AT503354A1

AT503354A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen

Info

Publication number: AT503354A1
Application number: AT0028706A
Authority: AT
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2007-09-15
Also published as: AT503354B1; BRPI0708129A2; AU2007218276A1; CA2640126A1; CN101389602A; KR20080094075A; AT505046A1; WO2007096034A1; JP2009527511A; EA200801868A1; EP1986995A1; TW200740746A; US20090088584A1; IL193062A0

Description


  Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren, sowie neue Zwischenverbindungen
3,4-disubstituierte Phenylessigsäuren, wie etwa 3-Halo-4-alkylthiophenylessigsäuren, 3-Halo-4-alkylsulfonyl-phenylessigsäuren oder 3-Halo-4alkylsulfoxid-phenylessigsäuren, stellen wertvolle Intermediate für die Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen dar.
Aus der Literatur sind bereits verschiedene Herstellmethoden bekannt. So beschreibt etwa WO 00/58293 ein 4-stufiges Verfahren ausgehend von 2-Chlormethylthiobenzol und Chloroxoacetat, die mittels Friedel-Crafts-Acylierung umgesetzt werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine Reduktion mittels Natriumborhydrid. Der dritte Schritt ist sodann eine Acylierung, worauf eine Reduktion mittels Samariumiodid zum entsprechenden 3,4-disubtituierten Phenylessigsäureester durchgeführt wird.

   Nachteilig bei diesem Verfahren sind die relativ grossen Mengen an AICI3im ersten Schritt und an Samariumiodid im letzten Schritt und die relativ geringen Ausbeuten. Ein weiterer Nachteil ist die H2-Entwicklung bei der Reduktion mit NaBH4. Aus WO 02/46173 ist ebenfalls ein Verfahren 2-Chlor-methylthiobenzol und Chloroxoacetat bekannt. Der erste Schritt ist wiederum die Friedel-Crafts-Acylierung.

   Anschliessend erfolgt eine Hydrolyse und eine Wolf-Kishner Reduktion mittels Hydrazinhydrat.
Bei diesem Verfahren sind ebenfalls die relativ grossen Mengen an AICI3im ersten Schritt und weiters die relativ grossen Mengen an eingesetztem Hydrazinhydrat im letzten Schritt, sowie die anfänglich sehr niedrige Temperatur von -50[deg.]C im letzten Schritt von grossem Nachteil.
Auch die Toxizität und Zersetzungsgefahr von Hydrazinhydrat ist von grossem Nachteil.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von 3,4disubstituierten Phenylessigsäuren zu finden, das ausgehend von 2-Halo alkylthiobenzol,

   die bisherigen Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und die gewünschten Phenylessigsäuren in hohen Ausbeuten und Reinheiten liefert.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein Verfahren über neue Zwischenverbindungen gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I)
 <EMI ID=2.1> 

CO2H in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R CrC -Alkylthio, C[iota]-C -Alkylsulfonyl oder C[iota]-C4-Alkylsulfoxid bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-Halo- Cr C4-alkylthiobenzol der Formel (II)
R1 ^ in der X wie oben definiert ist und R1 für CrC -Alkylthio steht a) mittels der Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCI in Gegenwart eines Katalysator zum entsprechenden 3-Halo-4-C[iota]-C -alkylthiobenzylchlorid der Formel (III)

  

 <EMI ID=2.2> 
in der X und R1 wie oben definiert sind, umsetzt, das durch eine KolbeNitrilsynthese mit einem Alkalicyanid in das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) 
 <EMI ID=3.1> 
in der X und R1 wie oben definiert sind, überführt wird, worauf die Hydrolyse zur Phenylessigsäure der Formel (Ib)
CO2H
R1 in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt oder mittels Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Eisen(lll)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid als Katalysator zum korrespondierenden Acetophenon der Formel (V)
O

 <EMI ID=3.2> 
in der X und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das durch eine Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel und einem Amin der Formel HNR2R3, in der R2 und R3 unabhängig voneinander einen C[iota]-C6-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden,

   der durch ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S unterbrochen sein kann, in das korrespondierende Thioamid der Formel (VI)

 <EMI ID=3.3> 
in der X, R1.R2 und R3 wie oben definiert sind, worauf wiederum die Hydrolyse zur Phenylessigsäure der Formel (Ib) <'>T
C0H
R1 in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt und gegebenenfalls anschliessend an a) oder b) der Rest R1 der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in einen C[iota]-C4-Alkylsulfonyl- oder d-C Alkylsulfoxidrest überführt wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet X einen Halogenrest aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor und lod. Bevorzugt bedeutet X Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.

   Der Rest R kann CrC4-Alkylthio, C C4-Alkylsulfonyl oder C[iota]-C -Alkylsulfoxid bedeuten.
Unter C[iota]-C4-Alkyl ist dabei ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 CAtomen zu verstehen, der gegebenenfalls substituiert sein kann, wie etwa Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, u.s.w.
Als Ausgangsverbindung dient für das erfindungsgemässe Verfahren ein 2-Halo-Cr C4-alkylthiobenzol der Formel (II)
 <EMI ID=4.1> 
in der X wie oben definiert ist und R1 für C[iota]-C -Alkylthio steht.
Diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich oder können gemäss dem Stand der Technik (z.B: WO 04/52869; WO 03/95438, WO 02/46173 oder WO 00/58293) hergestellt werden.

   In Variante a) erfolgt zuerst eine Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCI in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 3-Halo-4-CrC alkylthiobenzylchlorid der Formel (IM).
Als Katalysator eignen sich Lewissäuren oder Mineralsäuren, wie etwa Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, PCI3, POCI3, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Formaldehyd kann dabei als wässrige Lösung oder als Paraformaldehyd eingesetzt werden.
Die Menge an eingesetztem Formaldehyd liegt bei 1,5 - 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II).
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 - 1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), bevorzugt von 0,2 - 0,8 Äquivalenten, eingesetzt.

   Bevorzugt wird als Katalysator Zinkchlorid verwendet.
Salzsäure kann als Gas oder als wässrige Lösung in einer Menge von 1,5 - 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt für diesen Schritt bei 30 bis 105[deg.]C, bevorzugt bei 40 bis 60[deg.]C.
Zur Isolierung des 3-Halo-4-CrC4-alkylthiobenzylchlorid der Formel (IM) wird nach erfolgter Umsetzung die organische Phase abgetrennt, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und nicht umgesetzte Ausgangsprodukte gegebenenfalls durch Destillation abgetrennt.
Der verbleibende Destillationssumpf, der die gewünschte Verbindung enthält kann direkt, ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.

   Durch Destillation kann gegebenenfalls die Reinheit des Benzylchlorids weiter erhöht werden.
Im nächsten Schritt wird entweder der das Benzylchlorid enthaltene Destillationssumpf aus dem ersten Schritt oder weiter aufgereinigtes Benzylchlorid als Ausgangsverbindung eingesetzt. > a
Im zweiten Schritt erfolgt sodann eine Nitril-Cl-Austausch, wobei durch Reaktion mit einem Alkalicyanid das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) erhalten wird.
Als Alkalicyanid eigen sich dabei bevorzugt Natrium- oder Kaliumcyanid.

   Das Cyanid wird in einer Menge von 1 - 2 Äquivalenten, bevorzugt von 1,01 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Benzylchlorid, eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise Ammoniumhalogenidverbindungen, wie etwa Methyltributylammoniumchlorid oder -bromid, Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, u.s.w.. Als Lösungsmittel kommen dabei gegebenenfalls halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Benzol, Xylol, oder gegebenenfalls halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, DMSO, DMF, Acetonitril oder NMP, gegebenenfalls in Kombination mit Wasser in Frage.
Bevorzugt werden gegebenenfalls halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt.

   Besonders bevorzugt werden diese in Kombination mit Wasser verwendet.
Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt liegt bei 40 bis 110[deg.]C, bevorzugt bei 60 bis 90[deg.]C.
Zur Isolierung des Nitrils wird nach erfolgter Umsetzung die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel, bevorzugt unter vermindertem Druck, entfernt. Der verbleibende Destillationssumpf, der die gewünschte Verbindung enthält kann direkt, ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet werden. Durch Destillation bzw. Kristallisation kann gegebenenfalls die Reinheit des Nitrils weiter erhöht werden.
Die Nitrile der Formel IV sind neu und deshalb ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie auch deren Verwendung zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen. Abschliessend erfolgt sodann die Hydrolyse bzw.

   Verseifung des Nitrils der Formel (IV) zu der Phenylessigsäure der Formel (Ib) in der R1 wie oben definiert ist. Die Verseifung kann auf übliche Weise entweder basisch (zB mittels wässriger Alkalihydroxide) oder sauer mittels einer üblichen Säure aus der Gruppe HCI, H2SO , Essigsäure, u.s.w., erfolgen.
Bevorzugt wird eine saure Verseifung durchgeführt.
Dabei wird entweder der das Nitril enthaltene Destillationssumpf aus dem zweiten Schritt oder weiter aufgereinigtes Nitril als Ausgangsverbindung eingesetzt und mit einer Säure oder einem Säuregemisch in einer Menge von 2 bis 20, bevorzugt 5 bis 15 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (IV) versetzt.

   Die Reaktionstemperatur liegt bei 50 bis 120[deg.]C.
Nach erfolgter Umsetzung wird wiederum die organische Phase abgetrennt und die entsprechende Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch extraktive Reinigung in hohen Ausbeuten von bis zu 95% und hohen Reinheiten von bis zu 98% (HPLC) erhalten.
Durch Umkristallisation aus einem Ester, wie etwa Ethyl- oder Isopropylacetat, u.s.w., oder aus einem Ether, wie etwa Diisopropylether oder MTBE, u.s.w., oder einem Gemisch aus Ester und aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie etwa Heptan, u.s.w., kann die Reinheit auf über 99,5% (HPLC) erhöht werden.
In Variante b) erfolgt zuerst eine Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Lewissäure, wie etwa Aluminiumchlorid, Eisen(lll)chlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid, oder eine Mineralsäure als Katalysator zum korrespondierenden Acetophenon der Formel (V)

  .
Acetylchlorid bzw. Acetanhydrid wird dabei in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt von 1,1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt.
Die Menge an Katalysator liegt ebenfalls bei 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt von 1,1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (II). > a
Bevorzugt wird als Katalysator Aluminiumchlorid verwendet.
Als Lösungsmittel eignen sich gegebenenfalls halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, u.s.w.. Die Reaktionstemperatur beträgt 5 bis 40[deg.]C, bevorzugt 15 bis 30[deg.]C.

   Nach wässriger Aufarbeitung wird sodann das entsprechende Acetophenon der Formel (V) in einer Reinheit von bis zu 100% (GC) erhalten.
Im nächsten Schritt wird das Acetophenon durch eine Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel und einem Amin der Formel HNR2R3, in der R2 und R3 unabhängig voneinander einen C[iota]-C6-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen Ca-C[beta]-Alkylenrest bilden, der durch ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S unterbrochen sein kann, in das korrespondierende Thioamid der Formel (VI) überführt. Schwefel und das Amin werden dabei in einer Menge von 1,5 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt von 1,8 bis 2,5 Äquivalenten, bezogen auf das Acetophenon eingesetzt.

   Geeignete Amine sind dabei beispielsweise Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, u.s.w..
Die Reaktionstemperatur liegt in Abhängigkeit vom eingesetzten Amin bei 100 bis 180[deg.]C, bevorzugt 120 bis 150[deg.]C.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und kann ohne weitere Reinigungsschritte für den nächsten Schritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann das entsprechende Thioamid der Formel (VI) durch wässrige Aufarbeitung und Umkristallisation weiter aufgereinigt werden.
Die Thioamide der Formel VI sind neu und deshalb ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie auch deren Verwendung zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen.
Abschliessend erfolgt sodann analog zu Variante a) die Hydrolyse bzw.

   Verseifung des Thioamids der Formel (VI) zu der Phenylessigsäure der Formel (Ib) in der R1 wie oben definiert ist. Die Verseifung kann wiederum auf übliche Weise entweder basisch (z.B. mittels wässriger Alkalihydroxide) oder sauer mittels einer üblichen Säure aus der Gruppe Essigsäure, HCI, H2SO4, u.s.w., oder Kombinationen derselben erfolgen. Bevorzugt wird eine saure Verseifung durchgeführt.

   Die Reaktionstemperatur liegt bei 80 bis 180[deg.]C, bevorzugt bei 100 bis 150[deg.]C.
Nach erfolgter Umsetzung wird die entsprechende Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch extraktive Reinigung in hohen Ausbeuten von bis zu 95% und hohen Reinheiten von bis zu 98% (HPLC) erhalten.
Durch Umkristallisation aus aus einem Ester, wie etwa Ethyl- oder Isopropylacetat u.s.w., oder aus einem Ether, wie etwa Diisopropylether oder MTBE, u.s.w., oder einem Gemisch aus Ester und aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie etwa Heptan, u.s.w., kann die Reinheit auf über 99,5% (HPLC) erhöht werden.
Um zu Phenylessigsäuren der Formel (I) zu gelangen, in denen R CrC4-Alkylsulfonyl oder CrC4-Alkylsulfoxid bedeutet, wird der Alkylthiorest der durch Variante a) oder b) erhaltenen Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in den entsprechenden Alkylsulfonylrest auf übliche Weise,

   wie etwa in WO 04/52869; WO 03/95438, WO 02/46173 oder WO 00/58293 beschrieben, überführt. 
Beispiel 1 : Variante a)
Schritt 1 : Darstellung von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid ausgehend von 2-
Chlorthioanisol ([beta]/a/ic-Reaktion)
Eine Mischung von 2-Chlorthioanisol (200 g, 1,26 mol, 1,00 Äq.), Paraformaldehyd (126 g, 4,20 mol, 3,33 Äq.), ZnCI2(75,6 g, 0,55 mol, 0,44 Äq.) und Salzsäure (630 mL, 37 % in H2O) wurde 21 h bei 50 [deg.]C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und destilliert, wobei nicht umgesetztes 2Chlorthioanisol (82,4 g, 0,52 mol, 41 %) entfernt wurde. Der verbleibende Destillationssumpf bestand zum grössten Teil aus 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (123.6g, Reinheit 83,2% (HPLC), 0.50 mol, Ausbeute 39%) und wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.

   Es konnte ausserdem gezeigt werden, dass es durch Destillation von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid möglich ist, die Reinheit dieser Subtanz weiter zu erhöhen (Reinheit: 98,3 a% (GC)).
Schritt 2: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril ausgehend von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (Ko/be-Nitrilsynthese)
Eine Mischung von 3-Chlor-4-methylthio-benzylchlorid (100 g, 0,483 mol, 1,00 Äq.), NaCN (24,9 g, 0,507 mol, 1,05 Äq.), Methyltributylammoniumchlorid (3,80 g, 0,012 mol, 75 % in H2O), H2O (83 mL) und Toluol (150 mL) wurde 4,5 h bei 80 [deg.]C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

   Es wurde eine dunkelrote, langsam kristallisierende Schmelze von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril erhalten (104,9 g, Reinheit: 85,84 a% (GC), 0,455 mol, Ausbeute: 94 %), die ohne weitere Reinigungsschritte im nächsten Schritt eingesetzt wurde. Durch Kugelrohr-Destillation eines kleinen Teils des Rohproduktes wurde ein analytisches Muster von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril in Form eines dunkelgelben Feststoffs erhalten.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): [delta] = 2,47 (s, 3 H, SCH3), 3,69 (s, 2 H, 2-H2), 7,12 (d, 1 H, 5'-H), 7,20 (dd, 1 H, 6'-H), 7,27 (d, 1 H, 2'-H).<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): [delta] = 15,2 (SCH3), 22,6 (C-2), 117,3 (C-1), 125,5 (arom.), 126,7 (arom.), 127,3 (arom.), 128,7 (arom.), 132,1 (arom.), 138,2 (arom.).

   MS: m/z (%) = 199, 197 (100) [M]<+>, 162 (49), 150 (48).
Schritt 3: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure ausgehend von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril
Eine Mischung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-acetonitril (90,0 g, 0,455 mol, 1,00 Äq.) und Salzsäure (500 mL, 37 % in H2O) wurde 5 h bei 100 [deg.]C gerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase und extraktiver Reinigung wurde 3-Chlor-4methylthiophenyl-essigsäure (95,0 g, Reinheit: 97,2 a% (HPLC), 0,426 mol, Ausbeute: 94 %) in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten.

   Durch Umkristallisation aus Isopropylacetat konnte die Reinheit weiter erhöht werden und man erhielt 3-Chlor-4methylthiophenyl-essigsäure in Form eines beigen Feststoffs (Reinheit: 99,5 a% (HPLC)). 
Beispiel 2: Variante b)
Schritt 1: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthio-acetophenon ausgehend von 2-
Chlorthioanisol (Fr/ede/-Crafts-Acylierung)
Zu einer auf 0 [deg.]C gekühlten Lösung von 2-Chlorthioanisol (7,93 g, 50,0 mmol, 1 ,00 Äq.) und AICI3(10,7 g, 80,0 mmol, 1 ,60 Äq.) in CH2CI2(100 mL) wurde innerhalb von 30 min. Acetylchlorid (5,10 g, 65 mmol, 1 ,30 Äq.) getropft. Anschliessend wurde 21 h bei 23 [deg.]C gerührt.

   Nach wässriger Aufarbeitung wurde 3-Chlor-4methylthio-acetophenon in Form eines grauen Feststoffs erhalten (6,08 g, Reinheit: 100,0 a% (GC), 30,3 mmol, Ausbeute: 61 %).
Schritt 2: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäurethiomorpholid ausgehend von 3-Chlor-4-methylthio-acetophenon (Willgerodt-KindlerReaktion)
Eine Mischung von 3-Chlor-4-methylthio-acetophenon (6,08 g, 30,3 mmol, 1 ,00 Äq.), Schwefel (1 ,94 g, 60,6 mmol, 2,00 Äq.) und Morpholin (5,28 g, 60,6 mmol, 2,00 Äq.) wurde 6 h bei 135 [deg.]C gerührt.

   Nach Ende der Reaktionszeit wurde die Mischung abgekühlt und ohne weitere Reinigungsschritte im nächsten Schritt eingesetzt.
Durch wässrige Aufarbeitung eines kleinen Teils der Reaktionsmischung und Umkristallisation des Rohproduktes aus EtOH wurde ein analytisches Muster von 3Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäurethiomo[phi]holid in Form eines gelben Feststoffs erhalten. H-NMR (300 MHz, CDCI3): [delta] = 2,40 (s, 3 H, SCH3), 3,46 - 3,49 (m, 2 H, 3"-H2), 5,59 - 3,64 (m, 2 H, 5"-H2), 3,71 - 3,77 (m, 2 H, 2"-H2), 4,27 (s, 2 H, 2-H2), 4,30 -4,35 (m, 2 H, 6"-H2), 7,12 (d, 1 H, 5'-H), 7,24 (dd, 1 H, 6'-H), 7,31 (d, 1 H, 2'H).<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): [delta] = 15,1 (SCH3), 49,3, 50,1, 50,8 (C-2, C-2", C-6"), 66,4, 66,5 (C-3", C-5"), 125,9 (arom.), 126,7 (arom.), 128,7 (arom.), 132,1 (arom.), 133,4 (arom.), 136,6 (arom.), 199,1 (C-1).

   MS: m/z (%) = 303, 301 (83) [M]\ 214 (51), 171 (36), 130 (100), 86 (53).
Schritt 3: Darstellung von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure ausgehend von 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäurethiomorpholid
Die Reaktionsmischung aus der Synthese von 3-Chlor-4-methylthiophenylessigsäurethiomorpholid wurde mit Essigsäure (100 mL) versetzt und auf 120 [deg.]C erhitzt. Es wurde Salzsäure (50 mL, 37 % in H2O) zugegeben und anschliessend noch 6 h bei 120 [deg.]C gerührt. Nach extraktiver Reinigung wurde 3-Chlor-4methylthiophenyl-essigsäure in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Durch Umkristallisation aus Isopropylacetat konnte die Reinheit weiter erhöht werden und man erhielt 3-Chlor-4-methylthiophenyl-essigsäure in Form eines beigen Feststoffs.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel

(I) <EMI ID=18.1> in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R C[iota]-C4-Alkylthio, C[iota]-C4-Alkylsulfonyl oder C[iota]-C4-Alkylsulfoxid bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halo-C[iota]C4-alkylthiobenzol der Formel (II) <EMI ID=18.2> in der X wie oben definiert ist und R1 für CrC4-Alkylthio steht mittels der Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCI in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 3-Halo-4-C[iota]-C4-alkylthiobenzylchlorid der Formel (IM) <EMI ID=18.3> in der X und R1 wie oben definiert sind, umsetzt, das durch eine KolbeNitrilsynthese mit einem Alkalicyanid in das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) <EMI ID=18.4> in der X und R1 wie oben definiert sind, überführt wird, worauf die Hydrolyse durch saure Verseifung zur Phenylessigsäure der Formel (Ib)

NACHGEREICHT <EMI ID=19.1>

CO2H in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt und gegebenenfalls anschliessend der Rest R1 der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in einen CrC4-Alkylsulfonyl oder CrC -Alkylsulfoxidrest überführt wird.

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-disubstituierten Phenylessigsäuren der Formel (I) <EMI ID=14.1>

CO2H in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R CrC4-Alkylthio, C[iota]-C4-Alkylsulfonyl oder C[iota]-C4-Alkylsulfoxid bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halo-C C4-alkylthiobenzol der Formel (II)

R1 in der X wie oben definiert ist und R1 für C[iota]-C4-Alkylthio steht a) mittels der Blanc-Reaktion mit Formaldehyd und HCI in Gegenwart eines Katalysators zum entsprechenden 3-Halo-4-C[iota]-C4-alkylthiobenzylchlorid der Formel (III) <EMI ID=14.2> in der X und R1 wie oben definiert sind, umsetzt, das durch eine KolbeNitrilsynthese mit einem Alkalicyanid in das korrespondierende Phenylacetonitril der Formel (IV) <EMI ID=14.3> in der X und R1 wie oben definiert sind, überführt wird, worauf die Hydrolyse zur Phenylessigsäure der Formel (Ib) CO2H

X

R1 in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt oder b) mittels Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Mineralsäure als Katalysator zum korrespondierenden Acetophenon der Formel (V) <EMI ID=15.1> in der X und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das durch eine Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel und einem Amin der Formel HNR2R3, in der R2 und R3 unabhängig voneinander einen C-i-C[beta]-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden, der durch ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S unterbrochen sein kann, in das korrespondierende Thioamid der Formel (VI)

R2

I

.N.

R3

R1<'>in der X, R1.R2 und R3 wie oben definiert sind, worauf wiederum die Hydrolyse zur Phenylessigsäure der Formel (Ib) <EMI ID=15.2>

CO2H in der X und R1 wie oben definiert sind, erfolgt und gegebenenfalls anschliessend an a) oder b) der Rest R1 der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Oxidation in einen C[iota]-C4-Alkylsulfonyl oder C1-C4Alkylsulfoxidrest überführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator für die Blanc-Reaktion Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, PCI3, POCI3, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die KolbeNitrilsynthese in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die KolbeNitrilsynthese in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die KolbeNitrilsynthese in einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff in Kombination mit Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reinheit der Phenylessigsäure der Formel (Ib) durch Umkristallisieren aus einem Ester, einem Ester/aliphatischer Kohlenwasserstoff-Gemisch oder aus einem Ether auf über 99,5% erhöht wird.

5. Verfahren nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Friedel-CraftsAcylierung in einem gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

6. Phenylacetonitrile der Formel (IV) <EMI ID=19.2> in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R1 C[iota]-C4-Alkylthio bedeuten.

NACHGEREICHT

6. Verfahren nach Anspmch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als in der WillgerodtKindler-Reaktion Morpholin als Amin eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspmch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse sowohl in Variante a) als auch b) durch saure Verseifung erfolgt.

8. Verfahren nach Anspmch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reinheit der Phenylessigsäure der Formel (Ib), erhalten nach Variante a) oder b) durch Umkristallisieren aus einem Ester, einem Ester/aliphatischer Kohlenwasserstoff-Gemisch oder aus einem Ether auf über 99,5% erhöht wird.

9. Phenylacetonitrile der Formel (IV) <EMI ID=17.1> in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R1 CrC4-Alkylthio bedeuten.

10. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 9 zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen.

11. Thioamide der Formel (VI) <EMI ID=17.2> in der X Fluor, Chlor, Brom oder lod und R1 C[iota]-C4-Alkylthio bedeuten und R2 und R3 unabhängig voneinander einen Ci-C[delta]-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden.

12. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 11 zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen. <EMI ID=17.3>

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O.Z.1305 20.02.06 <EMI ID=17.3> ,

DSM Fine Chemicals Aus [iota]ttpc[epsilon]r[Eta] Jffg GGmbH & Co KG [iota]ttc

Jffgg GG Patentansprüche:

7. Verwendung der Verbindung gemäss Anspmch 6 zur Herstellung von Pharmazeutika und Agrowirkstoffen.

KAS

O.Z.1305 30.03.07

KAS

DSM Fine Chemicals Ausma Nfg GmbH & Co KG

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