DE2746754A1 - Alpha-thio-alkansaeurederivate - Google Patents

Alpha-thio-alkansaeurederivate

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Description

-Case P5O92-K18(Sagami)KM
12/bs ■
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, Tokio / Japan
a-Thip-alkansäurederivate
Die Erfindung betrifft neue a-Thio-alkansäurederivate der " Formel
Ar-C-C SR
OK·
worin Ar eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Napbthylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische aromatische Gruppe darstellt; Rw eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt; und R* ein Wasserstoffatom oder eine »iedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen.
Diese Derivate zeichnen sich dadurch aus, daß eine bestimmte aromatische Gruppe, Alkylgruppe und Alkylthio- oder Arylthio-
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gruppe an das Kohlenstoffatom in der α-Stellung zur Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe gebunden sind. Diese Verbindungen sind, wie im nachfolgenden beschrieben, neue nützliche Verbindungen, die leicht in Arzneimittel umgewandelt werden können.
In der formel (II) kann der Substituent an der substituierten Phenylgruppe, die durch Ar dargestellt wird, einen weiten Bereich von organischen Gruppen darstellen. Beispiele für den Substituenten sind niedrig-Alkylgruppen, Halogenatome, Aryloxygruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, Acylgruppen und Acetal-geschützte Acylgruppen.
Spezielle Beispiele für die substituierte Naphthy1gruppe, die durch Ar dargestellt wird, umfassen Naphthylgruppen, die durch Alkoxy substituiert sind.
Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe, die durch Ar dargestellt wird, umfassen eine Thienylgruppe, Acyl-sbustituierte Thienylgruppen und Thienylgruppen, substituiert durch Acetal-geschütztes Acyl.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der Formel (II) leicht durch Umsetzung von α-Thio-essigsäurederivaten der formel
^ OR
SR
worin Ar, R und R* wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel, das eine niedrig-Alkylgruppe R" enthält, inAnwesenheit von Basen hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), worin R1 Alkyl ist, d.h. die Ester, können gegebenenfalls durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel (II) umgewandelt werden, worin R1 Wasserstoff ist, d.h. in die
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freien Säuren.
Die Verbindungen der Formel (II) können leicht durch das vorstehend gezeigte erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, jedoch war ein derartiges Verfahren bisher nicht bekannt.
In der Literatur wurde bisher nichts über die Synthese von Verbindungen der Formel (II) berichtet. In dieser Richtung wurde lediglich in J. Amer. Chem. Soc, 2i» 1°34 (1952) über die Synthese von Äthyl-ß-phenylthio-a-phenylpropionat, einer analogen Verbindung, berichtet. Dieses synthetische Verfahren umfaßt die Reaktion von Acetophenon mit Natriumcyanid zur Synthese von Atrolactin-säure (Organic Syntheses Coll. Vol. JV, 58), die Veresterung dieser Verbindung unter Bildung des Äthylatrolactats, dessen Umsetzung mit Phosphorpentachlorid unter Bildung von Äthyl-a-chlor-a-rphenylpropionat und die Umsetzung von Äthyl-ct-chlor-a-phenylpropionat mit Thiophenol in Anwesenheit von Natriumäthoxid unter Bildung des gewünschten Äthyl-a-phenylthio-a-phenylpropionats. Jedoch leidet diese bekannte Methode unter dem Nachteil, daß die Synthese von Atrolactinsäure in der ersten Stufe die Anwendung des stark toxischen Natriumcyanids erfordert, wodurch stark toxischer Cyanwasserstoff im Verlauf der Reaktion gebildet wird und außerdem erhält man das Produkt lediglich in geringen Ausbeuten (29 bis 30$). Daher kann es keine kommerzielle Anwendung finden. Im Gegensatz wird durch die Erfindung ein neues und wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) geschaffen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß verwendet werden können, können sicher und in großen Ausbeuten ohne die Anwendung toxischer Substanzen, wie Natriumcyanid, hergestellt werden. Es ergeben sich keinerlei Schwierigkeiten, auch nicht bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in die Verbindungen der Formel (II).
Die cc-Alkylthio-essigsäurederivate der Art der Formel (I),
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die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) verwendet werden und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der DT-PS (entsprechend der deutschen Patentanmeldung P 27 09 504.1 vom 4. März 1977) beechrieben. Kurz gesagt, umfaßt das Verfahren die Reaktion von a-Chlorketenmercaptalen mit Alkoholen in Anwesenheit von sauren Katalysatoren. Die a-Chlorketone sind Verbindungen, die leicht von den entsprechenden aromatischen Aldehyden hergeleitet werden können, die im Handel erhältlich sind und einfach herzustellen sind.
Im nachfolgenden sind bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschrieben.
Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Alkyljodide, -bromide oder -chloride oder aktive Alkylester, wie Dialkylsulfate, Trialkylphosphate und Alkylsulfonate.
Die Basen, in deren Anwesenheit die Alkylierungsreaktion durchgeführt wird, sind starke Basen, die dazu geeignet sind, ein Anion an dem Kohlenstoffatom zu bilden, das an die Gruppe Ar in der Verbindung der Formel (I) gebunden ist. Spezielle Beispiele umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Organolithiumverbindungen, wie Methyllithium, Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiäthylamid oder LithiumdiiBopropylamid und Natriumamid und Naphthalinnatrium.
Es reicht aus, die Alkylierungsmittel und Basen in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen, bezogen auf die Ausgangsverbindung, zu verwenden. Ist beispielsweise R' in der Verbindung der Formel (I) eine Alkylgruppe, so ist die stöchiometrische Menge der Base ein Äquivalent, wohingegen, falls R1 Wasserstoff bedeutet, die stöchiometrIsche Menge der Base 2 Äquivalente darstellt.
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Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel durch. Bevorzugte lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMP), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyäthan.
Die Umsetzung verläft glatt bei -40 bis 1000C, vorzugsweise bei -20 bis 700C.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (11) in Form der Ester (R1 = Alkyl) in die entsprechenden Verbindungen in der sauren Form (R' = H) bewirkt man normalerweise durch alkalische Hydrolyse. Verwendbare alkalische Substanzen sind Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Vorzugsweise beträgt die Menge der alkalischen Substanzen mindestens 1 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials· Die Hydrolyse führt man zweckmäßig in Wasser, einem Alkohol, einem Alkohol-Wasser-Gemisch, einem Wasser-1,2-Dimethoxyäthyn-Gemisch oder einem Wasser-THF-Gemisch durch.
Die Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt und gewonnen werden, beispielsweise durch Destillation, Extrahieren oder Chromatographie.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können leicht in wertvolle medizinische Substanzen umgewandelt werden. Typische Beispiele für diese Arzneimittel sind Ibuprofen [a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure], Fenoprofen [a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure], Indoprofen (α-[ρ-(1-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure}, Ketoprofen [a-(m-Beazoylphenyl)-propionsäure], Naproxen [α-(6- ethoxy-2-naphthyl)-propionsäure], Suprofen (a-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure} , Thioprofensäure [a-(5-Benzoyl-2-thienyl)-propionsäure], Diese Arzneimittel werden weit verbreitet aufgrund ihrer ausgezeichneten antiinf laminat or i sehen bzw. entzündungswidrigen, analgetischen und antipyretisehen Wirkungen verwendet, übliche Methoden zur Herstellung dieser Arzneimittel sind jedoch kompliziert
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und im industriellen Maßstab nachteilhaft. Um die Vorteile der Erfindung deutlicher darzulegen, werden im nachstehenden Methoden zur Herstellung dieser bekannten pharmazeutischen Substanzen beschrieben.
Typische Methoden zur Herstellung von Ibuprofen, die bisher verwendet wurden, sind folgende:
(A) Die Methode, bei der ein p-Isobutylphenylessigsäureester mit einem Dialkylcarbonat in Anwesenheit einer Base unter Bildung des entsprechenden Malonsäureesters umgesetzt wird, der Malonsäureester mit Methyojodid methyliert wird, das methylierte Produkt hydrolysiert wird und anschließend das Hydrolysat unter Bildung der gewünschten Propionsäure hydrolysiert wird. (Britische Patentschrift 971 700/64 und japanische Patentveröffentlichung 7491/65)
(B) Die Methode, bei der p-Isobutylacetophenon durch Einwirken von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in das entsprechende Hydantoin umgewandelt wird, das Hydantoin unter Bildung einer α-Aminosäure hydrolysiert wird, diese unter Bildung einer Dialkylaminoverbindung alkyliert wird, worauf eine Reduktion zur Bildung von a-(p-Isobutylphenyl)-propionßäure folgt (japanische Patentveröffentlichung 18105/72).
(C) Die Methode, die darin besteht, p-lsobutylacetophenon und einen Chloressigsäureester der DarzenaReaktion zu unterziehen unter Bildung des entsprechenden Epoxycarbonsäureesters, das Produkt zu hydrolysieren, das Hydrolysat zu decarboxylieren unter Bildung des a-(p-Isobutylphenyl)-propionaldehyds und diesen unter Bildung der gewünschten Propionsäure zu oxidieren (japanische Patentveröffentlichung 24550/72).
All diese bekannten Methoden gehen von p-Isobuty!acetophenon aus. p-Isobutylacetophenon kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion von Isobutylbenzol mit Acetylchlorid hergestellt werden. Da Aluminiumchlorid bei dieser Reaktion in einer
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■tr
Menge von über 1 Mol pro Mol der Ausgangsverbindungen verwendet wird, wird eine große Menge an Aluminiumhydroxid gebildet und ergibt bei einer üblichen Aufarbeitung in Massenproduktion beträchtliche Schwierigkeiten bei der Isolierung des gewünschten Produkts oder bei der Abführung des Abfallmaterials.
Die folgenden beiden Methoden waren bisher zur Herstellung von Fenoprofen bekannt.
1.) Das Verfahren, das darin besteht, m-Phenoxyacetophenon mit Natriumborhydrid unter Bildung von m-Phenoxy-a-phenäthylalkohol zu reduzieren, diesen mit Phosphortribromid unter Bildung von m-Phenoxy-a-phenäthylbromid umzusetzen, dieses mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Erwärmen zur Reaktion zu bringen und das Reaktionsprodukt unter Anwendung von Natriumhydroxid zur Bildung der gewünschen α-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure zu hydrolysieren (US-PS 3 600 437).
2.) Das Verfahren, das darin besteht, m-Methyldiphenyläther mit N-Bromsuccinimid unter Bildung von m-(Brommethyl)-diphenyläther zu bromieren, den Äther mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Bildung von m-(Cyanoäthyl)-diphenylather umzusetzen, das Produkt unter Bildung von cc-(m-Phenoxyphenyl)-acetat zu hydrolysieren und zu verestern, den Ester mit Diäthylcarbonat in Anwesenheit von metallischem Natrium unter Bildung von Diäthyl-2-(phenoxyphenyl)-malonat umzusetzen, mit Methyljodid zu methylieren unter Bildung von Diäthyl-2-methyl-(m-phenoxyphenyl)-malonat, das Malonat unter Bildung von 2-Methyl-2-(m-phenoxyphenyl)-malonsäure zu hydrolysieren und diese unter Erwärmung unter Bildung von α-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure zu decarboxylieren (japanische Patentveröffentlichung 45586/76).
Bei dem Verfahren 1.) wird m-Phenoxyacetophenon als Ausgangsmaterial verwendet. Diese Verbindung erhält man durch Umsetzung von m-Hydroxyacetophenon, das kostspielig ist und
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schwierig zu erhalten ist, mit Brombenzol in Anwesenheit von Kupfer. Das Zwischenprodukt m-Phenoxy-cc-phenäthylbromid ist eine instabile Verbindung und jegliches Verfahren, das mit dieser Verbindung arbeitet, ist für die Massenproduktion ungeeignet. Darüberhinaus läßt sich die Verwendung des stark toxischen Natriumcyanids nicht vermeiden.
Das Verfahren 2.) ist von wirtschaftlichem Nachteil, da es aus einer Anzahl von Stufen, einschließlich der Anwendung eines kostspieligen Reagens, wie N-Bromsuccinimid, und einer Stufe unter Verwendung einer giftigen Substanz, wie Natriumcyanid, besteht.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Indoprofen bekannt. Sie können etwa wie folgt klassifiziert werden: 1.) Ein Verfahren, das darin besteht, ein Anilinderivat der allgemeinen Formel
NH,
!HX
(i)
CH.
worin X Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyan bedeutet, mit o-Cyanobenzylbromid, Phthalid, Thiophthalid oder Phthalaldehyd umzusetzen und das Produkt mit einer Base oder Säure zu hydrolysieren (japanische Patentveröffentlichung 11627/76).
2.) Ein Verfahren, das darin besteht, die Verbindung der Formel (i) mit Phthalsäureanhydrid, einem Phthalsäurediester oder N-Sulfonylphthalimid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CHX
(ii)
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worin X Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyan ist, umzusetzen, das Produkt mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Isoindolinonverbindung zu reduzieren und sie gegebenenfalls zu hydrolysieren (japanische Patentveröffentlichung 11627/76 und japanische offengelegte Patentveröffentlichung 65755/76),
3.) Ein Verfahren, das darin besteht, die Verbindung der Formel (i) mit Benzaldehyd umzusetzen, das Reaktionsprodukt zu reduzieren, das Reduktionsprodukt mit Phosgen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(iii)
umzusetzen, die Verbindung einer Friedel-Crafts-Reaktion zu unterziehen, um eine intramolekulare Cyclisierung zu erzielen und gegebenenfalls das Produkt zu hydrolysieren* (japanische offengelegte Patentveröffentlichung 57965/73).
All diese bekannten Verfahren gehen von der Verbindung der Formel (i) aus. Diese Verbindung stellt man in einer Anzahl von Stufen, ausgehend von Toluol her. Eine empfohlene Methode zur Herstellung dieser Verbindung besteht darin, Toluol zu chlorieren, mit Natriumcyanid unter Bildung von Benzylcyanid umzusetzen, die α-Stellung des Produkts einer Äthoxycarbonylierung zu unterziehen, zu methylieren, eine Hydrolyse durchzuführen und zu decarboxylieren unter Bildung von cc-Phenylpropionitril, das Produkt zu nitrieren, das Nitril einer Solvolyse zu unterziehen und die Nitrogruppe zu reduzieren [G. Nannini et al., Arzneim. Forschung. (Drug Res.), 23« 1090 (1973)].
Die vorstehenden üblichen Methoden erfordern eine Anzahl von Stufen sowie die Verwendung des stark toxischen Natriumcyanids und sind daher für die wirtschaftliche Anwendung mit sehr
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großen Nachteilen behaftet.
Die üblichen Methoden zur Herstellung der weiteren Arzneimittel, die im vorstehenden erwähnt wurden, bringen auch gewisse Schwierigkeiten mit sich, wie im Falle der Herstellung von Ibuprofen, Fenoproferi und Indoprofen.
Die vaestehenden bekannten Arzneimittel Ibuprofen usw. und ähnliche Typen verschiedener Substanzen können leicht in wirtschaftlich vorteilhafter Weise aus den Verbindungen der Formel (II) je nach den durch Ar und R" dargestellten Gruppen hergestellt werden. Die Verfahren zur Herstellung sind im folgenden genauer beschrieben.
Das herzustellende Endprodukt kann durch die folgende Formel
R"
Ar-C-C^
XOR«
H
dos., gestellt werden, worin Ar, R1 und R" wie für die Formel (II) definiert sind.
Das verwendete ausgangsmaterial ist eine Verbindung der nachstehenden Formel (II):
R"
1 ^0
Ar-C- C^ (ii)
SR 0R1
Die reduktive Entschwefelung der Verbindung der Formel (II) kann leicht zur Verbindung der Formel (III) führen.
Die reduktive Entschwefelung ist von der vorstehenden Formel her gesehen eine Reaktion zur Umwandlung der Gruppe SR in H.
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Beispielsweise wird die reduktive Entschwefelung zur Her stellung von Indoprofen schematisch im folgenden gezeigt:
[a-Thio-a-[1-OXO-2-isoindolinyl)-phe nyl]-propionsäure oder ihr Ester]
[Indoprofen]
Die reduktive Entschwefelung kann die Reduktion einer speziellen Gruppe, die in der Gruppe Ar enthalten ist, in Konkurrenz mit der Umwandlung von SR in H mit einbeziehen. Mit anderen Worten kann die Herstellung von Indoprofen auch durch reduktive Entschwefelung (unter sauren Bedingungen), wie das folgende Schema zeigt, durchgeführt werden.
CH I 3 Vc-COOR'
SR
[a-Thio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionsäure oder ihr Ester]
Il
COOR"
CH
k — / I SR
3 -COOR1
IIndoprofen]
[a-Thio-a-/p-(o-carboxybenzoylammo )-phenyl ]-propionsäure oder ihr Ester]
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Auf diese Weise kann eine Carbonylgruppe, die in der Gruppe Ar enthalten ist, gleichzeitig mit der reduktiven Entschwefelung reduziert werden.
Die reduktive Entschwefelung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, beispielsweise als Reduktion mit aktiviertem Nickelmetall, wie Raney-Nickel oder ürushibara-Nickel; die Reduktion unter Anwendung einer Kombination von Zink und einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Zink-Essigsäure, Zink-Schwefelsäure oder Zink-Chlorwasserstoffsäure, einer Kombination von Zinn und einer Mineralsäure, wie Zinn-Chlorwasserstoffsäure oder einer Kombination wie einem Amin-Alkalimetall, oder einem Alkohol-Alkalimetall; die Reduktion mit Aluminium-Amalgan; oder die Reduktion mit einem Thiophil, wie einem Ihiolatanion oder einem Phosphorige-Säureester.
Die reduktive Entschwefelung verläuft glatt bei 0 bis 1500C. Die Reduktion kann gegebenenfalls in einem gewöhnlichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das nicht mit dem Reduktionsmittel reagiert, wie Essigsäure, Metanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Findung.
Zunächst wird die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als Ausgangsmaterial für eine Verbindung der Formel (II) als Herstellung 1 angegeben. Sie wird in der vorstehend erwähnten Anmeldung beschrieben.
Herstellung 1
Herstellung von Methyl-<x-methylthio-(p-isobutylphenyl)-acetat:
Ein Gemisch von 486 mg p-Isobuty!benzaldehyd und 450 mg Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid wurde in 1 ml t-Butanol gelöst und 2,0 ml einer 0,608n t-Butanollösung von Kalium-tbutoxid wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,5 ml Wasser wurden zu dem Reaktions-
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gemisch gefügt und anschließend wurden 50 ml Methylenchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Piltrieren abgetrennt und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde an einer Säure von Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert unter Bildung von 701 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen in einer Ausbeute von 87$.
Eine analytische Probe erhielt man durch eine Kurzweg-Destillation des Produkts (160-1700C Badtemperatur/O,02 mm Hg). IR (rein): 1610, 15IO, 1470, 1420, 1065, 950,
800 cm"1.
NMR (CDCL3): δ 0,9l' (d, 6H1 J=6Hz), 1,5-2,2 (m, IH)1 2,33 (s, 3H), 2,71 (d, 2H, J=7Hz), 2,76 (s, 3H), 7,18, 7,81 (A2B2Q, 4H), 7,59 (s, IH).
Elementaranalyse für C1^H2QOS2:
Berechnet: c, 62,64; H 7,51; S 23,89%.
Gefunden: c$ ^32. H ? ^ g ^
701 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthlo-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen wurden in 2 ml Chloroform gelöst und 0,50 ml Eriäthylamin wurden zugesetzt. Unter Rühren unter Eiskühlung wurden 5 ml einer Chloroformlösung von 380 mg Thionylchlorid während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und Chloroform wurde in einer ausreichenden Menge, um die Gesamtmenge des Gemische auf 30 ml zu bringen, zugefügt. Das Gemisch wurde anschließend zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und an einer Plorasilsäule (chromatographisches Magneslumsilicat) unter Verwendung von Benzol als
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Eluiermittel chromatographiert, wobei man 628 mg 1, i-Bis-ünethylthio^-cblor^-tp-isobutylphenyl^äthylen in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 84$ erhielt.
Man erhielt eine analytische Probe durch Kurzweg-Destillation dieses Produkts (Badtemperatur 115-1250C, 0,02 mm Hg).
IR (rein: 1505» WO, 860, 850, 820, 795» 760,
7^5 cm"1.
NMR (CDCl,): & 0.89 (d, 6H, J=6Hz), 1.6-2.0 (m, IH), 2.12 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.44 (6\, 2H, J=7Hz), 7.0-7.4 (A2B2 q, 4H).
Massenspektrum m/e 288 (M+ +2), 286 (Basispeak, M+),
245, 243, 57.
Elementaranalyse für C-^H, qC1S2 : Berechnet: C, 58,61; H, 6,68; Cl, 12,36%. Gefunden: C, 58,69; H, 6,64; Cl, 12,34%.
592 mg 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen wurden in 6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol wurden zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erwärmt, unter verringertem Druck konzentriert und an einer Siliciumdioxidgelsäule chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 471 mg Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl) -ac e tat als farbloses öl in einer Ausbeute von erhielt.
Eine analytische Probe erhielt man durch Kurzweg-Destillation des Produkts (Badtemperatur 115-125°C/O,1 mm Hg).
IR (rein): 1745, 115Oi 1010 cm-l#
NMR (CDCl3): δ 0,89 (d, 6H, J=6Hz), 1,5-2.1.(m, IH), 2,06 (s, 3H), 2,43 (d, 2H, J=7Hz),
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3.73 (s, 3H), 4.47 (s, IH), 7.0-7.5 (A2B2q, 4H). Massenspektrum: · m/e 252 (M+),,205, 193 (Basispeak).
Elementaranalyse für- - -ci4H20°2S: Berechnet: C, 66.63; H, 7.99; S, 12.71%. Gefunden: C, 66.56; H, 7.88; S. 12.47%.
Beispiel 1 (Formel II)
471 mg Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl)-acetat wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, uad unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 75 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Es entwickelte sich sofort Wasserstoff. Nach etwa 10-minütigem Rühren ließ die Wasserstoffbildung nach. 0,25 ml Methyljodid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und anschließend 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Hexan und Benzol Eluiermittel chromatographiert, wobei man 422 mg Methyl-a-methylthio-ct-(p-isobutylphenyl)-propionat als farbloses öl in einer Ausbeute von 85# erhielt.
Siedepunkt^ 118-120°C/0.1 mmHg. IR (rein): 1735, 1245, IIO5 cn"1. NMR (CDCl3): δ 0,88 (d, 6H1 J=6Hz), l,78 (s, JH), ■ 1,97 (s, JH), 1,5-2,0 (m, IH), 2,45 (d, 2H, J=7Hz), 3,76 (s, 3H), 7,0-7,5 (A2B2Q, 4H). MassenspektrumOD/e 266 (M+), 251, 219 (Basispeak).
207, 191, 159. 809817/0783
Element ar analyse für C^ ,-H22O2S: Berechnet: C, 67,62; H1 8,33; S, 12,04%. Gefunden: C, 67,54; H, 8,22; S, 12,33%.
Beispiel 2 (Formel II)
2 ml Wasser und 4 ml Methanol wurden zu 420 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-isobutylphenyl)-propionat gefügt. Anschließend wurden 280 mg (Gehalt 85%) Kaiiumhydroxid zugesetzt und das Gemiech wurde 2,5 Stunden bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch, das zunächst heterogen war, wurde gleichmäßig. 30 ml Wasser wurden zugefügt und das Gemisch wurde mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasser st off säure auf den pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit 20 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um den Diäthyläther zu entfernen. So erhielt man 394 mg rohe α-Methylthio-a-(p-isobuty1-phenyl)-propioneäure als öl in einer Ausbeute von 99%. Das Ul kristallisierte rasch und durch Umkristallisieren aus Wasser-Methanol erhielt man farblose Kristalle vom F. = 89-920C.
IR (KBr):. 3OOO-25OO, 1695ι 1295» 1275» 940 cm"1.
NMR (CDCl5): β 0,90 (d, 6H, J=6Hz), 1,5-2,0
(m, IH), 1,80 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2.46 (d, 2H, J=7Hz), 7,0-7,5 (A2B2q, 4H), 13,9 (s, IH).
Elementaranalyse für · C1^H20OpS: Berechnet: C, 66,63; H, 7,99; S, 12,71%. Gefunden: C, 66,85; H, 7,76; S, 12,67%. Beispiel 3 '
387 mg a-Methylthio-a-(p-isobutylphenyl)-propionsäure wurden in 3 ml Essigsäure gelöst und 200 mg Zinkpulver wurden zugesetzt.
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Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Darüberhinaus wurden 200 mg Zinkpulver zugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Zinkpulver, das agglomerierte, wurde pulverisiert und das Gemisch wurde erneut 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 30 ml Wasser und 20 ml Diäthyläther wurden zugefügt und das unlösliche Material wurde . abfiltriert«. Anschließend wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zur.Einstellung des pH-Werts des Gemische auf 1 zugesetzt und es wurde viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, zur Entfernung des Diäthyläthers und der Essigsäure. So erhielt man 319 mg (x-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure in Form eines Öls, das rasch kristallisierte. Durch Umkristall!sation aus Hexan erhielt man farblose Kristalle vom F. = 74 - 760C. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts waren mit denen einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 4 (Formel II)
1»963 g Methyl-a-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat wurden in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 280 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,60 ml Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 5 Minuten gerührt und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zusatz einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (500 mg/40 ml) wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule chromatographiert unter Verwendung von Hexan und Benzol als Eluiermittel, wobei man 1,930 g Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat in Form eines Öls in einer Ausbeute von 94# erhielt. Durch Destillieren dieser Substanz erhielt man eine bei 147-149°C/0,08 mm Hg siedende Fraktion.
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IR (rein): 1735» 1585» WO, 1240, 1110, 930,
760, 695 cm"1.
IiMR (CDCl3): δ 1,74- (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 5,60 (s, 3H), 6,7-7,4 On, 9H). Elementaranalyse für ci7Hi8°3S: Berechnet: 0,67,52; H, 67OO; S, 10,60%. Gefunden: C, 67,56; H, 5,88; S, 10,47%.
Beispiel 5 (Formel II)
4 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden zu 663 mg Methyl-a^methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat gefügt und anschließend wurden 300 mg Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, mit 30 ml Waser verdünnt und mit 10 ml Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit etwa 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert' und dreimal mit 20 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 628 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure als öl in einer Ausheute von 99#. Dieses Produkt kristallisierte heim Stehen bei Raumtemperatur. Durch Umkristallisieren aus Hexan und Tetrachlorkohlenstoff erhielt man farblose Kristalle vom F. * 87 - 880C.
IR (KBr): 3100-2500, 1695, 1595, 1585» 1490, 1255ι 950, 750, 705, 690 cm"1.
NMR (CDCl5): δ 1,78 (s, 3H), 2,04 (s,
6,8-7,4 (m, 9H), 10r30 (breit s, IH). ,Elementaranalyse für ^iäH-iÄO^S: ,Berechnet: C,' 66,64; H, 5,59; S, 11,12%.
Gefunden: C, 66,39; H, 5,52; S, 11,04%.
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Beispiel 6
1,5 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu 432 mg oc-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure gefügt und einschließend wurden 300 mg Zinkpulver zugesetzt. Unter Rühren wurde das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 10 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther wurden zu dem Reaktion ßgemisch gefügt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt unter ■"ildung von 364 mg a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure in Form eines Öls.
Man erhielt eine analytische Probe durch Kurzweg-Destillation dieses Produkts (Badtemperatur 16O-17O°C/O,O2 mm Hg) [Lit. Sdp. 168-171°C/O,11 mm Hg (US-PS 3 600 437)].
IE (rein): 3500-2800, 1715. 1590, 1490, 1250, 935, 760, 695 cm"1.
NMR (CDCl3): 61^4 (<*> 3H, J=7Hz), 3,63 (q, IH, J=7Hz), 6,7-7.4 Gn. 9H), "11,67 fereit s, IH).
Elementaranalyse für - ci5Hi4°3: •Berechnet: C, 74T36; H, 5,83%.
.Gefunden: C, 74,10; H, 5r71%.
Beispiel 7
302 mg Methyl-a-methylthio-<x-(m-phenoxyphenyl)-propionat wurden in 2 ml Essigsäure gelöst und 16 mg wasserfreies Kupfersulfat und 150 mg Zinkpulver wurden zugefügt. Unter Rühren wurde das Gemisch 9 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Weiter wurden 50 mg Zinkpulver zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Es wurden 60 mg Diäthyläther zugefügt und
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das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Kurzweg-Destillation unterzogen (Badtemperatur 140-16O°C/O,O2 mm Hg) wobei man 249 mg Methyl-α-(m-phenoxyphenyl)-propionat als farbloses öl in einer Ausbeute von 97% erhielt.
IR (rein): 1740, 1585, 1490, 1250, 925, 760,
690 cm"1.
NMR (CDCl3): δ 1,45 (d, 3H, J=7Hz), 3,60 (s, 3H), 3,64 (q, IH, J=7Hz), 6,7-7,4 (w, 9H).
Elementaranalyse für C16H16°3: Berechnet: c* 74,98; H, 6,29%. Gefunden: c» 74,84; H, 6,27%.
Beispiel 8 (Formel II)
In 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 600 mg Methyl- <x-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat gelöst und 120 mg Natriumamid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei etwa 300C gerührt. Anschließend wurden 0,20 ml Methyljodid zugefügt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Triäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rücketand wurde an einer Siliciumdloxidgelsäule unter Verwendung von Benzol als ein Eluiermittel chromatographiert, wobei man 354 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat in einer Ausbeute von 59# erhielt.
Beispiel 9
608 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat wurden
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in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 2,0 ml (2,34 m) einer methanolischen Lösung des liatriumsalses von Methylmercaptan wurden zugefügt und das Geraisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Wach dem Kühlen fügte man eine wäßrige Lösung von Ammoniurachlorid zu und das Gemisch wurde dreimal mit 2o ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 320 mg eines farblosen öligen Rückstands erhielt. Durch NMR-Analyse wurde dieses Produkt als ein Gemisch von Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat und Methyl-α-(m-phenoxyphenyl)-propionat ermittelt und die Ausbeute an Methyl-α-(m-phenoxyphenylj-propionat wurde als 55$ berechnet.
Die Waschlösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und dreimal mit 18 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat ge- , trocknet. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 170 mg eines Rückstands. Der Rückstand wurde als ein Gemisch von a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure und a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure bestimmt. Die Ausbeute an a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure berechnete sich als 23$·
Beispiel 10
288 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure wurden in einem Gemisch von 1 ml p-Butanol und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und 100 mg metallisches Natrium wurden zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß weitere 1,5 Stunden gerührt und erwärmt. Nach dem Kühlen wurde eine geringe Menge an Äthanol zugesetzt, um das nicht umgesetzte metallische Natrium völlig zu verbrauchen. 20 ml Wasser wurden zugefügt und der pH-Wert des Gemische wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit 27 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen,
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über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Äthylenchlorid als ein Eluiermittel chromatographiert, wobei man 234 mg oc-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure in einer Ausbeute von 97$ erhielt.
Beispiel 11
30 mg metallisches Natrium wurden zu 5 ml wasserfreiem Äthanol zu seiner vollständigen Auflösung gefügt. Anschließend wurden 300 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Anschließend wurden 100 mg metallisches Natrium zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Während weiterer 40 Minuten wurde das Gemisch unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und konzentrierte Chlorwasserstoff säure wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen. Das Gemisch wurde dreimal mit 25 ml Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 293 mg des Rückstands. Durch NMR-Analyse wurde das Produkt als ein Gemisch von oc-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure und <x-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure bestimmt und die Ausbeute an (x-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure wurde als 24$ berechnet.
Beispiel 12
4 ml Wasser wurden zu 10 g Zinkpulver gefügt und das Gemisch wurde über einem siedendem Wasserbad erwärmt und kräftig gerührt. Anschließend wurden 10 ml einer heißen wäßrigen Lösung von 4 g Nickechioridhexahydrat im Verlauf von 2 bis 3 Sekunden zugesetzt. Es trat eine heftige Reaktion ein und es bildete sich ein schwarzer Niederschlag. Der Niederschlag wurde mit heißem Wasser gewaschen und in Methanol gelagert. Unter Anwendung der erhaltenen Nickel-Zinklegierung führte man eine Reduktion in folgender Weise durch.
300 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure wurden zu 3 ml einer 10$-lgen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid gefügt und 200 mg der Nickel-Zinklegierung, die nach der vor-
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stehenden Arbeitsweise erhalten wurde, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nach dem Kühlen wurde das unlsöliche Material durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 301 mg eines öligen Rückstands erhielt. Durch NMR-Analyse wurde das Produkt als ein Gemisch von α-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure und a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure bestimmt und die Ausbeute an a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure berechnete sich als 14$.
Beispiel 13 (Formel II)
390 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-essigsäure wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 120 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,3 ml Methyljodid zugefügt und nach dem Kühlen mit Eis während 5 Minuten wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Nach Zusatz einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (1 g/40 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert, unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 278 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl )-propionat in einer Ausbeute von 65$ erhielt.
Beispiel 14 (Formel II)
521 mg Me thy1-a-phenylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat wurden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach dem Kühlen mit Eis wurden 65 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,15 ml Methyljodid zugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur .gerührt. Nach Zugabe einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (1 g/40ml)
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wurde das Gemisch dreimal mit 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Sliciumdioxidgelsäule chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel unter Bildung von 522 mg Methyl-a-phenylthio-(x-(m-phenoxyphenyl)-propionat als Öl in einer Ausbeute von 96$.
IR (rein): 1737, 1587, 1490, 1440, 1245, 1115,
935, 760, 698 cm"1.
NMR (CDCl5): δ 1,75 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
6,7-7,4 (m, 14H).
Massenspektrum: m/e 364 (M+), 256, 255 (Basispeak)
227, 195.
Beispiel 15
210 mg Methyl-ot-phenylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat wurden in 1 ml Äthanol gelöst. 5 ml einer äth&nolischen Suspension von 2 ecm Raney-Nickel (W-II) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das unlösliche Material wurde mit 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlö3ung wurden vereint und unter verringertem Druck konzentriert. 30 ml Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand gefügt und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxldgel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 134 mg Methyl-α-(m-phenoxyphenyl)-propionat in einer Ausbeute von 90$ erhielt.
Beispiel 16 Formel II)
1»77 g Methyl-a-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 260 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde
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30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,70 ml Isopropylbromid zugesetzt, wobei 3 Minuten mit Eis gekühlt wurde und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zusatz einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (1 g/40 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 1,25 g Methyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-isovalerat in einer Ausbeute von 62$ erhielt.
Eine alalytische Probe erhielt man durch Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 160-165°<J/0,01 mm Hg) dieses Produkts.
IR (rein): 3100-2800, 1730, 1585, 1490, 1435, 1235, 1165, 1030, 757, 713, 697 cm"1.
NMR (CDCl3): δ 0,90 (d, 3H), J=7Hz), 0,92 (d, JH, J=7Hz), 1.92 (s, 3H), 2,57 (Septett, IH, J=7Hz), 3,72 (s, 3H), 6,7-7,4 (m, 9H). Elementaranalyse für . Ο,ςΗρρΟ,Β: Berechnet: C, 69;09; H, 6,66; S, 9,69%. Gefunden: C, 68,98; H, 6,49; S, 9,63%.
Beispiel 17
702 mg Methyl-ct-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-isovalerat wurden in 5 ml Essigsäure gelöst und 50 mg wasserfreies Kupfersulfat und 500 mg Zinkpulver wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 23 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 80 ml Diäthyläther wurden zugesetzt und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
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verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel und unter Bildung von 531 mg Methyla-(m-phenoxyphenyl)-isovalerat in einer Ausbeute von 88$.
Man erhielt eine analytische Probe durch Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 15O-155°C/O,O3 mm Hg) dieses Produkts.
IR (rein): 3100-2800, 1740, 1590, 1490, 1450 1255» 1165» 760, 695 cm"1.
NMR (CDC1,): δ 0,75 (d, 3H1 J=7Hz), 1,02 (d, 3H, J=7Hz)„ 2,3 (m» IH), 3,13 (a, IH, J=IlHz), 3,62 (s, 3H), 6,8-7,4 (m,
Elementaranalyse für ' ci8H2O°3: Berechnet: C, 76,05; H, 7,04%.
Gefunden: C, 75,92; H, 6,90%.
Beispiel 18 (Formel II)
760 mg Methyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat und 533 mg Phthalsäureanhydrid wurden in 8 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konezntriert und 100 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumdicarbonat wurden zugefügt. Das Gemisch wurde einmal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert und anschließend zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,222 g Methyl-oc-methylthio- (p-phthalimidophenyl)-acetat als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 99,5% erhielt.
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Schmelzpunkt: 168 - 169°C (aus Methanol) IR (KBr): 1785 (w), 1765 (w), 1740, 1715 cm"1 NMR (CDCl3): 52,11 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 7,48 (d, 2H, J=8.5Hz), 7,60 (d, 2H, J=8.5Hz), 7,7^-8,00 On, 4H).: ...
Elementaranalyse für C18H1
Berechnet: C,63,33; H-,4,43; N,4,10% Gefunden: C,63,27; H,4,50; N.4,01%
978 mg Methyl-a-methylthio-(p-phthalimidophenyl)-acetat wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 120 mg (Gehalt 65$) Natriurahydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,25 ml Methyljodid almählich zugefügt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur angehoben und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Eine wäßrige lösung von Ammoniumchlorid (500 mg/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Hexan gewaschen, wobei man 788 mg Metbyl-oc-methylthlo-a- (p-phthalimidophenyl)-propionat in Z?orm von farblosen Nadeln in einer Ausbeute von 77$ erhielt.
^Schmelzpunkt: 142 - 145°C (aus Äthanol) IR (KBr): I790, 1770, 1735, 1720, I5IO, 1390,
I25O, 1105, 890, 72^> cm"1 NMR (CDCl3): 51.79 (s, 3H), I.99 (3, 3H), 3.74
(By 3H), 7.3-8.0 (m, 8H).
Massenspektrum: m/e 355 (M+), 3Ο8 (Basispeak)
2.96, 280, 248.
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Elementaranalyse für C-, qH-, ^NO. S: Berechnet: C, 64.21; H1 4.82; N, 3-94;
S, 9-02% Gefunden: c, 63.92; H, 4.65; N, 3-79;
S, 9-32%
Beispiel 19
1 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 178 mg Methyl-oc-methylthio-cc-(p-phthalimidophenyl)-propionat gefügt. 80 mg Natriumhydroxid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 Minuten bei 50 bis 6O0C gerührt. Durch Einstellen des pH-Werts der Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den Wert von 1, erhielt man eine Ausfällung von farblosen Kristallen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 152 rag oc-Methylthioa-[p-(o-carboxybenzoylamino)-phenyl]-propionsäure in einer Ausbeute von 84# erhielt.
Der Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle lag bei H0-158°C
(aus Methanol-Wasser)
IR (KBr): 3400 - 2?00, 1730, 1700, 1600, 1540,
1410, 1235 cm"1.
NMR (CD5OD):- $1,77 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 7,3 -
8y2 (m, 8H).
Elementaranalyse für C18H1 ^NO^S: Berechnet: C, 60,12; H, 4,77; N, 3,90% Gefunden: C, 60,02; H, 4,63; N, 3,64%
Beispiel 20 Formel II)
146 mg a-Methylthio-a-[p-(o-carboxybenzoylamino)-phenyl]-propionsäure wurden in 1 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Essigsäure wurde
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unter verringertem Druck entfernt, wobei man 134 mg α-Methylthio-CC-(p-phthalimidophenyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt: 202 - 204-0C (aus Methanol-Wasser) IB (KBr): 3100 - 2700, 1790, 1765, 1715
I515, 1380, I29O, 1225, 1080, 885, 720 cm"1. MNE Cd6-DMSO): 61,75 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 7,50
(A2B2Q, 4H), 7,89 (A2B2q, 4H), 12r2 - 13,1 (b^eit, IH).
Beispiel 21
130 mg α-Methylthio-a-[p-(o-carboxybenzoylamino)-phenyl]-propionsäure, 300 mg Zinkpulver und 20 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden zu 1,5 ml Essigsäure gefügt und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden unter Rühren erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugesetzt. Die unlösliche Ausfällung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-V/ert von 1 angesäuert und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 86 mg a-[p-(-1-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure in einer Ausbeute von 85$ erhielt.
Beispiel 22
355 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionat, 600 mg Zinkpulver und 32 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden 5 Stunden in 3 ml Essigsäure unter Rückfluß erwärmt. 30 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Das J?iltrat und die Waschlösung wurden vereint, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
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getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 245 mg Methyl-a-[p-(i-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionat als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 83$ erhielt.
Schmelzpunkt 127.5 - 128.5°C (aus Methanol) .IR (KBr): 1740, 1680, 1515, 147O, 1390, 1335, 1310,
1165, II55, 740 cm"1.
NMR (CDCl3): 6l?47 (d, 3H, J=7 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,68 (q, IH, J=7Hz), 4,76 (s, 2H), 7,2 - 7,9 (m, 8H).
Elementaranalyse für σΊοΗΊ
Berechnet: C, 73,20; H, 5,80; N, 4f73 % Gefunden: C, 72,97; H, 5,69; N, 4,65%·
Beispiel 23
123 mg a-Methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionsäure, 300 mg Zinkpulver und 16 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden in 1,5 ml Essigsäure bei der Rückflußtemperatur während 5 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugefügt und die unlösliche Ausfällung wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde 10 ml Wasser gewaschen und mit Wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 99 mg <x-[p-(i-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure in einer Ausbeute von 98$ erhielt.
Beispiel 24 (Formel II)
7 ml wasserfreies Dimethylformamid wurden zu 256 mg Methyl-α- v methylthio-[p-(i-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-acetat gefügt.
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Unter Eiskühlung und Rühren wurden 35 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und erneut mit Eis gekühlt. 0,1 ml Methyljodid wurde zugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Durch Zugabe von einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (100 mg/ 30 ml) erhielt man eine Ausfällung von farblosen Kristallen. Die Kristallen wurden durch Filtrieren gewonnen, mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend mit 10 ml η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 191 mg Methyl-ct-methylthio-a-[p-(i-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionat erhielt. Das Filtrat und die Y/aschlösungen wurden vereint und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml η-Hexan gewaschen und ergab 39 mg Methyl-amethylthio-ct-[p-(1 -oxo-2-indolinyl )-phenylJ-propionat. Die Gesamtmenge des Produkts betrug 230 mg (Ausbeute 86$).
• Schmelzpunkt: 156 - 159°C (aus Methanol) IR (KBr): 1730, 1685, 1395, 1245, HOO, 730 cm"1. NMR (CDCl5): $1,82 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,3 - 7,7 (m, 5H), 7,7 - 8,0 (m, 3H). Elementaranalyse für C-^H-^NOjS:
Berechnet: c' 66>845 H' 5,61; N, 4,10; S, 9,39% Gefunden: c» 66,60; H, 5,42; N, 3,83; S, 9,21%
Beispiel 25 (Formel II)
2 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 170 mg Methyl-oc-methylthio-a-[p-(i-oxo-2-isoindolinyl)-phenylJ-propionat gefügt und 150 mg Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Einstellen des pH- Werts mit.konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den Wert von 1 erhielt man eine Ausfällung von farblosen Kristallen.
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Die farblosen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 151 mg α-Methylthio-α-[ρ-(1-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion~ säure in einer Ausbeute von 93% erhielt.
Schmelzpunkt: 196- 199°C (aus Methanol)
IR (KBr): 3100 - 2700, 1725, 1695, 1650, 1515, 1395,
1310, 1225, 740 cm"1.
NMR Cd6-DMSO): β 1,77 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 5,02
(s, 2H), 7,4 - 8,0 (m, 8H).
Elementaranalyse llir C18H1„NO^S:
Berechnet: C, 66,03; H, 5,24; N, 4,28; S, 9,79% Gefunden: C, 65,93; H, 5,14; N, 4,11; S.10,11%
Beispiel 26
2 ml Essigsäure, 8 mg wasserfreies Kupfersulfat und 120 mg Zinkpulver wurden 148 mg a-Methylthio-a-[p-(i-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure gefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsaure wurde zugesetzt, um den pH-Wert des Gemische auf 1 einzustellen. 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid wurden zugefügt und dae unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 124 mg α-[ρ-(1-Oxo-2-isoindolinyl )-phenyl]-propiönsäure als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 99»8J& erhielt. Durch Umkristallisieren des resultierenden Produkts aus Äthanol erhielt man Kristalle vom F. = 205-2080C.
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Elementaranalyrefür C-, „Η-, Γ NO, :
Berechnet: . C, 72,58; H. 5,38; N, 4,98 %
Gefunden: c, 72,52; H, 5,35; N, 4
Beispiel 27 (Formel II)
Methyl-a-methylthio-(3-cblor-4-phthalimidophenyl)-acetat wurde in 4,0 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung und Rühren wurden 82 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugefügt. Das Geraisch wurde 10 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurden 0,2 ml IJethyljodid zugefügt, jedoch verschwand die tiefrote Farbe nicht. Daher wurden weitere 0,2 ml Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Farbe der Lösung wurde heller und schließlich orange. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gefügt und das Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das verbleibende organfarbene Öl wurde an einer Säule von Florisil unter Anwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 0,453 g (68%) Methyla-methylthio-a-(3-chlor-4-phthalimidophenyl)-propionat als farbloseKrist. erhielt.
Schmelzpunkt: 141 - 142°C.
IR (Nujol): 1785, 1765 (V), 1730, 1495, 1105, 1080,
880, 720 cm"1.
NMR (CDCl3): 6 1,83 (s, 3H), 2;06 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,38 (d, IH, J=8.5 Hz), 7,55 (dd, IH, J=2und 8,5 Hz), 7?74 (d, IH, J=2 Hz), 7,76 - 8,06 (m, 4H). Elementaranalyse für C1QH16ClNO^S:
Berechnet:, c, 58t54; H, 4,14; N, 3,59; S, 8,22;
Cl, 9,09%
Gefunden: C, 58,50; H, 4T08; N, 3,60; S, 8t25; Cl, 9,10%
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Beispiel 28 (Formel II)
Methyl-a-methylthio-a-(3-chlor-4-phthalimidophenyl)-propionat wurde in 7 ml Methanol suspendiert und 97 mg Hydrazinhydrat wurden zugesetzt. Las Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid und Methylenchlorid wurde zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 231 mg Methyl-a-methylthio-a-(3-chlor-4-aminophenyl)-propionat als blaßgelbes Öl. Ausbeute: 92$.
Siedepunkt: 161 - 163°C/0.45 mmHg IE (rein): 3W, 3300, 1730, 1625, 1603, 1245,
1105 cm"1
NMR (CDCl3): 6l,74 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,70
(s, 3H), 4,0 - 4T1 (breit , 2H), 6,65 (d, IH, J=8,5 Hz), 7,09 (dd, IH, J= ' > 8,5 und 2 Hz), 7,31 (d, IH, J=2Hz). Elementaranalyse für C11H1^ClNO2S:
- Berechnet:. C, 50,86-, H, 5743; N, 5,39;
S, 12,34; Cl, 13,65% Gefunden: C,50,91; H, 5,51; N, 5,48; S, 12,24; Cl, 13,58%
Beispiel 29
380 mg Methyl-a-methylthio-a-'(3-chlor-4-aminophenyl)-propionat wurden in 4· ml Essigsäure gelöst und eine innige Mischung von 406 mg Zinkpulver und 1,5 mg wasserfreiem Kupfersulfat wurde zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. 40 ml Wasser und 15 ml Diäthyläther wurden dem Reaktionsgemisch zugefügt. Das unlösliche Material wurde durch
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Filtrieren abgetrennt und anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt. Weiter wurde die wäßrige Schicht mit 5 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereingt, mit 15 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 299 mg Methyl-α-(3-chlor-4-aminophenyl)-propionat in einer Ausbeute von 95»65ε als farbloses Öl erhielt.
IR (rein): 34-90, 3400, 1735, 1630, 1507, 1210,
II70 cm"1.
NMR (CDCl3): 5 I7AO (d, 3H, J=7 Hz), 3,52 (q, IH,
J=7Hz), 3,56 (s, 3H), 47O (breit, 2H), 6,60 (d, IH, J=8 Hz), 6,90 (dd, IH, J=8 und 2Hz), 7,12 (d, IH, J=2Hz).
Elementar analyse für C-j^H^ClNC^:
Berechnet: . -C1 56,22; H, 5,66; N, 6,56;
Cl1 16,59%
Gefunden: C, 56,00; H, 5,52; N, 6?73; Cl, 16,73%
Beispiel 30 (Formel II)
2,524 g Methyl-a-methylthio-(3-chlor-4-piperidinophenyl)-acetat wurden in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 420 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend wurden 3,5 ml Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Minuten unter Eiskühlung gerührt und anschließend 1 Stunde und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 60 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
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getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man ein braunes öliges Produkt erhielt. Das ölige Produkt wurde an einer Säule von Plorisil unter Verwendung von n-Hexan-Benzol als Eluiermittel chromatographier, wobei man 2,012 g (76,254) Methyl-a-methylthio-cx-(3-chlor-4-piperidinophenyl)-propionat erhielt. Beim Stehen über Nacht kristallisierte das Produkt.
Schmelzpunkt: 83,5 - 85,0 C (aus Methanol) IR (KBr): 1243, 1728, 2530 cm"1.
NMR (CDCl3): 51,40 - 1,90 (m, 6H), 1,74- (s, 3H),
1,95 (s, 3H), 2,80 - 3,10 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,93 (d, IK, J=8Hz), 7,24 (dd, IH, J=2 und 8Hz), 7,4-1 (d, IH, J=2Hz).
Beispiel 31 (Formel II)
420 mg Methyl-a-methylthio-a-(6-methoxy-2-naphthyl)-acetat wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 60 mg (Gehalt 65%) Natriumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 0,20 ml Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel Chromatograph!ert unter Bildung von 378 mg Methyl-a-methylthiooc-{6-methoxy-2-naphthyl)-propionat in einer Ausbeute von
NMR (CDCl3): δ 1,88 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 6H).
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Beispiel 52
572 mg Hethyl-a-methylthio-a-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat wurden in 2 ml Methanol gelöst und 10 ml einer methanolischen Suspension von 5,0 ecm Raney-Nickel (W-Il) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Methylenchlorid gefügt. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel und unter Bildung von 212 mg Methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat als farblose Krist. in einer Ausbeute von 68$. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt (aus Petroläther) von 67 bis 69°C auf. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.
Beispiel 53
444 mg Methyl-a-methylthio-[m-(α,α-dimethoxybenzyl)-phenyl]-acetat wurden in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 55 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. 0,20 ml Methyljodid wurden während 3 Minuten zugetropft und das Gemisch wurde weiter während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (200 mg/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand wurde an einer Säule mit Florisil unter Verwendung von Benzol und Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 386 mg Methyl-a-methylthio-a-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-propionat als Öl in einer Ausbeute von 84$ erhielt.
IR (rein):2820, 1730, 1240, 1095, 1055, 760 ,· 705 cm"1.
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NMR (CDCl3): 5 1,73 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 771 - 7,6 (m, 9H).
Massenspektrum: m/e 360 (M+), 329, 313, 301, 283,
255 (Basispeak ), 151, 135, 105-
Beispiel 34 (Formel II)
211 mg Methyl-a-methylthio-a-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-propionat wurden in 1 ml Äthanol gelöst und 5 ml einer äthanolischen Suspension von 2 ecm Raney-Nickel (W-II) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit 40 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereint und unter verringertem Druck konzentriert und 30 ml Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand gefügt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 159 mg Methyl-a-[m-(a,a-dimethoxy7 benzyl)-phenyl]-propionat als Öl in einer Ausbeute von 86$ erhielt.
IK (rein): 2825, 1745, 1165, 1095, 1060, 760, 710,
700 cm"1.
KMB (CDCl5): 6 1,43 (d, 3H1 J=7Hz), 3,06 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (q, IH, J=7Hz), 7,1 - 7,5 (m, 9H).
._ Massenspektnm : m/e 314 (M+), 283 (Basispeak) 255,
237, 151, IO5.
Beispiel 55 (Formel II)
6,88 g Methyl-cc-methylthio-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-acetat wurden in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Unter Kühlen auf 150C wurden 810 mg (Gehalt 65#) Natriumhydrid zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Es entwickelte sich allmählich Wasserstoff unter
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unter Bildung einer rötlichbraunen lösung. Unter Kühlen auf 150G wurden 1,5 ml Methyljodid zu dieser Lösung gefügt, wobei die Farbe sofort verschwand. Nach 5-minütigem Rühren wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (2 g/10 ml) zugesetzt und anschließend wurden 40 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde zunächst mit 50 ml Diäthyläther und anschließend draraal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Florisil unter Verwendung von Benzol und Diäthyläther als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 6,14 g Methyl-a-methylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 86$ erhielt.
Eine analytische Probe erhielt man durch Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 180°C/0,01 mm Hg) dieses Produkts.
IH (rein): 1730, 1240, 1175, 1090, 995, 710,
650 cm"1.
MNR (CDCl3): δ 1,73 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 7,1 - 7,6 (m, 9H).
Elementaranalyse für C20H22O^S:
Berechnet: . C, 67,01; H, 6y19; S, 8,95% Gefunden: C, 66,75; H, 6,24; S, 9,03%
Beispiel 36 (Formel II)
406 mg Methyl-a-methylthio-[m-(5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclohexyl)-phenyl]-acetat wurden in 3ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. 50 mg (Gehalt 6556) Natriumhydrid wurden zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu einer rötlichbraunen Lösung und es entwickelte sich Wasserstoff. Bei Zugabe von 0,15 ml
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Hethyljodid zu der Lösung verschwand die Farbe. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,2 g/30 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert, wobei die organische Schicht zweimal mit 10. ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde an einer Säule von Florisil chromatographiert unter Verwendung von Benzol und Diäthyläther als Eluiermittel und unter Bildung von 368 mg Methyl-a-methylthio-oc-[m-(5,5~dimethyl-2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclohexyl)-phenyl]-propionat als farblose ölige Substanz in einer Ausbeute von 87$.
IR (rein): 2860, 1730, 1245, HOO, 1025, 760,
710 cm"1.
NMR (CDCl5): δ O;95 (s, 6H), 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,60 (s, 4H), 3,72 (s, 3H), 7,2 - 7,7 (β, 9H).
Messentpjktrum: m/e 400 (M+), 385, 353, 341, 323,
267, 255, 191, 105 (Basispeak)
Beispiel 37 (Formel II)
10 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 2,52 g Methyl-oc-raethylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionat gefügt und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 20 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit 50 ml bzw. 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 τηΐ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert unter Bildung von 2,10 g llethyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)-propionat
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als farbloses Öl in einer Ausbeute von
Eine analytische Probe erhielt man durch Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 170 bis 180°C/0,01 mm Hg) des Produkts.
nD : 1-5934
IR (rein): 1730, 1660, 1600, 1450, 1320, 1285,
1245, 1210, 715, 700 645 cm"1. NMR (CDCl3): £ 1,84 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3?79
(s, 3H), 7,4 - 8,0 (m, 9H). Elementaranalyse für ci8H18°3S:
Berechnet: . C, 68,76; H, 5,77; S, 10,20% Gefunden: C, 68,57; H, 5,96; S, 10,01%
Beispiel 38 (Formel II)
Zu 978 mg Methyl-a-methylthio-a-Cm-iaja-dimethoxybenzylJ-phenylJ-propionat fügte man 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 0,5 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden anschließend zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 874 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)-propionat. Das Produkt erwies sich durch NMR und GLC als im wesentlichen rein.
Beispiel 59 (Formel II)
713 mg Methyl-a-methylthio-(m-benzoylphenyl)-acetat wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden 100 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schwarz-violett. Beim Zusatz von 0,3 ml Methyljodid
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unter Eiskühlung verschwand die Farbe sofort. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (500 mg/30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Benzol und Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 111 mg Methyl-a-methylthio-α-(m-benzoylphenyl)~propionat und 461 mg eines Gemischs erhielt, das sich durch NMR-Analyse als aus Hethyl-a-methylthio-(m-benzoylphenyl)-acetat und Methyl-a-methylthio-α-(m-benzoylphenyl)-propionat (Molverhältnis 7:11) bestehend erwies.
Aus der vorstehenden Analyse errechnete sich die Ausbeute an Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)-propionat als 53%.
Beispiel 40
314 mg Methyl-a-methylthio-α-(m-benzoylphenyl)-propionat wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 1,0 ml (2,34 m) einer methanolischen Lösung des Natriumsalzes von Methylmercaptan wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Zur Hydrolyse des resultierenden Esters wurden 100 mg Natriumhydroxid und 0,5 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit 30, 10 bzw. 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde an einer Säule von Sillciumdioxidgel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel, wobei man 224 mg a-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 88% erhielt.
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Schmelzpunkt: 95 - 960C (aus n-Hexan-Diäthyl-
., · äther)
IR (KBr): 3300- 2500, 17OO, 1655, 1290, 1230, 970,
715, 705,690 cm"1.
NMR (CDCl3): 6 1,52 (d, 3H, J=7 Hz), 3,77 (q, IH, J=7Hz), 7;3 - 7,8 (m, 9H), 11,60 (breit,s, IH). Elementaranalyse für ci6H14-°3:
Berechnet: C, 75,57; H, 5,55% Gefunden: C, 75,53; H, 5,61%
Beispiel 41
628 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)propionat wurden in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 1,5 ml (2,34 m) einer methanolischen Lösung des Natriumsalzes von Methylmercaptan wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (2,0 g/10 ml) zur Unterbrechung der Reaktion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 30 ml Diäthyläther und schließlich mit zweimal 10 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand (377 mg) wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Äthylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 363 mg Methyla-(m-benzoylphenyl)-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 6856 erhielt.
Man erhielt eine analytische Probe durch Kurzweg-DestijLlation dieses Produkts (Badtemperatur 150-160°C/0,01 mm Hg).
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IR (rein): 1740, 1660, 1600, "1450 1320, 1290,
1210, 1165, 720, 705, 645 cm"1. NMR (CDCl3): δ 1,51 (d, 3H1 J=7Hz), 3,66 (s, 3H),
3,78 (q, IH, J=? Hz), 7,3 - 7,9
(m, 9H).
Elementaranalyse für ci7Hi6°3:
Berechnet: C, 76,10;.H, 6?01 % Gefunden: C, 75,93; H. 6T09 %
Die Waschlösungen wurden vereint, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 1 eingestellt, dreimal mit 20 ml, 10 ml "bzw. 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 34- mg (7$) α-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure erhielt.
Beispiel 42
221 mg Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)-propionat wurden in 2 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 0,20 ml Thiophenol und 0,20 ml (2,53 m) einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 48 Stunden erwärmt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,50 g/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit 20 ml Diäihyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgelsäule ehromatographiert. Das überschüssige Thiophenol wurde mit Benzol eluiert und anschließend wurde der Rückstand mit Methylenchlorid eluiert, wobei man 112 mg einer farblosen öligen Substanz erhielt. Durch NMR-Analyse wurde dieses Produkt als ein Gemisch von Methyl-α-(m-benzoylphenyl)-propionat und Methyl-a-methylthio-a-(m-benzoylphenyl)-propionat bestimmt (Molverhältnis 122:25). Die Ausbeute an Methyl-oc-(m-benzoyl-
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phenyJ J-propionat berechnete sich als 48$. 43
Zu 456 rag Methyl-a-methylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentylj-phenylj-propionat wurden 2,00 g KaIiumhydroxid und 10 ml V/asser gefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Eine Mischung von 100 mg Zinkpulver und 10 mg Kupfersulfat-Pentahydrat wurden dreimal in Intervallen von 30 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 20 ml Wasser augesetzt. Das unlösliche Material wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlöeungen wurden vereint und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde rait 3,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 gebracht und viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man oc-[m-(2-Phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionsäure in Form von farblosen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt: 91 IR (KBr): 3200-2800, 2890, 1710, 1285, 1225,
1210, 1085, 1075, 710 cm"1.
NMR (CDCl3r: 6 1,43 (d, 3H, J=7 Hz), 3,67 (q, IH1 J=7 Hz), 3,92 (s, 4H), 7,1 - 7,7 (m, 9H).
Zu den resultierenden Produkt wurden 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 1 ml Wasser und 0>2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gefügt und das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erwärmt. 50 ml Diäthyläther wurden zugefügt und die resultierende Mischung wurde dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
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konzentriert. Der ölige Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 276 mg ot-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure in einer Ausbeute von 85$ als farblose Kristalle erhielt.
Beispiel 44
4 ml Wasser wurden zu einem Gemisch aus 269 mg Methyl-oc-metbylthio-a-[m-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-propionat, 500 rag Zinkpulver und 80 mg Kupfersulfat-Pentahydrat gefügt. Anschließend wurden 500 mg Kaliumhydroxid (85$) zugesetzt und das Gemisch wurde bei der Rückflußtemperatur 44 Stunden gerührt. 4 ml Wasser wurden anschließend zugesetzt und unter Rühren wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen wurden vereint und mit 2,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei 600C erwärmt und anschließend dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 162 mg a-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure in einer Ausbeute von 85$ erhielt.
Beispiel 45 (Formel II)
4 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 1,277 g Methyl-a-methylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionat gefügt. Weiter wurden 350 mg Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 30 ml V/asser zugefügt und dae Gemisch wurde zweimal mit 10 ml Diäthyläther gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurden etwa 6 ml 3,5$-ige Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 3 gefügt. Es wurde anschließend
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viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, wobei man 1,199 g α-Methyl thio-oc-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionsäure als farblose Kristalle erhielt.
:Schmelzpunkt: . 118 - 1200C (aus n-Hexan-Ojeträchlor-
kohlenstoff ).
IR (EBr): 3300-2300, 1700, 1265, 1220, 1200, 1190, 1180, 720, 705 cm"1.
NMR (CDCl3): 6l,78 (b, 3H), 1,96 (s, 3H), 4,04 (s, 4H), 7,2 - 7,6 (m, 8H), 7,77 (breit, s, IH), 10;28 (breit, s, IH).
Beispiel 46
682 mg a-Methylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenylj-propionsäure wurden in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. 2 ml wasserfreies t-Butanol wurden zugesetzt. 210 mg metallisches Natrium wurde in 3 Anteilen zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 stündigem Erwärmen des Gemischs unter Rückfluß war das metallische Natrium völlig verbraucht. Nach dem Kühlen wurden 30 ml Wasser zu der Lösung gefügt und es wurde mit 10 ml Diäthyläther gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurden 8 ml 3»5#-ige Chlorwasserstoffsäure gefügt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen. Anschließend wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 622 mg einer öligen Substanz erhielt. Aus seinem NMR-Spektrum wurde das Produkt als ein Gemisch (Molverhältnis 3:7) von a-Methylthio-a-[m-(2-phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-propionsäure und <x-[m-(2-Phenyl-1,3-dioxa-2-cyclopentyl)-phenyl]-pr.opionsäure bestimmt.
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Beispiel 47 (Formel II)
1,446 g Methyl-a-methylthio-(2-thienyl)-accl;at wurden in 8 ml wasserfreiem Diäthylsulfoxid gelöst und unter Kühlen auf 200C wurden 290 mg (Gehalt 65?O Natriumhydrid zugesetzt. Bei 30-minütigem Rühren des Gemische wurde die Reaktionslösung bläulich-violett. 0,60 ml Methyljodid wurden im Verlauf von 3 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 200C gerührt, wobei die bläulich-violette Farbe allmählich verschwand. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,40 g/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck wurde der Rückstand an einer Siliciurcdioxidgelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 1,410 g Methyl-a-methylthio-a-(2-thienyl)-propionat in einer Ausbeute von 91$ in Form von farblosen Nadeln erhielt.
Siedepunkt: 87 - 88°C/0.3 mmHg
IR (rein): 1735, 1450, 1435, 1255, 1235, 1105,
705 cm"1. '
NMR (CDCl3): β 1,89 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,71
(s, 3H), 6;7 - 7,3 (m, 3H). Elementaranalyse für ^9^12^2% :
Berechnet: C, 49t97; H, 5,59; S, 29,65 % Gefunden: C, 50,06; H, 5,65; S, 29,81 %
Beispiel 48 (Formel II)
1,980 g Methyl-a-methylthio-(2-thienyl)-acetat wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden 400 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid zugesetzt, wobei sich kräftig Wasserstoff entwickelte. 10 Minuten später wurde die Reaktionslösung mit Eis gekühlt und 0,75 ml Methyljodid wurden im Verlauf von 1 Minute zugesetzt. DaB
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Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Eine wäßrige Lösung von Atnmoniumchlorid (0,50 g/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde viermal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde viermal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 1,949 g Methyl-a-methylthio-oc-(2-thienyl)-propionat in einer Ausbeute von 92$ erhielt.
Beispiel 49 (Formel II)
6 ml Methanol und 4 ml V/asser wurden zu 1,08g Methyl-^-methylthio-oc-(2-thienyl)-propionat gefügt und 500 mg Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. 20 ml Wasser wurden zugefügt und das Gemisch wurde mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 1,00 g ct-Methylthio-a-(2-thienyl)-propionsäure als farblose Kristalle in einer Ausbeute von
Schmelzpunkt: 580C. (aus Hexan-Tetrachlorkohlenstoff)
IR (KBr): 3200 - 2400, 1700, 1280, 1245, 920,
700 cm"1
NMR (CDCl5): &l,9l (s, JH), 2,06 (s, 3H), 6,8 - 7,3
(m, 3H), 12,0 (breit,s, IH). Elementaranalyse für CgH-oOpS?:
Berechnet: C, 47,50; H, 4,98; S, 31,70% Gefunden: C, 47,51"; H, 4;89; S, 31,48%
809817/0783
Beispiel 50
432 g Methyl-a-methylthio-a-(2-thienyl)-propionat wurden in 4 ml Essigsäure gelöst und 32 mg wasserfreies Kupfersulfat und 400 mg Zinkpulver wurden zugesetzt. Unter Rühren wurde das Gemisch unter Rückfluß 3,5 Stunden erwärmt. Hach dem Kühlen wurden 30 ml Diäthyläther zugesetzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert, worauf man mit 10 ml Diätthyläther wusch. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Zusatz von weiteren 20 ml Wasser wurde allmählich Natriumcarbonat zur Neutralisation der vorhandenen Essigsäure zugesetzt. Die organische Schicht wurde anschließend abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 100-110 C/ 8 mm Hg) unterzogen unter Bildung von 297 mg Methyl-α-(2-thienyl)-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 87$.
IR (rein)': 1740, 1455» 14-35, 1380, 1330, 1200,
1165, 1055, 855, 700 cm"1 NMR (CDCl-.): S l 59 (d, 3H, J-7Hz), 3,70 (s, 3H),
4,01 (q, IH, J=7Hz), 6,9 - 77O (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, IH) Elementaranalyse für CgIL0O2S:
Berechnet: C, 56,44; H, 5,92; S, 18,84% Gefunden: C, 56,26; H, 5,88; S, 18,74%
Beispiel 51
150 mg Zinkpulver, 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1 ml Wasser wurden zu 542 mg a-Methylthio-<x-(2-thienyl )-propionsäure gefügt und das Gemisch wurde bei der Rückflußtemperatur 40 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen wurde ea dreimal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht
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wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Kurzweg-Destillation (Badtemperatur 140 - 1600C /12 mm Hg) unterzogen, wobei man 245 mg a-(2-Thienyl)-propionsäure in einer Ausbeute von 58$ erhielt.
IR (rein): 3500 - 2400, 1710, 1460, 14-10,
1240, 700 cm"1 NMR (CDCl ) S1,60 (d, JH, J=7Hz), 4,02
(q, IH, J=7Hz), 6,9 - 7,1 (m» 2H), 7.1 - 7.3 (m, IH), 11.06 (breit, s, IH) Elementaranalyse für C, ,-,H0OJS:
X(Od.
Berechnet: C, 55,82; H, 5,16; S, 20,53% Gefunden: c, 53,47; H, 5,19; S, 20,70%
Beispiel 52 (Formel II)
1,162 g Methyl-a-methylthio-[5-(a,a-dimethoxybenzyl)-2-thienyl]-acetat wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und 150 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. 0,30 ml Methyljodid wurden zugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Florisin-Säule Chromatograph!ert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel, wobei man 932 mg Methyl-a-methylthio-a- [5- (a ,ot-dimethoxybenzyl )-2-thienyl ]-propionat in einer Ausbeute von 77# als farblose nadeln erhielt.
Schmelzpunkt: 61 „5 - 62.5°C. (aus n-Hexan) IR (KBr): 2830, 1730, 1240, 1090, IO5O, 990,
760, 705 cm"1
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27Ά6754
NMR (CDCl5): ^ 1,86 (s, 3H), 2,00. (s, 3H)1 3,12 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,65 (d, IH, J=4HÄ; , -S..84 (d, IH, J=7Hz), 7,2 - 7,4 (m, 7,4 - 7,6 (m, 2H) Elementaranalyse für C1 DHoo0,.So:
Io dc. *4· d
Berechnet: , C, 58,99; H, 6,05; S, 17,50% Gefunden: C, 59,08; H, 6,00; S, 17,61%
Beispiel 53 (Formel II)
5 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 887 mg Methyl-oc-methylthio-a-[5-(α.α-dimethoxybenzyl)-2-thienyl]-propionat gefügt und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach atm Kühlen wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel chroraatographiert unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel und unter Bildung von 754 mg Methyl-a-methylthio-a-(5-t>enzoyl-2-thienyl)-propionat als ein Öl ein einer Ausbeute von 97$.
IR (rein): 1735, 1635,. 1450, 1290, 1250, 1105,
865, 715, 700 cm"1 NMR (CDCl5): &1,92 (s, 3H),.2,07 (s, 3H), 3,76
Cs, 3H), 7,11 (d, IH, J=4Hz), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,7 - 7.9 (m, 2H)
Massenspektrum: m/e = 320 (M+), 273 Cßasispeak)
261, 213, 105, 77
Beispiel 54
320 mg Methyl-a-methylthio-a-(5-benzoyl-2-thienyl)-propionat * wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 1,0 ml (2,34 m)
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einer niethanolischen Lösung des Watriumsalzes von Hethylraercaptan wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwänat. Zur Hydrolyse des Esters wurde 1 ml Wasser zugesetzt und das Geraisch wurde 2 weitere Stunden unter Rückfluß erwärmt. Hach (iem Kühlen wurden 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal mit 15 ml Llethylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf.einen pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit 15 ml llethylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 176 mg α-(5-Benzoyl-2-thienyl^propionsäure in einer Ausbeute von 68$ erhielt.
Beispiel 55
457 mg Methyl-a-methylthio—(j)-[-dimethoxy-(2-thienyl)-methyl]-phenylj-acetat wurden in 3 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und 60 mg (Gehalt 65$) Natriumhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumteperatnr gerührt. Anschließend wurden 0,15 ml Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zusatz einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/30 ml) wurde das Gemisch dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an einer i'lorisil-Säule unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 443 mg Methyl-a-methylthio-a-{V-[dimethoxy-(2-thienyl)-methyl]-phenyl}-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 93$ erhielt.
1^ (rein): 2825» 1730, 1245, 1205, 1180,
1090, 1055» 790, 705 cm"1
NMR (CDCl5): gl?78 (s, 3H), 1,96 (s, JH), 3,18 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,8 - 771 (m, 2H), 7,2 - 7,3 809817/0783
(m, IH), 7747 (A2B2q, 4H)
Massenspektrum: -jn/e 366 (M+), 335, 319, 307,
288, 261, 245, 185, 157, 111 (Basispeak), 75
Beispiel 56
4 ml Methanol und 1 ml V/asser und 0,2 ml konzentrierte Chlorwasser stoff säure wurden zu 405 mg Methyl-a-methylthio-oc-.fp-[dimethoxy-(2-thienyl)-methyl]~phenyll-propionat gefügt und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen des Gemische und Schütteln mit 50 ml Methylenchlorid wurde die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 320 mg Methyl-α-[p-(2-thienylcarbonyl)-phenyl]-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 90$ erhielt.
IR (rein): 1735, 1640, 1420, I3OO, 1245, 1100, 73O cm"1
NMR (CDCl ): Sl,ß4 (s, 3H), 2,03 (s,
3,82 (s, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,5 - 8,0 (m, 5H)
Massenspektrum: m/e 320(M+), 273, 261, 245,
111 ( Basispeak)
Beispiel 57
288 mg Methyl-a-methylthio-a-[p-(2-thienylcarbonyl)-phenyl]-propionat wurden in 1 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 1,0 ml einer methanolischen Lösung (2,34 m) des Natriumsalzes von Methylmercaptan wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (1,5 g/20 ml) zu dem Reaktionsgemisch .gefügt.
809817/07Θ3
Das Gemisch wurde mit 20 ml Methylenchlorid und zweimal mit 10 ml Nethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 117 mg Methyl-α-[p-(2-thienylcarbonyl)-phenyl]-=-propionat in einer Ausbaute von 47$ erhielt.
Die wäßrige Schicht und die Waschlösungen wurden vereint, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit 15 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man 120 mg a-[p-(2-Thienylcarbonyl)-phenylJ-propionsäure in einer Ausbeute von 51$ erhielt.
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Claims (14)

Patentansprüche
1. a-Thio-alkansäurederivat der Formel
R"
Ar-C - C^
\
OR1
worin Ar eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Naphthylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische aromatische Gruppe darstellt; R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet; und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die substituierte Phenylgruppe eine Phenylgruppe ist, substituiert durch eine niedrig-Alkylgruppe, Halogen, Aryloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Amino, Acyl und/oder Acj'l geschützt durch Acetal.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die substituierte Naphthylgruppe eine mit Alkoxy substituierte Naphthylgruppe ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die substituierte oder unsubstituierte heterocyclische aromatische Gruppe eine Thienylgruppe, eine Thienylgruppe, substituiert mit Acyl oder eine Thienylgruppe, substituiert mit Acyl, geschützt mit Acetal, ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines cc-Thio-alkansäurederivats der Formel R"
R-C-C^ (II)
» X0R· SH
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worin Ar eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Naphthylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische aromatische Gruppe darstellt; R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt; und R' ein V/asser st off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thio-essigsäurederivat der folgenden Formel
/°
Ar-CH-C^ (I)
SR N<*.
worin Ar, R und R1 wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel, das eine Gruppe R" enthält, in Anwesenheit einer Base umsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine gebildete Verbindung, worin R1 die Bedeutung von Alkyl hat, zu einer Verbindung der Formel (El) hydrolysiert, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid, ein Dialkylsulfat, ein Trialkylphosphat oder ein Alkylsulfonat verwendet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallhydrid, eine Organolithiumverblndung, Hatriumamid oder Napthalin-Natrium verwendet.
9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -400C bis 1000C durchführt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.
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27A675A
11. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die resultierende Verbindung der Formel (II) reduktiv entschwefelt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (III)
R"
Ar-C-C^ (in)
■ H 0RI
worin Ar, R" und R1 wie in Anspruch 1 bzw. Anspruch 5 definiert sind.
12. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine resultierende Verbindung der Formel (II), worin R1 Wasserstoff bedeutet, reduktiv unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (III1)
OH
entschwefelt, worin Ar und R" wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Entschwefelung durchführt unter Verwendung von aktiviertem Nickel, Zink-anorganische Säure oder organische Säure, Zinn-anorganische Säure bzw. Mineralsäure, Alkalimetall-Amin, Alkalimetall-Alkohol, Aluminium-Amalgan, ein Thiolatanion oder eines Irialkylphosphits als reduktives Entschwefelungsmittel.
14. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Entschwefelung bei O bis 15O0C durchführt.
809817/0783
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