反応混合物を−７８℃で撹拌し、次に２５℃まで温まるのを待って４８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチし、生じた反応混合物を真空で濃縮することにより、テトラヒドロフランを除去した。残った残渣を酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4（Ｍ+）の計算値３１１．０９２４、実測値３１１．０９２７。
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次にこの黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぐと、褐色の粘着性物質が生成した。次に生じた混合物を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で処理して、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）で更に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色のゲル状物として得た：ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３５６．１１６９、実測値３５６．１１７５。
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１７ｇ、３．２９mmol）の溶液を０．８Ｍ水酸化リチウム水溶液（６．１７mL、４．９４mmol）で処理した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）、１Ｎ塩酸水溶液（１０mL）、及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×５０mL）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（９９３mg、８８％）を黄色の泡状物として得たが、これは少量の不純物を含んでいた。少量の黄色の泡状物（５０mg）を、バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、３／１、次いで１／１のヘキサン／酢酸エチル）を用いて再精製することによって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を白色の泡状物として得た：融点１１４〜１１８℃（泡状物からゲル状物）；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ15Ｈ19ＮＯ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値３４２．１０１１、実測値３４２．１０１４。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（５０mg、０．１５mmol）、トリエチルアミン（０．０６０mL、０．４４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（９８mg、０．２２mmol）、及び２−アミノベンゾチアゾール（３３mg、０．２２mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次にこの反応混合物を水（２５mL）、１Ｎ塩酸水溶液（５mL）、及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。層を分離した。生じた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（３１mg、４５％）を淡黄色の泡状物として得た：融点１０８〜１１３℃（泡状物からゲル状物）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ2（Ｍ+）の計算値４７３．１０７９、実測値４７３．１０７７。
実施例３３
Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（実施例３２と同様に調製、５０mg、０．１５mmol）、トリエチルアミン（０．０６０mL、０．４４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（９８mg、０．２２mmol）、及び２−アミノベンゾオキサゾール（３０mg、０．２２mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次にこの反応混合物を水（２５mL）、１Ｎ塩酸水溶液（５mL）、及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。層を分離した。生じた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（１３mg、１９．５％）を黄色の固体として得た：融点１０６〜１１０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ+）の計算値４５７．１３０８、実測値４５７．１３２３。
実施例３４
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0004109111
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（実施例３２と同様に調製、５０mg、０．１５mmol）、トリエチルアミン（０．０６０mL、０．４４mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（９８mg、０．２２mmol）、及び２−アミノベンゾイミダゾール（３０mg、０．２２mmol）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。次にこの反応混合物を水（２５mL）、１Ｎ塩酸水溶液（５mL）、及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。層を分離した。生じた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。バイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｓ、シリカ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（２５mg、３８％）を淡黄色の固体として得た：融点１１３〜１１７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ（Ｍ+）の計算値４５６．１４６７、実測値４５６．１４６５。
実施例３５
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 0004109111
塩化メチレン（４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（実施例３２と同様に調製、１５０mg、０．４３９mmol）、トリエチルアミン（０．１８４mL、１．３２mmol）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２９１mg、０．６５９mmol）、及び２−アミノキノリン（９５mg、０．６５９mmol）の溶液を、２５℃で一晩撹拌した。この粗反応混合物をバイオタージ（Biotage）クロマトグラフィー（フラッシュ（FLASH）４０Ｍ、シリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）により直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド（２８mg、１３．６％）を白色の泡状物として得た：融点１０２〜１０６℃（泡状物からゲル状物）；ＥＩ−ＨＲＭＳ m/e Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ+）の計算値４６７．１５１５、実測値４６７．１５１３。
生物学的活性の実施例Ａ：インビトロのグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼ検定：グルコキナーゼ（ＧＫ）は、カップリング酵素としてのロイコノストック・メゼンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k単位/mg；ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）、インディアナポリス、インディアナ州）によって、グルコース−６−リン酸の産生をＮＡＤＨの生成に関連づけることにより検定した（スキーム２）。
Figure 0004109111
組換えヒト肝ＧＫ１は、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Liangら、1995〕としてE. coliで発現させ、製造業者（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク（Amersham Pharmacia Biotech）、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）が提供する手順を用いて、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。予備試験では、天然のＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素的性質が本質的に同一であることが証明されている（Liangら、1995；Neetら、1990）。
本検定は、１２０μLの最終インキュベーション容量でコスター（Costar）（ケンブリッジ、マサチューセッツ州）製の平底９６ウェル組織培養プレートで２５℃で行った。インキュベーション混合物は、以下を含むものとした：２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオスレイトール、試験薬物又は１０％ ＤＭＳＯ、１．８単位/ml Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。全ての有機試薬は、純度＞９８％であり、シグマ化学（Sigma Chemical Co.）（セントルイス、ミズーリ州）製のＤ−グルコースとＨｅｐｅｓを除いてベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）製とした。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して、インキュベーション混合物からＧＳＴ−ＧＫを引いたものに１２μlの容量で加えることにより、１０％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。この混合物を、スペクトラマックス（SPECTRAmax）２５０マイクロプレート分光光度計（モレキュラー・デバイス社（Molecular Devices Corporation）、サニーヴェール、カリフォルニア州）の温度制御チャンバーで１０分間予備インキュベートすることにより、温度を平衡化させ、次いでＧＳＴ−ＧＫ ２０μlの添加により反応を開始させた。
酵素の添加後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmの光学密度（ＯＤ）の上昇を１０分間のインキュベーション時間にわたりモニターした。１０％ ＤＭＳＯを含むが試験化合物を含まないウェルで、１０分間のインキュベーション時間にわたって０．０８〜０．１単位のＯＤ340の上昇を得るのに充分なＧＳＴ−ＧＫを加えた。予備実験では、ＧＫ活性を５倍上昇させるアクチベーターの存在下でさえも、ＧＫ反応が、この試験時間にわたって線形であることを確認した。対照ウェルのＧＫ活性を、試験ＧＫアクチベーターを含むウェルの活性と比較して、ＧＫの活性を５０％上昇させるアクチベーターの濃度、即ち、ＳＣ1.5を算出した。合成実施例に記述された式（Ｉ）及び（II）の全ての化合物は、３０μM以下のＳＣ1.5であった。
実施例Ａに関する参考文献：Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., 及びMatschinsky, F.M. 「若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）関連グルコキナーゼ突然変異がこの酵素の基質相互作用及び安定性に及ぼす種々の影響」 Biochem. J. 309: 167-173, 1995；並びにNeet, K., Keenan, R.P., 及びTippett, P.S. 「モノマーのグルコキナーゼにおける緩慢転移動態の観察」 Biochemistry 29: 770-777, 1990。
生物学的活性の実施例Ｂ：インビボ活性
グルコキナーゼアクチベーターのインビボスクリーニングプロトコール
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、２時間の絶食後、５０mg/kg体重でグルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーターを強制飼養により経口投与した。血中グルコース測定は、６時間の投与後試験期間に５回行った。
マウス（ｎ＝６）を秤量して、経口処置の前２時間絶食させた。ＧＫアクチベーターは、ゲルシレ（Gelucire）ビヒクル中に６．７６mg/mlに処方した（エタノール：ゲルシレ４４／１４：ＰＥＧ４００十分量、４：６６：３０ v/w/v）。マウスに、体重１グラム当たり処方７．５μL（５０mg/kgの用量に等しい）を経口投与した。投与の直前に、マウス尾の小部分（〜１mm）を切り取って、分析用にヘパリン化毛細管中に血液１５μLを回収することにより、投与前（ゼロ時点）血中グルコースの読みを取得した。ＧＫアクチベーター投与後、同じ尾の創傷部から投与の１、２、４、及び６時間後に追加の血中グルコースの読みを得た。結果は、６匹のビヒクル処置マウスの平均血中グルコース値を６匹のＧＫアクチベーター処置マウスと６時間の試験期間にわたって比較することにより解釈した。化合物は、連続する２測定時点でビヒクルに比較して血中グルコースが統計的に有意な（ｐ≦０．０５）低下を示すときに活性と考えた。
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
成分 mg/錠
式（I-0）の化合物 １０．０〜１００．０
乳糖 １２５．０
トウモロコシデンプン ７５．０
タルク ４．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分 mg/カプセル
式（I-0）の化合物 ２５．０
乳糖 １５０．０
トウモロコシデンプン ２０．０
タルク ５．０

Claims (17)

  1. 式（I-0）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Ｍは、下記式：
    Figure 0004109111
    で表され；
    Ｑは、下記式：
    Figure 0004109111
    で表され；
    Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；
    Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；
    Ｒ5は、ハロゲンであり；
    Ｒ6は、ハロゲンであり；Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
    各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；
    Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；
    Figure 0004109111
    を表し；そして
    ＊は、不斉炭素原子を意味する〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される化合物。
  2. 式（Ia）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；
    Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；
    Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
    ＊は、不斉炭素原子を意味する〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 式（Ib）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；
    Ｒ5は、ハロゲンであり；
    Ｒ6は、ハロゲンであり；
    Ｚは、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＲ4−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ4は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである）であり；
    Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
    ＊は、不斉炭素原子を意味する〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 式（IIa）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Ｒ1は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルであり；
    Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；
    各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；
    Figure 0004109111
    を表し；そして
    ＊は、不斉炭素原子を意味する〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  5. 式（IIb）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は２−プロピルであり；
    Ｒ5は、ハロゲンであり；
    Ｒ6は、ハロゲンであり；
    各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり；
    Figure 0004109111
    を表し；そして
    ＊は、不斉炭素原子を意味する〕で示されるアミド、及びその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ1が、メチルである、請求項１、２又は４のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである、請求項１、３又は５のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ5及びＲ6が、クロロである、請求項１、３又は５のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｙが、ＣＨである、請求項１、４又は５のいずれか１項記載の化合物。
  10. Figure 0004109111
    を表す、請求項１、４又は５のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ3が、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ3が、シクロペンチルである、請求項１１記載の化合物。
  13. アミドが、示される不斉炭素で「Ｒ」立体配置である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 下記：
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、及び
    ３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
    よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. 下記：
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、及び
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
    よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  16. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（IX）：
    Figure 0004109111
    〔式中、Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は２−プロピルであり；Ｒ11は、ハロゲン又は１〜３個の炭素原子のアルキルスルホンであり；そしてＲ11が、ハロゲンであるとき、Ｒ12は、ハロゲンであり、そしてＲ11が、アルキルスルホンであるとき、Ｒ12は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルである〕で示される化合物を、式（Ｘ）：
    Figure 0004109111
    〔式中、
    Figure 0004109111
    を表すとき、Ｒ14は、水素であり、そして
    Figure 0004109111
    を表すとき、Ｒ14は、水素、ハロ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルスルホンである〕で示される化合物と、ペプチドカップリング法で縮合することにより式（Ｉ）：
    Figure 0004109111
    〔式中、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ12及びＲ14は、上記と同義であり、
    Figure 0004109111
     を表す〕で示される化合物を生成させること；
    （ｂ）式（IX）：
    Figure 0004109111
    〔式中、Ｒ3は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル又は２−プロピルであり；Ｒ11は、ハロゲン又は１〜３個の炭素原子のアルキルスルホンであり；そしてＲ11が、ハロゲンであるとき、Ｒ12は、ハロゲンであり、そしてＲ11が、アルキルスルホンであるとき、Ｒ12は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はペルフルオロ−メチルである〕で示される化合物を、式（XI）：
    Figure 0004109111
    〔式中、各Ｙは、独立にＣＨ又はＮであり、
    Figure 0004109111
     を表す〕で示される化合物と、ペプチドカップリング法で縮合することにより式（II）：
    Figure 0004109111
    〔式中、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ12 、Ｙ及び
    Figure 0004109111
    は、上記と同義である〕で示される化合物を生成させること
    を特徴とする、方法。
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