JPS609700B2 - α‐芳香族置換カルボシ酸及びそのエステルの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、山は置換又は禾置換のフェニル基若しくは６ー
メトキシー２ーナフチル基であり、Ｒは低級アルキル基
であり、Ｒ２は水素又は低級アルキル基である。

）で表わされるＱ一芳香族置換カルボン酸又はそのェス
テルの製造方法に関するものである。本発明による前記
一般式（１）で表わされかつＲがメチル基である化合物
の多くのものは消炎作用、鎮痛作用あるいは解熱作用を
有していて、所謂プロフェン系消炎鎮痛剤である。

例えばＡｒがｐ−イソブチルフェニル基あるいは６ーメ
トキシ−２−ナフチル基である場合は消炎鎮痛剤ィブプ
ロフエンあるいはナプロキセンである。従来、Ｑ−芳香
族置換プロピオン酸あるいはその譲導体を製造する方法
が数多く提案されているが、その代表的プロセスをイプ
プロフェン及びナプロキセンを例にとると次の通りであ
る。

イブプロフェンの製造法としてはｍｐ−イソブチルフェ
ニル酢酸ェステルに塩基の存在下、炭酸アルキルを作用
させて相当するマロン酸ェステルをつくり、次のこのマ
ロン酸ェステルをョウ化〆チルでメチル化したのち加水
分解、ひき続き熱分解により所望のプロピオン酸を得る
方法（特公昭４０−７４１ｙ号）、‘２｝ｐ−イソプチ
ルアセトフエノンをシアン化カリウムと炭酸アンモニウ
ムの作用により一旦相当するヒダントインとしこれを加
水分解してＱーアミノ酸とし、更にアルキル化によって
ジアルキルアミノ化合物としたのちに還元してＱ−（ｐ
−ィソブチルフェニル）プロピオン酸を合成する方法（
特公昭４７一１８１０５号）、‘３’ｐ−ィソブチルア
セトフェノンとモノクロロ酢酸ェステルのＤａｒｚｅｎ
反応により相当するェポキシカルボン酸ェステルを得て
、これを加水分解したのち脱炭酸して一日Ｑ−（ｐーィ
ソプチルフェニル）プロピオンアルデヒドとした後にこ
れを酸化して目的とするプロピオン酸とする方法（特公
昭４７−２４５５ぴ号）等があげられる。

またナプロキセンの製造法としてはｍ２−アセチル−６
ーメトキシナフタレンをＷｉｌｌｇｅｒｏｄｔ反応によ
り（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸とし、これを一
旦ェステル化したのち水素化ナトリウムの存在下ョウ化
メチルでメチル化してプロピオン酸ェステルとし、これ
を加水分解で所望のプロピオン酸を得る方法〔１．Ｔ．
Ｈａｎｉｓｏｎｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、１３２０３（１９７０）〕、‘２’６ーメトキシー２
−（１−プロベニル）ナフタレンを三硝酸タリウムと処
理してＱ−（６−メトキシー２−ナフチル）プロピオン
アルデヒドとしたのちこれを酸化してプロピオン酸を得
る方法（特関昭４９−４８６４８号）等がある。

これらの従釆法は出発原料として相当するアセチル体か
プロピオニル体を使用している。

これらの出発原料は塩化アセチル又は塩化プロピオニル
を用いたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｂ反応によって製造
できるがこの際、塩化アルミニウムを原料化合物に対し
て等モル以上使用するので大量製造の場合後処理で生ず
る大量の水酸化アルミニウムのため生成物の単離や廃棄
物処理が非常に問題になる。本発明者らはこの欠点を解
決すべく検討を重ねた結果、芳香族アルデヒドを出発原
料としてび一芳香族置換カルボン酸あるいはそのェステ
ルを製造することができる全く新しい方法を完成するに
到ったものである。一般に芳香族アルデヒド‘まピベロ
ナ−ルやグアャコール等の様に工業原料としてすでに用
いられているものや、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応（例えば
化学、１９費「３８４頁参照）、Ｇａｔｔｅｎｎａｎｎ
法（仇ｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎ、９巻、３７頁参照）ある
いはＣａｔにｒｍａｎｎ−Ｋｏｃｈ法（０ｒｇ、Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ、５巻、２９０頁参照）あるいは相当するェ
ステルから導く方法（びｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎ、８巻、
２１８頁参照）等によって容易に合成できるものが非常
に多いもので、このような芳香族アルデヒドからＱ−芳
香族置換カルボン酸を製造する方法は当業界で待望され
ていた処である。本発明は一般式 （式中、〜は置換又は未置換のフェニル基若しくは６ー
メトキシ−２−ナフチル基であり、Ｒは低級アルキル基
であり、ＲＩは低級アルキル基であり、Ｒ２は水素又は
低級アルキル基である。

）で表わされるＱ−芳香族置換−Ｑ−チオカルボン酸又
はそのェステルを還元脱硫して前記一般式（１）で表わ
されるＱ−芳香族置換カルボン酸又はそのェステルを得
るものである。この反応に用いる還元脱硫法としてはラ
ネーニツケルや漆原ニッケルの如き活性ニッケル金属に
よる方法、亜鉛と酢酸、硫酸あるいは塩酸、錫−塩酸、
ァミンーアルカリ金属、アルコールーアルカリ金属及び
水−アルミニウムアマルガムの組合せ等による発生期水
素による方法、チオラートァニオンや亜リン酸ェステル
の如きチオフアィルによる方法等を例示することができ
る。反応は０〜１００ｏのこおいて円滑に進行し、所望
ならば酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼンの如き還元剤と反応しない
一般的有機溶媒を用いることができる。原料化合物であ
る前記一般式（０）の化合物は次式に従って合成するこ
とができる。

（Ｖ） （ＶＤくＲ２：低級アルキル基）〈
口）（Ｒ２：水素又は低級アルキ旭基）第一工程（ｍ→
Ｗ） この工程は芳香族アルデヒド（ｍ）とホルムアルデヒド
メルカプタールＳーオキシドとを塩基の存在下反応させ
るものである。

所望ならば反応溶媒としてジメチルホルムアミド、ジオ
キサン・メタノール、エタノール、ベンゼン等の一般的
有機溶媒を使用できる。また塩基としては水素化ナトリ
ウム「カリウム−ｔ−ブトキシド、トリトンＢ、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が好ましく、この
場合には室温〜１５０こ○で円滑に反応が進行する。第
二工程（Ｗ→Ｖ） この工程は前記の工程で得られたケテンメルカブタール
Ｓーオキシド（Ｎ）と塩化チオニルとを反応させるもの
である。

この工程の実施に当っては原料物質をほゞ等モル量用い
、好ましくは溶媒として塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等の非プロト
ン性溶媒中で反応させるものである。反応は−１００℃
〜室温で円滑に行なわれるが、操作が簡便である観点か
ら好ましくは−３０００〜室温である。また副生する塩
化水素を捕捉するために塩基を存在させるのが好ましい
。塩基としては有基塩基例えばジエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ピリジン、トリェチルアミンが好適
に使用できる。第三工程（Ｖ→の）この工程は前記の工
程で形成されるＱ−クロロケテンメルカプタール（Ｖ）
と一般式Ｒ２０日（式中、Ｒ２は低級アルキル基である
。

）で表わされるアルコールとを酸の存在下反応させるこ
とを必須要件とするものである。酸としては硫酸、過塩
素酸、塩化水素、臭化水素の如き無機酸、ｐートルェン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸の有機
酸を好適に使用出来る。酸の使用量はいわゆる接触量で
十分である。第三工程の実施に当っては反応に関与しな
い溶媒の使用は一向に差支えないが、反応教剤として用
いるアルコールを過剰量用いて溶媒的に用いることがで
きる。

反応は室温乃至１５０ｏｏの温度で円滑に進行するが反
応系の還流温度で行うのが操作が簡便である観点から好
ましい。第四工程（Ｗ→０） この工程は前記の工程で得られるＱ−芳香族置換−Ｑ−
ァルキルチオ酢酸ェステル（Ｗ）（式中、Ｒ２は低級ア
ルキル基である。

）を塩基の存在下アルキル化剤を反応させるものである
。用いる塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウムの如
き金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リ
チウムジェチルアミドの如き有機リチオ化合物、ナトリ
ウムアミドの如きアルカリ金属アミド、ナフタレンーナ
トリウムを例示することができる。また、アルキル化剤
としてョウ化アルキルの如きハロゲン化アルキル、ある
いはジアルキル硫酸、トリアルキルリン酸、フルオロス
ルホン酸アルキル等の活性アルキルェステル等を用いる
ことができる。塩基及びアルキル化剤は原料化合物に対
しほゞ当モル量用い、反応の実施に当ってはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン「１・２ージメトキシェタン、の如き非プロトン性溶
媒を使用することが好ましくは反応は０〜１００午０で
円滑に進行する。

上記の反応によってＱ−芳香族置換一はーチオカルボン
酸ェステルが形成されるが所望ならばアルカリ加水分解
することにより相当するカルボン酸に導くこともできる
。

アルカリ加水分解は炭酸カリウムや水酸化ナトリウムを
原料化合物に対し当モル以上用い、水、アルコール、水
−１・２ージメトキシェタンまたは水−テトラヒド。

フランを溶媒することによって容易に達成できる。この
ようにして得られた原料化合物（０）は前述したような
条件に従って容易に目的化合物であるＱ−芳香族置換カ
ルボン酸又はそのェステルに導くことができる。

以下実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例 １ ｐーイソブチルベンズアルデヒド４８６の９（３．００
ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒドジメチルメルカプール
Ｓ−オキシド４５０Ｍ（３．６３ｍｍｏｌ）をｔーブタ
ノール１泌に溶かしこれにカリウムｔ−ブトキシドのｔ
−ブタノール溶液（０．６０８規定溶液）２．０ｗ‘（
１．２のｍｏｌ）を加えて室温で１２時間かきまぜた。

反応の混合物に水０．５のとを加えた後塩化メチレン５
０の‘を加えて三硝乾燥した。乾燥剤を櫨別後、猿液を
減圧濃縮し油状残澄をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、塩化メチレン）で精製して１一（メチルスルフ
イニル）一１−（メチルチオ）−２−（ｐーイソブチル
フエニル）エチレンを７０１の９得た。収率８７％。分
析用試料はこのものを単蒸留（１６０〜１７０ｏ０一格
温／０．０２脚日ｇ）して得た。

ｍ（液膜）：１６１０、１５１０、１４７０、１４２０
、１０６５、９５０・８００弧‐１０ＮＭＲ（６、ＣＤ
Ｃ１３）：０．９１（ｄ、曲、Ｊ＝６ＨＺ）、１．５（
ｍ、ＩＨ）、２，３３（ｓ、汎）、２．７１（ｄ、幻、
Ｊ＝７ＨＺ）、２．７６（ｓ、細）、７，１８、７．８
１（Ａ２Ｂ２ｑ、凪）、７．５９（ｓ．ＩＨ）。

ｏＫＨ２。ＯＳ２として計算値：Ｃ ６２．６４、日
７．５１、Ｓ ２３．８９％。

測定値：Ｃ ６２．３２、日 ７．４８ Ｓ ２４．０
７％。参考例 ２１一（メチルスルフイニル）−１−（
メチルチオ）−２一（ｐーイソブチルフヱニル）エチレ
ン７０１雌（２．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム２泌に
溶かしトリェチルアミン０．５０私を加えて氷冷下壇拝
しながら塩化チオニル３８０の夕（３．１９のｍｏｌ）
のクロロホルム溶液（５の‘）を１０分間で加えた。

氷冷下更に３び分間燈梓後、クロロホルムを加えて全量
３０机とし水洗（１０の【で２回）した。若硝乾燥後、
減圧濃縮して残澄をカラムクロマトグラフィー（フロリ
ジール、ベンゼン）にて分離精製して１１１ービス（メ
チルチオ）一２−クロロ−２一（ｐ−イソプチルフェニ
ル）エチレン６２８の９を無色状物質として得た。収率
８４％。択（液腰）：１５０５、１４７０、８６０、８
５０、８２０、７９５ ７６以 ７４５伽‐１０ＮＭＲ
（６、ＣＤＣ１３）：０．８９（ｄ、細、Ｊ：６ＨＺ）
、１．６〜２．０（ｍ、ＩＨ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）
、２，４１（ｓ、汎）、２．４４（ｄ、が、Ｊ＝７ＨＺ
）、７−０７、７．２６（Ａ２Ｂ２ｑ、岬）。

質量分析（ｍ／ｅ）：２８８（Ｍ十十２）、２８６（基
準ピーク、Ｍ＋）、２４ふ２４３５７。

参考例 ３ １・１ービス（メチルチオ）一２ークロロー２一（ｐー
イソブチルフエニル）エチレン５９２の９（２．０７ｍ
ｍｏｌ）を無水メタノール６Ｍに溶かし、これに塩化水
素の飽和メタノール溶液０．１柵を加えて５時間加熱還
流した。

減圧濃縮後、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
ベンゼン）により精製してＱーメチルチオ（ｐ−ィソブ
チルフヱニル）酢酸メチル４７１雌を無色油状物質とし
て得た。収率９０％。ｍ（液膜）三１７４５１１５０、
１０１０伽‐１。

ＮＭＲ（８、ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｄ、細、Ｊ：６
ＨＺ）、１，５〜２．１（ｍ「 ＩＨ）「 ２．０６（
ｓ、粗）、２．４３（ｄ、２日、Ｊ＝７日Ｚ入 ３，７
３（ｓ「 細）、４．４７（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．
５（Ａ２Ｂ２ｑ、餌）。質量分析（ｍノｅ）：５２５（
Ｍ＋）、２０５、１９３（基準ピーク）。参考例 ４ Ｑ−メチルチオ（ｐ−ィソブチルフェニル）酢酸メチル
４７１の９（１．８７のｍｏｌ）を無水ジメチルホルム
アミド（ＤＭｍ）５のＺに溶かし氷冷下燈拝しながら水
素化ナトリウム７５の９（６５％、２．０３ｍｍｏｌ）
を加えた。

た）、ちに水素の発生が観測された。１０分間程度損拝
すると水素発生がおさまった。

ここにョウ化メチル０．２５の‘を加えて氷冷下３０分
、更に室温で４０分間凝梓後塩化ァンモニァム水溶液（
０．５夕／３０の）を加えてエーテル抽出（２０の‘で
３回）した。水洗（１０ｗ上で２回）後、苦硝にて乾燥
し減圧濃縮した。残澄はカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ｎーヘキサンーベンゼン）にて精製し、Ｑ−
（ｐ−ィソプチルフェニル〉−ｑ−（メチルチオ）プロ
ピオン酸メチル４２２の９を無色油状物質として得た。
収率８５％。沸点１１８〜１２０℃１０，１肋Ｈｇ。Ｉ
Ｒ（液膜）：１７３５、１２４５１１０５伽‐１。

ＮＭＲ（６、ＣＤＣ１３）：０．８８（ｄ、細、Ｊ：６
ＨＺ）、１．７８（ｓ、細）、１．９７（ｓ、狙）、１
．５〜２．０（ｍ、ＩＨ）、２．４５（ｄ、２日、Ｊ＝
７ＨＺ）「３．７０（ｓ、細）、７．０〜７，５（Ａ２
Ｂ２ｑ、４Ｈ）。質量分析：２６６（Ｍ十）、２５１、
２１９（基準ピーク）、２０７、１９１、１５９。参考
例 ５ Ｑ一（ｐ−イソブチルフヱニル）一Ｑ−（メチルチオ）
プロピオン酸メチル４２０奴（１．５８のｍｏｌ）に水
２のと及びメタノール４の‘を加えた。

これに水酸化カリウム２８０爪９（８５％、４．２５ｍ
ｍｏｌ）を加えて２時間半６０つ○で擬拝した。反応混
合物は当初不均一であったが均一となった。これに水３
０泌を加えて塩化メチレン１０の‘で抽出した。水層は
濃塩酸を加えてｐＨＩとした後エーテル抽出（２０の【
で３回）して苧硝にて乾燥した。減圧濃縮によりエーテ
ルを除去してＱ一（ｐーイソブチルフェニル）−Ｑ−（
メチルチオ）プロピオン酸の粗生物３９４の９を油状物
質として得た。収率９９％。この生成物をｎ−へキサン
を加えて−１ｏｏ○でこすると結晶化した。これを水ー
メタノールから再結晶して融点８９〜９２０の無色結晶
を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００〜２５００Ｌ１６９
５、１２９５、１２７５「９４０肌‐１０ＮＭＲ（６、
ＣＤＣ１３）：０．９０（ｄ、細、Ｊｉ６Ｈｚ）、１‐
５〜２‐０（ｍ「ＩＨ）、１‐８０くＳ、母Ｈ）、２．
０２（ｓ「 ３Ｈ）、２．４６（ｄ、が「 Ｊ＝７ＨＺ
）、７．０〜７．５（Ａ２Ｂ２ｑ、姫）、１３．９（ｓ
、ＩＨ）。

実施例 １Ｑ一（ｐーイソプチルフヱニル）一Ｑ−（メ
チルチオ）プロピオン酸３８７の９（１．５４のｍｏｌ
）を酢酸３の‘に溶かし亜鉛末（３．５％塩酸で２回処
理を行い、水で２回、メタノールで２回、エーテルで２
回洗って乾燥したもの）２００凧９を加えて２時間加熱
還流した。

更に亜鉛末２００の９を加えて１鞘時間加熱還流した。
亜鉛末が塊化するのをくだいた後再び２独特間加熱還流
した。水３０地及びエーテル２０の‘を加えて不熔の亜
鉛末を櫨別した後、濃塩酸を加えてｐＨＩとしてエーテ
ル抽出（２０泌で４回）、水洗（１０ｗ‘）、苧硝乾燥
した。減圧濃縮してエーテル及び酢酸を除去してＱ−（
ｐ−イソブチルフェニル）ブロピオン酸３１９の夕を透
明な油状物質として得た。粗生成物のＮＭＲ及びジアゾ
メタンにてメチルェステル化した後のＧＬＣ（ＳＥ３０
１０％、１の、１８０ｑ０）からほゞ純品であることが
わかった。粗収率１００％。この粗生成物に標品の結晶
を少量加えると結晶化した。ｎーヘキサンから再結晶し
て融点７４〜７６℃の無色結晶を得た。尚、このものの
ＩＲ及びＮＭＲは標品のそれと一致した。実施例 ２ ｏーフエニル−Ｑ一（メチルチオ）プロピオン酸メチル
４７０の９（２．２４ｍｍｏｌ）をメタノール１の‘に
溶かし、これにラネーニツケル（Ｗ−２）２．８泌のメ
タノール懸濁液（８の上）を加えて室温で２時間かきま
ぜた。

さらにラネーニツケル３．８の‘のメタノール懸濁液（
８の‘）を加えて室温で２餌時間かきまぜた後、不落物
を櫨別した。損液は減圧濃縮して残糟に塩化メチレンを
加えて不溶物を猿別した。猿液を減圧濃縮後油状残溝を
単蒸留（俗温１００〜１３０『０／２１側Ｈｇ）するこ
とによりＱーフェニル基プロピオン酸メチル２４１雌を
無色油状物質として得た。収率６６％。このもののｍお
よびＮＭＲは標品のそれと一致した。実施例 ３ ＱーフエニルーＱ−（メチルチオ）プロピオン酸メチル
３９６の９（１．９９ｍｍｏｌ）に水２肌、濃塩酸１．
５の‘を加えさらに亜鉛末２００奴９を加えて１即時間
加熱還流した。

水２０の‘を加えてエーテル抽出（２０机【×３）した
。抽出液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と振り（３
０の【ｘ２）このようにして得られた水溶液に濃塩酸を
加えてｐＨＩとした後、ェーナル抽出（２０の‘×３）
した。苧硝にて乾燥後、減圧濃縮してＱーフェニルプロ
ピオン酸２２８の９を無色油状物質として得た。収率８
１％。このもののＩＲおよびＮＭＲは標品のそれと完全
に一致した。実施例 ４Ｑ一（６−メトキシ−２ーナフ
チル）一Ｑ−（メチルチオ）プロピオン酸メチル３７物
９（１．２８仇ｍｏｌ）をメタノール２の【に溶かし、
これにラネーニッケル（Ｗ−２）５．０羽のメタノール
懸濁液（１０の‘）を加えて室温で１５時間かきまぜた
。

不溶物を櫨別して猿液を減圧濃縮し残澄に塩化メチレン
を加えて不漆物を櫨別した。渡液を減圧濃縮し残澄をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベンゼン）にて
精製してＱ−（６ーメトキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸メチル２１２の９を無色結晶として得た。収率６８
％。融点６７〜６９ｑｏ（石油エーテル）。このものの
ｍ、ＮＭＲは標品のそれと一致した。実施例 ５ Ｑ−フェニル−Ｑ−（メチルチオ）ィソ青草酸メチル２
３８の夕（１．００凧ｍｏｌ）を酢酸２私に溶かし、亜
鉛末３００の９を加えて６斑時間加熱還流した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−芳香族置換−α−チオカルボン酸又は
   そのエステルを還元脱硫することを特徴とする、一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされるα−芳
   香族置換カルボン酸又はそのエステルを製造する方法〔
   式中、Ａｒは置換又は未置換のフエニル基若しくは６−
   メトキシ−２−ナフチル基であり、Ｒは低級アルキル基
   であり、Ｒ＾１は低級アルキル基であり、Ｒ＾２は水素
   又は低級アルキル基である。 〕。