CN100348596C - 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚－3－甲酰胺 - Google Patents
作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚－3－甲酰胺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100348596C CN100348596C CNB038236796A CN03823679A CN100348596C CN 100348596 C CN100348596 C CN 100348596C CN B038236796 A CNB038236796 A CN B038236796A CN 03823679 A CN03823679 A CN 03823679A CN 100348596 C CN100348596 C CN 100348596C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- solution
- chloro
- group
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明提供式I的葡糖激酶激活剂，其中R1、R2、和R3如说明书中所定义。葡糖激酶激活剂在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。
Description
[0001]葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，NewYork，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰β-细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，P.97-115，1994]。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后状态(≈10-15mM)，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，P.463-496，1993]。这些结论在十年前形成这样一个假说，即GK在β-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.，Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近些年在转基因动物中的研究证实GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物表现改善的糖耐量(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASER J.，10，1213-1218，1996)。在β-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，在肝细胞中葡萄糖的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。
[0002]青年人的II型成年糖尿病(MODY-2)是由于GK基因突变引起功能丧失所致这一结论表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167-173，1995)。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，NewEngland J.Med.338，226-230，1998)。大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II糖尿病的高血糖症状中仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。
[0003]本发明提供一种式I的化合物或其药用盐：
其中R1为卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，或甲磺酰基；
R2为具有2-5个碳原子的低级烷基或-CH2-R4，其中R4为具有3-6个碳原子的环烷基；和
R3为未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基相连，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述单-取代的杂芳环是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，硝基，氰基，
-(CHz)n-OR5；
其中n为0或1；
R5为氢或低级烷基。
[0004]已发现式I化合物在体外激活葡糖激酶。葡糖激酶激活剂在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。
[0005]本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括对人或动物给药式I化合物。
[0006]更具体地，本发明提供了一种为按照式I的酰胺的化合物或其药用盐：
其中R1为卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，或甲磺酰基；
R2为具有2-5个碳原子的低级烷基或-CH2-R4，其中R4为具有3-6个碳原子的环烷基；和
R3为未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基相连，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述单-取代的杂芳环是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，硝基，氰基，
-(CH2)n-OR5；
其中n为0或1；
R5为氢或低级烷基。
[0007]在本申请的上下文中使用的术语″低级烷基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基等。优选的低级烷基为具有2-5个碳原子的低级烷基，如丙基和异丙基。
[0008]在本文中使用的″全氟-低级烷基″表示任何的低级烷基，其中低级烷基中所有的氢被氟取代或替换。它们中优选的全氟低级烷基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
[0009]在本文中使用的″环烷基″表示具有3-10个碳原子的饱和烃环。优选的环烷基具有3-6个碳原子。优选的环烷基为环丁基。
[010]在本文中使用的“卤素”和“卤代”除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。优选的卤素为氯。
[011]在本文中使用的术语“芳基”表示芳族单核芳香烃基，如苯基和甲苯基，其可以是未取代的或在一个或多个位置上被卤素、硝基、低级烷基、或低级烷氧基取代。术语“芳基”还表示多核芳基，如例如萘基，葸基，菲基，其可以是未取代的或在一个或多个位置上被卤素、硝基、低级烷基、或低级烷氧基取代。优选的芳基为取代的和未取代的单核芳基，特别是苯基和甲苯基。术语“芳烷基”表示烷基，优选低级烷基，其中一个氢原子可以被芳基替换。芳烷基的实例为苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基等。
[012]在本文中使用的术语″低级烷氧基″包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。
[013]本文使用的术语″低级链烷酸″表示含有2-7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸、乙酸等。术语″低级烷酰基″是指具有2-7个碳原子的一价烷酰基，如丙酰基、乙酰基等。术语″芳香酸(aroic acids)″是指芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，链烷(alkanoic)含有1-6个碳原子。术语″芳酰基″是指芳香酸(aroic acids)，其中芳基如上所定义，其中-COOH部分中的羟基基团被除去。其中，优选的芳酰基有苯甲酰基。
[014]本文使用的″低级烷硫基″表示如上所述的低级烷基连接到硫基上，该硫基连接到其余的分子上，例如甲硫基。本文使用的″低级烷基亚磺酰基″表示如上所述的低级烷基连接到亚磺酰基(亚砜)上，该亚磺酰基连接到其余的分子上，例如甲基亚磺酰基。本文使用的″低级烷基磺酰基″表示如上所述的低级烷基连接到磺酰基上，该磺酰基连接到其余的分子上，例如甲磺酰基。
[015]在合成反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸或羟基基团可通过常规的可水解的酯或醚的保护基团被保护。本文使用的术语″可水解的酯或醚的保护基团″是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷、芳基低级链烷、或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成这些基团的活化的酸有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如优选氯甲酸三氯甲酯和氯甲酸乙酯。醇的适当的醚保护基例如可以为四氢吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-比喃基醚。其它适当的醚为芳酰基甲基醚，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
[016]术语″氨基保护基团″是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基团。优选的保护基团为用于肽合成的常规氨基保护基团。尤其优选的为在pH＝2-3的中等酸性条件下可裂解的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团包括氨基甲酸叔-丁基酯(BOC)，氨基甲酸苄基酯(CBZ)，和氨基甲酸9-芴基(flurorenyl)甲基酯(FMOC)。
[017]通过R3定义的杂芳环可以是具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的或单取代的五-或六-元芳香杂环，且通过环碳原子连接到所示酰胺基的胺上。杂芳环含有与连接的环碳原子相邻的第一个氮杂原子，并且如果存在，其它杂原子可以是硫，氧或氮。这些杂芳环包括例如哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基和吡唑基。其中，优选的杂芳环为吡啶基，吡嗪基，噻唑基，特别优选吡啶基和噻唑基。这些构成R3的杂芳环通过环碳原子连接到酰胺基上，形成式I的酰胺。通过酰胺键连接形成式I化合物的杂芳环的环碳原子不被任何取代基取代。
[018]R3为未取代的或单-取代的五-或六-元，优选五-元杂芳环，优选的环为含有与连接的环碳原子相邻的氮杂原子和与连接的环碳原子相邻或与所述第一杂原子相邻的第二杂原子。优选的五-元杂芳环含有2或3个杂原子，其中特别优选噻唑基，咪唑基，噁唑基和噻二唑基。最优选的五-元杂芳环为噻唑基。当芳香杂环为六-元芳香杂环时，该环通过环碳原子连接到所示胺基上，且一个氮杂原子与连接的环碳原子相邻。优选的六-元杂芳环包括例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和三嗪基，尤其优选吡啶基。
[019]本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
[020]在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为卤素，硝基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，甲硫基，或甲磺酰基。取代基R1中的优选卤素为氟，氯和溴。优选的R1为卤素如氯。
[021]在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R2为具有2-5个碳原子的低级烷基，如乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，n-戊基和异戊基。在另一个实施方案中，R2为-CH2-R4，其中R4为具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其中优选环丁基。
[022]在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3为未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基相连，该五-或六-元杂芳环含有1、2、或3个选自硫或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮。优选的未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环R3为噻唑基，噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，和吡唑基，其中特别优选吡啶基和噻唑基。
[023]单-取代的五-或六-元杂芳环R3优选为在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被取代，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，或
。
[024]在一个优选实施方案中，R3为单-取代的杂芳环，其选自噻唑基，噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，或吡唑基，其中特别优选吡啶基和噻唑基。所述单-取代的杂芳环被下列的基团取代：甲基，三氟甲基，氯，溴，或
。
[025]在另一个优选实施方案中，五-或六-元杂芳环R3为未取代的。
[026]在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R5为低级烷基，优选地具有1或2个碳原子，如例如乙基。
[027]在一个优选实施方案中，n为1。
[028]按照本发明优选的化合物选自下组：
1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺；
{2-[(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺；及其药用盐。
[029]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-异丙基-6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；及其药用盐。
[030]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；及其药用盐。
[031]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；
6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺；及其药用盐。
[032]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺；及其药用盐。
[033]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺；
{2-[(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯；及其药用盐。
[034]按照本发明进一步优选的化合物选自下组：
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺；及其药用盐。
[035]式I的化合物可以按照下列反应路线制备：
反应路线
其中R，R1，和R3如上所述，X为卤素，优选地为碘或溴。
[036]在反应路线的第一步，通过在极性、与水相混溶的溶剂中如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中用三氟乙酸酐处理，将式II的吲哚化合物转化成相应的式III的3-三氟乙酰基吲哚化合物(J.Chem.Soc.1954，1651-1653；Org.Prep.Proc.Int.1970，2，297-303)。
[037]式III的3-三氟乙酰基吲哚化合物可以与式IV的烷基卤化物反应，制备式V的N-烷基化的化合物。反应可以通过吲哚N-烷基化的任何常规方式进行。式III化合物的3-三氟乙酰基吲哚的N-烷基化的优选条件包括用在N，N-二甲基甲酰胺中过量的碳酸钾对吲哚-NH脱保护，随后用所需烷基卤化物处理，然后在高温下加热反应混合物，优选60-75℃。
[038]式V的N-烷基化的3-三氟乙酰基吲哚化合物然后转化成式VI的N-烷基化的吲哚-3-羧酸化合物。应用20％氢氧化钠水溶液在回流条件下，式V化合物易于进行卤仿裂解反应，得到所需的式VI的吲哚-3-羧酸化合物(J.Chem.Soc.1954，1651-1653；Org.Prep.Proc.Int.1970，2，297-303)。
[039]式VI化合物然后与式VII化合物通过常规的肽偶联进行缩合，产生所需的式I的化合物。在进行该反应时，可以利用伯胺与羧酸缩合的任何常规方法进行该转化。
[040]可以商业获得式II的吲哚，其中，R1为氯[6-氯吲哚]，氟[6-氟吲哚]，溴[6-溴吲哚]，硝基[6-硝基吲哚]，氨基[6-氨基吲哚]，氰基[6-氰基吲哚]，甲基[6-甲基吲哚]，三氟甲基[6-(三氟-甲基)吲哚]，羟基[6-羟基吲哚]，甲氧基[6-甲氧基吲哚]，和苄氧基[6-苄氧基吲哚]。
[041]式II的吲哚，其中R1为三氟甲氧基，甲硫基，和碘，可以由本领域技术人员通过应用下列化学文献中报道的合成转化进行制备：(a)6-(三氟甲氧基)吲哚，J.Med.Chem.1998，41(10)，1598-1612；(b)6-(甲硫基)吲哚，PCT国际申请(1998)，WO9804553 A1；和(c)6-碘代吲哚，Heterocycles 1987，26(11)，2817-2822。
[042]在进行反应路线前，其中R1为氨基和羟基的式II的吲哚必须进行保护。氨基和羟基可以应用任何常规的酸可除去的基团保护。在式VI化合物与式VII的胺偶联后从胺和羟基去除保护基，得到所需的式I化合物
[043]一旦获得其中R1为甲硫基的式I化合物，它们可以转化成相应的其中R1为甲基亚磺酰基的式I化合物。可以利用将甲硫基取代基转化成甲基亚磺酰基取代基(亚砜)的任何常规方法进行该转化。另一方面，如果需要制备其中R1为甲磺酰基的式I化合物，其中R1为甲硫基的式I化合物也可以用作起始原料。可以利用将甲硫基取代基转化成甲磺酰基取代基的任何常规方法进行该转化。
[044]式VII的氨基杂芳香化合物可以商业获得，或在化学文献中已知的，或者本领域技术人员可以通过应用化学文献中报道的标准合成转化的改进制备。为了生产式I化合物，本文中描述的制备所需R3取代基的合成转化可以在式VII化合物转化成式I化合物之前或之后进行。
[045]例如，可以从相应的羧酸-(CH2)nCOOR5(n＝0和R5为氢)制备式VII的氨基杂芳香化合物，其中一个取代基为-(CH2)nCOOR5，和其中n＝0或1，和R5为氢或低级烷基。可以利用任何常规的碳同系化(homologation)方法转化低级羧酸至其更高级的同系物(参见例如Skeean，R.W；Goel，O.P.Synthesis，1990，628)，其又可以通过应用常规的酯化方法可以转化成相应的低级烷基酯。通过上述的羧酸，可以依次制备式VII的氨基杂芳香化合物，其中一个取代基为-(CH2)nC(＝O)NHR5，和其中n＝0或1，和R5为氢或低级烷基。可以利用将羧酸转化成相应的酰胺的任何常规方法进行该转化。依次，通过任何常规的酰胺还原方法，该低级烷基酰胺可以转化成相应的式VII的胺，其中一个取代基为-(CH2)nNHR5，其中n＝1。可以从上述相应的低级烷基酯制备式VII的氨基杂芳香化合物，其中一个要求的取代基为-(CH2)nOR5，其中n＝1。应用任何常规的酯还原方法可以将该低级烷基酯转化成相应的醇。
[046]在进行缩合步骤前，必须选择性地保护上述胺和醇。可以应用任何常规的酸可去除基团保护该氨基和醇基。偶联步骤后从该胺和醇去除保护基，制备所需的式I化合物。
[047]如果需要制备其中一个取代基为氰基的式VII的氨基杂芳香化合物或其中五-或六-元杂芳环上的一个取代基为氰基的式I的化合物，那么可以利用相应的卤素(尤其是溴)作为起始原料。可以利用任何将卤素转化成氰化物的常规方法进行该转化。
[048]包括实施例中列出的化合物的全部式I化合物通过生物活性实施例A的方法在体外激活葡糖激酶。在该方法中，它们增加葡萄糖代谢的流量(flux)，引起胰岛素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
[049]根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及同样地，还有制备该药物的方法，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药形式，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
[050]该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
[051]使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。给药式(I)化合物的有效量的剂量根据特定活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
[052]本发明包含下列实施例。
实施例1 1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[053]将冷却至0℃的6-甲基-1H-吲哚(1.0g，7.62mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.62mL，11.43mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时。这时，通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(146mg，8％)，其为白色固体：mp 216-218℃；EI-HRMS m/e计算值C11H8F3NO(M+)227.0558，实测值227.0554。
[054]将2，2，2-三氟-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.5g，6.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(2.28g，16.51mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.99mL，9.90mmol)处理。将反应在65℃下加热3小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，4/1己烷/乙酸乙酯)提供2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.61g，90.6％)，其为粉红色固体：mp 65-68℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14F3NO(M+)269.1027，实测值269.1037。
[055]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.50g，5.57mmol)在20％氢氧化钠水溶液(20mL)中的溶液加热至110℃18小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(50mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩得到1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1.19g，98％)，其为黄色固体：mp 185-186℃；EI-HRMSm/e计算值C13H15NO2(M+)217.1103，实测值217.1110。
[056]将冷却至0℃的三苯膦(628mg，2.39mmo1)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(425mg，2.39mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后用1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(400mg，1.84mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(424mg，4.23mmol)处理反应，并在25℃下搅拌16小时。这时，混合物在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(40mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×40mL)和饱和氯化钠水溶液(1×40mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(229mg，41.5％)，其为棕褐色固体：mp 215-217℃；EI-HRMS m/e计算值C16H17N3OS(M+)363.0041，实测值363.0034。
实施例2 1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[057]将冷却至0℃的6-三氟甲基-1H-吲哚(2.0g，10.80mmol)在四氢呋喃(10mL)中溶液用三氟乙酸酐(2.29mL，16.20mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时然后使其升温到25℃搅拌16小时。这时，将反应物倒入水(150mL)中并在25℃搅拌5分钟。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤(200mL)，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(2.95g，97％)，其为白色固体：mp 250-251℃；EI-HRMS m/e计算值C11H5F6NO(M+)281.0275，实测值281.0266。
[058]将2，2，2-三氟-1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.0g，3.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(1.22g，8.89mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.53mL，5.34mmol)处理。将反应在65℃下加热4小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(1×25mL)，水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层。通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩有机层得到2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(850mg，74％)，其为浅橙色固体：mp92-93℃；EI-HRMS m/e计算值C14H11F6NO(M+)323.0745，实测值323.0739。
[059]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(800mg，2.48mmol)在20％氢氧化钠水溶液(12mL)中的溶液加热至110℃3小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(50mL)处理。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩得到1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸(704mg，99％)，其为黄色固体：mp177-178℃；EI-HRS m/e计算值C13H12F3NO2(M+)271.0820，实测值271.0807。
[060]将冷却至0℃的三苯膦(377mg，1.44mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(256mg，1.44mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸(300mg，1.11mmol)处理。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(255mg，2.54mmol)处理反应，并在25℃下搅拌24小时。这时，混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，二乙醚)得到1-异丙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(43mg，11％)，其为浅粉色固体：mp 246-247℃；EI-HRMS m/e计算值C16H14F3N3OS(M+)353.0810，实测值353.0801。
实施例3 1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[061]将冷却至0℃的6-硝基-1H-吲哚(1.0g，6.17mmol)在四氢呋喃(5mL)中溶液用三氟乙酸酐(1.31mL，9.25mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时然后使其升温到25℃搅拌16小时。这时，将反应液倒入水(100ml)中25℃搅拌5分钟。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤(100mL)，并在真空下干燥。将固体在25℃下重新溶解于四氢呋喃(8mL)，用三氟乙酸酐(1mL，7.08mmol)处理得到的溶液，25℃搅拌1小时。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(646mg，40％)，其为黄色固体：mp263-265℃；EI-HRMS m/e计算值C10H5F3N2O3(M+)258.0252，实测值258.0253。
[062]将2，2，2-三氟-1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.0g，3.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(1.34g，9.68mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物10分钟，然后用2-碘代丙烷(0.58mL，5.81mmol)处理。将反应在65℃下加热3小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(25mL)处理混合液。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩得到2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(581mg，98％)，其为黄色固体：mp 143-145℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14F3NO(M+)269.1027，实测值269.1037。
[063]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(525mg，1.75mmol)在20％氢氧化钠水溶液(10mL)中的溶液加热至110℃2小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(25mL)处理。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩得到1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸(436mg，99％)，其为黄色固体：mp 242-243℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12N2O4(M+)248.0797，实测值248.0796。
[064]用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟-磷酸盐(463mg，1.05mmol)处理25℃的1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.81mmol)在二氯甲烷(4mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.85mmol)中的溶液。将反应在25℃下搅拌20分钟。这时，用2-氨基噻唑(186mg，1.85mmol)处理反应，并在25℃下搅拌24小时。这时，反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的固体溶解于己烷/乙酸乙酯为1/1的热溶液，然后过滤。滤液在冰箱中冷却1小时。这时，过滤收集得到的固体。真空浓缩滤液。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-硝基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(13mg，4.9％)，其为黄色固体：mp 236-239℃；EI-HRMS m/e计算值C15H14N4O3S(M+)330.0786，实测值330.0792。
实施例46-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[065]将冷却至0℃的6-甲氧基-1H-吲哚(927mg，6.30mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.33mL，9.45mmol)处理，之后再加入四氢呋喃(3mL)。将反应在0℃下搅拌30分钟。这时，将反应液倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.56g，94.5％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C11H8F3NO2(M+)243.0507，实测值243.0515。
[066]将2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.0g，4.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(1.42mg，10.28mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后用2-碘代丙烷(0.62mL，6.17mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(25mL)处理混合液，振摇，分离。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)获得2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(99mg，85％)，其为黄色固体：mp 58-60℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14F3NO2(M+)285.0977，实测值285.0974。
[067]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(950mg，3.33mmol)在20％氢氧化钠水溶液(12mL)中的溶液加热至105℃18小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(35mL)处理。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。过滤收集得到的固体，用石油醚洗涤，真空干燥得到1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(553mg，71％)，其为橙色针状结晶：mp 162-163℃；EI-HRMS m/e计算值C13H15NO3(M+)233.1052，实测值233.1056。
[068]将冷却至0℃的三苯膦(219mg，0.84mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(149mg，0.84mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.64mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(148mg，1.48mmol)处理反应，并在25℃下搅拌24小时。这时，混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(101mg，50％)，其为棕色固体：mp 182-185℃；EI-HRMS m/e计算值C16H17N3O2S(M+)315.1041，实测值315.1039。
[069]将1.0M三溴化硼在二氯甲烷(2.70mL，2.70mmol)中的25℃溶液用1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(85mg，0.27mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液处理。将反应在25℃下搅拌1小时。这时，将反应冷却至0℃，然后用20％氢氧化铵水溶液(3mL)处理。将反应混合液在0℃搅拌15分钟。这时，通过过滤收集得到的沉淀，得到(6-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(31.9mg，39％)，其为黄色固体：mp 239-241℃；EI-HRMS m/e计算值C15H15N3O2S(M+)315.1041，实测值315.1039。
实施例5 1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[070]将冷却至0℃的6-甲氧基-1H-吲哚(927mg，6.30mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.33mL，9.45mmol)处理，之后再加入四氢呋喃(3mL)。将反应在0℃下搅拌30分钟。这时，将反应液倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.56g，94.5％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C11H8F3NO2(M+)243.0507，实测值243.0515。
[071]将2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.0g，4.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(1.42mg，10.28mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后用2-碘代丙烷(0.62mL，6.17mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(25mL)处理混合液，振摇，分离。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)获得2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(99mg，85％)，其为黄色固体：mp 58-60℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14F3NO2(M+)285.0977，实测值285.0974。
[072]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(950mg，3.33mmol)在20％氢氧化钠水溶液(12mL)中的溶液加热至105℃18小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(35mL)处理。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。过滤收集得到的固体，用石油醚洗涤，真空干燥得到1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(553mg，71％)，其为橙色针状结晶：mp 162-163℃；EI-HRMS m/e计算值C13H15NO3(M+)233.1052，实测值233.1056。
[073]将冷却至0℃的三苯膦(219mg，0.84mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(149mg，0.84mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.64mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(148mg，1.48mmol)处理反应，并在25℃下搅拌24小时。这时，混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(101mg，50％)，其为棕色固体：mp 182-185℃；EI-HRMS m/e计算值C16H17N3O2S(M+)315.1041，实测值315.1039。
实施例6 1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[074]将氢化钾在矿物油中的混合物(35wt.％，3.04g，26.52mmol)在四氢呋喃(53mL)中冷却到0℃，然后用6-溴-1H-吲哚(5.20g，26.52mmol)在四氢呋喃(53mL)中的溶液处理。将反应在0℃下搅拌30分钟。这时，将反应冷却到-78℃，用1.7M叔-丁基锂在戊烷(31.2mL，53.04mmol)中的溶液处理。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。这时，将反应中加入二甲二硫(4.78mL，53.04mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。然后将反应升温到25℃，在此温度下搅拌18小时。然后加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到6-甲硫烷基-1H-吲哚(2.3g，53％)，其为灰白色固体mp 88-90℃；EI-HRMS m/e计算值C9H9NS(M+)163.0456，实测值163.0457。
[075]将冷却至0℃的6-甲硫烷基-1H-吲哚(1.30g，7.96mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.69mL，11.94mmol)处理，之后再加入四氢呋喃(5mL)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃。这时，将反应液倒入水(50mL)中，在25℃下搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，在真空下干燥。由于存在约10％未反应的6-甲硫烷基-1H-吲哚，将得到的固体悬浮于四氢呋喃(5mL)，再次用三氟乙酸酐(1.12mL，7.96mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌2天。这时，过滤收集得到的固体，用石油醚洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.03g，50％)，其为黄色固体：mp 237-239℃；EI-HRMS m/e计算值C11H8F3NOS(M+)259.0279，实测值259.0270。
[076]将2，2，2-三氟-1-(6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(200mg，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(160mg，1.16mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.11mL，1.16mmol)处理。将反应在25℃下搅拌18小时，然后加热到60℃保持2小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将各层分离。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取水层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(216mg，93％)，其为灰白色固体：mp 67-69℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14F3NOS(M+)301.0748，实测值301.0740。
[077]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(200mg，0.77mmol)在四氢呋喃(1mL)中的25℃溶液用20％氢氧化钠水溶液(2mL)处理。将混合物加热到100℃保持24小时。这时，将反应冷却到25℃，在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液处理溶液。振摇各层，分离。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸(126mg，77％)，其为白色固体：mp 132-133℃；EI-HRMS m/e计算值C13H15NO2S(M+)249.0823，实测值249.0819。
[078]用N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.54mmol)处理25℃的1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸(275mg，1.10mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(585mg，1.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌30分钟。这时，用2-氨基噻唑(254mg，2.54mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，反应在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。振摇并分离层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)，水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(155mg，42％)，其为浅黄色固体：mp 172-176℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H17N3OS2(M+Na)+354.0705，实测值354.0709。
实施例7 1-异丙基-6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[079]将氢化钾在矿物油中的混合物(35wt.％，3.04g，26.52mmol)在四氢呋喃(53mL)中冷却到0℃，然后用6-溴-1H-吲哚(5.20g，26.52mmol)在四氢呋喃(53mL)中的溶液处理。将反应在0℃下搅拌30分钟。这时，将反应冷却到-78℃，用1.7M叔-丁基锂在戊烷(31.2mL，53.04mmol)中的溶液处理。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。这时，将反应中加入二甲二硫(4.78mL，53.04mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。然后将反应升温到25℃，在此温度下搅拌18小时。然后加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，9∶1己烷/乙酸乙酯)得到6-甲硫烷基-1H-吲哚(2.3g，53％)，其为灰白色固体mp 88-90℃；EI-HRMS m/e计算值C9H9NS(M+)163.0456，实测值163.0457。
[080]将冷却至0℃的6-甲硫烷基-1H-吲哚(1.30g，7.96mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.69mL，11.94mmol)处理，之后再加入四氢呋喃(5mL)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃。这时，将反应液倒入水(50mL)中，在25℃下搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，在真空下干燥。由于存在约10％未反应的6-甲硫烷基-1H-吲哚，将得到的固体悬浮于四氢呋喃(5mL)，再次用三氟乙酸酐(1.12mL，7.96mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌2天。这时，过滤收集得到的固体，用石油醚洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.03g，50％)，其为黄色固体：mp 237-239℃；EI-HRMS m/e计算值C11H8F3NOS(M+)259.0279，实测值259.0270。
[081]将2，2，2-三氟-1-(6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(200mg，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(160mg，1.16mmol)处理。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.11mL，1.16mmol)处理。将反应在25℃下搅拌18小时，然后加热到60℃保持2小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将各层分离。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取水层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(216mg，93％)，其为灰白色固体：mp 67-69℃；(ES)+-HRMSm/e计算值C14H14F3NOS(M+)301.0748，实测值301.0740。
[082]将2，2，2-三氟-1-(1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(200mg，0.77mmol)在四氢呋喃(1mL)中的25℃溶液用20％氢氧化钠水溶液(2mL)处理。将混合物加热到100℃保持24小时。这时，将反应冷却到25℃，在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液处理溶液。振摇各层，分离。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸(126mg，77％)，其为白色固体：mp 132-133℃；EI-HRMS m/e计算值C13H15NO2S(M+)249.0823，实测值249.0819。
[083]用N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.54mmol)处理25℃的1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸(275mg，1.10mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(585mg，1.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌30分钟。这时，用2-氨基噻唑(254mg，2.54mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，反应在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(25mL)处理。振摇并分离层。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)，水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(155mg，42％)，其为浅黄色固体：mp 172-176℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H17N3OS2(M+Na)+354.0705，实测值354.0709。
[084]将1-异丙基-6-甲硫烷基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(55mg，0.17mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的25℃溶液用甲酸(0.03mL)处理。将反应液冷却到0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(94mg，0.83mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温到25℃，在此温度下搅拌2小时。这时，重新将反应冷却到0℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，然后乙酸乙酯(1×50mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物用3/1乙酸乙酯/己烷处理。通过过滤收集得到的沉淀并在真空下干燥获得1-异丙基-6-甲磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(33mg，55％)，其为白色固体：mp247-249℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H17N3O3S2(M+H)+364.0784，实测值364.0788。
实施例8 6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[085]将冷却至0℃的6-氟-1H-吲哚(1.0g，7.40mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用三氟乙酸酐(1.57mL，11.10mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时，然后升温到25℃搅拌2小时。这时，通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(330mg，19.3％)，其为白色固体：mp 234-235℃；EI-HRMS m/e计算值C10H5F4NO(M+)231.0307，实测值231.0307。
[086]将2，2，2-三氟-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.63g，7.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(2.44g，17.63mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物15分钟。这时，用2-碘代丙烷(1.06mL，10.58mmol)处理反应。将反应在65℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)得到2，2，2-三氟-1-(6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.74g，90％)，其为黄色固体：mp 67-69℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11F4NO(M+)273.0776，实测值273.0780。
[087]将2，2，2-三氟-1-(6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.65g，6.04mmol)在20％氢氧化钠水溶液(25mL)中的溶液在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(50mL)处理。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩得到6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(1.29g，96％)，其为黄色固体：mp 177-180℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12FNO2(M+)221.0852，实测值221.0850。
[088]将冷却至0℃的三苯膦(771mg，2.94mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(523mg，2.94mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(500mg，2.26mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15分钟。然后用2-氨基噻唑(521mg，5.20mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，混合物在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(50mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(160mg，23％)，其为粉色固体：mp 203-204℃；EI-HRMS m/e计算值C15H14FN3OS(M+)303.0842，实测值303.0844。
实施例9 6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[089]将冷却至0℃的6-溴-1H-吲哚(2.0g，10.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用三氟乙酸酐(2.16mL，15.30mmol)处理。将反应在0℃下搅拌1小时，然后升温到25℃搅拌2小时。这时，通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥获得2，2，2-三氟-1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酮(1.79g，60％)，其为白色固体：mp 258-260℃；EI-HRMS m/e计算值C10H5BrF3NO(M+)290.9511，实测值290.9511。
[090]将2，2，2-三氟-1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酮(3.0g，10.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中25℃下的溶液用碳酸钾(3.54g，25.68mmol)处理。在25℃下搅拌得到的混合物15分钟，然后用2-碘代丙烷(1.54mL，15.41mmol)处理反应。将反应在65℃下加热18小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)得到2，2，2-三氟-1-(6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(3.38g，99％)，其为粉红色固体：mp 77-79℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11BrF3NO(M+)332.9976，实测值332.9975。
[091]将2，2，2-三氟-1-(6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(3.30g，9.88mmol)在20％氢氧化钠水溶液(35mL)中的溶液在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，然后用1N盐酸水溶液(60mL)处理。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩得到6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(2.63g，94％)，其为黄色固体：mp 207-209℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12BrNO2(M+)281.0051，实测值281.0047。
[092]将冷却至0℃的三苯膦(2.42mg，9.22mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1.64mg，9.22mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(2.0g，7.09mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌15分钟。然后用2-氨基噻唑(1.63g，16.31mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，混合物在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配，并用1N盐酸水溶液(100mL)处理。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)，水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(300mg，11.6％)，其为白色固体：mp 205-207℃；EI-HRMS m/e计算值C15H14BrN3OS(M+)363.0041，实测值363.0034。
实施例10 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[093]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[094]将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[095]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的溶液在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[096]将冷却至0℃的三苯膦(179mg，0.68mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(122mg，0.68mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(125mg，0.53mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(121mg，1.21mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。分离有机层，然后用1N盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)和饱和氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(62mg，37％)，其为粉红色固体：mp 202-204℃；EI-HRMS m/e计算值C17H16ClN3OS(M+)319.0546，实测值319.0547。
实施例11 6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[097]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[098]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和碘代乙烷(0.14mL，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在60℃下加热16小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(6mL)处理混合物，振摇，并分离。在真空下浓缩有机层，得到黄色固体。然后用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的固体，并在115℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(25mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(250mg，92％)，其为淡黄色固体：mp 225-227℃；EI-HRMS m/e计算值C11H10ClNO2(M+)223.0400，实测值223.0400。
[099]将6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(240mg，1.07mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.14mL，1.61mmol)处理。在0℃下搅拌反应15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，在真空下浓缩反应。将残渣溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后将该混合物加入到2-氨基噻唑(214mg，2.14mmol)和三乙胺(0.30mL，2.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中。在25℃下搅拌该混合物16小时。这时，反应在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。然后用1N盐酸水溶液(15mL)处理该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。从乙酸乙酯中重结晶，得到6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(27mg，8％)，其为淡黄色固体：mp 234-236℃；EI-HRMS m/e计算值C14H12ClN3OS(M+)305.0390，实测值305.0383。
实施例12 6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0100]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0101]将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(200mg，0.81mmol)和碳酸钾(214mg，2.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。这时，用1-碘代丙烷(0.12mL，1.21mmol)处理反应，并在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至25℃，然后在真空下浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到橙色固体状的1-(6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(277.1mg)，其不经过进一步纯化或鉴定而使用。
[0102]将1-(6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(277.1mg，0.81mmol)在20％氢氧化钠水溶液(2.7mL)中的混合物加热回流17小时。这时，将反应冷却至25℃，在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，并用二乙醚(1×50mL)萃取。用浓盐酸将水层酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(1×75mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸(141.4mg，74％)，其为奶油色固体：mp 179-180℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0556，实测值237.0558。
[0103]将冷却至0℃的三苯膦(172mg，0.66mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(117mg，0.66mmol)处理。将反应在0℃下搅拌10分钟。这时，用6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸(120mg，0.50mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(126mg，1.26mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)提供淡粉红色固体，将其用3/1乙酸乙酯/己烷溶液调成浆。通过过滤收集固体，得到6-氯-1-丙基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(47mg，29％)，其为白色固体：mp 175-176℃；EI-HRMS m/e计算值C15H14ClN3O(M+)319.0546，实测值319.0540。
实施例13 1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0104]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0105]将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(200mg，0.81mmol)和碳酸钾(214mg，2.02mmol)在，N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。这时，用1-碘代丁烷(0.14mL，1.21mmol)处理反应，并在60℃下加热5小时。这时，将反应混合物冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到橙色油状的1-(1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(283.7mg)，其不经过进一步纯化或鉴定而使用。
[0106]将1-(1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(283.7mg，0.81mmol)在20％氢氧化钠水溶液(2.7mL)中的混合物加热回流17小时。这时，将反应冷却至25℃，并用水(75mL)稀释。用二乙醚(1×50mL)萃取该混合物。用浓盐酸将水层酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(1×75mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸(141.4mg，69.6％)，其为淡橙色固体：mp 149-151℃；EI-HRMS m/e计算值C13H14ClNO2(M+)251.0713，实测值251.0721。
[0107]将冷却至0℃的三苯膦(176mg，0.67mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(119mg，0.67mmol)处理。将反应在0℃下搅拌10分钟。这时，用1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸(130mg，0.52mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(129mg，1.29mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)提供淡粉红色固体，将其用3/1乙酸乙酯/己烷溶液调成浆。通过过滤收集固体，得到1-丁基-6-氯-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(45mg，26％)，其为白色固体：mp 168-169℃；EI-HRMS m/e计算值C16H16ClN3OS(M+)333.0702，实测值333.0699。
实施例14 6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0108]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52 g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0109]将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(200mg，0.81mmol)和碳酸钾(214mg，2.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。这时，用1-溴-2-甲基丙烷(0.13mL，1.21mmol)处理反应，并在60℃下加热5小时。这时，将反应混合物冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到暗黄色固体状的1-(6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(282.7mg)，其不经过进一步纯化或鉴定而使用。
[0110]将1-(6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(282.7mg，0.81mmol)在20％氢氧化钠水溶液(2.7mL)中的混合物加热回流17小时。这时，将反应冷却至25℃，并用水(75mL)稀释。用二乙醚(1×50mL)萃取该混合物。用浓盐酸将水层酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(1×75mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸(161.4mg，79％)，其为奶油色固体：mp 205-206℃；EI-HRMSm/e计算值C13H14ClNO2(M+)251.0713，实测值251.0713。
[0111]将冷却至0℃的三苯膦(196mg，0.75mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(133mg，0.75mmol)处理。将反应在0℃下搅拌10分钟。这时，用6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸(145mg，0.58mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(144mg，1.44mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)提供粉红色固体，将其用3/1乙酸乙酯/己烷溶液(3.0mL)调成浆。通过过滤收集固体，得到6-氯-1-异丁基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(57mg，29％)，其为淡粉红色固体：mp200-202℃；EI-HRMS m/e计算值C16H16ClN3OS(M+)333.0702，实测值333.0707。
实施例15 6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0112]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0113]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21 mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和1-溴戊烷(0.23mL，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在60℃下加热16小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(6mL)处理该混合物，振摇，并分离。在真空下浓缩有机层，得到黄色固体。然后用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的固体，并在115℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(25mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸(315mg，98％)，其为黄色固体：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e计算值C14H16ClNO2(M+)265.0870，实测值265.0865。
[0114]将冷却至0℃的三苯膦(355mg，1.35mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(240mg，1.35mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸(300mg，1.13mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1小时。然后用2-氨基噻唑(283 mg，2.83 mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，2/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(101mg，25％)，其为粉红色固体：mp 139-141℃；EI-HRMS m/e计算值C17H18ClN3OS(M+)347.0859，实测值347.0859。
实施例16 6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0112]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0116]将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(200mg，0.81mmol)和碳酸钾(214mg，2.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。这时，用1-溴-3-甲基丁烷(0.15mL，1.21mmol)处理反应，并在60℃下加热5小时。这时，将反应混合物冷却至25℃，并在真空下浓缩。残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到暗黄色固体状的1-[6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(284.9mg)，其不经过进一步纯化或鉴定而使用。
[0117]将1-[6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(284.9mg，0.81mmol)在20％氢氧化钠水溶液(2.7mL)中的混合物加热回流17小时。这时，将反应冷却至25℃，并用水(75mL)稀释。用二乙醚(1×50mL)萃取该混合物。用浓盐酸将水层酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(1×75mL)萃取。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸(149.3mg，69.5％)，其为淡橙色固体：mp 53-55℃；EI-HRMS m/e计算值C14H16ClNO2(M+)265.0870，实测值265.0860。
[0118]将冷却至0℃的三苯膦(180mg，0.69mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(122mg，0.69mmol)处理。将反应在0℃下搅拌10分钟。这时，用6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸(140mg，0.53mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(132mg，1.32mmol)处理反应，并在25℃下搅拌3天。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理该混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机层。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)提供粉红色固体，将其用3/1乙酸乙酯/己烷溶液(3mL)调成浆。通过过滤收集固体，得到6-氯-1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(58mg，31％)，其为白色固体：mp179-180℃；EI-HRMS m/e计算值C17H18ClN3OS(M+)347.0859，实测值347.0864。
实施例17 6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0119]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0120]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和(溴甲基)-环丙烷(0.18mL，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在60℃下加热16小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(5mL)处理该混合物，振摇，并分离。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩得到黄色油。用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的油，并在110℃下加热2天。这时，将反应冷却至25℃，并在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(30mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(287mg，95％)，其为浅黄色固体：mp 219-220℃；EI-HRMS m/e计算值C13H12ClNO2(M+)249.0556，实测值249.0558。
[0121]将冷却至0℃的三苯膦(315mg，1.20mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(214mg，1.20mmol)处理。将反应在0℃下搅拌20分钟。这时，用6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(250mg，1.00mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌45分钟。然后用2-氨基噻唑(250mg，2.50mmol)处理反应，并在25℃下搅拌24小时。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(10mL)处理混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到黄色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并用1N氢氧化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-环丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(25mg，8％)，其为黄色固体：mp 185-187℃；EI-HRMS m/e计算值C16H14ClN3OS(M+)33 1.0542，实测值331.0542。
实施例18 6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0122]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0123]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和(溴甲基)-环丁烷(0.21mL，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在60℃下加热16小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(6mL)处理该混合物，振摇，并分离。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩得到黄色油。用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的油，并在115℃下加热24小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(30mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(318mg，99％)，其为黄色固体：mp 191-193℃；EI-HRMS m/e计算值C14H14ClNO2(M+)263.0713，实测值263.0715。
[0124]将冷却至0℃的三苯膦(358mg，1.37mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(243mg，1.37mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(300mg，1.14mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌1小时。然后用2-氨基噻唑(285mg，2.85mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(15mL)处理该混合物，振摇，并分离。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)和饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到黄色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并用1N氢氧化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(85mg，21％)，其为黄色固体：mp 169-173℃；EI-HRMS m/e计算值C17H16ClN3OS(M+)345.0703，实测值345.0700。
实施例19 6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0125]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0126]将三苯膦(28.80g，109.8mmol)和咪唑(14.9g，219.6mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液冷却至0℃，然后用碘(27.87g，109.8mmol)缓慢处理。然后用环戊基甲醇(10.00g，99.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴处理反应混合物。将得到的反应混合物升温到25℃，在该温度下搅拌4小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并进一步用二氯甲烷(3×20mL)萃取反应混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空、25℃下浓缩。用戊烷(4×50mL)洗涤得到的固体，并通过硅胶塞过滤。在真空、25℃下浓缩滤液，得到碘代甲基环戊烷(18.48g，88％)，其为无色澄清液体：EI-HRMS m/e计算值C6H11I(M+)209.9906，实测值209.9911。
[0127]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和碘代甲基环戊烷(383mg，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在60℃下加热6小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(15mL)处理该混合物，振摇，并分离。在真空下浓缩得到橙色油。用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的油，并在110℃下加热40小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(20mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(331mg，98％)，其为黄橙色固体：mp 181-184℃；EI-HRMS m/e计算值C15H16ClNO2(M+)277.0870，实测值277.0873。
[0128]将冷却至0℃的三苯膦(300mg，1.08mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(231mg，1.30mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(300mg，1.08mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(270mg，2.70mmol)处理反应，并在25℃下搅拌20小时。这时，反应在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(10mL)处理该混合物，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到粉红色泡沫。将该泡沫从3/1己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到6-氯-1-环戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(87mg，22％)，其为粉红色固体：mp 117-119℃；EI-HRMS m/e计算值C18H18ClN3OS(M+)359.0859，实测值359.0854。
实施例20 6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺
[0129]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0130]将在密封反应容器中的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(300mg，1.21mmol)、碳酸钾(419mg，3.03mmol)和溴甲基环己烷(0.25mL，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在60℃下加热6小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(15mL)处理该混合物，振摇，并分离。在真空下浓缩得到橙色油。用20％氢氧化钠水溶液(7mL)处理得到的油，并在110℃下加热40小时。这时，将反应冷却至25℃，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(20mL)处理该溶液，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，提供黄色固体。将得到的固体在3/1乙酸乙酯/己烷溶液中调成浆5分钟。通过过滤收集固体，得到6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(247mg，70％)，其为淡黄色固体：mp 170-172℃；EI-HRMS m/e计算值C16H18ClNO2(M+)291.1026，实测值291.1026。
[0131]将冷却至0℃的三苯膦(240mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(176mg，0.99mmol)处理。将反应在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸(240mg，0.82mmol)处理反应。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(206mg，2.06mmol)处理反应，并在25℃下搅拌20小时。这时，反应在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用10％盐酸水溶液(10mL)处理该混合物，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到粉红色泡沫。将该泡沫从3/1己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到6-氯-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基酰胺(48mg，16％)，其为淡粉红色固体：mp 181-183℃；EI-HRMS m/e计算值C19H20ClN3OS(M+)373.1016，实测值373.1024。
实施例21 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺
[0132]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0133]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将该混合物在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0134]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0135]将6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)在甲苯(3mL)中25℃下的溶液用草酰氯(0.09mL，1.10mmol)处理。将反应在25℃下搅拌2小时，然后用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。然后在25℃下搅拌反应1小时。这时，在真空下浓缩反应。将残渣溶解在甲苯(2mL)中，并用[1，3，4]噻二唑-2-基胺(128mg，1.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液处理。在25℃下搅拌混合物3小时。这时，将反应在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。用1N盐酸水溶液(10mL)处理该混合物，振摇，并分离。用饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到白色固体。将该固体溶解在1/1己烷/7酸乙酯溶液中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺(12mg，6％)，其为白色固体：mp274-275℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C14H13ClN4OS(M+H)+321.0572，实测值321.0575。
实施例22 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
[0136]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0137]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将该混合物在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0138]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0139]将冷却至0℃的三苯膦(251mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌5分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用5-甲基-噻唑-2-基胺(166mg，1.45mmol)处理反应，并在25℃下搅拌2天。这时，用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释反应。用1N盐酸水溶液(5mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(120mg，57％)，其为粉红色固体：mp 216-219℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H16ClN3OS(M+)333.0703，实测值333.0708。
实施例23 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
[0140]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0141]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1 H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0142]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0143]将冷却至0℃的三苯膦(251mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌5分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmo1)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用4-甲基-噻唑-2-基胺(166mg，1.45mmo1)处理反应，并在25℃下搅拌2天。这时，用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释反应，并用1N盐酸水溶液(10mL)处理。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和饱和氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(50mg，24％)，其为黄色固体：mp 201-203℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C16H16ClN3OS(M+)333.0703，实测值333.0704。
实施例24 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺
[0144]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmo1)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0145]用碳酸钾(698mg，5.05mmo1)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmo1)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0146]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0147]将冷却至0℃的三苯膦(251mg，0.82mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用5-氯-噻唑-2-基胺(248mg，1.45mmol)处理反应，并在25℃下搅拌30分钟。然后用N，N-二异丙基乙基胺(0.22mL，1.26mmol)处理反应，并在25℃下搅拌2天。这时，用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应。用1N盐酸水溶液(10mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺(30mg，13％)，其为粉红色固体：mp 252-253℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C15H13Cl2N3OS(M+H)+354.0229，实测值354.0233。
实施例25 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺
[0148]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0149]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0150]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0151]将冷却至0℃的三苯膦(251mg，0.82mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用5-溴-噻唑-2-基胺(377mg，1.45mmol)处理反应，并在25℃下搅拌30分钟。然后用N，N-二异丙基乙基胺(0.22mL，1.26mmol)处理反应，并在25℃下搅拌2天。这时，用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应。用1N盐酸水溶液(10mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺(33mg，13％)，其为黄色固体：mp 240-242℃；(ES)+-HRMSm/e计算值C15H13BrClN3OS(M+H)+397.9724，实测值397.9730。
实施例26 {2-[(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
[0152]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0153]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0154]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0155]将冷却至0℃的三苯膦(182mg，0.69mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(124mg，0.69mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(294mg，1.58mmol)处理反应，并在25℃下搅拌16小时。这时，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应。用1N盐酸水溶液(10mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到{2-[(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(62mg，24％)，其为橙色泡沫：mp 65-75℃(ES)+-HRMS m/e计算值C19H20ClN3O3S(M+H)+406.0987，实测值406.0986。
实施例27 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺
[0156]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0157]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0158]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0159]将冷却至0℃的三苯膦(251mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(150mg，0.63mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(239mg，1.45mmol)处理反应，并在25℃下搅拌30分钟。然后用N，N-二异丙基乙基胺(0.22mL，1.26mmol)处理反应，并在25℃下搅拌2天。这时，用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应。用1N盐酸水溶液(10mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，1/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺(483mg，83％)，其为黄色固体：mp 149-150℃；(ES)+-HRMS m/e计算值C17H16ClN3O(M+Na)+336.0874，实测值336.0876。
实施例28 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
[0160]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0161]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0162]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0163]将冷却至0℃的三苯膦(243mg，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.92mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.84mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基-5-甲基吡啶(227mg，2.10mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(53mg，19％)，其为淡黄色固体：mp 132-134℃；EI-HRMS m/e计算值C18H18ClN3O(M+)327.1138，实测值327.1135。
实施例29 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺
[0164]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；E-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0165]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0166]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0167]将冷却至0℃的三苯膦(243mg，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.92mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.84mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(340mg，2.10mmol)处理反应，并在25℃下搅拌18小时。这时，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺(53mg，19％)，其为淡黄色固体：mp 179-181℃；EI-HRMS m/e计算值C18H15ClF3N3O(M+)381.0856，实测值381.0851。
实施例30 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺
[0168]将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0169]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0170]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64 mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0171]将冷却至0℃的三苯膦(243mg，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.92mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.84mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基-5-氯吡啶(270mg，2.10mmol)处理反应，并在25℃下搅拌40小时。这时，用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释反应。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，5/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(84mg，29％)，其为淡黄色固体：mp 131-134℃；EI-HRMS m/e计算值C17H15Cl2N3O(M+)347.0592，实测值347.0594。
实施例31 6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺
[0172将冷却至0℃的6-氯-1H-吲哚(1.0g，6.60mmol)在四氢呋喃中的溶液用三氟乙酸酐处理。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃，在该温度下搅拌1小时。这时，将反应倒入水(75mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，获得1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.52g，93％)，其为灰白色固体：mp 256-258℃；EI-HRMS m/e计算值C10H15ClF3NO(M+)247.0012，实测值247.0006。
[0173]用碳酸钾(698mg，5.05mmol)处理1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应15分钟，然后用2-碘代丙烷(0.30mL，3.03mmol)处理。将反应在65℃下加热20小时。这时，将反应冷却至25℃，用水(5mL)淬灭，然后在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)处理混合物，振摇，并分离。然后通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(483mg，83％)，其为淡粉红色固体：mp 94-96℃；EI-HRMS m/e计算值C13H11ClF3NO(M+)289.0481，实测值289.0482。
[0173]将1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，1.64mmol)在20％氢氧化钠水溶液中的混合物在110℃加热18小时。这时，将反应冷却到25℃，并用1N盐酸水溶液处理。用乙酸乙酯(1×50mL)萃取该溶液。通过硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(385mg，99％)，其为黄色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值C12H12ClNO2(M+)237.0056，实测值237.0554。
[0175]将冷却至0℃的三苯膦(243mg，0.92mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(165mg，0.92mmol)处理。将该溶液在0℃下搅拌15分钟。这时，用6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.84mmol)处理反应。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后用2-氨基-5-溴吡啶(363mg，2.10mmol)处理反应，并在25℃下搅拌10天。这时，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应。用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)处理该混合物。分离有机层，并用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，3/1己烷/乙酸乙酯)得到6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺(100mg，30％)，其为灰白色泡沫：mp 57-64℃；EI-HRMS m/e计算值C17H15BrClN3O(M+)391.0087，实测值391.0092。
生物活性实施例：
生物活性实施例A：体外葡糖激酶活性
[0176]葡糖激酶分析草案：通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1 kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。
反应路线2
[0177]重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
[0178]在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25 mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
[0179]加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性。计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，表示为SC1.5，即激活GK酶50％所需的激活剂刺激浓度。实施例描述的所有化合物都具有低于或等于100μM的SC1.5。
生物活性实施例A的参考文献：
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.Variable effects ofmaturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutationson the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995.
Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990.
盖仑实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
| 成份 | mg/片 |
| 式I化合物 | 10.0-100.0 |
| 乳糖 | 125.0 |
| 玉米淀粉 | 75.0 |
| 滑石 | 4.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 |
盖仑实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
| 成份 | Mg/胶囊 |
| 式I化合物 | 25.0 |
| 乳糖 | 150.0 |
| 玉米淀粉 | 20.0 |
| 滑石 | 5.0 |
Claims (19)
1.式I的化合物或其药用盐：
其中R1为卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，或甲磺酰基；
R2为具有2-5个碳原子的低级烷基或-CH2-R4，其中R4为具有3-6个碳原子的环烷基；和
R3为未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基相连，该五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮；所述单-取代的杂芳环是在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，硝基，氰基，
-(CH2)n-OR5，
其中n为0或1；
R5为氢或低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1为卤素，硝基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基，甲硫基，或甲磺酰基。
3.按照权利要求2的化合物，其中卤素为氟，氯或溴。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1为氯。
5.按照权利要求1的化合物，其中R2为低级烷基。
6.按照权利要求5的化合物，其中R2为乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，n-戊基和异戊基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R2为-CH2-R4，其中R4为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R4为环丁基。
9.按照权利要求1的化合物，其中R3为未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环，其通过环碳原子与所示胺基相连，该五-或六-元杂芳环含有1、2、或3个选自硫或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接的环碳原子相邻的氮，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，或
10.按照权利要求9的化合物，其中所述未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环R3为噻唑基，噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，或吡唑基。
11.按照权利要求10的化合物，其中所述未取代的或单-取代的五-或六-元杂芳环R3为吡啶基或噻唑基。
12.按照权利要求9-11中任何一项的化合物，其中所述五-或六-元杂芳环R3在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，且取代基选自下组的基团：甲基，三氟甲基，氯，溴，或
13.按照权利要求12的化合物，其中R5为低级烷基。
14.按照权利要求12的化合物，其中n为1。
15.按照权利要求9-11中任何一项的化合物，其中所述五-或六-元杂芳环R3为未取代的。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1-15中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.按照权利要求16的药物组合物的制备方法，其包括将按照权利要求1-15中任何一项的式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
18.按照权利要求1-15中任何一项的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
19.按照权利要求1的化合物的制备方法，所述方法包括
a)将式VI化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义；
与式VII化合物偶联
R3-NH2 VII
其中R3如权利要求1所定义；
b)氧化其中R1为甲硫基的式I化合物至R1为甲基亚磺酰基的式I化合物；
c)氧化其中R1为甲硫基的式I化合物至R1为甲磺酰基的式I化合物；
或
d)将其中R1为保护的氨基或保护的羟基的式I化合物脱保护，以获得其中R1为氨基或羟基的式I化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41573702P | 2002-10-03 | 2002-10-03 | |
| US60/415,737 | 2002-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1688574A CN1688574A (zh) | 2005-10-26 |
| CN100348596C true CN100348596C (zh) | 2007-11-14 |
Family
ID=32069904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038236796A Expired - Fee Related CN100348596C (zh) | 2002-10-03 | 2003-09-26 | 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚－3－甲酰胺 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6881844B2 (zh) |
| EP (1) | EP1549638B1 (zh) |
| JP (1) | JP4390704B2 (zh) |
| KR (1) | KR100646486B1 (zh) |
| CN (1) | CN100348596C (zh) |
| AR (1) | AR041467A1 (zh) |
| AT (1) | ATE374768T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003270285B2 (zh) |
| BR (1) | BR0315047A (zh) |
| CA (1) | CA2499329C (zh) |
| DE (1) | DE60316709T2 (zh) |
| DK (1) | DK1549638T3 (zh) |
| ES (1) | ES2293005T3 (zh) |
| HK (1) | HK1083098A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20050287A2 (zh) |
| MX (1) | MXPA05003391A (zh) |
| MY (1) | MY136764A (zh) |
| NO (1) | NO20051103L (zh) |
| NZ (1) | NZ538466A (zh) |
| PA (1) | PA8584001A1 (zh) |
| PE (1) | PE20050090A1 (zh) |
| PL (1) | PL375149A1 (zh) |
| PT (1) | PT1549638E (zh) |
| RU (1) | RU2309956C2 (zh) |
| SI (1) | SI1549638T1 (zh) |
| TW (1) | TW200413364A (zh) |
| UY (1) | UY28005A1 (zh) |
| WO (1) | WO2004031179A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200502619B (zh) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| WO2004050645A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-06-17 | Novartis Ag | Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
| GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0226930D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1532980A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Novo Nordisk A/S | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes |
| EP1737870A1 (en) | 2004-04-02 | 2007-01-03 | Novartis AG | Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions |
| JP4700684B2 (ja) | 2004-04-02 | 2011-06-15 | ノバルティス アーゲー | ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体 |
| EP2308839B1 (en) | 2005-04-20 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| JP2009509988A (ja) | 2005-09-29 | 2009-03-12 | サノフィ−アベンティス | フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 |
| GT200600428A (es) * | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
| US7799820B2 (en) | 2005-09-30 | 2010-09-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions |
| GT200600429A (es) * | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
| JP2009013065A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-01-22 | Astellas Pharma Inc | 縮合へテロ環化合物 |
| US20070197532A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-08-23 | Cao Sheldon X | Glucokinase activators |
| US7351706B2 (en) * | 2006-01-05 | 2008-04-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives |
| WO2007104034A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| EP1849785A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Neuropharma, S.A. | N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US8008332B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Substituted indazoles as glucokinase activators |
| KR101444486B1 (ko) | 2006-10-19 | 2014-09-24 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 인돌 화합물 |
| WO2008079787A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| WO2008074694A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Crystallization of glucokinase activators |
| US8173645B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-08 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| EA020332B1 (ru) * | 2007-08-10 | 2014-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Аналоги гетероариламидов |
| BRPI0912802A2 (pt) * | 2008-05-16 | 2015-10-13 | Takeda San Diego Inc | ativadores de glicoquinase |
| WO2010107736A2 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Broad spectrum benzothiophene-nitrothiazolide and other antimicrobials |
| JP2011006366A (ja) | 2009-06-26 | 2011-01-13 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 |
| WO2012040170A2 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating tuberculosis |
| CN103044310B (zh) * | 2013-01-18 | 2015-02-04 | 贵阳医学院 | 二氢吲哚-3-乙酸衍生物、其制备方法以及在药物中的应用 |
| AU2022370641A1 (en) * | 2021-10-20 | 2024-05-09 | Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) | A method for the preparation of indole-3-carboxylic acid derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053534A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de vla-4 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740686B1 (fr) | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
| US6040321A (en) | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| JP5278983B2 (ja) | 1999-11-17 | 2013-09-04 | 塩野義製薬株式会社 | アミド化合物の新規用途 |
| PT1341774E (pt) | 2000-12-06 | 2006-05-31 | Hoffmann La Roche | Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase |
| US6433188B1 (en) | 2000-12-06 | 2002-08-13 | Wendy Lea Corbett | Fused heteroaromatic glucokinase activators |
| US6482951B2 (en) | 2000-12-13 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoindolin-1-one glucokinase activators |
| UA77303C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
-
2003
- 2003-09-26 WO PCT/EP2003/010776 patent/WO2004031179A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-26 ES ES03750648T patent/ES2293005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-26 RU RU2005113719/04A patent/RU2309956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 AU AU2003270285A patent/AU2003270285B2/en not_active Ceased
- 2003-09-26 MX MXPA05003391A patent/MXPA05003391A/es active IP Right Grant
- 2003-09-26 EP EP03750648A patent/EP1549638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-26 JP JP2004540731A patent/JP4390704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-26 PT PT03750648T patent/PT1549638E/pt unknown
- 2003-09-26 SI SI200331008T patent/SI1549638T1/sl unknown
- 2003-09-26 PL PL03375149A patent/PL375149A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-26 KR KR1020057005669A patent/KR100646486B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 CA CA002499329A patent/CA2499329C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-26 BR BR0315047-0A patent/BR0315047A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 DK DK03750648T patent/DK1549638T3/da active
- 2003-09-26 CN CNB038236796A patent/CN100348596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-26 AT AT03750648T patent/ATE374768T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 DE DE60316709T patent/DE60316709T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-26 NZ NZ538466A patent/NZ538466A/en unknown
- 2003-09-30 PA PA20038584001A patent/PA8584001A1/es unknown
- 2003-09-30 TW TW092127030A patent/TW200413364A/zh unknown
- 2003-09-30 US US10/674,481 patent/US6881844B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-30 PE PE2003000988A patent/PE20050090A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-01 MY MYPI20033742A patent/MY136764A/en unknown
- 2003-10-01 UY UY28005A patent/UY28005A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-01 AR ARP030103589A patent/AR041467A1/es unknown
-
2005
- 2005-03-01 NO NO20051103A patent/NO20051103L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 HR HR20050287A patent/HRP20050287A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-19 ZA ZA200502619A patent/ZA200502619B/en unknown
- 2006-04-10 HK HK06104334A patent/HK1083098A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053534A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de vla-4 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100348596C (zh) | 作为葡糖激酶(gk)激活剂的吲哚－3－甲酰胺 | |
| KR100548901B1 (ko) | 치환된 페닐아세트아미드 및 그의 글루코키나제활성화제로서의 용도 | |
| CA2342471C (en) | Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates | |
| RU2249590C2 (ru) | Активаторы изоиндолин-1-он-глюкокиназы | |
| CA2407416C (en) | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators | |
| KR100519826B1 (ko) | 파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제 | |
| WO2021219091A2 (zh) | 喹喔啉酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂 | |
| AU2003242809A1 (en) | Aminoindazole derivatives, preparation method thereof and use of intermediates of said method as medicaments and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP2351745A1 (en) | Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors | |
| MXPA03001275A (es) | Activadores de glucoquinasa de tetrazolil-fenil acetamida. | |
| CN106470973B (zh) | 小分子lfa-1抑制剂 | |
| EP1134213B1 (en) | Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides | |
| CN100469770C (zh) | 5-取代的-吡嗪或吡啶葡糖激酶激活剂 | |
| DE69534574T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Indol-2-carbonyl)-glycinamiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1083098 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1083098 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071114 Termination date: 20120926 |