MXPA05003391A - Indol-3-carboxamidas como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Indol-3-carboxamidas como activadores de glucocinasa.

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Abstract

La presente invencion proporciona glucosinasa activadores de glucocinasa de la formula I: (ver formula) en donde R1, R2 y R3 se definen en la especificacion. Los activadores de la Glucocinasa son utiles para incrementar la secrecion de insulina en el tratamiento de diabetes de tipo II.

Description

I DOL-3-CA BOXAMIDAS COMO ACTIVADORES DE GLÜCOCINASA Descripción de la Invención Glucocinasa (GK) es una de las cuatro hexocinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S.P., en Tne Enzymes, Vol. 9 (P. Boyar, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973] . Las hexocinasas catalizan la primer etapa del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de glucosa a glucosa 6-fosfato. La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, se encuentra principalmente en las células ß-pancreáticas y células parenquxmales del hígado. Además, la GK es un enzima que controla la tasa para el metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se sabe que juegan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds . ) , Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que GK muestra la mitad de la actividad máxima es aproximadamente de 8 mM. Las otras tres hexocinasas se saturaron con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM) . Por consiguiente, el flujo de glucosa a través de la ruta de GK alcanza la concentración de glucosa en sangre aumentando desde niveles en ayunas (5 mM) hasta niveles después de comer («10-15 mM) siguiendo una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., híagnuson, M.A., y Ref.: 162335 Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 453-496, 1993] . Estos hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de que GK funciona como un sensor de glucosa en células ß y hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Araer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En años recientes, estudios en animales transgénicos confirmaron que la GK desarrolla un papel critico en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero. Los animales que no expresan la GK murieron varios días tras el nacimiento con una diabetes grave mientras que los animales que sobreexpresan GK mejoraron la tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y al . , Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E . , Bosch, F. y al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996) . Un incremento en la exposición a la glucosa se asoció a través de GK en células ß con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos para incrementar la deposición de glucógeno y quizás disminuyó la producción de glucosa. El hallazgo que la diabetes de tipo II en el inicio de la madurez en jóvenes (MODY-2) es causada por pérdida de mutaciones funcionales en el gen GK sugiere que GK también funciona como un sensor de glucosa en humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . Evidencias adicionales apoyan el papel importante de GK en la regulación en el metabolismo de la glucosa en humanos se suministraron mediante la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de GK con actividad enzimática aumentada. Estos pacientes muestran una hipoglucemia de ayuno asociada con un nivel elevado inapropiado de insulina Hel plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Mientras que las mutaciones del gen GK no se encuentran en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo II, compuestos que activan la GK, y así incrementan la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán todavía útil en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucocinasa incrementaran el flujo del metabolismo de glucosa en la células ß y hepatocitos, que se acoplarán para incrementar la secreción de insulina. Tales agentes podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes tipo II. La presente invención suministra un compuesto de la fórmula I: I en donde R es halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluoro-metilo, hidroxilo, metoxilo, trifluoro-metoxilo, metiltio, metilsulfinilo, o metilsulfonil ; R2 es alquilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o -CH2-R4 en donde R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros monosustituido o no sustituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, donde el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante; dicho anillo heteroaromático mono-sustituido estando monosustituido en la posición en un átomo de carbono del anillo que no sea adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano, O -(CH2)n-OR5; -(CH2)„-C-OR5; O -(CH2)n-C-NHR5; Y CH2)n-NHR5 ; en donde n es 0 ó 1; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; 0 una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Los compuestos de la fórmula I se ha encontrado que activan la glucocinasa in vitro. Los activadores de Gluco-cinasa son útiles para incrementar la secreción de insulina en el tratamiento de diabetes de tipo II. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos como sustancias activas terapéuticamente como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo II. La presente invención además se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I . Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de diabetes tipo II, cuyo método comprende administrar un compuesto de la fórmula 1 a humanos o a un animal. En más detalle, la presente invención proporciona compuestos, que son amidas de acuerdo con la fórmula I: en donde R es halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluoro-metilo, hidroxilo, metoxilo, trifluoro-metoxilo , metiltio, metilsulfinilo, o metilsulfonilo; R2 es alquilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo -CH2- 4 en donde R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y R es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono sustituido o no sustituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono del anillo que conecta; dicho anillo heteroaromático mono-sustituido siendo monosustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo otro que no sea adyacentes a dicho el átomo enlazante de carbono con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano, O -(CH2)n-OR5 ; -(CH2)n-C-OR5 ; O -(CH2)n-C-NHR5; y -(CH2)n-NHR5 ; en donde n es 0 ó 1; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Según lo usado en la presente, el término "alquilo inferior" incluye ambos grupos alquilo de cadena ramificada y cadena lineal que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc. Preferiblemente alquilo inferior son alquilos inferiores que tienen de 2 a 5 átomos de carbono como propilo e isopropilo Según lo usado aquí, "perfluoro-alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos preferidos de perfluoro alquilo inferior están trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc. Según lo usado aquí, "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.
Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Un cicloalquilo preferido es ciclobutilo. Según lo usado aquí, cada uno de los términos "halógeno" y "halo", a menos que no se indique de otra manera, designan los 4 halógenos, es decir flúor, cloro, bromo, e yodo. Un halógeno preferido es cloro. Según lo usado aquí, el término "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático mononuclear arilo como, por ejemplo, fenilo y tolilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en una o más posiciones con halógeno, nitro, alquilo inferior, o alcoxilo inferior. El término "arilo" también significa grupos arilo polinucleares como, por ejemplo, naftilo, antrilo, y fenantrilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en una o más posiciones con halógeno, nitro, alquilo inferior, o alcoxilo inferior. Grupos arilo preferidos son grupos arilo mononucleares no sustituidos y sustituidos, particularmente fenilo y tolilo. El término "arilalquilo" denota un grupo alquilo, preferiblemente alquilo inferior, en que uno de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo son bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo y similares. Según lo usado aquí, el término "alcoxilo inferior" incluye ambos grupos alcoxilo de cadena ramificada y de cadena lineal que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo. Según lo usado aquí, el término "ácido alcanoico inferior" denota ácidos alcanóicos inferior que contienen de 2 a' 7 átomos de carbono como el ácido propiónico, ácido acético y similares. El término "alcano lo inferior" denota grupos alcanoilo monovalentes que contienen de 2 a 7 átomos de carbono como propionoilo, acetilo y similares. El término "ácidos aróicos" denotan ácidos alcanóicos arilo donde arilo es como se definió anteriormente y alcanóico contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroilo" denota ácidos aróicos en donde arilo es como se definió anteriormente, con el grupo hidroxilo de la porción de -COOH extraído. Entre los grupos aroilo preferido es benzoilo. Según lo usado aquí, "tioalquilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente unido a un grupo tío que está unido a la porción de la molécula, por ejemplo, metiltio. Según lo usado aquí, "sulfinilo alquilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente unido a un grupo sulfinilo (sulfóxido) que está unido a la porción de la molécula, por ejemplo metilsulfinilo. Según lo usado aquí, "sulfonilo alquilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente unido a un grupo sulfonilo que se unió a la porción de la molécula, por ejemplo, metilsulfonilo . Durante el curso de reacciones sintéticas, los varios grupos funcionales como el ácido carboxílico libre o grupos hidroxilo pueden protegerse vía ésteres hidrolizables con-vencionales o grupos de protección éter. Según lo usado aquí, el término "éster hidrolizable o grupos de protección éter" designan cualquier éster o éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes que se pueden hidrolizar para proporcionar el grupo hidroxilo o carboxilo respectivo. Grupos ésteres ejemplares útiles para estos propósitos son aquellos en que la porción de acilo deriva de un ácido alcanóico inferior, alcanoico inferior arilo dicarboxilico alcano inferior. Entre los ácidos activados que se pueden utilizar para formar tales grupos están anhídridos de ácido, haluros de ácido, preferiblemente cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de arilo o ácido alcanóico inferior. Ejemplos de anhídridos son anhídridos derivados de ácidos monocarboxílieos como anhídrido acético, anhídrido del ácido benzoico, y anhídrido del ácido dicarboxilico alcano inferior, por ejemplo, anhídrido succínico así como formiatos de cloro por ejemplo, cloroformiatos de triclorometilo y cloroformiatos de etilo siendo preferidos. Un grupo de protección éter adecuado para alcoholes puede ser, por ejemplo, un tetrahidropiranilo éter como 4-metoxi-5, 6-dihidroxi-2H-piranilo éter. Otros éteres adecuados son aroilmetiléteres como bencilo, bencidrilo o tritilo éteres o cc-alcoxilo inferior, alquilo inferior éteres, por ejemplo, metoximetilo o alílico éteres o alquilo sililéteres como trimetilsililéte . El término "grupo de protección amino" designa cualquier grupo de protección amino convencional que puede escindirse para proporcionar el grupo amino libre. Los grupos de protección preferidos son los grupos de protección aminos convencionales utilizados en síntesis de péptidos. Especialmente preferidos son aquellos grupos de protección amino que son escindidos bajo condiciones acidicas suaves de cerca de pH=2 a 3. Grupo de protección amino particularmente preferido incluye carbamato de t-butilo (BOC) , bencilo carbamato (CBZ), y carbamato de 9-flurorenilmetilo (FMOC) . El anillo heteroaromático definido por R3 puede ser un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros monosustituido o no sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxigeno, nitrógeno, o azufre y está unido por un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático contiene un primer heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante, y si presenta, los otros heteroátomo (s) pueden ser azufre, oxigeno, o nitrógeno. Tales anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos están piridinilo, pirazinilo, y tiazolilo, con piridinilo y tiazolilo siendo especialmente preferidos. Estos anillos heteroaromáticos que constituyen R3 están conectados vía un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de la fórmula I. El átomo de carbono del anillo del anillo heteroaromático que está conectado vía un enlace amida para formar el compuesto de la fórmula I no puede tener ningún sustituyente . Cuando R3 es un anillo heteroaromático de cinco miembros mono sustituido o no sustituido, los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo de nitrógeno adyacente al anillo de caroono enlazante y un segundo heteroátomo adyacente al carbono del anillo enlazante o adyacente al primer heteroátomo. Los anillos heteroaromáticos de cinco miembros preferidos contienen 2 ó 3 heteroátomos con tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, y tiadiazolilo siendo especialmente preferidos. Un anillo heteroaromático de cinco miembros más preferido es tiazolilo. Cuando el anillo heteroaromático es un heteroaromático de seis miembros, el anillo está conectado por un carbono del anillo al grupo amina mostrado, con un heteroátomo de nitrógeno siendo adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante. Los anillos heteroaromáticos de seis miembros preferidos incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y triazinilo, con piridinilo siendo especialmente preferido. El término "sales aceptables farmacéuticamente" según lo usado aquí incluyen cualquier sal con ambos ácidos aceptables farmacéuticamente orgánicos o inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido para-tolueno sulfónico y similares. El término "sales aceptables farmacéuticamente" también incluye cualquier sal básica aceptable farmacéuticamente como sales de amina, sales de trialquilo amina y similares. Tales sales pueden formarse bastante fácilmente por aquellos experimentados en la materia usando técnicas estándares. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1 es halógeno, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, metiltio, o metilsulfonilo. Los halo preferidos en el sustituyente R1 son flúor, cloro y bromo. R1 preferido es halógeno como cloro. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R2 es alquilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, como etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo y isopentilo. En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-R4 en donde R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, con ciclobutilo siendo especialmente preferido. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R3 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono sustituido o no sustituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de azufre o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante. Preferiblemente anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros mono sustituidos o no sustituidos R3 son tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo y pirazolilo, con piridinilo y tiazolilo siendo especialmente preferidos. Los anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros mono sustituidos R3 son preferiblemente sustituidos en la posición en un átomo de carbono del anillo que no sea adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un sustituyen-te seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, o O -(CH2)n-C-OR5. una modalidad preferible, R es un anillo heteroaromático mono sustituido seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirazolilo, con piridinilo y tiazolilo siendo especialmente preferidos, dicho anillo heteroaromático estando mono sustituido por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, o O -(CH2)n-C-OR5.
En otra modalidad preferida, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros R3 está no sustituido. En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R5 es alquilo inferior, preferiblemente que tiene 1 o 2 átomos de carbono, como, por ejemplo, etilo. En una modalidad preferida, n es 1. Compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metil-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido-l-isopropil-6-trifluormetil-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-5-nitro-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metansulfonil-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-propil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-butil-6-cloro-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indol-3 carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l- ( 3-metil-but il ) -1H indol-3-carboxílico ; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclobutilometil-lH indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH indo1 -3-carboxi lico; [1,3,4] tiadiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH indol-3-carboxilico; Piridin-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; (5-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; Amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico ( 4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; ( 5-cloro-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico ( 5-bromo-t iazol -2 -il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico { 2- [ ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il ) -acetato de etilo; (5-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; ( 5-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Además compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metilo-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 1 -isopropil-6-nitro-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol- 3 -carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metansulfonil-lH-indol-3 -carboxilico ; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-ilamida del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido l-butil-6-cloro-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l- ( 3-metil-butil ) -1H-indol-3-carboxilico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclobutilmetil-lH-indol-3-carboxí lico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indol-3-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-carboxilico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico; Piridin-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: ( 5-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; (4-metil-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico ; ( 5-cloro-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico ; ( 5-bromo-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; { 2- [ ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carbonil ) -amino] -tiazol-4-il } -acetato de etilo; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son seleccionados del grupo que consiste en: ( 5-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico; (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxí lico; ( 5-bromo-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil- lH-indol-3-carboxílico; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. El compuesto de la fórmula I puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción siguiente: Esquema de reacción 1 III en donde R1, R2, y R3 son como anteriormente, y X es halógeno, preferiblemente yodo o bromo. En la primer etapa de este Esquema de reacción, un compuesto indol de fórmula II se convirtió en el correspondiente compuesto 3-trifluoroacetilindol de la fórmula III por tratamiento con anhídrido trifluoroacético en un disolvente miscible en agua, polar como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida (J. Chem. Soc. 1954, 1651-1653/ Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303). El compuesto 3-trifluoroacetilindol de la fórmula III puede reaccionar con el haluro de alquilo de la fórmula IV para producir el compuesto N-alquilado de la fórmula V. Esta reacción puede realizarse mediante cualquier método convencional de N-alquilación de un indol. Las condiciones preferidas para N-alquilación del compuesto 3-trifluoroacetilindol de la fórmula III incluyen desprotonación del indol-NH con exceso de carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida seguido de tratamiento con el haluro de alquilo deseado y luego a continuación calentamiento de la mezcla de reacción a temperaturas altas, de 60°C a 75°C siendo preferidas. El compuesto N-alquilado 3-trifluoroacetilindol de la fórmula V puede convertirse luego al compuesto ácido realquilado indol-3-carboxílico de la fórmula VI. El compuesto de la fórmula V fácilmente sufre una reacción de escisión del haloformo con hidróxido de sodio acuoso al 20% bajo condiciones de reflujo para proporcionar el deseado compuesto ácido indol-3-carboxílico de la fórmula VI (J. Chem. Soc. 1954, 1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303). El compuesto de la fórmula VI se condensa luego con el compuesto de la fórmula VII vía acoplamiento peptidico con-vencional para procucir el deseado compuesto de la fórmula I. Llevando a cabo esta reacción, por cualquier método convencional de condensación una amina primaria con un ácido carboxilico pueden utilizarse para efectuar esta conversión. Los índoles de la fórmula II en donde R1 es cloro [6-cloroindol] , fluorc [ 6-fluoroindol ] , bromo [ 6-bromo-indol ] , nitro f 6-nitroindol ] , amino [ 6-aminoindol ] , ciano [ 6-ciano-indol], metilo [ 6-metilindol] , trifluoro-metilo [ 6- ( trifluoro-metil ) indol ] , hidroxi [ 6-hidroxi-indol ] , metoxi[6-metoxiindol] , y benciloxi [ 6-benxil-oxiindol ] están disponibles comercialmente. Los Índoles de la fórmula II en donde R1 es trifluorometoxilo, metiltio, y yodo pueden prepararse a partir de aquellos experimentados en la materia usando transformaciones sintéticas comunicadas en la literatura química: (a) 6- (trifluorometoxi ) indol , J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612; (b) 6- (metiltio) indol , PCT Int. Appl. (1998), O 9804553 Al; y (c) 6-yodoindol, Heterocycles 1987, 26(11), 2817-2822. Los índoles de la fórmula II en donde R1 es amino e hidroxilo deben protegerse antes de realizar el esquema de reacción. El grupo amino y el grupo hidroxilo pueden protegerse con cualquier grupo ácido eliminable convencional. Los grupos de protección se eliminaron de los grupos hidroxilo y amina después de la etapa de acoplamiento del compuesto de la fórmula VI con la amina de la fórmula VII para producir el deseado compuesto de la fórmula I. Una vez los compuestos de la fórmula I en donde R1 es metiltio, están disponibles pueden convertirse en correspondientes compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilsulfinilo . Cualquier método convencional de oxidación de un sustituyente metiltio a un sustituyente metilsulfinilo (sulfóxido) puede utilizarse para efectuar esta conversión. Por otra parte, si se desea para producir compuestos de fórmula I en donde R1 es metilsulfonilo, los compuestos de la fórmula I en donde R1 es metiltio puede usarse también cómo materiales de partida. Algún método convencional de oxidación de un sustituyente metiltio a un sustituyente metilsulfonilo pueden utilizarse para efectuar esta conversión. Los compuestos heteroaromáticos de amino de la fórmula VII están disponibles comercialmente , o son conocidos en la literatura química, o pueden prepararse a partir de aquellos experimentados en la materia usando adaptaciones de transformaciones sintéticas estándares comunicadas en la literatura química. Para producir los compuestos de la fórmula I, las conversiones sintéticas descritas aquí para producir el deseado sustituyente R3 pueden situarse tanto antes como después que los compuestos de la fórmula VII se conviertan en los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, los compuestos heteroaromáticos de amino de la fórmula VII, en donde uno de los sustituyentes es -(CH2)nCOOR5 y donde n = 0 ó 1 y R5 es hidrógeno o alquilo inferior, pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxilicos -(CH2)nCOOR5 (n = 0 y R5 es hidrógeno) . Cualquier método de homologación de carbono convencional pueden utilizarse para convertir un ácido carboxilico inferior a sus homólogos superiores (ver por ejemplo, Skeean, R . W.; Goel, 0. P. Synthesis, 1990, 628), que a su vez pueden convertirse en los correspondientes ésteres alquilo inferior usando algún método de esterificación convencional. Los compuestos heteroaromáticos de amino de la fórmula VII, en donde uno de los sustituyentes son - (CH2) nC (=0) HR5 y donde n = 0 ó 1 y R5 es hidrógeno o alquilo inferior, pueden a su vez realizarse mediante los ácidos carboxilicos mencionados anteriormente. Cualquier método convencional de conversión de ácidos carboxilicos a las correspondientes amidas puede ser utilizado para efectuar esta conversión. A su vez, las amidas alquilo inferior pueden convertirse en las correspondientes aminas de fórmula VII, en donde uno de los sustituyentes es -(CH2)nNHR5 y donde n=l, por cualquier método de reducción de amidas convencional. Los compuestos heteroaromáticos de amino de la fórmula VII, en donde una de las sustituciones reivindicadas es -(CH2)nOR5 y donde n = 1, puede prepararse a partir del éster de alquilo inferior correspondiente mencionado anteriormente. Los ésteres alquilo inferior pueden convertirse a los correspondientes alcoholes usando algún método de reducción de ésteres convencional. Tales aminas y alcoholes descritos anteriormente tuvieron que ser protegidos selectivamente antes de realizar el paso de condensación. El grupo amino y grupo alcohol pueden protegerse con cualquier grupo eliminable ácido convencional. Los grupos de protección se eliminan luego a partir de los grupos alcohol y amina después de la etapa de acoplamiento para producir los compuestos deseados de la fórmula I. Si se desea para producir los compuestos heteroaromáticos de amino de la fórmula VII en donde uno de los sustituyentes es ciano o el compuesto de la fórmula I en donde uno de los sustituyentes en el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros es ciano, entonces los correspondientes halógenos (especialmente bromo) pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método convencional de conversión de un halógeno a un cianuro puede ser utilizado para efectuar esta conversión. Todos los compuestos de la fórmula I, que incluyen los compuestos listados en los ejemplos, glucocinasa activada in vitro por el procedimiento de Ejemplo de Actividad Biológica A. De este modo, incrementan el flujo del metabolismo de la glucosa, que causa un incremento de la secreción de insulina. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I son activadores de glucocinasa útiles para incrementar la secreción de insulina . Basándose en su capacidad de activar la glucocinasa, los compuestos de la anterior formula I pueden usarse como medicamentos para el tratamiento de diabetes tipo II. Por consiguiente, según lo mencionado antes, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I son también un objeto de la presente invención, como es un proceso para la fabricación de tales medicamentos, cuyo proceso comprende traer uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea, uno o más sustancias valiososas terapéuticamente en una forma de administración galénica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda o dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede también realizarse rectalmente, por ejemplo usando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo usando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratecalmente o trasnsdérmicamente , usando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración puede realizarse sublingualmente o como un aerosol, por ejemplo en la forma de un esprai. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura los compuestos de la presente invención puede ser mezclados con excipientes inertes farmacéuticamente, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de las mismas. Excipientes adecuados para usar con cápsulas de gelatina blanda incluye por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos puede sin embargo darse el caso que no se necesite ningún excipiente en absoluto para las cápsulas de gelatina blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Para soluciones inyectables, excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para supositorios, y aplicación percutánea o local, excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semisólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Según lo mencionado antes, pueden también contener otros agentes valiosos terapéuticamente. Es un pre-requisito que todos los adyuvantes usados en la fabricación de las preparaciones no sean tóxicos. Formas preferidas de uso son la administración intravenosa, intramuscular u oral, más preferida es la administración oral. Las dosis en que los compuestos de fórmula I se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo especifico, la edad y los requisitos del paciente y el modo de aplicación. En general, dosis de alrededor de 1-100 mg/kg peso corporal por día entran en consideración. La presente invención abarca los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Tiazol-2-ilaiQ±da del ácido l-Isopropil-6-metil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-metil-lH-indol (1.0 g, 7.62 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri fluoroacético (1.62 mi, 11.43 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. En este momento, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metil-lH-indol-3-il ) -etanona (146 mg, 8%) como un sólido blanco: pf 216-218°C; EI-HRMS m/e calculado para C H8F3NO (M+) 227.0558, encontrado 227.0554. Una solución de 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-metil-lH-indol-3-il) -etanona (1.5 g, 6.50 mmol) en N , N-dimetilformamida (15 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (2.28 g, 16.51 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.99 mi, 9.90 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) . El estrato orgánico se lavó luego con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metil-lH-indol-3-il ) -etanona (1.61 g, 90.6%) como un sólido rosa: pf 65-68°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4Hi4F3 O (M+) 269.1027, encontrado 269.1037. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metil-lH-indol-3-il ) -etanona (1.50 g, 5.57 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (20 mi) se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (150 mi) y acetato de etilo (150 mi), y luego se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido l-isopropil-6-metil-lH-indol-3-carboxí lico (1.19 g, 98%) como un sólido amarillo: pf 185-186°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3Hi5N02 (M+) 217.1103, encontrado 217.1110. Una solución de trí fenilfosfina (628 mg, 2.39 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosucci imida (425 mg, 2.3.9 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se trató con el ácido 1-ísopropil-6-metil-lH-indol-3-carboxílico (400 mg, 1.84 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (424 mg, 4.23 mmol) y se agitó a 25°C durante 16 h. En este momento, la mezcla se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (40 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 x 40 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el tiazol-2-ilamida de ácido 1-isopropil-6-metil-lH-indol-3-carboxílico (229 mg, 41.5%) como un sólido marrón amarillento: pf 215-217°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H17N3OS (M+) 363.00041, encontrado 363.0034. Ejemplo 2 Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-trifluorometil-lH-indol (2.0 g, 10.80 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (2.29 mi, 16.20 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se dejó calentar a 25°C donde se agitó durante 16 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (150 mi) y se agitó a 25°C durante 5 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (200 mi), y se secó al vacío para proporcionar la 2,2,2-trifluoro-1- ( 6-trifluorometil-lH-indol-3-il) -etanona (2.95 g, 97%) como un sólido blanco: pf 250-251°C; EI-HRMS m/e calculado para CuH5F6NO (M+) 281.0275, encontrado 281.0266. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-trifluorometil-lH-indol-3-il ) -etanona (1.0 g, 3.56 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (1.22 g, 8.89 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con 2-yodcpropano (0.53 mi, 5.34 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante 4 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 25 mi), agua (1 x 50 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-il) -etanona (850 mg, 74%) como un sólido naranja pálido: pf 92-93°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4H:iF6NO (M+) 323.0745, encontrado 323.0739. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-il) -etanona (800 mg, 2.48 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (12 mi) se calentó a 110°C durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) , y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-carboxí lico (704 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 177-178 °C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 271.0820, se encontró 271.0807. Una solución de trifenilfosfina (377 mg, 1.44 mmol) en cloruro de metileno (4 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (256 mg, 1.44 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-carboxí lico (300 mg, 1.11 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (255 mg, 2.54 mmol) y se agitó a 25°C durante 24 h. En este momento, la mezcla se particiono entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, dietilo éter) proporcionó el tiazol-2-ilamida del ácido 1-isopropil-6-trifluorometil-lH-indol-3-carboxílico (43 mg, 11%) como un sólido rosa pálido: pf 246-24 °C; EI-HRMS m/e calculado para C 16H1 F3N3OS (M+) 353.0810, se encontró 353.0801. Ejemplo 3 Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indol carboxílico Una solución de 6-nitro-lH-indol (1.0 g, 6.17 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriada a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.31 mi, 9.25 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 16 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (100 mi) y se agitó a 25°C durante 5 min. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (100 mi), y se secó al vacío. Este sólido se redisolvió en tetrahidrofurano (8 mi) a 25°C, y la solución resultante se trató con anhídrido trifluoroacético (1 mi, 7.08 mmol) y se agitó a 25°C durante 1 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 2 , 2, 2-trifluoro-1- ( 6-nitro-lH-indol-3-il)-etanona (646 mg, 40%) como un sólido amarillo: pf 263-265°C; EI-HRMS m/e calculado para C^l^NzC^ (M+) 258.0252, encontrado 258.0253. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-nitro-lH-indol-3-il ) -etanona (1.0 g, 3.87 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (1.34 g, 9.68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 10 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.58 mi, 5.81 mmol). La reacción se calentó a 65°C durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi) . El estrato orgánico se lavó con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío proporcionó la 2 , 2, 2-trifluoro-1- ( 1-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il) -etanona (581 mg, 98%) como un sólido amarillo: pf 143-145°C; EI-HRMS m/e calculado para C14H14F3NO (M+) 269.1027, se encontró 269.1037. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il ) -etanona (525 mg, 1.75 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (10 mi) se calentó a 110°C durante 2 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) , y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi) . El estrato orgánico se lavó con 1 agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio proporcionó el ácido 1-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-carboxilico (436 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 242-243°C; EI-HRMS m/e calculado para C12Hi2 204 (M+) 248.0797, se encontró 248.0796. Una solución del ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-carboxilico (200 mg, 0.81 mmol) en cloruro de metileno (4 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.32 mi, 1.85 mmol) a 25°C se trató con hexafluoro fosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (463 mg, 1.05 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 20 min. En este momento, la reacción se trató con 2-aminotiazol (186 mg, 1.85 mmol) y se agitó a 25°C durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi). El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en una solución caliente de 1/1 hexanos/acetato de etilo y luego se filtró. El filtró se enfrió en el congelador durante 1 h. En este momento, el sólido resultante se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-carboxilico de la (13 mg, 4.9%) como un sólido amarillo: pf 236-239°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci5Hi4N403S (M+) 330.0786, encontrado 330.0792. Ejemplo 4 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indol-3- carboxilico Una solución del 6-metoxi-lH-indol (927 mg, 6.30 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.33 mi, 9.45 mmol) seguido por tetrahidrofurano adicional (3 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para proporcionar la 2, 2, 2-trifluoro-1- (6-metoxi-lH-indol-3-il) -' etanona (1.56 g, 94.5%) como un sólido amarillo: pf 206- 208 °C; EI-HRMS m/e calculado para CiiH8F3 02 (M+) 243.0507, encontrado 243.0515. Una solución de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metoxi-lH-indol-3- il)-etanona (1.0 g, 4.11 mmol) en N, -dimetilformamida (10 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (1.42 mg, 10.28 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 30 min luego se trató con 2-yodopropano (0.62 mi, 6.17 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (99 mg, 85%) como un sólido amarillo: pf 58-60°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci Hi4F3N02 (M+) 285.0977, encontrado 285.0974. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (950 mg, 3.33 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (12 mi) se calentó a 105°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi), y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (35 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo, y se secó al vacío para proporcionar el ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxílico (553 mg, 71%) como agujas naranjas: pf 162-163°C; EI-HR S m/e calculado para Ci3H15N03 (M+) 233.1052, encontrado 233.1056. Una solución de trifenilfosfina (219 mg, 0.84 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (149 mg, 0.84 mmol). La reacción se agitó a 0CC durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.64 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (148 mg, 1.48 mmol) y se agitó a 25°C durante 24 h. En este momento, la mezcla se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuoso saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 1-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxí lico de la tiazol-2-ilamida (101 mg, 50%) como sólido marrón amarillento: pf 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6Hi7N302S (M+) 315.1041, encontrado 315.1039. Una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (2.70 mi, 2.70 mmol) a 25°C se trató con una solución del tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxí lico (85 mg, 0.27 mmol) en cloruro de metileno (2.7 mi) . La reacción se agitó a 25°C durante 1 h. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y luego se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el tiazol-2-ilamida del ácido ( 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico (31.9 mg, 39%) como un sólido amarillo: pf 239-241°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci5H15N302S (M+) 315.1041, encontrado 315.1039. Ejemplo 5 Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxilico Una solución del 6-metoxi-lH-indol (927 mg, 6.30 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.33 mi, 9.45 mmol) seguido por tetrahidrofurano adicional (3 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para pro-porcionar la 2, 2,-2-trifluoro-1- ( 6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (1.56 g, 94.5%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para CiiHEF3N02 (M+) 243.0507, encontrado 243.0515. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (1.0 g, 4.11 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (1.42 mg, 10.28 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 30 min. y luego se trató con 2-yodopropano (0.62 mi, 6.17 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi), se agitó y se separó. El estrato orgánico se lavó con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi) , secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40 , Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2 , 2 , 2-trifluoro-1-( l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (99 mg, 85%) como un sólido amarillo: pf 58-60°C; EI-HRMS m/e calculado para C 14H14 F3 O2 (M+) 285.0977 , encontrado 285.0974. Una solución de 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-il ) -etanona (950 mg, 3.33 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (12 mi) se calentó a 105°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi), y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (35 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo, y se secó al vacío para proporcionar l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxílico (553 mg, 71%) como agujas naranjas: pf 162-163°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H15NO3 (M+) 233.1052, encontrado 233.1056. Una solución de trifenilfosfina (219 mg, 0.84 mmol) en cloruro' de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (149 mg, 0.84 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.64 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (148 mg, 1.48 mmol) y se agitó a 25°C durante 24 h. En este momento, la mezcla se particiono entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-carboxilico (101 mg, 50%) como un sólido marrón: pf 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H17N302S (M+) 315.1041, encontrado 315.1039. Ejemplo 6 Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxilico Una mezcla de hidruro de potasio en aceite mineral (35 % en peso, 3.04 g, 26.52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mi) se enfrió a 0°C luego se trató con una solución de 6-bromo-lH-indol (5.20 g, 26.52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. En este momento, la reacción se enfrió a -78°C y se trató con una solución 1.7M de terc-butilitio en pentano (31.2 mi, 53.04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min. En este momento, la reacción se añadió a una solución de metil bisulfuro (4.78 mi, 53.04 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) . La reacción luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 18 h. La reacción luego tratada mediante por la adición de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 mi). El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 300 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 malla, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 6-metilsulfanil-lH-indol (2.3 g, 53%) como un sólido grisáceo: pf 88-90°C; EI-HRMS m/e calculado para C9H9NS (M+) 163.0456, encontrado 163.0457. Una solución de 6-metilsulfanil-lH-indol (1.30 g, 7.96 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.69 mi, 11.94 mmol) seguido por tetrahidrofurano adicional (5 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C. En este momento, la reacción se vertió en agua (50 mi) y se agitó a 25°C durante 30 min. El . precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Debido a la presencia de aproximadamente un 10% no de reaccionante 6-metilsulfanil-lH-indol, el sólido resultante se trató en tetrahidrofurano (5 mi) y se retrató con anhídrido trifluoroacético (1.12 mi, 7.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo, y se secó al vacío para proporcionar la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metilsulfanil-lH-indol-3-il ) -etanona (1.03 g, 50%) como un sólido amarillo: pf 237-239°C; EI-HRMS m/e calculado para CnH8F3NOS (M+) 259.0279, encontrado 259.0270.
Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metilsulfanil-lH-indol-3-il ) -etanona (200 mg, 0.77 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (160 mg, 1.16 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.11 mi, 1.16 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 h y luego se calentó a 60°C durante 2 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Los estratos se separaron. El estrato acuoso se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 405, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2,2, 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-il) -etanona (216 ng, 93%) como un sólido grisáceo: pf 67-69°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci4H14F3NOS (M+) 301.0748, encontrado 301.0740. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-il ) -etanona (200 mg, 0.77 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2 mi) . La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) . La solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Los estratos luego se agitaron y separaron. El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico (126 mg, 77%) como un sólido blanco: pf 132-133°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3Hi5N02S (M-F) 249.0823, encontrado 249.0819. Una solución del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico (275 mg, 1.10 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris- (dimetil-amino) -fosfonio (585 mg, 1.32 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) a 25°C se trató con N, N-diisopropiletilamina (0.44 mi, 2.54 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 30 min. En este momento, la reacción se trató con 2-aminotiazol (254 mg, 2.54 mmol) y luego se agitó a 25°C durante 18 h. La reacción luego se particionó entre agua (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi). Los estratos se agitaron y se separaron. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico (155 mg, 42%) como sólido amarillo suave: pf 172-176°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci6Hi7N30S2 (M+Na) + 354.0705, encontrado 354.0709. Ejemplo 7 Tiazol-2-ilamida del ácido l-isopropil-6-metansulfonil indol-3-carboxilico Una mezcla de hidruro de potasio en aceite mineral (35 % en peso 3.04 g, 26.52 mmol) en tetrahídrofurano (53 mi) se enfrió a 0°C luego se trató con una solución de 6-bromo-lH-indol (5.20 g, 26.52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. En este momento, la reacción se enfrió a -78°C y luego se trató con solución de terc-butilitio 1.7M en pentano (31.2 mi, 53.04 (mol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min. En este momento, la reacción se añadió a una solución de metilo bisulfuro (4.78 mi, 53.04 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi). La reacción luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 18 h. En este momento, la reacción se trató por la adición de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 300 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 malla, 9:1 hexa-nos/acetato de etilo) proporcionó 6-metilsulfanil-lH-indol (2.3 g, 53%) como un sólido grisáceo: pf 88-90°C; EI-HRMS m/e calculado para C9HSNS (M+) 163.0456, encontrado 163.0457. Una solución de 6-metilsulfanil-lH-indol (1.30 g, 7.96 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.69 mi, 11.94 mmol) seguido por tetrahidrofurano adicional (5 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y luego se pudo calentar a 25°C. En este momento, la reacción se vertió en agua (50 mi) y se agitó a 25°C durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Debido a la presencia de aproximadamente 6-metilsulfanil-lH-indol no reaccionarte de un 10%, el sólido resultante se trató en tetrahidrofurano (5 mi) y se retrató con anhídrido trifluoroacético (1.12 mi, 7.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo, y se secó al vacío para proporcionar la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-metilsulfanil-lH-indol-3-il ) -etanona (1.03 g, 50%) como un sólido amarillo: pf 237-239°C; EI-HRMS m/e calculado para CnH8F3NOS (M+) 259.0279, encontrado 259.0270. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-metilsulfañil-lH-indol-3-il ) -etanona (200 mg, 0.77 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) a 25 °C se trató con carbonato de potasio (160 mg, 1.16 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y _uego se trató con 2-yodopropano (0.11 mi, 1.16 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 h y luego se calentó a 60 °C durante 2 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Los estratos se separaron. El. estrato acuoso se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2,2, 2-trifluoro-1- ( l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-il) -etanona (216 mg, 93%) como un sólido grisáceo: pf 67-69°C; (EST-HRMS m/e calculado para Ci4H14F3NOS (M+) 301.0748, encontrado 301.0740. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- (l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-il) -etanona (200 mg, 0.77 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) a 25°C se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (40 mi) y acetato ae etilo (40 mi) . La solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Los estratos luego se agitaron y separaron. El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico (126 mg, 77%) como un sólido blanco: pf 132-133°C; EI-HR S m/e calculado para C13H15N02S (M+) 249.0823, encontrado 249.0819. Una solución del ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico (275 mg, 1.10 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris- (dimetil-amino) fosfonio (585 mg, 1.32 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) a 25°C se trató con N , -diisopropiletilamina (0.44 mi, 2.54 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 30 min. En este momento, la reacción se trató con 2-aminotiazol (254 mg, 2.54 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi). Los estratos se agitaron y se separaron. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el tiazol-2-ilamida del (ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxílico 155 mg, 42%) como sólido amarillo suave: pf 172-176°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para C16H17N3OS2 (M+Na) + 354.0705, encontrado 354.0709. Una solución del tiazol-2-ilamida del ácido 1-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-carboxilico (55 mg, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mi) a 25°C se trató con ácido fórmico (0.03 mi) . La solución de reacción se enfrió a 0°C y luego se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (94 mg, 0.83 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 2 h. En este momento, la reacción se reenfrió a 0°C, se sofocó por la adición de una solución de sulfuro de sodio acuosa saturada, y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se lavó con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución de 3/1 acetato de etilo/hexanos . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el ácido 1-isopropil-6-metansulfonil-lH-indol-3-carboxilico de la tiazol-2-ilamida (33 mg, 55%) como un sólido blanco: pf 247-249°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci6H17N303S2 (M+H) + 364.0784, encontrado 364.0788.
Ejemplo 8 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-Fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-fluoro-lH-indol (1.0 g, 7.40 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (1.57 mi, 11.10 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 2 h. En este momento, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il ) -etanona (330 mg, 19.3%) como un sólido blanco: pf 234-235°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H5F4NO (M+) 231.0307, encontrado 231.0307. Una solución de la 2, 2, 2-trifluoro-1- (6-fluoro-lH-indol-3-il) -etanona (1.63 g, 7.05 mmol) en N, -dimetilformamida (15 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (2.44 g, 17.63 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con 2-yodopropano (1.06 mi, 10.58 mmol) . La reacción se calentó a 65°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) .
El estrato orgánico se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 100 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-fluoro-1-isopropil-lH-indol-3-il) -etanona (1.74 g, 90%) como un sólido amarillo: pf 67-69°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H11F4NO (M+) 273.0776, encontrado 273.0780. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-fluoro-1-isopropil- lH-indol-3-il ) -etanona (1.65 g, 6.04 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (25 mi) se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi), y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 100 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-fluoro-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (1.29 g, 96%) como un sólido amarillo: pf 177-180°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12FNO2 (M+) 221.0852, encontrado 221.0850. Una solución de trifenilfosfina (771 mg, 2.94 mmol) en cloruro de metileno (7 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (523 mg, 2.94 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (500 mg, 2.26 nunol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 15 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (521 mg, 5.20 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la mezcla se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 mi) . El estrato orgánico se lavó luego con una solución de bicarbonato de sólido acuoso satura-da (1 x 50 mi), agua (1 x 50 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (160 mg, 23%) como sólido rosa: pf 203-204°C; EI-HR S m/e calculado para Ci5H14FN3OS (M+) 303.0842, encontrado 303.0844. Ejemplo 9 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-Bromo-l-isopropil-lH-indol carboxilico Una solución de 6-bromo-lH-indol (2.0 g, 10.20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético (2.16 mi, 15.30 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 2 h. En este momento, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-bromo-lH-indol-3-il ) -etanona (1.79 g, 60%) como un sólido blanco: pf 258-260°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H5BrF3NO (M+) 290.9511, encontrado 290.9511. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-bromo-lH-indol-3-il ) -etanona (3.0 g, 10.27 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) a 25°C se trató con carbonato de potasio (3.54 g, 25.68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 15 min. y luego se trató con 2-yodopropano (1.54 mi, 15.41 mmol). La reacción se calentó a 65°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). El estrato orgánico se lavó luego con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 100 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 6-bromo-l-isopropilo-lH-indol-3-il) -etanona (3.38 g, 99%) como un sólido rosa: pf 77-79°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HiiBrF3NO (M+) 332.9976, encontrado 332.9975. Una solución de la 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 6-bromo-l-isopropilo-lH-indol-3-il) -etanona (3.30 g, 9.88 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (35 mi) se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi), y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (60 mi) . El estrato orgánico se lavó luego con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 100 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-bromo-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (2.63 g, 94%) como un sólido amarillo: pf 207-209°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci2Hi2BrN02 (M+) 281.0051, encontrado 281.0047. Una solución de trifenilfosfina (2.42 mg, 9.22 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) enfriada a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (1.64 mg, 9.22 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (2.0 g, 7.09 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 15 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (1.63 g, 16.31 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la mezcla se particionó entre agua (150 mi) y acetato de etilo (150 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (100 mi). El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 100 mi), agua (1 x 100 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 100 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la tiazol-2-ilamida del ácido 6- bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico de (300 mg, 11.6%) como sólido blanco: pf 205-207°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H14BrN3OS (M+) 363.0041, encontrado 363.0034. Ejemplo 10 Tiazol-2-iléunida del ácido 6-Cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-i 1 ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il) -2, 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HuClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- (6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 .
Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-iH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12CINO2 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (179 mg, 0.68 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriada a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (122 mg, 0.68 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (125 mg, 0.53 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-amino-tiazol (121 mg, 1.21 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 d. En este momento, la reacción se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi). El estrato orgánico se separó y luego se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 20 mi), una solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 x 20 mi), agua (1 x 20 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 20 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (62 mg, 37%) como un sólido rosa: pf 202-204°C; EI-HRMS m/e calculado p C17Hi6ClN30 (M+) 319.0546, encontrado 319.0547. Ejemplo 11 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol carboxilico Una solución del 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriada a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y yodoetano (0.14 mi, 1.82 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) en un vaso de precipitados sellado se calentó a 60°C durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (6 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido resultante se trató luego con una solución de 20% hidróxido de sodio acuosa (7 mi) y se calentó a 115°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 50 mi), secado obre sulfato de magnesio, se filtró, y se con-centró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxílico (250 mg, 92%) como un sólido amarillo pálido: pf 225-227°C; EI-HRMS m/e calculado para CnHi0ClNO2 (M+) 223.0400, encontrado 223.0400.
Una solución del ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxílico (240 mg, 1.07 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) se enfrió a 0°C y luego se trató con N, -dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.14 mi, 1.61 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 mi), y esta mezcla se añadió a una solución de 2-aminotiazol (214 mg, 2.14 mmol) y trietilamina (0.30 mi, 2.14 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi) . Esta mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) . Esta mezcla se trató luego con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (15 mi) . El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso 1 x 30 mi), agua (1 x 30 mi), y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 30 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó la tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxí lico (27 mg, 8%) como un sólido amarillo pálido: pf 234-236°C EI-HRMS m/e calculado para CHHi2ClN3OS (M+) 305.0390, encontrado 305.0383. Ejemplo 12 Tiazol-2-ilantida del ácido 6-Cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxilico Una solución del 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (200 mg, 0.81 mmol) y carbonato de potasio (214 mg, 2.02 mmol) en N, -dimetilformamida (4 mi) se agitó a 25 °C durante 30 min. En este momento, la reacción se trató con 1-yodopropano (0.12 mi, 1.21 mmol.) y calentada a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 50 mi), agua (2 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-l-propil-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (277.1 mg) como un sólido naranja que se usó sin purificación o caracterización. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-propil-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (277.1 mg, 0.81 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2.7 mi) se calentó bajo reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi), y se extrajo con dietilo éter (1 x 50 mi) . El estrato acuoso se acidificó a pH=l con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 75 mi). Los estratos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxilico (141.4 mg, 74%) como un sólido coloreado crema: pf 179-180°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci2Hi2ClN02 (M+) 237.0556, encontrado 237.0558. Una solución de trifenilfosfina (172 mg, 0.66 mmol) en cloruro de metiieno (2 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (117 mg, 0.66 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxílico (120 mg, 0.50 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (126 mg, 1.26 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 días. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución al 10% de ácido clorhídrico acuoso (15 mi), se agitó y se separó.. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) suministró un sólido rosa suave que se trató con una solución 3/1 acetato de etilo/hexanos . El sólido se recogió por filtración para proporcionar tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-propilo-lH-indol-3-carboxílico (47 mg, 29%) como un sólido blanco: pf 175-176°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci5H14ClN30 (M+) 319.0546, encontrado 319.0540. Ejemplo 13 Tiazol-2-ilamida del ácido l-Butil-6-cloro-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido trifluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2^-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15C I F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006.
Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (200 mg, 0.81 mirto1) y carbonato de potasio (214 mg, 2.02 mmol) en N, N-dimetilformamida (2.0 mi) se agitó a 25°C durante 30 min. La reacción se trató luego con 1-yodobutano (0.14 mi, 1.21 mmol) y calentada a 60°C durante 5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacio. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 50 mi), agua (2 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar la 1- (l-butil-6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (283.7 mg) como un aceite naranja que se usó sin más purificación o caracterización. Una mezcla de la 1- ( l-butil-6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (283.7 mg, 0.81 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2.7 mi) se calentó bajo reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (75 mi). Esta mezcla se extrajo con dietilo éter (1 x 50 mi) . El estrato acuoso se acidificó a pH=l con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 75 mi) . Los estratos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar el ácido l-butil-6-cloro-lH-indol-3-carboxí lico (141.4 mg, 69.6%) como un sólido naranja pálido: pf 149-151°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3Hi4ClN02 (M+) 251.0713, encontrado 251.0721. Una solución de trifenilfosfina (176 mg, 0.67 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) enfriada a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (119 mg, 0.67 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido l-butil-6-cloro-lH-indol-3-carboxílico (130 mg, 0.52 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (129 mg, 1.29 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 d. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de 10% ácido clorhídrico acuoso (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) . El estrato, orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) suministró un sólido rojo, suave que se trató con una solución 3/1 de acetato de etilo/hexanos . El sólido se recogió por filtración para proporcionar la tiazol-2-ilamida del ácido l-butil-6-cloro-lH-indol-3-carboxí lico (45 mg, 26%) como un sólido blanco: pf 168-169°C; EI-HR S m/e calculado para Ci6Hi6ClN3OS (M+) 333.0702, encontrado 333.0699. Ejemplo 14 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-Cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetra idrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético. Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavé con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (200 mg, 0.81 mmol) y carbonato de potasio (214 mg, 2.02 mmol) en N, -dimetilformamida (2 mi) se agitó a 25°C durante 30 min. Esta mezcla se trató luego con 1-bromo-2-metilpropano (0.13 mi, 1.21 mmol) y se calentó a 60°C durante 5h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 50 mi), agua (2 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturado (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar la 1- ( 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-il) -2, 2 , 2-trifluoro-etanona (282.7 mg) como un sólido amarillo oscuro que se usó sin más purificación o caracterización. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-il ) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (282.7 mg, 0.81 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2.7 mi) se calentó bajo reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (75 mi) . Esta mezcla se extrajo con dietilo éter (1 x 50 mi). El estrato acuoso se acidificó a pH=l con ácido clorhídrico se concentró y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 75 mi). Los estratos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxílico (161.4 mg, 79%) como un sólido coloreado crema: pf 205-206°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3Hi4ClN02 (M+) 251.0713, encontrado 251.0713. Una solución de trifenilfosfina (196 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (133 mg, 0.75 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxílico (145 mg, 0.58 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25 °C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (144 mg, 1.44 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 d. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de. sodio acuoso (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) suministró un sólido rosa que se trató con una solución 3/1 de acetato de etilo/hexanos (3.0 mi) . El sólido se recogió por filtración para proporcionar tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxílico de la (57 mg, 29%) como un sólido rosa pálido: pf 200-202°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H16ClN3OS (M+) 333.0702, encontrado 333.0707.
Ejemplo 15 Tiazol-2-ilamida ácido 6-Cloro-l-pentil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriada a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) corno un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y 1-bromopentano (0.23 mi, 1.82 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mi) en un vaso de precipitados sellado se calentó a 60°C durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (6 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido resultante se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (7 mi) y se calentó a 115°C durante 29 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indol-3-carboxílico (315 mg, 98%) como un sólido amarillo: pf 152-154°C; EI-HRMS m/e calculado para C14Hi6ClN02 ( +) 265.0870, encontrado 265.0865. Una solución de trifenilfosfina (355 mg, 1.35 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriada a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (240 mg, 1.35 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indol-3-carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (283 mg, 2.83 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 d. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 30 mi), agua (1 x 30 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 30 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indol-3-carboxílico (101 mg, 25%) como un sólido rosa: pf 139-141°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci7H18ClN3OS (M+) 347.0859, encontrado 347.0859. Ejemplo 16 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-Cloro-l- (3-metil-butil) -1H-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona [200 mg, 0.81 mmol) y carbonato de potasio (214 mg, 2.02 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mi) se agitó a 25°C durante 30 min. Esta mezcla se trató luego con 1-bromo-3-metilbutano (0.15 mi, 1.21 mmol) y luego calentada a 60°C durante 5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 50 mi), agua (2 x 50 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacíe para proporcionar 1- [ 6-cloro-l- ( 3-metil-butil ) -lH-indol-3-il] -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (284.9 mg) como un sólido amarillo oscuro que se usó sin además purificación o caracterización. Una mezcla de 1- [ 6-cloro-l- ( 3-metil-butil ) -lH-indol-3-il ] -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (284.9 mg, 0.81 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (2.7 mi) se calentó bajo reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (75 mi) . Esta mezcla se extrajo con dietilo éter (1 x 50 mi). El estrato acuoso se acidificó a pH=l con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 75 mi). Los estratos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l- ( 3-metil-butil) -lH-indol-3-carboxílico (149.3 mg, 69.5%) como un sólido naranja suave: pf 53-55°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4Hi6ClN02 (M+) 265.0870, encontrado 265.0860. Una solución de trifenilfosfina (180 mg, 0.69 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (122 mg, 0.69 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-carboxí lico (140 mg, 0.53 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2 -aminotiazol (132 mg, 1.32 mmol) y se agitó a 25°C durante 3 d. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi), agua (1 x 25 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) suministró un sólido rosa que se trató con una solución de 3/1 acetato de etilo/ exanos (3 mi). El sólido se recogió por filtración para proporcionar el ácido 6-cloro-l- ( 3-metil-butil ) -1H-indol-3-carboxí lico de la tiazol-2-ilamida (58 mg, 31%) como un sólido blanco: pf 179-1806; EI-HRMS m/e calculado para C17H18CIN3OS (M+) 347.0859, encontrado 347.0864. Ejemplo 17 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-Cloro-l-ciclopropilometil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriada a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15C I F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2, 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y (bromometil ) -ciclopropano (0.18 ml, 1.82 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 ml) en un vaso de precipitados sellado se agitó a 60°C durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particiono entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (5 ml) , se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite resultante se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (7 ml) y se calentó a 110°C durante 2 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particiono entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (30 ml) , se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 ml) , se-cada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio para el ácido proporcionar 6-cloro-l-ciclopropilometil-lH-indol-3-carboxílico (287 mg, 95%) como un sólido amarillo pálido: pf 219-220 °C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3H12ClN02 (M+) 249.0556, encontrado 249.0558. Una solución de trifenilfosfina (315 mg, 1.20 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) enfriada a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (214 mg, 1.20 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 20 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-carboxilico (250 mg, 1.00 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 45 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (250 mg, 2.50 mmol) y se agitó a 25°C durante 24 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (10 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 50 mi), agua (1 x 50 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (25 mi) y se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-carboxílico de la tiazol-2-ilamida (25 mg, 8%) como un sólido amarillo: pf 185-187°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6HiClN3OS (M+) 331.0542, encontrado 331.0542.
Ejemplo 18 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclobutilometil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0Hi5ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y (bromometil ) -ciclobutano (0.21 mi, 1.82 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mi) en un vaso de precipitados sellado se calentó a 60°C durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (6 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido resultante se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (7 mi) y se calentó a 115°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (30 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclobutilmetil-lH-indol-3-carboxílico (318 rr.g, 99%) como un sólido amarillo: pf 191-193°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4H14ClN02 (M+) 263.0713, encontrado 263.0715. Una solución de trifenilfosfina (358 mg, 1.37 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (243 mg, 1.37 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-ciclobutilometil-lH-indol-3-carboxílico (300 mg, 1.14 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (285 mg, 2.85 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 30 mi), agua (1 x 30 mi), y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 30 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (25 mi) y se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclobutilmetil-lH-indol-3-carboxílico de la tiazol-2-ilamida (85 mg, 21%) como un sólido amarillo: pf 169-173°C; EI-HR S m/e calculado para CnHi6ClN3OS (M+) 345.0703, encontrado 345.0700. Ejemplo 19 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indol-3-carboxílico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético. Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de trifenilfosfina (28.80 g, 109.8 mmol) e imidazol (14.9 g, 219.6 mmol) en cloruro de metileno (160 mi) se enfrió a 0°C y luego lentamente se trató con yodo (27.87 g, 109.8 mmol) . La mezcla de reacción se trató luego gota a gota con una solución de ciclopentilmetanol (10.00 g, 99.8 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) . La mezcla de reacción resultante se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua (50 mi), y la mezcla de reacción además se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mi) . Los estratos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío a 25°C. El sólido resultante se lavó con pentano (4 x 50 mi) y se filtró a través de un filtro de gel de sílice. Se filtró y se concentró al vacío a 25°C para proporcionar yodometilciclopentano (18.48 g, 88%) como líquido transparente claro: EI-HRMS m/e calculado para CgHuI (M+) 209.9906, encontrado 209.9911. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y yodometilciclopentano (383 mg, 1.82 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mi) en un vaso de precipitados sellado se calentó a 60CC durante 6 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (15 mi) , se agitó, y se separó. El estrato orgánico se concentró al vacío para proporcionar un aceite naranja. El aceite resultante se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (7 mi) y se calentó a 110°C durante 40 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (20 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de. magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indol-3-carboxílico (331 mg, 98%) como un sólido naran a-amarillo: pf 181-184 °C; EI-HRMS m/e calculado para C15Hi6ClN02 (M+) 277.0870, encontrado 277.0373. Una solución de trifenilfosfina (300 mg, 1.08 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (231 mg, 1.30 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 mín. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indol-3-carboxílico (300 mg, 1.08 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (270 mg, 2.70 mmol) y se agitó a 25°C durante 20 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (10 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 30 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una espuma rosa. Esta espuma se recristalizó a partir de 3/1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indol-3-carboxílico de la tiazol-2-ilamida (57 mg, 22%) como un sólido rosa: pf 117-119°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8Hi8ClN3OS (M+) 359.0859, encontrado 359.0854. Ejemplo 20 Tiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (300 mg, 1.21 mmol), carbonato de potasio (419 mg, 3.03 mmol), y bromometilciclohexano (0.25 mi, 1.82 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mi) en un vaso de precipitados sellado se calentó a 60°C durante 6 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (15 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se concentró al vacío para proporcionar un aceite naranja. El aceite resultante se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (7 mi) y se calentó a 110°C durante 40 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta solución se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (20 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 50 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio para suministra un sólido amarillo. El sólido resultante se trató en una solución de 3/1 hexanos/acetato de etilo durante 5 min. El sólido luego se recogió por filtración para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-carboxilico (247 mg, 70%) como un sólido amarillo pálido: pf 170-172°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6HiBClN02 (M+) 291.1026, encontrado 291.1026. Una solución de trifenilfosfina (240 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (176 mg, 0.99 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-carboxílico (240 mg, 0.82 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-aminotiazol (206 mg, 2.06 mmol) y se agitó a 25°C durante 20 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% (10 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 30 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una espuma rosa. Esta espuma se recristalizó a partir de 3/1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar el ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-carboxílico de la tiazol-2-ilamida (48 mg, 16%) como un sólido rosa pálido: pf 181-183°C; EI-HRMS m/e calculado para C19H20CI 3OS (M+) 373.1016, encontrado 373.1024. Ejemplo 21 [1 , 3 , ] tiadiazol-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60'mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H:5C1F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 ramol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi,). Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HuClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) - 2, 2, 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 . En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H 12C I O2 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554.
Una solución del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico (150 mg, 0.63 mmol) en tolueno (3 mi) a 25°C se trató con cloruro de oxalilo (0.09 mi, 1.10 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 2 h y luego se trató con N, -dimetilformamida (1 gota) . La reacción luego se agitó a 25 °C durante 1 h. En este momento, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (2 mi) y se trató con una solución de [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-ilamina (128 mg, 1.26 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mi) . Esta mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. En este momento, la reacción se particionó entre agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi). Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 30 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó un sólido blanco. Este sólido se disolvió en una solución de 1/1 hexanos/acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 10 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 10 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxí lico de la [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-ilamida (12 mg, 6%) como un sólido blanco: pf 274-275°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para C14H13CIN4OS (M+H)+ 321.0572, encontrado 321.0575. Ejemplo 22 (5-metil-tiazol-2-il) -aunida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriada a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- { 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0Hi5ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi) , y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- (6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H11CIF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482.
Una mezcla de la 1- ( 6-cioro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2- ri fluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C12Hi2ClN02 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (251 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (146 mg, 0.82 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.63 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 5-metil-tiazol-2-ilamina (166 mg, 1.45 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, la reacción se diluyó con agua (25 mi) y acetato de etilo (25 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (5 mi) . El estrató orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 10 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 10 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (5-metil-tiazol-2-il) -amida (120 mg, 57%) como un sólido rosa: pf 216-219°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci6Hi6ClN3OS (M+) 333.0703, encontrado 333.0708. Ejemplo 23 (4-metil-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético. Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar de la l-(6-cloro-lH-indol-3-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO ( +) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25 °C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- (6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para CI3HHC1F3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482.
Una mezcla de 1- ( G-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1. 64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208 °C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12C1N02 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (251 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (146 mg, 0.82 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.63 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 4-metil-tiazol-2-ilamina (166 mg, 1.45 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, . la reacción se diluyó con agua (25 mi) y acetato de etilo (25 mi) y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi). El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 20 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 20 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (4-metil-tiazol-2-il) -amida (50 mg, 24%) como un sólido amarillo: pf 201-203°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci6Hi6ClN3OS (M+) 333.0703, encontrado 333.0704. Ejemplo 24 (5-cloro-tiazol-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-íl) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado C13HuClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) - 2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílíco (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208 °C EI-HRMS m/e calculado para Ci2H12ClN02 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (251 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (4 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (146 mg, 0.82 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 5-cloro-tiazol-2-ilamina (248 mg, 1.45 mmol) y se agitó a 25°C durante 30 min. La reacción se trató luego con N, N-diisopropiletilamina (0.22 mi, 1.26 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, la reacción se diluyó con agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi). Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la ( 5-cloro-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (30 mg, 13%) como ¦ un sólido rosa: pf 252-253°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para C15Hi3Cl2 30S (M+H)+ 354.0229, encontrado 354.0233.
Ejemplo 25 (5-bromo-tiazol-2-.il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) , se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HuClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el -ácido 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C 12H 12C INO2 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (251 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (4 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (146 mg, 0.82 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.63 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 5-bromo-tiazol-2-ilamina (377 mg, 1.45 mmol) y se agitó a 25°C durante 30 min. La reacción se trató luego con N, N-diisopropiletilamina (0.22 mi, 1.26 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, la reacción se diluyó con agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la ( 5-bromo-tiazol-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (33 mg, 13%) como un sólido amarillo: pf 240-242°C (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci5Hi3BrClN3OS (M+H)+ 397.9724, encontrado 397.9730. Ejemplo 26 {2- [ (6-Cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -acetato de etilo Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15C1F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1 - ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol) . Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13HnClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci2Hi2ClN02 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (182 mg, 0.69 mmol) en cloruro de metiieno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (124 mg, 0.69 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 rain. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.63 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 5 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con (2-amino-tiazol-4-il) acetato de etilo (294 mg, 1.58 mmol) y se agitó a 25°C durante 16 h. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el { 2- [ (6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il acetato de etilo (62 mg, 24%) como una espuma naranja: pf 65-75°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci9H2oClN303S (M+H)+ 406.0987, encontrado 406.0986. Ejemplo 27 Piridin-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mirto1) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos /acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H11CI F3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) - 2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-c] oro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208 °C; EI-HRMS ra/e calculado para C12H12C1N02 ( +) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (251 mg, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-oromosuccinimida (146 mg, 0.82 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (150 mg, 0.63 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con clorhidrato de 2-amino-4 , 5-dimetiltiazol (239 mg, 1.45 mmol) y se agitó a 25°C durante 30 min. La reacción se trató luego con N,N-diisopropiletilamina (0.22 mi, 1.26 mmol) y se agitó a 25°C durante 2 d. En este momento, la reacción se diluyó con agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi). Esta mezcla se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (1 x 25 mi) y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi). El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la piridin-2-ilamida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (483 mg, 83%) como un sólido amarillo: pf 149-150°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para CnHi6ClN30 (M+Na)+ 336.0874, encontrado 336.0876. Ejemplo 28 (5-metil-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacio para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258 °C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15C1F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, -dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol) . Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13HnClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482.
Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxí lico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12CINO2 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (243 mg, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (165 mg, 0.92 mraol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 itiin. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.84 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-amino-5-picolina (227 mg, 2.10 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Esta mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (15 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (5-metil-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (53 mg, 19%) como un sólido amarillo pálido: pf 132-134 °C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8Hl8ClN30 ( +) 327.1138, encontrado 327.1135. Ejemplo 29 (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahídrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13HnClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- (6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il) - 2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El •estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6- cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12CINO2 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (243 mg, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N- bromosuccinimida (165 mg,- 0.92 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.84 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-amino-5- (trifluorometil) piridino (340 mg, 2.10 mmol) y se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (15 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (53 mg, 19%) como un sólido amarillo pálido: pf 179-181°C; EI-HRMS m/e calculado para C18H15CI F3 3O (M+) 381.0856, encontrado 381.0851. Ejemplo 30 (5-cloro-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CIOH15C1F3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006.
Una solución de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2 , 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C 13H11CI F3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482.
Una mezcla de 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208°C EI-HRMS m/e calculado para C12H12CINO2 <M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (243 mg, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (165 mg, 0.92 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min. En este momento, la reacción se trató con ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico (200 mg, 0.84 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó duran-te 30 min. La reacción se trató luego con 2-amino-5-cloropiridino (270 mg, 2.10 mmol) y luego se agitó a 25°C durante 40 h. En este momento, la reacción se diluyó con agua (25 mi) y acetato de etilo (25 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (10 mi). El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), seca-da sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 6-cloro-lisopropil-lH-indol-3-carboxílico de la ( 5-cloro-piridin-2-il ) -amida (84 mg, 29%) como un sólido amarillo pálido: pf 131-134°C; EI-HRMS m/e calculado para C17H15CI2N3O (M+) 347.0592, encontrado 347.0594.
Ejemplo 31 (5-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico Una solución de 6-cloro-lH-indol (1.0 g, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano enfriado a 0°C se trató con anhídrido tri-fluoroacético . Esta solución se agitó a 0°C durante 30 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (75 mi) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (1.52 g, 93%) como un sólido grisáceo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0H15ClF3NO (M+) 247.0012, encontrado 247.0006. Una solución de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona en N, N-dimetilformamida (5 mi) se trató con carbonato de potasio (698 mg, 5.05 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 15 min y luego se trató con 2-yodopropano (0.30 mi, 3.03 mmol) . Esta mezcla se calentó a 65°C durante 20 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (5 mi), y luego se particionó entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi) , se agitó, y se separó. El estrato orgánico se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- ( 6-cloro-l-isopropilo-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (483 mg, 83%) como un sólido rosa pálido:, pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HnClF3NO (M+) 289.0481, encontrado 289.0482. Una mezcla de la 1- ( 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il ) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (475 mg, 1.64 mmol) en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% se calentó a 110°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mi) . El estrato orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (385 mg, 99%) como un sólido amarillo: pf 206-208 °C; EI-HRMS m/e calculado para C12Hi2ClN02 (M+) 237.0056, encontrado 237.0554. Una solución de trifenilfosfina (243 mg, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) enfriado a 0°C se trató con N-bromosuccinimida (165 mg, 0.92 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 in. En este momento, la reacción se trató con el ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.84 mmol) . Esta solución se agitó a 0°C durante 15 min y luego se pudo calentar a 25°C donde se agitó durante 30 min. La reacción se trató luego con 2-amino-5-broraopiridino (363 mg, 2.10 mmol) y se agitó a 25°C durante .10 d. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Esta mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (25 mi) . El estrato orgánico se separó y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada (1 x 25 mi), seca-da sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 6-cloro-l-isopropil-IH-indol-3-carboxílico (5-bromo-piridin-2-il) -amida (100 mg, 30%) como una espuma grisácea: pf 57-64 °C; EI-HRMS m/e calculado para Ci7Hi5BrClN30 (M+) 391.0087, encontrado 391.0092. Ejemplos de actividad biológica Ejemplo A de actividad biológica: Actividad de glucocinasa In vitro Protocolo de ensayo in vitro de la glucocinasa: Glucocinasa (GK) se ensayó por acoplamiento de la producción de glucosa-6-fosfato a la generación de NADH con . la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuco-nostoc mesenteroides como enzima de acoplamiento (Esquema de reacción 2 ) .
G G6PDH D-Glucosa +ATP AD ADH Esquema de reacción 2 La GKl del hígado humano recomobinante se expresó en E. coli como una proteína de fusión de la S-glutación transferasa (GST-GK) [Liang y al., 1995] y se purificó por cromatografía sobre una columna de afinidad 4B glutación-Sefarosa usando el procedimiento, suministrado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudios previos demostraron que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK eran idénticas esencialmente (Liang y al., 1995; Neet y al., 1990) . El ensayo se condujo a 25°C en placa de cultivo de tejido de 96 pozos de base plana de Costar (Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 12C^L. La mezcla de incubación contiene lo siguiente: Tampón Hepes 25 mM (pH 7.1), KC1 25 mM, 5 mM D-glucosa, lmM ATP, 1.8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 µ? sorbitol-6-fosfato, 1 mM ditiotreitol, fármaco a ensayar o DMSO 10%, 1.8 unidades/ml G6PDH, y GK (mira abajo) . Todos los reactivos orgánicos fueron puros >98% y eran de Boehringer Mannheim con las excepciones de D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Se disolvieron compuestos a ensayar en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos GST-GK en un volumen de ? µ?^ para proporcionar una concentración de DMSO final de 10%. Esta mezcla se preincubó en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplaca SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir equilibrio de la temperatura y luego la reacción se empezó por la adición de 20µ?_ GST-GK. Después de la adición del enzima, el incremento en la densidad óptica (OD) a 340nm se monitorizó durante un periodo de incubación de 10 minutos para medir la actividad de GR. Se añadió GST-GK suficiente para producir un incremento en la OD3-30 de 0.08 a 0.1 unidades durante el periodo de incubación de 10 minutos en pozuelos que contienen DMSO 10% pero no compuesto de prueba. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de GK era lineal en este periodo de tiempo incluso en la presencia de activadores que producen un incremento de 5 veces en la actividad GK. La actividad GK en pozos control se comparó con la actividad en pozos que contienen activadores de GK del ensayo. La concentración de activadores que producen un incremento del 50% en la actividad de GK se calculó y expresó como SC1.5, la concentración de estimulación del activador requerida para activar el enzima GK 50%. Todos los compuestos descritos en los Ejemplos tenían una SC1.5 inferior o igual a ???µ?.
Referencias para el Ejemplo A de la Actividad Biológica Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, ., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. , y atschinsky, F. M. "Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY) -associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enz me". Biochem. J. 309: 167-173, 1995. Neet, . , Keenan, R. P., y Tippett, P.S. "Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucocinasa" . Biochemistry 29;770-777, 1990. Ejemplo A Galénico Un compuesto que comprende una amida de los comprimidos contienen los siguientes ingredientes pueden producirse manera convencional: Ingredientes mg por comprimido Compuesto de la fórmula I 10.0 - 100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Esterato de magnesio 1.0 Ejemplo B Galénico Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden producirse de una manera convencional: Ingredientes mg por cápsula Compuesto de la fórmula I 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I : caracterizado porque R1 es halógeno, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio, metilsulfinilo, o metilsulfonilo; R2 es alquilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o -CH2-R4 en donde R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono sustituido o no sustituido conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante; dicho anillo heteroaromático mono sustituido siendo monosustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo diferente del adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano, O
  2. -(CH2)n-OR5; -(CH2)n-C II-OR5;
  3. O
  4. -(CH2)n-C-NHR5; y -(CH2)n-NHR5 ; en donde n es 0 ó 1; y R5 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es halógeno, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, metiltio, o metilsulfonilo . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque halo es flúor, cloro o bromo. . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque R1 es cloro.
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es alquilo inferior .
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R2 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo.
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2 es -CH2-R4 y R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, en caracterizados porque R4 es ciclobutilo.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono sustituido o no sustituido conectados por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de azufre o nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono del anillo enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, o O
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono-sustituido o no sustituido R3 es tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo , isoxazolilo, isotiazolilo o pirazolilo.
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros mono-sustituido o no sustituido R3 es piridinilo o tiazolilo.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizados porque el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros R3 está mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo diferente del adyacente al átomo de carbono enlazante con un sustituyente seleccionados del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, o O
  13. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R5 es alquilo inferior.
  14. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizados porque n es 1.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizados porque el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros R3 no está sustituido .
  16. 16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente .
  17. 17. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente.
  18. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque son para usarse como una sustancia activa terapéuticamente.
  19. 19. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo II.
  20. 20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo II .
  21. 21. Método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de diabetes tipo II, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 a un humano o a un animal .
  22. 22. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende: a) acoplar un compuesto de la fórmula VI en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula VII R3-NH2 VII en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, b) oxidar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metiltio a un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metilsulfinilo, c) oxidar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metiltio a un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metilsulfonilo, d) desproteger un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es amino protegido o hidroxilo protegido, e) convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I .
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