JPS6051463B2 - （２−フルオロ−４−ビフェニリル）ケテンメルカプタ−ルｓ−オキシド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 Ｎ２、ＳＲ２ 、−７７−ゝ、、にス、 ／ ＜−、〒＜、一←ＣＲ゛（−ＯＲ２一（Ｉ）（式中、Ｒ
１は水素又はメチル基でありＲ゜はアルキル基である。

）で表わされる（２−フルオロー４−ビフエニリル）ケ
テンメルカプタールＳ−オキシド類に関するものである
。前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうちＲ゛がメ
チル基であるものはアルコール中鉱酸と反応させたのち
加水分解することによつてα−（２−フルオロー４−ビ
フエニリル）プロピオン酸に導くことができる（下記参
考例参照）。

また、一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ”が水素の場合に
は塩化チオニルとの反応、アルコール中での酸分解及び
メチル化によつて得られるα−チオーα−（２−フルオ
ロー４−ビフエニリル）プロピオン酸エステルとしたの
ち加水分解及び還元脱硫反応に付することによつて容易
にα−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオン
酸に導くことができる（下記参考例参照）。ここに得ら
れるα−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオ
ン酸はフルピプロフエンとして知られ、著しい抗炎症鎮
痛及び解熱作用を有する化合物である〔Ｓ、Ｓ、Ａｄａ
ｍｓ） に、Ｆ、ＭｃＣｕ１ｌｏｕｇｈ） Ｊ、Ｓ。Ｎ
ｉｃｈｏｌｓｏｎ）Ａｒ２ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、
（ＤｒｕｇＲｅｓ、）、２反１７８６（１９７５）参照
〕。従来、α−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プ
ロピオン酸（フルビプロフエン）の製造法として提唱さ
れている方法は次の通りである。４−ブロモー３−ニト
ロアセトフェノンとヨードベンゼンとのウルマン反応で
４−アセチルー２−ニトロビフェニルを得て、こ゛のニ
トロ基を還元してアミノ基にしたのちこのアミノ基をシ
ーマン反応によりフッ素に変換することにより４−アセ
チルー２−フルオロビフェニルを製造する。

さらにこの４−アセチルー２−フロオロビフェニルをモ
ルホリンおよび硫黄と加熱す一る所謂ウイルゲロツト
（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ）反応でチオモルホリドとした
後、硫酸−酢酸の系で加水分解して２−フルオロー４−
ビフエニリル酢酸に導く。これをエタノ−ルー硫酸によ
りエチルエステルにした後に炭酸ジエチルーナトリウム
エトキシドによりα一エトキシカルボニルー（２−フル
オロー４−ビフェニル）酢酸エチルに変換しさらにこれ
をジメチル硫酸でメチル化して相当するα−メチル化体
を得る。このα−メチル化体のエステル基を水酸化ナト
リウムにより加水分解してジカルボン酸とした後、１８
００−２００℃の高温て脱炭酸すると、目的とするα−
（２−フルオロー４−ビフェニル）プロピオン酸が得ら
れる（Ｕ．Ｓ．Ｐ．３７５５４２７号参照）。しかしな
がらこの従来法は中間原料である４−アセチルー２−フ
ロオロビフェニルから７工程を要する上に、ウイルゲロ
ツト反応の様な苛酷な条件下の反応や、また最終工程の
脱炭酸反応の様に高温の反応を要するので、工業的製造
法としては適していない。本発明者らは斯様な困難を克
服すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明の化合物を経由
することにより、工程数が短く且つ各工程が温和な条件
で進行する全く新規な方法に到達し本発明を完成する，
に至つたものである。

本発明の一般式（１）て表わされ、かつＲ１で水素があ
る化合物は次式に示すように３−フロオロー４−フェニ
ルベンズアルデヒド（■）と一般式（■）で表わされる
ホルムアルデヒドメルカプニタールＳ−オキシドから製
造できる。

（式中、Ｒ２は前記に同じ）この反応は塩基の存在ク下
容易に達成できる。

この反応の際、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタ
ノール、ベンゼンなどの一般的有溶媒を使用できる。原
料として用いるホルムアルデヒドメルカプールＳ−オキ
シドが液状物質である場合には特に溶媒を用いなくても
反応は円滑に進行する。また、塩基としては水素化ナト
リウム、水素化カリウム、トリトンＢ１水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の比較的強い塩基が好ましい。反
応は室温〜１５０℃で実施できるが、５０〜１１０℃で
特に良好に進行する。このような反応条件下で一般式（
１．．Ｒ１＝水素）の化合物を製造することが出来る。
一方、一般式（１）で表わされ、かつＲ１がメチル基で
ある化合物は次のようにして製造することができる。こ
の反応式の第１工程（Ａ工程）はホルムアルデヒドメル
カプタールＳ−オキシドをメチルリチウムやブチルリチ
ウムあるいはリチウムジエチルアミド等の如き有機りチ
オ化剤（ほぼ等モル量）で処理したのち３−フロオロー
４−フェニルアセトフェノン（■″）を反応させること
により達成できる。

この際、溶媒の使用は必須であり、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
等の非プロトン性溶媒を好適に用いることができる。反
応温度は−８０℃〜室温て充分である。このような反応
条件でりチオ化合物（■）が形成されるが、このものは
単離することなく、上記の反応系にアシル化剤を添加す
ることによソー般式（Ｖ）て表わされる化合物に導く（
Ｂ工程）ことが出来る。

ここで用いるアシル化剤は工業試剤として容易に入手し
得るものであり、例えば無水酢酸や無水安息香酸の如き
酸無水物、塩化アセチルや塩化ベンゾイルの如き酸ハロ
ゲン化物、クロロ炭酸エチルの如きハロゲン化炭酸エス
テル、Ｎ−アセトキシコハク酸イミドや酢酸ｐ−ニトロ
フェニルの如き活性エステル等を挙げることができる。
これらのうちで反応が円滑に進行する点及び安価である
ことから無水酢酸が特に好ましい。第三の工程である脱
カルボン酸反応（Ｃ工程）は水酸化ナトリウムの如きア
ルカリ金属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシドの如きア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムの如きアル
カリ金属水素化物あるいはトリエチルアミンの如きアミ
ン化合物等一般に用いられている塩基を使用出来る。塩
基の使用量は好ましくは等モル以上てある。また、この
反応は溶媒中で行なうものであるが、溶媒としてはメタ
ノール、エタノールの如きアルコール、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランの如きエーテルあるいはベンゼ
ン、トルエンの如き炭化水素化合物を広範に使用できる
。反応は室温で進行するが加温することにより促進され
る傾向にある。以上の反応条件によソー般式（１）で表
わされ、かつＲ１がメチル基である化合物を合成するこ
とが出来る。以下、実施例及び参考例により本発明を更
に詳細に説明する。

実施例１ アルゴン雰囲気下、３−フルオロー４−フェニルベンズ
アルデヒド１３３ｍｇをｔ−ブタノール１ｍ１にとかし
、ホルムアルデヒドメルカプールＳ−オキシド１０９ｍ
９を加えた。

カリウムｔ−ブトキシのｔ−ブタノール溶液（４）．５
１３Ｎ）０．５ｍ１を加え室温で６時間、５０℃で５紛
間攪拌した。水０．５ｍＬと塩化メチレン５０ｍ１を加
え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、カラムクロマトグラフィー（フロリジール、酢酸エ
チル）により分離して、１−メチルスルフィニルー１−
ムチルチオー２−（２−フルオロー４−ビフェニル）エ
チレン１１９ｆを得た。収率５９％。淡黄色油状物質 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３０３０、２９００、１４８１、１
４１３、１１２７、１０６０、７６４、６９５ｃｍ−１
．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（Ｓ．．３Ｈ）、
２．７２（Ｓｌ３Ｈ）、７．１６−７．９０（Ｍｌ９ｌ
ｌ）．ＭＳ：ｍ／Ｅ２９Ｏ（Ｍ＋−１６、５０％）、２
４３（２５％）、２２９（１８％）、２２８（基準ピー
ク）、１８３（２０％）、１１４（２２％）．Ｃｌ６Ｈ
ｌ５Ｓ２ＯＦとして 計算値：Ｃｌ６２．７２：Ｈｌ４．９３％．実測値：Ｃ
ｌ６２．３８：Ｈｌ４．８３％． Ｃｌ６２．３
６：Ｈｌ４．８６％．実施例２アルゴン雰囲気下、テト
ラヒドロフラン７．５ｍｔにホルムアルデヒドメルカプ
タールＳ−オキシド５７５ｍ９を加え、攪拌しながら−
７７Ｃでｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．４４
７ＴＬｍ０］Ｉｍｌ）３．２ｍ１を加えた。

そのまま３扮反応させたのち氷浴上でさらに３紛間攪拌
した。再び−７４℃まで冷却し、テトラヒドロフラン７
．５ｍＬに３−フロオロー４−ノフエニルアセトフエノ
ン１．００ｙをとかした溶液を徐々に滴下した。そのま
ま１時間攪拌した後、無水酢酸６５３ｍｇを加え、徐々
に室温まであげ、室温で９吟間攪拌した。反応液に飽和
炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えた後、塩化メチレ
ン１００ｍｔで１７回、２０ｍ１で３回抽出をおこない
、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、１−メチルスルフィニルー１−メチルチオー
２−アセトキシー２−（２−フルオロー４−ビフェニル
）プロパンの粗生成物を１．６７ｙを得た。このうち１
．０２３ｙをｔ−ブタノール５ｍ１に溶かし、カリウム
ｔ−ブトキシ（４）．５１ＴＬｍ０１ノｍｌ）８．６ｍ
１を徐々に加えた後、１紛間反応させた。反応液に水８
Ｔ１Ｌｔを加え、塩化メチレン２０ｍｔで３回抽出した
。有機層を飽和食塩水２０ｎＬで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、カラムクロマ
トグラフィー（フロリジール、酢酸エチル）により分離
し、１−メチルスルフィニルー１−メチルチオー２−（
２−フルオロー４−ビフエニリル）−１−プロペンの二
種の幾何異性前混合物３９７ｍ９を得た。生成比は１４
：１であつた。収率はホルムアルデヒドメルカプールＳ
−オキシドより４６％であつた。主生成した幾何異性体
の物性値を以下に示す。

淡黄色針状結晶Ｍ．ｐ．：１５４−１５７性Ｃ（エ−テ
ルーヘキサンから）．１Ｒ（ＫＢｒ）：３０３０１３０
００１１４０２、１１９３、１０３８、７７０、７００
ｃ『１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（Ｓ．．６
ＦＩ）、２．５６（Ｓｌ４）、６．８２−７．０２（Ｍ
．．２Ｈ）、７．３０−７．６２（Ｍｌ６Ｈ）．Ｃｌ７
Ｈｌ７ＦＯＳ２として 計算値：Ｃｌ６３．７２；Ｈｌ５．３５％．実測値；Ｃ
ｌ６３．９２；Ｈｌ５．５９％．ＭＳ：ｍ／Ｅ３２Ｏ（
１％、Ｍつ、２５７（基準ピーク）、２４２（７４％）
、２０９（２５％）、１２１（２２％）、５９（２０％
）．他の幾何異性体の物性値を以下に示す。

淡黄色油状物質 ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３０５０、２９２５、１４０８、１
１８７、１０５８、７７０１７００ｃ『１．ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ２．２３（Ｓ．．３ｌ（）、２．３９（
Ｓｌ３Ｈ）、２．６８（Ｓ．．３Ｈ）、６．９６−７．
１４（Ｍ，．２Ｈ）、７．３０−７．６０（Ｍ．．６Ｈ
）．ＭＳ：ｍ／Ｅ２５７（Ｍ＋−ＳＯＣＨ３、基準ピー
ク）、２４２（７９％）、２０９（３１％）、１２１（
２４％）、５９（２３％）．参考例１ １−メチルスルフィニルー１−メチルチオー２一（２−
フルオロー４−ビフエニリル）−１−プ，口ペン３１０
ｍ９をメタノール９ｍ１に溶かし、塩化水素飽和メタノ
ール４．４ｍ１を加え室温で１Ｓ寺間反応させた。

反応液にベンゼン１５ｍ１を加えた後、溶媒を減圧留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ベンゼン）により分離し、α・−（２−フルオロー４
−ビフエニリル）プロピオン酸メチル１６７ｍｇを得た
。収率１６７Ｔｎｇを得た。収率絽％。淡黄色針状結晶 Ｍ．ｐ．：３８．５−４０．０′Ｃ（ｎ−ヘキサンより
）．１Ｒ（ＫＢｒ）：１７４へ１４１＆１１９＆１１７
１、６９８Ｇ−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１
（Ｄ．．３ｌｌ，．Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（Ｓ，．３
Ｈ）、３．７４（ＱｌｌＨ．ｓＪ＝８Ｈｚ）、７．０５
−７．６４（Ｍ，，８Ｈ）．Ｃｌ６Ｈｌ５ＦＯ２として 計算値：Ｃｌ７４．４Ｏ；Ｈｌ５．８５％．実測値：Ｃ
ｌ７４．５３：Ｈｌ５．７７％．参考例２α−（２−フ
ルオロー４−ビフエニリル）プロピオン酸メチル４２ｍ
９をメタノール０．４ｍｔにとかし、水０．２ｍ１を加
えて６０℃に加熱した。

この中に水酸化カリウム２９ｍ９を加えて、２時間反応
させた。反応液に水３ｍＬを加えて希釈し、塩化メチレ
門ン１０訃ｔで抽出した。残つた水層に濃塩酸を加えて
ＰＨｌとした後、エーテル１０ＴｒＬｔで３回抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、α−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸３５ｍｇを得た。収率８８％。ｊ無色針状結晶
Ｍ．ｐ．：１１４−１１６．５たＣ（ｎ−ヘキサンより
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０−２２５０（巾広い０Ｈ）、
１７０５、１４２１、１２２２、７６λ７０２ｃｒｆｔ
−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（Ｄ．．３ｌ
ｌ，．Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８２（ＱｌｌＨ．．Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、６．９２−７．６２（Ｍｌ８Ｈ）、９．８３（巾
広いＳｌｌＨ）．Ｃｌ５Ｈｌ３ＦＯ２として 計算値：Ｃｌ７３．７６；Ｈｌ５．３６％．実測値：Ｃ
ｌ７３．２４：Ｈｌ５．２９％．ＭＳ：ｍ／Ｅ２４４（
Ｍ＋、４９％）、２００（１７％）、１９９（基準ピー
ク）、１８４（１４％）、１７９（１３％）、１７８（
１５％）．参考例３ １−メチルスルフィニルー１−メチルチオー２−（２−
フルオロー４−ビフエニリル）エチレン１１９ｍ９をク
ロロホルム１．５ｍ１にとかし、アルゴン雰囲気下トリ
エチルアミン０．１ｍ１と塩化チオニル濶Ｍ９を氷冷下
加え、１時間反応させた。

反応液にクロロホルム３０ｍ１を加えた後、水１０ｍ１
で２回洗浄した。反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧留去し、１６５ｍ９の液体を得た
。これが１・１−ビス（メチルチオ）−２−クロロー２
−（２−フルオロー４−ビフエニリル）エチレンである
ことをＮＭＲで確認した後、無水メタノール５ｍ１にと
かし、塩化水素飽和メタノール０．１ｍ１を加え、加熱
還流を４時間おこなつた。溶媒を減圧留去し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
とベンゼンの１：１混合溶媒）で分離し、α−メチルチ
オ（２−フルオロー４−ビフェニル）酢酸メチル８９ｍ
ｇを得た。収率７９％。無色油状物質（尚、これを冷蔵
庫に放置して固化させ、融点５０〜５１゜Ｃの無色結晶
を得た。

）ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３０４５、３０２０１２９４０、
２９１０、１７４０、１４８よ１４１８、１２関、１１
５３、１０１０、７６７、６９８ｄＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）：δ２．２３（Ｓ，．３Ｈ）、３．８６（Ｓｌ４）、
４．５９（ＳｌｌＨ）、７．１０−７．８０（Ｍ．．８
Ｈ）．ＭＳ：ｍ／Ｅ２９Ｏ（Ｍ＋、１８％）、２４４（
２１％）、２４３（２４％）、２３１（基準ピーク）、
２１５（５３％）、１８５（４７％）、１８３（４７％
）．Ｃｌ６Ｈｌ５Ｏ２ＳＦとして 計算値：Ｃｌ６６．ｌ９：Ｈｌ５．２ｌ％．実測値：Ｃ
ｌ６５．６４：Ｈｌ５．ｌ２％．参考例４α−メチルチ
オ（２−フルオロー４−ビフエニリル）酢酸メチル８９
ｍ９を無水ジメチルスルホキシド１ｍ１にとかし、アル
ゴン雰囲気下水素化ナトリウム１８ｍ９（５５％含有）
を氷冷下加え室温で３紛間攪拌した。

ヨウ化メチル０．１ｍ１を加え室温で４０分間反応させ
た。塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｇを水３０Ｔｆ
ＬＬにとかしたもの）を加えた後、エーテル２０ｍ１で
４回抽出し、有機層を水１０ｍＬで３回洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキ
サンとベンゼンの１：１混合溶媒）により分離し、α−
メチルチオーα一（２−フルオロー４−ビフエニリル）
プロピオン酸メチル６９ｍｇを得た。収率７４％。無色
油状物質（尚、これを冷蔵庫に放置して固化させ、融点
６４．５〜６６．５℃の無色結晶を得た。

）ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９８０１２９４８、２９１１、
１７３２、１４８７、１４１へ１２４２、１１０敦７錦
、７０泗−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（Ｓ
，．３Ｈ）、２．００（Ｓｌ３Ｈ）、３．７５（Ｓ．．
３Ｈ）７．００−７．６２（Ｍ．８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／Ｅ
３Ｏ４（Ｍ＋、６％）、２５７（５６％）、２４５（５
２％）、２２９（４４％）、１９９（２５％）、１９８
（３６％）、１９７（基準ピーク）、１９６（３３％）
、１７０（２３％）、４３（２７％）、１５（４６％）
．Ｃｌ７Ｈｌ７Ｏ。ＳＦとして計算値：Ｃｌ６７．Ｏ８
：Ｈｌ５．６３％．実測値：Ｃｌ６７．２７：Ｈｌ５．
６３％．参考例５α−メチルチオーα−（２−フルオロ
ー４−ビフエニリル）プロピオン酸メチル５８ｍｇをメ
タノール１．０ｍ１にとかし、水０．５ｍ１と水酸化カ
リウム５４ｍｇを加えた。

６０゜Ｃで３時間反応させた後、水３０ｍ１を加え、塩
化メチレン１０ｍＬで洗浄した。

水層に濃塩酸２．５ｍ１を加え、エーテル２０ｍ１で３
回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去することによりα−メチルチオーα一
（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオン酸をほ
ぼ定量的に得た。無色結晶 Ｍ．ｐ．：１４１．５〜１４３リＣ（ｎ−ヘキサンとベ
ンゼンより）．１Ｒ（ＮｕｊＯｌ）：１６８、１２７屯
７６７、７２１、６的Ｇ−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．８２（Ｓ，，３Ｈ）、２．０７（Ｓｌ３Ｈ）、６
．９７−７．６８（Ｍ．．８Ｈ）、１０．５３（巾広い
ＳｌｌＨ）．ＭＳ：ｍ／Ｅ２９Ｏ（Ｍ＋、２２．６）、
２４５（３１．８）、２４３（８９．１）、１９８（２
４．８）、１９７（８９．２）、１９６（２６．８）、
４３（９３．７）．Ｃｌ６Ｈｌ５Ｏ２ＦＳとして 計算値：Ｃｌ６６．ｌ９：Ｈｌ５．２ｌ％．実測値：Ｃ
ｌ６６．４Ｏ：Ｈｌ５．２ｌ％．ノ 上記のα−メチル
チオーα一（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピ
オン酸５７ｍｇを酢酸１ｍｔにとかし、無水硫酸銅６ｍ
９、亜鉛末３２ｍ９を加え、加熱還硫を１（２）間行な
つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる（２−フルオロ−４−ビフエニリル）ケテ
   ンメルカプタールＳ−オキシド類〔式中、Ｒ＾１は水素
   又はメチル基であり、Ｒ＾２はアルキル基である。 〕。