AT503354B1 - Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen Download PDF

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Description

2 AT 503 354 B1 3,4-disubstituierte Phenylessigsäuren, wie etwa 3-Halo-4-alkylthio-phenylessigsäuren, 3-Halo-4-alkylsulfonyl-phenylessigsäuren oder 3-Halo-4-alkylsulfoxid-phenylessigsäuren, stellen wertvolle Intermediate für die Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen dar.
Aus der Literatur sind bereits verschiedene Herstellmethoden bekannt.
So beschreibt etwa WO 00/58293 ein 4-stufiges Verfahren ausgehend von 2-Chlor-methyl-thiobenzol und Chloroxoacetat, die mittels Friedel-Crafts-Acylierung umgesetzt werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine Reduktion mittels Natriumborhydrid. Der dritte Schritt ist sodann eine Acylierung, worauf eine Reduktion mittels Samariumiodid zum entsprechenden 3,4-disubtituierten Phenylessigsäureester durchgeführt wird.
Nachteilig bei diesem Verfahren sind die relativ großen Mengen an AICI3 im ersten Schritt und an Samariumiodid im letzten Schritt und die relativ geringen Ausbeuten. Ein weiterer Nachteil ist die H2-Entwicklung bei der Reduktion mit NaBH4.
Aus WO 02/46173 ist ebenfalls ein Verfahren 2-Chlor-methylthiobenzol und Chloroxoacetat bekannt. Der erste Schritt ist wiederum die Friedel-Crafts-Acylierung. Anschließend erfolgt eine Hydrolyse und eine Wolf-Kishner Reduktion mittels Hydrazinhydrat.
Bei diesem Verfahren sind ebenfalls die relativ großen Mengen an AICI3 im ersten Schritt und weiters die relativ großen Mengen an eingesetztem Hydrazinhydrat im letzten Schritt, sowie die anfänglich sehr niedrige Temperatur von -50°C im letzten Schritt von großem Nachteil.
Auch die Toxizität und Zersetzungsgefahr von Hydrazinhydrat ist von großem Nachteil.
In Collect.Czech.Chem.Commun.; 1990, Vol. 55, Seiten 296 - 306 ist aus Schema 1 ein Verfahren zur Herstellung 3-Fluo-4-methoxy-phenylessigsäuren ersichtlich. Gemäß den Beispielen erfolgt die Hydrolyse des korrespondierenden Nitrils basisch durch Zugabe von KOH.
Methoxy- bzw. Alkylthiosubstituenten unterscheiden sich durch ihre Eigenschaften, wie etwa Stabilität, Reaktivität, u.s.w., insbesondere im basischen Medium stark voneinander. DE 29 39 661 beansprucht die Umsetzung von substituierten Benzylhalogeniden durch Reaktion mit NaCN oder KCN bei einer T von 0 bis 150°C, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels zu den entsprechenden substituierten Phenylessigsäurenitrile. Die Verbindungen der Formeln (V) und (VII) weisen gemäß den allgemeinen Formeln in ortho-Position einen Halogen-alkyl-X-rest auf, wobei X O oder S sein kann. Gemäß den Beispielen werden jedoch nur Verbindungen mit X gleich O hergestellt.
Weiters beansprucht DE 29 39 661 die Umsetzung von substituierten alpha-Phenyl-carbonsäurenitrilen mit Alkalihydroxiden zu den entsprechenden Carbonsäuren. Wiederum werden gemäß den Beispielen lediglich Halogen-alkyl-oxyverbindungen hergestellt, die zudem einen weiteren Substituenten in alpha-Stellung zum Nitril aufweisen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren zu finden, das ausgehend von 2-Halo-alkylthiobenzol, die bisherigen Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und die gewünschten Phenylessigsäuren in hohen Ausbeuten und Reinheiten liefert.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein Verfahren über neue Zwischenverbindungen gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I) X 3 AT 503 354 B1 co2h in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylsulfonyl oder C!-C4-Alkylsulfoxid bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-Halo- CrC4-alkylthiobenzol der Formel (II) R1 in der X wie oben definiert ist und R1 für C^OrAlkylthio steht mittels der Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCl in Gegenwart eines Katalysator zum entsprechenden S-Halo-A-CTC^alkylthiobenzylchlorid der Formel (III)
R1 in der X und R1 wie oben definiert sind, umsetzt, das durch eine Kolbe-Nitrilsynthese mit einem Alkalicyanid in das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV)
in der X und R1 wie oben definiert sind, überführt wird, worauf die Hydrolyse durch saure Verseifung zur Phenylessigsäure der Formel (Ib)
in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt und gegebenenfalls anschließend der Rest R1 der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in einen CrC4-Alkylsulfonyl- oder CrC4-Alkylsulfoxidrest überführt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet X einen Halogenrest aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor und lod. Bevorzugt bedeutet X Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.
Der Rest R kann CrC4-Alkylthio, CrC^Alkylsulfonyl oder CrC^Alkylsulfoxid bedeuten.
Unter CrC4-Alkyl ist dabei ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wie etwa Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, u.s.w. 4 AT 503 354 B1
Als Ausgangsverbindung dient für das erfindungsgemäße Verfahren ein Σ-ΗθΙο-^-Ο^ alkylthiobenzol der Formel (II)
R1 in der X wie oben definiert ist und R1 für CrC^Alkylthio steht.
Diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich oder können gemäß dem Stand der Technik (z.B: WO 04/52869; WO 03/95438, WO 02/46173 oder WO 00/58293) hergestellt werden.
Gemäß vorliegendem Verfahren erfolgt zuerst eine Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCl in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 3-Halo-4-Ci-C4-alkylthiobenzylchlorid der Formel (III).
Als Katalysator eignen sich Lewissäuren oder Mineralsäuren, wie etwa Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, PCI3, POCI3, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Formaldehyd kann dabei als wässrige Lösung oder als Paraformaldehyd eingesetzt werden.
Die Menge an eingesetztem Formaldehyd liegt bei 1,5-5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II).
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1-1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), bevorzugt von 0,2 - 0,8 Äquivalenten, eingesetzt.
Bevorzugt wird als Katalysator Zinkchlorid verwendet.
Salzsäure kann als Gas oder als wässrige Lösung in einer Menge von 1,5 - 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt für diesen Schritt bei 30 bis 105°C, bevorzugt bei 40 bis 60°C.
Zur Isolierung des S-Halo^-CrC^alkylthiobenzylchlorid der Formel (III) wird nach erfolgter Umsetzung die organische Phase abgetrennt, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und nicht umgesetzte Ausgangsprodukte gegebenenfalls durch Destillation abgetrennt.
Der verbleibende Destillationssumpf, der die gewünschte Verbindung enthält kann direkt, ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.
Durch Destillation kann gegebenenfalls die Reinheit des Benzylchlorids weiter erhöht werden.
Im nächsten Schritt wird entweder der das Benzylchlorid enthaltene Destillationssumpf aus dem ersten Schritt oder weiter aufgereinigtes Benzylchlorid als Ausgangsverbindung eingesetzt.
Im zweiten Schritt erfolgt sodann eine Nitril-Cl-Austausch, wobei durch Reaktion mit einem Alkalicyanid das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) erhalten wird.
Als Alkalicyanid eigen sich dabei bevorzugt Natrium- oder Kaliumcyanid.
Das Cyanid wird in einer Menge von 1 - 2 Äquivalenten, bevorzugt von 1,01 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Benzylchlorid, eingesetzt. 5 AT 503 354 B1
Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Ammoniumhalogenidverbindungen, wie etwa Methyltributylammoniumchlorid oder -bromid, Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, u.s.w..
Als Lösungsmittel kommen dabei gegebenenfalls halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Benzol, Xylol, oder gegebenenfalls halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF, Acetonitril oder NMP, gegebenenfalls in Kombination mit Wasser in Frage.
Bevorzugt werden gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt. Besonders bevorzugt werden diese in Kombination mit Wasser verwendet.
Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt liegt bei 40 bis 110°C, bevorzugt bei 60 bis 90°C.
Zur Isolierung des Nitrils wird nach erfolgter Umsetzung die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel, bevorzugt unter vermindertem Druck, entfernt.
Der verbleibende Destillationssumpf, der die gewünschte Verbindung enthält kann direkt, ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.
Durch Destillation bzw. Kristallisation kann gegebenenfalls die Reinheit des Nitrils weiter erhöht werden.
Die Nitrile der Formel IV sind neu und deshalb ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie auch deren Verwendung zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen.
Abschließend erfolgt sodann die Hydrolyse bzw. Verseifung des Nitrils der Formel (IV) zu der Phenylessigsäure der Formel (Ib) in der R1 wie oben definiert ist.
Die Verseifung erfolgt sauer mittels einer üblichen Säure aus der Gruppe HCl, H2S04, Essigsäure, u.s.w.,.
Dabei wird entweder der das Nitril enthaltene Destillationssumpf aus dem zweiten Schritt oder weiter aufgereinigtes Nitril als Ausgangsverbindung eingesetzt und mit einer Säure oder einem Säuregemisch in einer Menge von 2 bis 20, bevorzugt 5 bis 15 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (IV) versetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt bei 50 bis 120°C.
Nach erfolgter Umsetzung wird wiederum die organische Phase abgetrennt und die entsprechende Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch extraktive Reinigung in hohen Ausbeuten von bis zu 95% und hohen Reinheiten von bis zu 98% (HPLC) erhalten.
Durch Umkristallisation aus einem Ester, wie etwa Ethyl- oder Isopropylacetat, u.s.w., oder aus einem Ether, wie etwa Diisopropylether oder MTBE, u.s.w., oder einem Gemisch aus Ester und aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie etwa Heptan, u.s.w., kann die Reinheit auf über 99,5% (HPLC) erhöht werden.
Um zu Phenylessigsäuren der Formel (I) zu gelangen, in denen R CrGrAlkylsulfonyl oder Ci-C4-Alkylsulfoxid bedeutet, wird der Alkylthiorest der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in den entsprechenden Alkylsulfonylrest auf übliche Weise, wie etwa in WO 04/52869; WO 03/95438, WO 02/46173 oder WO 00/58293 beschrieben, überführt.
Beispiel 1: Variante a)

Claims (6)

  1. 6 AT 503 354 B1 Schritt 1: Darstellung von 3-Chlor-4-methyllthio-benzylchlorid ausgehend von 2-Chlor-thioanisol (Blanc-Reaktion) Eine Mischung von 2-Chlorthioanisol (200 g, 1,26 mol, 1,00 Äq.), Paraformaldehyd (126 g, 4.20 mol, 3,33 Äq.), ZnCI2 (75,6 g, 0,55 mol, 0,44 Äq.) und Salzsäure (630 mL, 37 % in H20) wurde 21 h bei 50 °C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und destilliert, wobei nicht umgesetztes 2-Chlorthioanisol (82,4 g, 0,52 mol, 41 %) entfernt wurde. Der verbleibende Destillationssumpf bestand zum größten Teil aus 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (123.6 g, Reinheit 83,2% (HPLC), 0.50 mol, Ausbeute 39%) und wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass es durch Destillation von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid möglich ist, die Reinheit dieser Subtanz weiter zu erhöhen (Reinheit: 98,3 a% (GC)). Schritt 2: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril ausgehend von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (Ko/be-Nitrilsynthese) Eine Mischung von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (100 g, 0,483 mol, 1,00 Äq.), NaCN (24,9 g, 0,507 mol, 1,05 Äq.), Methyltributylammoniumchlorid (3,80 g, 0,012 mol, 75 % in H20), H20 (83 mL) und Toluol (150 mL) wurde 4,5 h bei 80 °C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde eine dunkelrote, langsam kristallisierende Schmelze von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril erhalten (104,9 g, Reinheit: 85,84 a% (GC), 0,455 mol, Ausbeute: 94 %), die ohne weitere Reinigungsschritte im nächsten Schritt eingesetzt wurde. Durch Kugelrohr-Destillation eines kleinen Teils des Rohproduktes wurde ein analytisches Muster von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril in Form eines dunkelgelben Feststoffs erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2,47 (s, 3 H, SCH3), 3,69 (s, 2 H, 2-H2), 7,12 (d, 1 H, 5’-H), 7.20 (dd, 1 H, 6'-H), 7,27 (d, 1 H, 2'-H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 15,2 (SCH3), 22,6 (C-2), 117,3 (C-1), 125,5 (arom.), 126,7 (arom.), 127,3 (arom.), 128,7 (arom.), 132,1 (arom.), 138,2 (arom.). MS: m/z (%) = 199, 197 (100) [M]\ 162 (49), 150 (48). Schritt 3: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure ausgehend von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril Eine Mischung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril (90,0 g, 0,455 mol, 1,00 Äq.) und Salzsäure (500 mL, 37 % in H20) wurde 5 h bei 100 °C gerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase und extraktiver Reinigung wurde 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure (95,0 g, Reinheit: 97,2 a% (HPLC), 0,426 mol, Ausbeute: 94 %) in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropylacetat konnte die Reinheit weiter erhöht werden und man erhielt 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure in Form eines beigen Feststoffs (Reinheit: 99,5 a% (HPLC)). Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I) X R C02H in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R CrC.rAlkylthio, C^C^Alkylsulfonyl oder C^C^ Alkylsulfoxid bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halo-C1-C4-alkylthiobenzol der Formel (II) 5 5 7 AT 503 354 B1
    R1 in der X wie oben definiert ist und R1 für CrC4-Alkylthio steht mittels der Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCl in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 3-Halo-4-Ci-C4-alkylthiobenzylchlorid der Formel (III) 10
    15 in der X und R1 wie oben definiert sind, umsetzt, das durch eine Kolbe-Nitrilsynthese mit einem Alkalicyanid in das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) 20
    in der X und R1 wie oben definiert sind, überführt wird, worauf die Hydrolyse durch saure Verseifung zur Phenylessigsäure der Formel (Ib) 25 X co2h R1 ^ 30 in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt und gegebenenfalls anschließend der Rest R1 der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in einen CVGrAlkylsulfonyl oder CrC4-Alkylsulfoxidrest überführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator für die Blanc- Reaktion Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, PCI3, POCI3, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kolbe-Nitrilsynthese in 40 Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kolbe-Nitrilsynthese in einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff in Kombination mit Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird. 45
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinheit der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Umkristallisieren aus einem Ester, einem Ester/aliphatischer Kohlenwasserstoff-Gemisch oder aus einem Ether auf über 99,5% erhöht wird. so 6. Phenylacetonitrile der Formel (IV)
    CN 55 R1 8 AT 503 354 B1 R1 in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R1 CrC^Alkylthio bedeuten.
  6. 7. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen. Keine Zeichnung
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