KR100520651B1 - 이소인돌린-1-온 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

이소인돌린-1-온 글루코키나제 활성화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 II형 당뇨병의 치료에서 인슐린 분비를 증가시키는 이소인돌린-1-온-치환된 프로피온아미드 글루코키나제 활성화제를 제공한다.

Description

이소인돌린-1-온 글루코키나제 활성화제{ISOINDOLIN-1-ONE GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK)는 포유동물에서 발견되는 4개의 헥소키나제 중 하나이다(문헌[Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973] 참조). 헥소키나제는 글루코스 대사의 제 1 단계, 즉, 글루코스가 글루코스-6-포스페이트로 전환되는 반응을 촉진한다. 글루코키나제는 한정된 세포 분포를 가지는데, 주로 췌장의 β-세포 및 간의 실질 세포에서 발견된다. 또한, GK는 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 이들 두 세포 유형에서 글루코스 대사에 대한 속도-조절 효소이다(문헌[Chipkin, S. R., Kelly, K. L. and Ruderman, N. B., Joslin's Diabetes(C. R. Khan and G. C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994] 참조). GK가 반-최대 활성을 나타내는 글루코스의 농도는 약 8mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(1mM 미만)에서 글루코스로 포화된다. 그러므로, GK 경로를 통한 글루코스의 흐름은 혈중 글루코스의 농도가 단식 수준(5mM)에서 탄수화물-포함 식사후 식후 수준(약 10 내지 15mM)으로 증가함에 따라 상승한다(문헌[Printz, R. G., Magnuson, M. A. and Granner, D. K., Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R. E. Olson, D. M. Bier and D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993] 참조). 이러한 발견은 10년 전에 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코스 감지기로 작용한다는 가설에 기여하였다(문헌[Meglasson, M. D. and Matschinsky, F. M., Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984] 참조). 최근에, 유전자변형 동물에 대한 연구에서 GK가 실제로 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 심각한 당뇨병으로 태어난 지 수일 내에 사망하는 반면 GK를 과발현하는 동물은 향상된 글루코스 내성을 갖는다(문헌[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996] 참조). 글루코스 노출이 증가되면 GK에 의해 β-세포에서 증가된 인슐린 분비로 이어지며 간세포에서는 증가된 글리코겐 침착 및 아마도 감소된 글루코스 생성으로 이어진다.
청소년기의 II형 성숙기 개시 당뇨병(type II maturity-onset diabetes of the young, MODY-2)이 GK 유전자에서의 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은 GK가 또한 인간에서 글루코스 감지기로 작용함을 제시한다(문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J., 309, 167-173, 1995] 참조). 인간에서 글루코스 대사 조절에 있어 GK의 중요한 역할을 뒷받침하는 또 다른 증거는 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 동정으로 입증되었다. 이러한 환자는 혈장 인슐린의 부적절하게 상승된 수준과 결부된 금식 저혈당증을 나타낸다(문헌[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med., 338, 226-230, 1998] 참조). II형 당뇨병 환자의 대부분에서 GK 유전자의 돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화시킴으로써 GK 감지기 시스템의 민감도를 증가시키는 화합물은 역시 모든 II형 당뇨병의 특징인 고혈당증의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코스 대사의 흐름을 증가시킬 것이며, 이것은 증가된 인슐린 분비로 이어질 것이다. 이러한 약제는 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
상기 식에서,
A는 치환되지 않은 페닐; 또는 할로로 일치환된 또는 이치환된, 또는 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬 티오 또는 니트로로 일치환된 페닐이고;
R1은 3 내지 9개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고;
R2는 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결되는 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단환식이거나 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-저급 알킬, 하이드록시, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3, -(CH2)n-C(O)-NH-R 3, -C(O)C(O)-OR3 및 -(CH2)n-NHR3(이때, R3은 수소 또는 저급 알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된다.
바람직하게는, R2는 고리 탄소원자에 의해 화학식 I에 나타낸 아민기에 연결되는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이다. 이 고리는 단환식이거나 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있다. 본 발명의 양태에 따라, 질소를 포함하는 헤테로방향족 고리에서 인접 질소는, 고리 탄소원자에 인접한 질소가 N-옥사이드로 전환된 N-옥사이드의 형태일 수 있다. 다른 한편, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 글루코키나제 활성화제는 II형 당뇨병의 치료에서 인슐린 분비를 증가시키는데 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 이 화합물의 용도, 및 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 상세히, 본 발명은 전술한 화학식 I의 아미드, 이 화학식 I의 아미드의 N-옥사이드 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물에서, "*"은 이 화합물에서 비대칭 탄소원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 나타낸 비대칭 탄소원자에서 라세미체로서 존재할 수 있다. 그러나, 아미드가 비대칭 탄소에서 "S" 배열인 "S" 거울상이성질체가 바람직하다. 페닐 고리 A가 저급 알킬 설포닐, 니트로 또는 저급 알킬 티오로 일치환된 경우, 화학식 I에 나타낸 바에서 5 또는 6위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 따라서, A가 니트로로 치환된 페닐인 경우, 이 치환은 5-니트로 페닐 및 6-니트로 페닐 같이 5 또는 6위치인 것이 바람직하다.
화학식 I의 한 양태에서, 전술한 바의 R2 고리는 단일, 또는 단환식(축합되지 않은) 고리이다. R2가 단환식 고리인 경우, 바람직하게는 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘이다. 화학식 I의 다른 양태에서, 전술한 바의 R2 고리는 이환식 고리인 바, 즉, 페닐과 축합된다.
본 출원 전체에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소원자, 특히 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 9원, 바람직하게는 5 내지 8원 사이클로알킬 고리, 예컨대 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다.
본원에 사용된 "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소가 플루오로로 치환되거나 대체된 임의의 저급 알킬기를 의미한다. 이들중에 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이다.
본원에 사용된 "저급 알킬 티오"는 티오기의 황원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 앞에서 정의된 바의 저급 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 "저급 알킬 설포닐"은 설포닐기의 황원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 앞에서 정의된 바의 저급 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 단어 "할로"와 상호교환적으로 사용되며, 달리 언급되지 않으면 4개의 모든 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "N-옥사이드"는 헤테로방향족 고리에서 양으로 하전된 질소에 공유로 결합된 음으로 하전된 산소원자를 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로방향족 고리"는 하나 이상의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황 같은 헤테로원자로 대체된 5 또는 6원 불포화 탄소환식 고리를 의미한다. 헤테로방향족 고리는 단일환이거나, 또는 이환식, 즉 두 고리의 축합에 의해 형성된 고리일 수 있다.
R2로 정의되는 헤테로방향족 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아미드기의 아민에 연결될 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자는 질소이고 연결 고리 탄소원자에 인접한다. 존재하는 경우, 다른 헤테로원자는 황, 산소 또는 질소일 수 있다. R2로 정의된 고리는 단일환일 수 있다. 이러한 헤테로방향족 고리로는, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로방향족 고리는 피리디닐이다. R2로 정의되는 고리는 이환식일 수 있는 바, 즉 자유 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있다. 이러한 고리의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴 등이 있다. R2로 정의되는 고리는 고리 탄소원자를 경유하여 아미드기에 연결되어 화학식 I의 아미드를 형성한다. 아미드 결합을 통해 연결되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 헤테로방향족 고리의 고리 탄소원자는 임의의 치환기를 포함할 수 없다. R2가 치환되지 않거나 일치환된 5원 헤테로방향족 고리인 경우, 바람직한 고리는 연결 고리 탄소에 인접한 질소 헤테로원자 및 연결 고리 탄소에 인접한 제 2 헤테로원자를 포함하는 것이다.
본원에 사용된 -C(O)OR3은 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기의 약학적으로 허용되는 산 둘 다와의 임의의 염을 포함한다. 또한, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 아민염, 트리알킬 아민염 등과 같은 임의의 약학적으로 허용되는 염기 염도 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에 숙련된 자에 의해 표준 기술을 이용하여 매우 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 전구약물도 본 발명의 부분이다. 전구약물은 환자에게 투여되었을 때 약물 및 허용되는 부생성물로 분해되는 약물의 대사성 전구체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 전구약물로 제조될 수 있다. 본 발명의 하나의 구체적 전구약물은 전술한 바의 N-옥사이드이다. 본 발명의 임의의 개개의 화합물은 일반적으로 전구약물로서 수득될 수 있다.
하기 반응식 및 고찰 부분에 제공된 반응 과정 동안, 유리 카복실산 또는 하이드록시기와 같은 다양한 작용기는 통상적인 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 보호기에 의해 보호될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 보호기"는 가수분해되어 각각 하이드록실 또는 카복실기를 제공할 수 있는 카복실산 또는 알코올을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르 또는 에테르를 의미한다. 이러한 목적에 유용한 대표적인 에스테르기는 아실 잔기가 저급 알칸산, 아릴 저급 알칸산 또는 저급 알칸 디카복실산으로부터 유도되는 것들이다. 이들중에서 이러한 기들을 생성하기 위해 사용될 수 있는 활성화된 산은 아릴 또는 저급 알칸산으로부터 유도된 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 산 브로마이드이다. 무수물의 예는 모노카복실산으로부터 유도된 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 및 저급 알칸 디카복실산 무수물, 예컨대 석신산 무수물 뿐 아니라 클로로 포르메이트, 예컨대, 바람직하게는 트리클로로 및 에틸클로로 포르메이트이다. 알코올에 적합한 에테르 보호기는, 예를 들면, 4-메톡시-5,6-디하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르이다. 다른 것으로는 아로일메틸에테르, 예를 들면, 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르 또는 α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르, 예를 들면, 메톡시메틸 또는 알릴성 에테르 또는 트리메틸실릴에테르와 같은 알킬 실릴에테르가 있다.
유사하게, 용어 "아미노 보호기"는 절단되어 유리 아미노기를 생성할 수 있는 통상적인 아미노 보호기를 말한다. 바람직한 보호기는 펩티드 합성에 사용되는 통상적인 아미노 보호기이다. 약 pH 2.0 내지 3의 약산성 조건하에서 분열될 수 있는 아미노 보호기가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 보호기는 t-부틸 카바메이트(BOC), 벤질 카바메이트(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸 카바메이트(FMOC)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물에서, R1은 5 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고, R2는 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결된 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단일환이거나, 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 저급 알킬(화학식 AB)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된다. 화학식 AB에서 기술되는 R2는 단환식 고리(화학식 A)이거나, 또는 페닐과의 축합을 통한 이환식 고리(화학식 B)일 수 있다. 화학식 A의 화합물에서, R2가 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘인 것이 특히 바람직하다. 또한, R1이 사이클로헥실인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 페닐 A는 치환되지 않는다.
바람직한 화학식 I의 화합물에서, R1은 사이클로헥실이고, R2는 단환식 고리(화학식 A-1)이다. 화학식 A-1의 화합물에서 페닐 A가 치환되지 않는 것이 바람직하다. R2가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘인 것이 특히 바람직하다.
화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 치환되지 않은 피리딘이고, 다른 양태에서 R2는 일치환된 피리딘이다. 바람직하게는, 치환기는 브롬, 플루오로 또는 클로로 같은 할로, 또는 메틸 같은 저급 알킬이다.
화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 일치환된 피리미딘이다. 바람직하게는, 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸이고, 페닐 A는 치환되지 않는다. 또한, R2는 화학식 A-1의 치환되지 않은 피리미딘일 수 있다. 바람직하게는, 페닐 A는 치환되지 않거나, 또는 4 또는 7위치에서 저급 알킬 설포닐로 치환된다.
화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 치환되지 않은 티아졸이다. 이러한 바람직한 화합물에서, A는 치환되지 않거나, 또는 5 및 6위치에서 클로로로 치환되거나, 또는 5 또는 6위치에서 니트로로 치환되거나, 또는 4 또는 7위치에서 할로 또는 저급 알킬 설포닐로 치환된 페닐이다.
화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 일치환된 티아졸이다. 바람직하게는, 치환기는 할로이고, A는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 5 및 6위치에서 클로로로 치환되거나, 또는 5 또는 6위치에서 니트로로 치환되거나, 또는 4 또는 7위치에서 할로 또는 저급 알킬 설포닐로 치환된 페닐이다.
화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 치환되지 않은 피라진이다. 바람직하게는, A는 치환되지 않거나, 또는 4 또는 7위치에서 할로 또는 저급 알킬 설포닐로 치환된 페닐이다.
R1이 사이클로헥실이고, R2가 단환식 고리인 화학식 A-1의 한 양태에서, R2는 치환되지 않은 이미다졸이고, 바람직하게는, 페닐 A는 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 A의 다른 양태에서, 페닐 A는 치환되지 않고, R2는 단환식 고리이고, 바람직하게는, R2는 치환되거나 치환되지 않은 티아졸이다(화학식 A-2). 화학식 A-2의 일부 화합물에서, R1은 사이클로펜틸이고, 다르게는 R1은 사이클로헵틸이고, 또 다르게는 R1은 사이클로옥틸이다.
화학식 I의 바람직한 화합물에서, R2는 고리 탄소의 2개에서 페닐과의 축합을 통한 이환식 헤테로방향족 고리이고, R1은 사이클로헥실이다(화학식 B-1). 화학식 B-1의 화합물에서, 페닐 A는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 또한 바람직하게는, R2는 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 퀴놀린이고, 모두 바람직하게는 치환되지 않는다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, A는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 4 또는 7위치에서 플루오로, 저급 알킬 설포닐 또는 저급 알킬 티오로, 5 또는 6, 또는 5 및 6위치에서 클로로로, 또는 5 또는 6위치에서 브로모 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐이다. 다른 바람직한 양태에서, A는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 할로로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 저급 알킬 설포닐 또는 니트로로 일치환될 수 있는 페닐이다. 가장 바람직하게는, A는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 할로, 바람직하게는 플루오로로 일치환된 페닐이다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, R1은 3 내지 9개, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이다. 가장 바람직한 잔기 R1은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 발명의 한 바람직한 양태에서, R2는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결된 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단환식 고리이거나 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 저급 알킬 설포닐로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된다. 다른 바람직한 양태에서, R2는 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로방향족 고리이고, 이들 헤테로방향족 고리는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모, 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 헤테로방향족 고리 잔기 R2는 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 및 피리딜로 구성된 군에서 선택되고, 이들 헤테로방향족 고리는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 클로로, 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된다. 가장 바람직한 잔기 R2는 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된 치환되지 않은 헤테로방향족 고리이거나; 또는 클로로로 치환된 티아졸릴, 및 클로로, 브로모 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 피리딜로 구성된 군에서 선택된 일치환된 헤테로방향족 고리이다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(R)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(I-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-4-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
(S)-N-3-사이클로헥실-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌- 2-일)-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-I-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실--2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-N-벤즈옥사졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드 및
(S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은
3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드 및
(R)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 따라 제조될 수 있다:
(상기 식에서, 페닐 A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
(상기 식에서,
Ra는 할로이고, Rb는 H 또는 할로이거나;
Ra는 니트로이고, Rb는 H이거나; 또는
Ra는 저급 알킬 티오 또는 저급 알킬 설포닐이고, Rb는 H이다)
본 발명의 화합물은 화학식 1 또는 1'의 치환된 오르토-페닐렌 디알데하이드를 아세토니트릴 같은 적합한 용매중에서 화학식 2 또는 2'의 아미노산 유도체와 반응시켜 화학식 3 또는 3'의 카복실산 유도체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 3 또는 3'의 화합물을 아미드 결합 형성에 통상적인 반응 조건하에서 적합한 헤테로방향족 아민, H2N-R2와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
페닐 A가 할로(할로 프탈산으로부터 수득됨) 또는 니트로로 치환된 화학식 I의 화합물은 화학식 4의 화합물이 시판되는 적합한 치환된 프탈산인 전술한 반응식 2에 기술된 바와 같이 수득된다. 화학식 1 또는 1'의 치환된 오르토-페닐렌 디알데하이드는 화학식 4의 프탈산의 디올 중간체로의 환원 및, 이어서 산화시켜 화학식 1'의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
페닐 A가 저급 알킬 설포닐로 치환된 화학식 I의 화합물은 Ra가 플루오로이고 Rb가 수소인 화학식 4의 프탈산으로부터 출발하여 하기의 다단계 처리에 의해 제조될 수 있다:
a) 메탄올중에서 황산을 이용하여 상응하는 디메틸 에스테르로의 전환,
b) 디메틸설폭사이드 같은 적합한 용매중에서 소디움 트리메톡사이드로 불소의 친핵성 치환에 의해 Ra가 저급 알킬 티오인 화학식 4의 화합물의 제공,
c) Ra가 저급 알킬 티오인 생성된 화학식 4의 프탈산의 디올로의 환원 및, 이어서 Ra가 저급 알킬 티오인 상응하는 화학식 1의 오르토-페닐렌 디알데하이드로의 산화,
d) 환류중인 아세토니트릴중에서 화학식 2의 아미노산과 Ra가 저급 알킬 티오인 화학식 1의 오르토-페닐렌 디알데하이드의 반응으로 화학식 3의 저급 알킬 티오 및 저급 알킬 티오 카복실산 이성질체의 혼합물의 수득, 및
e) H2N-R2와의 커플링으로 Ra가 저급 알킬 티오인 화학식 I의 화합물의 제공.
Ra가 저급 알킬 설포닐이고 Rb가 수소인 화학식 I의 화합물은 먼저 전술한 단계 d)의 저급 알킬 이성질체를 과산화 수소로 산화시켜 화학식 3(Ra는 저급 알킬 설포닐이고, Rb는 수소이다)의 저급 알킬 설포닐 카복실산을 형성한 후, 생성된 화학식 3의 카복실산을 H2N-R2와 커플링시켜 Ra가 저급 알킬 설포닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R1이 C3-C9 사이클로알킬 또는 C2-C4 알킬인 화학식 I의 화합물(R, S 또는 라세미체 형태)은 화학식 2 또는 2'의 화합물이 시판되는 적합한 아미노산인 경우의 전술한 바와 같이 수득된다. 또한, 화학식 2 또는 2'의 아미노산은 화학식 5의 화합물로부터 반응식 3에 따라 수득될 수 있다. 화학식 5의 화합물은 문헌의 절차(예: 문헌[O'Donnell, M. J.; Polt, R. L. J. Org. Chem. 47, 2663-2666, 1982] 참조)에 따라 제조되고, 목적하는 R1로 치환된 적합한 알킬 할라이드 시약과 염기성 조건하에서 반응하고, 산성 가수분해후 화학식 2의 임의의 아미노산을 수득할 수 있다. 알킬 할라이드 시약은 상업적으로 입수하거나, 또는 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
R2가 화학식 I에서 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 아민을 산과 반응시키는 통상의 조건하에서 목적하는 헤테로방향족 아민(시판되거나, 통상의 방법으로 제조될 수 있음)을 화학식 3 또는 3'의 카복실산 유도체에 커플링시켜 제조될 수 있다. N-옥사이드 헤테로방향족 아민(예컨대, 2-아미노피리딘-N-옥사이드)은 화학식 3 또는 3'의 화합물에 커플링될 수 있거나, 또는 상응하는 화학식 I의 화합물을 공지의 방법으로 치환되지 않은 R2 고리에서 산화시켜 N-옥사이드를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 R 또는 S 이성질체를 제조하고자 하는 경우, 화합물을 통상의 물리적 또는 화학적 수단으로 이들 이성질체로 분리시킬 수 있다. 한 가지 물리적 분리 수단은 키랄제(chiral agent)를 장전한 크로마토그래피 컬럼이 장착된 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 쌍의 분해(resolution)를 포함한다. 이들중에서 바람직한 화학적 수단은 화학식 3 또는 3'의 중간체 카복실산을 광학적으로 활성인 염기와 반응시키는 것이다. 임의의 통상적인 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 이 분해를 수행할 수 있다. 이들중에서 바람직한 광학적으로 활성인 염기는 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민 같은 광학적으로 활성인 아민이다. 광학적으로 활성인 유기 아민 염기를 이용하여 유기 산을 분해하는 데 이용되는 임의의 통상의 기법을 이용하여 이 분해를 수행할 수 있다.
분해 단계에서, 화학식 3 또는 3'의 화합물을 불활성 유기 용매 매질중에서 광학적으로 활성인 염기와 반응시켜 화학식 3 또는 3'의 R 및 S 이성질체 둘 다를 갖는 광학적으로 활성인 아민의 염을 생성시킨다. 이들 염의 형성에서, 온도와 압력은 결정적이지 않고 염 형성은 실온 및 대기압에서 일어날 수 있다. R 및 S 염은 분별 결정화 같은 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 결정화후, 염의 각각을 산과의 가수분해로 R 및 S 배열의 각각의 화학식 3 또는 3'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들중에서 바람직한 산은 묽은 수성산, 즉 0.001 내지 2N의 수성산, 예컨대 수성 황산 또는 수성 염산이다. 이 분해 방법으로 제조되는 화학식 3 또는 3'의 화합물의 배열은 전체 반응식을 통해 이행되어 목적하는 화학식 I 또는 II의 R 또는 S 이성질체를 생성한다. 또한, R 및 S 이성질체의 분리는 화학식 3 또는 3'의 임의의 저급 알킬 에스테르 유도체의 효소적 에스테르 가수분해를 이용하여 달성될 수 있으며(예컨대, 문헌[Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 7053, 1989] 참조), 이 결과로 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스테르의 형성을 낳는다. 이 에스테르 및 산은 에스테르로부터 산을 분리하는 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 또 다른 바람직한 화학식 3 또는 3'의 화합물의 라세미체의 분해 방법은 상응하는 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성을 통한 방법이다. 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드는 화학식 3 또는 3'의 카복실산을 키랄 알코올 또는 키랄 아민과 커플링시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 카복실산을 알코올 또는 아민과 커플링시키는 통상의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 3 또는 3'의 카복실산의 유도체의 상응하는 부분입체이성질체를 통상의 분리 방법, 예컨대 HPLC를 이용하여 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 순수한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드를 가수분해시켜 상응하는 순수한 R 또는 S 이성질체를 수득한다. 이 가수분해 반응은 에스테르 또는 아미드를 라세미화없이 가수분해하는 통상의 공지의 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
글루코키나제를 활성화시키는 능력에 기초하여, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 II형 당뇨병의 치료를 위한 약제로 사용할 수 있다. 그러므로, 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 혼합함으로써 제제 투여형으로 제조함을 포함하는, 이러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 유화제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들면, 좌약을 사용하여 직장내로; 예를 들면, 연고제, 크림제, 겔제 또는 용액제을 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로; 또는, 예를 들면, 주사액제를 이용하여 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 경막내 또는 경피적으로 이루어질 수 있다. 또한, 투여는 설하로, 또는, 예를 들면, 분무제의 형태로 에어로졸로 수행될 수 있다. 정제, 피복정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제의 제조에 있어, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐제에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예를 들면, 식물유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 포함되지만; 활성 성분의 성질에 따라서 연질 젤라틴 캡슐제에 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 용액제 및 시럽제의 제조에 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스가 포함된다. 주사액의 경우, 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물유가 포함된다. 좌약 및 국소 또는 경피적 용도에 있어, 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 앞에서 언급했듯이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 약제를 포함할 수 있다. 제제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성인 것이 전제조건이다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요조건, 및 적용 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 1 내지 100㎎/kg 체중/일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예로부터 보다 잘 이해될 것이며, 하기 실시예는 예시를 위한 것이며 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위를 이들로 한정하려는 것이 아니다.
합성 실시예
실시예 1
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(120㎖)중의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물 (5.00g; 29.2mmol) 및 프탈산 디카복스알데하이드(4.21g; 31.3mmol)의 혼합물을 질소하에서 20시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴(50㎖)로 1회 세척하여 백색 고체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온산6.54g(78%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21N03(M+)에 대한 계산치 287.1521, 실측치 287.1521.
단계 B: (S)-3-사이클로헥실-2-(I-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
무수 메틸렌 클로라이드(lO㎖)중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(단계 A에서 제조됨, 286㎎; 1.0mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 500㎎; 1.1mmol) 및 2-아미노티아졸(125㎎; 1.2mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.55㎖; 3.1mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 분배하고 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공농축하여 조질의 잔사를 수득하였다. 속성 크로마토그래피(바이오티지(Biotage) 40S; 용리액: 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 밝은 갈색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 325㎎(75%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23N3 02S(M+)에 대한 계산치 369.1511, 실측치 369.1513.
실시예 2
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(실시예 1의 단계 A에서 제조됨; 120㎎; 0.42mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(90㎎; 0.51mmol)을 BOP 커플링시켜 59%의 수율로 백색 고체로서 N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다: EI-HRMS m/e C20H22ClN30 2S(M+)에 대한 계산치 403.1121, 실측치 403.1124.
실시예 3
(S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
무수 사염화 탄소(1.0㎖)중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 1에서 제조됨; 21㎎; 0.06mmol) 및 N-브로모석신이미드(11㎎; 0.06mmol)의 현탁액에 벤조일 퍼옥사이드(1㎎; 0.004mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 교반하였다. 1.5시간후, N-브로모석신이미드 (2㎎) 및 벤조일 퍼옥사이드(1㎎)를 첨가하고 혼합물을 30분동안 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 잔사를 속성 크로마토그래피(바이오티지 12S, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색 발포체로서 N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 15㎎(58%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23BrN302S(M+)에 대한 계산치 447.0616, 실측치 447.0623.
실시예 4
(S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 4,5-디클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠
질소하에서 0℃로 냉각된 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란/디에틸 에테르중의 1.5M 용액 45㎖)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란(35㎖)중의 4,5-디클로로프탈산(5.013g; 21.1mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 가스 방출이 그칠 때까지 메탄올을 서서히 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 용매를 진공제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 중탄산 나트륨 용액, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 백색 고체로서 4,5-디클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠 4.41g(100%)을 수득하였다: ES-LRMS C8H7C1202(M+ -1)에 대한 계산치 205, 실측치 205.
단계 B: 4,5-디클로로프탈산-1,2-디카복스알데하이드
질소하에서 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(35㎖)중의 옥살릴 클로라이드(2.6㎖; 29.2mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 디메틸 설폭사이드(4.2㎖; 59.1mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 10분동안 교반한 후, 1:1 메틸렌 클로라이드/디메틸 설폭사이드 16㎖중에 용해시킨 4,5-디클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠(2.50g; 12.1mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(30㎖; 17.6mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 적가하고 혼합물을 실온으로 2시간동안 승온시켰다. 혼합물을 차가운 물(150㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 1N HCl로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 황색 고체로서 4,5-디클로로프탈산-1,2-디카복스알데하이드 2.58g을 수득하였다: ES-LRMS C8H3O2(M +-1)에 대한 계산치 201, 실측치 201.
단계 C: (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(35㎖)중의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(1.05g; 5.83mmol) 및 4,5-디클로로프탈산 디카복스알데하이드(단계 B에서 제조됨; 1.25g; 5.86mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 72시간동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간동안 방치하였다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 1회 세척하여 밝은 갈색 고체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 1.33g(64%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H19Cl2NO3(M+)에 대한 계산치 355.0742, 실측치 355.0747.
단계 D: (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(단계 C에서 제조됨; 248㎎; 0.70mmol) 및 2-아미노티아졸(91㎎; 0.88mmol)을 BOP 커플링시켜 35%의 수율로 베이지색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M +)에 대한 계산치 437.0731, 실측치 437.0725.
실시예 5
(S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사하게 (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(실시예 4, 단계 C에서 제조됨; 250㎎; 0.70mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(154㎎; 0.88mmol)을 BOP 커플링시켜 37%의 수율로 베이지색 고체로서 N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다: EI-HRMS m/e C20H20Cl3N3O2S(M+)에 대한 계산치 471.0342, 실측치 471.0345.
실시예 6
(S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 이용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(실시예 4, 단계 C에서 제조됨; 248㎎; 0.70mmol) 및 2-아미노-5-브로모티아졸 염산염(154㎎; 0.89mmol)을 BOP 커플링시켜 40%의 수율로 베이지색 고체로서 N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다: EI-HRMS m/e C20H20BrCl2N3O2S(M+)에 대한 계산치 514.9837, 실측치 514.9836.
실시예 7
(S)-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸- 2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨, 287㎎; 1.0mmol) 및 2-아미노-벤즈이미다졸(119㎎; 1.0mmol)을 BOP 커플링시켜 조질의 N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 C18 컬럼 상에서 10% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 100% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스(Rainin Dynamax) SD-1 장비)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 합한 분획물을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 진공농축하여 백색 고체로서 N-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 240㎎(60%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H26N4O2 (M+)에 대한 계산치 402.2056, 실측치 402.2056.
실시예 8
(S)-N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨, 144㎎; 0.5mmol) 및 2-아미노-벤조티아졸(81㎎; 0.55mmol)을 BOP 커플링시켜 조질의 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그래피(머크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 185㎎(44%)를 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H25N3O2S(M +)에 대한 계산치 419.1667, 실측치 419.1661.
실시예 9
(R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(60㎖)중의 (R)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 염산염(2.69g; 15.7mmol) 및 프탈산 디카복스알데하이드(2.5Og; 14.6mmol)의 혼합물을 질소하에서 42시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 1회 세척하여 백색 고체로서 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온산 2.65g(63%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO3(M+)에 대한 계산치 287.1521, 실측치 287. 1523.
단계 B: (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실온에서 무수 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(단계 A에서 제조됨, 144㎎; 0.5mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 268㎎; 0.55mmol) 및 2-아미노티아졸(50㎎; 0.5mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.20㎖; 1.15mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공농축하여 조질의 잔사를 수득하였다. 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 발포체로서 (R)-3사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 150㎎(81%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H23N3O2S(M +)에 대한 계산치 369.1511, 실측치 369.1511.
실시예 10
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 288㎎; 1.0mmol) 및 2-아미노퀴놀린(180㎎; 1.2mmol)을 BOP 커플링시켜 99%의 수율로 백색 고체로서 3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드를 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다: EI-HRMS m/e C26H27N3O 2(M+)에 대한 계산치 413.2103, 실측치 413.2103.
실시예 11
11.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및
11.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 4-니트로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠
질소하에서 0℃로 냉각된 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란/디에틸 에테르중의 1.5M 용액 70㎖)의 교반 용액에 20분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 4-니트로프탈산(7.01g; 33.2mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 18시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 급냉시키고 진공농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 중탄산 나트륨 용액, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 백색 고체로서 4-니트로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠 5.61g(92%)을 수득하였다: ES-LRMS C8H8NO4(M+-1)에 대한 계산치 182, 실측치 182.
단계 B: 4-니트로-오르토-페닐렌-1,2-디카복스알데하이드
질소하에서 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(60㎖)중의 옥살릴 클로라이드 (4.90㎖; 55.0mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 디메틸 설폭사이드 (8.20㎖; 115mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 10분동안 교반한 후, 1:1 메틸렌 클로라이드/디메틸 설폭사이드 20㎖중에 용해시킨 4-니트로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠(3.99g; 21.8mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(60㎖; 426mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고 혼합물을 2시간동안 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 차가운 물(300㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 1N HCI로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 조질의 4-니트로-오르토-페닐렌-1,2-디카복스알데하이드를 수득하였고, 이를 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M, 용리액: 35% 에틸 아세테이트/헥산)로 추가로 정제하여 NMR로 대략 40% 순도로 평가된 4-니트로-1,2-디카복스알데하이드 2.5g(64%)을 수득하였다: ES-LRMS C8H4NO4(M+ -1)에 대한 계산치 178, 실측치 178.
단계 C: (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(20㎖)중의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(0.708g; 3.93mmol) 및 4-니트로프탈산 디카복스알데하이드 (단계 B에서 제조됨; 2.02g; 3.95mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 환류가열하였다. 추가량의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(0.775g; 4.30mmol)을 2시간에 걸쳐 나누어 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 1회 세척하여 1:2.7 비율의 (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산으로 구성된 베이지색 고체(0.511g)를 수득하였다. 이어서, 여액을 진공농축하고 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산이 더 풍부해진 생성물(1.01g)의 제 2 수확물을 수득하였다. 혼합물의 ES-LRMS C17H19N2O5(M +-1)에 대한 계산치 331, 실측치 331.
단계 D: (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1의 위치이성질체 혼합물, 단계 C에서 제조됨; 301㎎; 0.91mmol) 및 2-아미노티아졸(116㎎; 1.12mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40M, 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 131㎎: EI-HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)에 대한 계산치 414.1362, 실측치 414.1362; 및 위치이성질체 3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 121㎎: EI-HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)에 대한 계산치 414.1362, 실측치 414.1368를 수득하였다.
실시예 12
12.1. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및
12.2. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1의 5,6-위치이성질체의 혼합물, 단계 C에서 제조됨; 307㎎; 0.92mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(360㎎; 2.04mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40M, 용리액: 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드 134㎎: EI-HRMS m/e C20H21ClN404S(M +)에 대한 계산치 448.0972, 실측치 448.0970; 및 위치이성질체 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 111㎎: EI-HRMS m/e C20H21ClN404S(M+)에 대한 계산치 448.0972, 실측치 448.0972을 수득하였다.
실시예 13
13.1. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및
13.2. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
단계 A: 3-플루오로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠
아르곤하에서 0℃로 냉각된 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란/디에틸 에테르중의 1.5M 용액 50㎖)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(40㎖)중의 3-플루오로프탈산(4.51g; 24.0mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가의 종료후, 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 20시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(30㎖)로 급냉시키고 진공농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 녹이고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2X125㎖)로 추가로 추출하고 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 백색 고체로서 3-플루오로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠 3.73g(99%)을 수득하였다: ES-LRMS C8H8FO2(M+-1)에 대한 계산치 155, 실측치 155.
단계 B: 3-플루오로프탈산 디카복스알데하이드
질소하에서 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(35㎖)중의 옥살릴 클로라이드 (2.80㎖; 31.5mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 디메틸 설폭사이드(4.6㎖; 64.7mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 30분동안 교반한 후, 1: 1 메틸렌 클로라이드/디메틸 설폭사이드 20㎖에 용해시킨 3-플루오로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠(2.00g; 12.8mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(35㎖; 248.6mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 4시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 차가운 물(200㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 1N HCI 및 염수로 세척한 후, 건조(황산 나트륨)하고 농축하여 조질의 3-플루오로프탈산 디카복스알데하이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않았다: ES-LRMS C8H4FO2(M+-1)에 대한 계산치 151, 실측치 151.
단계 C: (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(20㎖)중의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물 (0.565g; 3.14mmol) 및 3-플루오로프탈산 디카복스알데하이드(단계 B에서 제조됨; 1.60g; 3.16mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 환류가열하였다. 추가량의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(0.437g; 2.43mmol)을 7시간에 걸쳐 나누어 첨가하고 혼합물을 72시간동안 환류하였다. 혼합물을 3시간동안 실온으로 냉각시킨 후, 1시간동안 냉장고에 저장하였다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 1회 세척하여 약 1:1 비율의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산으로 구성된 백색 고체(1.39g, 77%)를 수득하였다: ES-LRMS C17H19FNO3(M+-1)에 대한 계산치 304, 실측치 304.
단계 D: (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1의 위치이성질체의 혼합물, 단계 C에서 제조됨; 501㎎; 1.64mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(643㎎; 3.64mmol)을 BOP 커플링시키고 정상 HPLC(워터스 프렙(Waters Prep.) 500, 메틸렌 클로라이드를 포함하는 컬럼 상에 장전, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 194㎎: EI-HRMS m/e C20H21ClFN3O2 S(M+)에 대한 계산치 421.1027, 실측치 421.1024; 및 위치이성질체 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 173㎎: EI-HRMS m/e C20H21ClFN3O2S(M+)에 대한 계산치 421.1027, 실측치 421.1031을 수득하였다.
실시예 14
3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 4-아미노피리미딘(108㎎; 1.14mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드 271㎎(74%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H24N4O2(M +)에 대한 계산치 364.1899, 실측치 364.1893.
실시예 15
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노피라진(95㎎; 1.00mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 350㎎(96%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H24N4O2(M+)에 대한 계산치 364.1899, 실측치 364.1908.
실시예 16
(S)-N-벤즈옥사졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 144㎎; 0.50mmol) 및 2-아미노벤즈옥사졸(67㎎; 0.50mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-N-벤즈옥사졸-2-일-3사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 161㎎(96%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H25N3O3(M+ )에 대한 계산치 403.1896, 실측치 403.1895.
실시예 17
3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(30㎖)중의 2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산(0.800g; 5.09mmol) 및 프탈산 디카복스알데하이드(0.684g; 5.10mmol)의 혼합물을 질소하에서 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴(5㎖)로 1회 세척하여 백색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 1.16g(83%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19NO3(M+)에 대한 계산치 273.1365, 실측치 273.1374.
단계 B: 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (단계 A에서 제조됨; 273㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노티아졸(100㎎; 1.00mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 132㎎(37%)을 수득하였다: ES-HRMS m/e C19H21N3O2SNa(M++Na+)에 대한 계산치 378.1247, 실측치 378.1250.
실시예 18
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 277㎎; 1.01mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(397㎎; 2.30mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M 용리액: 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 밝은 황색 고체로서 N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 290㎎(74%)을 수득하였다: E-HRMS m/e C19H21N3O2S(M+ )에 대한 계산치 389.0965, 실측치 389.0966.
실시예 19
3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 사이클로헵탄 메탄올
아르곤하에서 0℃에서 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란/에테르중의 1.5M 용액 95㎖)의 용액에 테트라하이드로푸란 30㎖중의 사이클로헵탄카복실산(10.05g; 69.3mmol)을 첨가하였다. 2시간후, 혼합물을 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 급냉시키고 진공농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 1N HCl, 포화 중탄산 나트륨 및 염수 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 무색 오일로서 사이클로헵탄 메탄올 9.19g(100%)을 수득하였다.
단계 B: 사이클로헵틸메틸 요오다이드
0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 트리페닐포스핀(24.59g; 92.8mmol) 및 이미다졸(6.40g; 93.1mmol)의 용액에 요오드(23.52g; 92.7mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시킨 사이클로헵탄 메탄올(9.14g; 71.3mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조(황산 마그네슘)하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(용리액: 헥산)하여 오일로서 사이클로헵틸메틸 요오다이드 15.35g(93%)을 수득하였다.
단계 C: 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로헵틸-프로피온산 t-부틸 에스테르
아르곤하에서 -78℃에서 테트라하이드로푸란 30㎖중의 (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 t-부틸 에스테르(2.56g; 8.68mmol)의 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액(10.0㎖; 사이클로헥산중 1.5M 용액)을 적가하였다. 30분후 테트라하이드로푸란 20㎖중의 사이클로헵틸메틸 요오다이드(단계 B에서 제조됨; 3.48g; 14.6mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온으로 승온시키고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(100㎖)으로 급냉시켰다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 미황색 오일로서 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로헵틸-프로피온산 t-부틸 에스테르 2.56g(73%)을 수득하였다.
단계 D: 2-아미노-3-사이클로헵틸-프로피온산
메탄올(5㎖)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로헵틸-프로피온산 t-부틸 에스테르(1.34g; 3.31mmol)의 용액에 1ON HCl 용액(15㎖)을 첨가하고 혼합물을 환류가열하였다. 15시간후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분리 깔대기에 옮기고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 진한 수산화 암모늄 용액으로 중화시키고 백색 고체를 여과해내고 공기건조시켜 2-아미노-3-사이클로헵틸-프로피온산 329㎎을 수득하였다.
단계 E: 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴중의 프탈산 디카복스알데하이드(248㎎; 1.80mmol) 및 2-아미노-3-사이클로헵틸-프로피온산(318㎎; 1.72mmol)의 용액을 18시간동안 환류가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3시간동안 냉장고에서 저장하였다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 헹구고 공기건조하여 베이지색 고체로서 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 424㎎(82%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C18H23NO3(M+)에 대한 계산치 301.1678, 실측치 301.1668.
단계 F: 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (단계 E에서 제조됨; 173㎎; 0.58mmol) 및 2-아미노티아졸(97㎎; 0.94mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S, 용리액: 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 217㎎(99%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H25N3O2S(M+)에 대한 계산치 383.1667, 실측치 383.1660.
실시예 20
N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (단계 E에서 제조됨; 177㎎; 0.59mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(168㎎; 0.95mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 발포체로서 N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 99㎎(40%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H24ClN3O2S(M+)에 대한 계산치 417.1278, 실측치 417.1289.
실시예 21
3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 사이클로옥틸메틸 요오다이드
실온에서 무수 메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 사이클로옥틸메탄올(5.00g; 35.2mmol) 및 요오드(8.93g; 35.2mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(9.23g; 35.2mmol)을 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 1시간후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물, 이어서 포화 중아황산 나트륨 용액으로 세척하고 유기층을 건조(황산 마그네슘)하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(용리액: 헥산)하여 오일로서 사이클로옥틸메틸 요오다이드 5.35g(60%)을 수득하였다.
단계 B: 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로옥틸-프로피온산 t-부틸 에스테르
아르곤하에서 -78℃에서 테트라하이드로푸란 60㎖중의 (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 t-부틸 에스테르(3.00g; 10.1mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액(11.5㎖; 사이클로헥산중 1.5M 용액)을 적가하였다. 30분후, 사이클로헵틸메틸 요오다이드(단계 A에서 제조됨; 3.83g; 15.2mmol)의 용액을 주사기를 통해 적가하고 혼합물을 실온으로 승온시키고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 급냉시키고 대부분의 테트라하이드로푸란을 진공제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(용리액: 4% 에틸 아세테이트/헥산)하여 미황색 오일로서 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로옥틸-프로피온산 t-부틸 에스테르 3.34g(79%)을 수득하였다.
단계 C: 2-아미노-3-사이클로옥틸-프로피온산
메탄올 (15㎖)중의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-사이클로옥틸-프로피온산 t-부틸 에스테르(2.00g)의 용액에 1ON HC1 용액(30㎖)을 첨가하고 혼합물을 환류가열하였다. 20시간후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 20㎖로 희석하고 분리 깔대기에 옮겨 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성층을 1ON 수산화 나트륨 용액으로 중화시키고 0℃로 더 냉각시켰다. 백색 고체를 여과해내고 공기건조하여 2-아미노-3-사이클로옥틸-프로피온산 590㎎을 수득하였다.
단계 D: 3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
아세토니트릴(20㎖)중의 프탈산 디카복스알데하이드(349㎎; 2.60mmol) 및 2-아미노-3-사이클로옥틸-프로피온산(500㎎; 2.51mmol)의 용액을 3시간동안 환류가열하였다. 이어서, 혼합물을 고온여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃로 더 냉각시켰다. 고체를 여과해내고 차가운 아세토니트릴로 헹구고 공기건조하여 백색 고체로서 3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 480㎎(62%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C19H25NO3(M +)에 대한 계산치 315.1834, 실측치 315.1840.
단계 E : 3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(단계 D에서 제조됨; 200㎎; 0.65mmol) 및 2-아미노티아졸(70㎎; 0.70mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 226㎎(88%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H27N3O2S(M +)에 대한 계산치 397.1824, 실측치 397.1825.
실시예 22
(R)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(173㎎; 1.00mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 243㎎(55%)을 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H24BrN3O2(M +)에 대한 계산치 441.1052, 실측치 441.1036.
실시예 23
23.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및
23.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(499㎎; 1.63mmol, 1:1의 위치이성질체의 혼합물) 및 2-아미노티아졸(376㎎; 3.64mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(221㎎): EI-HRMS m/e C20H22FN3O2S(M+)에 대한 계산치 387.1417, 실측치 387.1422; 및 불순한 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 수득하였고, 이를 방사 크로마토그래피(용리액: 35% 에틸 아세테이트/헥산)로 추가로 정제하여 백색 발포체로서 순수한 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 48㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H22FN3O2S(M+)에 대한 계산치 387.1417, 실측치 387.1415.
실시예 24
(S)-3-사이클로헥실-N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노이미다졸(241㎎; 1.79mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 (S)-3-사이클로헥실-N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 320㎎을 수득하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 순수한 물질 290㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C20H24N402(M+)에 대한 계산치 352.1899, 실측치 352.1895.
실시예 25
25.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 및
25.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(331㎎; 1.08mmol, 1:1 위치이성질체의 혼합물) 및 2-아미노피라진(232㎎; 2.41mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-I-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드를 수득하고, 이를 C18 컬럼 상에서 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 100% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스 SD-1 장비)로 추가로 정제하여 백색 발포체로서 순수한 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 39㎎: EI-HRMS m/e C21H23FN4O2(M+)에 대한 계산치 382.1805, 실측치 382.1794; 및 위치이성질체 (S)-3사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 43㎎: EI-HRMS m/e C21H23FN4O2(M+ )에 대한 계산치 382.1805, 실측치 382.1810을 수득하였다.
실시예 26
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노피리딘(94㎎; 1.00mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 45% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 186㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H25N3O2(M+)에 대한 계산치 363.1947, 실측치 363.1935.
실시예 27
(S)-N-3-사이클로헥실-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 150㎎; 0.52mmol) 및 2-아미노-6-메틸피리미딘(57㎎; 0.52mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 65% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 109㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H26N4O2(M +)에 대한 계산치 378.2056, 실측치 378.2054.
실시예 28
28.1 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및
28.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 3-플루오로프탈산 디메틸 에스테르
염산을 실온에서 2분동안 무수 메탄올중의 3-플루오로프탈산(2.00g; 10.9mmol) 내로 발포시켰다. 혼합물을 승온시켜 환류하였다. 환류 1시간후, 진한 황산 1㎖를 첨가하고 22시간동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 오일로서 3-플루오로프탈산 디메틸 에스테르 1.70g을 수득하였다.
단계 B: 3-티오메틸프탈산
DMSO(20㎖)중의 3-플루오로프탈산 디메틸 에스테르(2.27g; 10.7mmol) 및 소디움 티오메톡사이드(6.34g; 85.9mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 24시간후, 분쇄된 얼음을 첨가하고 생성된 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 C18 컬럼 상에서 0% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 100% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스 SD-1 장비)로 정제하여 3-티오메틸프탈산 802㎎을 수득하였다.
단계 C: 3-티오메틸-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠
아르곤하에서 0℃로 냉각된 보란ㆍ테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란/디에틸 에테르중의 1.5M 용액 14.0㎖)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 20㎖중의 3-티오메틸프탈산(0.739g; 3.48mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 15시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(20㎖)로 급냉시키고 2시간동안 환류하고 진공농축하였다. 잔사를 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고 합한 추출물을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 진공농축하여 조질의 3-티오메틸-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠을 수득하고, 이를 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 에틸 아세테이트/헥산의 25% 내지 50% 구배)로 정제하여 순수한 3-티오메틸-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠 454㎎을 수득하였다.
단계 D: 3-티오메틸프탈산 디카복스알데하이드
아르곤하에서 -78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 옥살릴 클로라이드(0.42㎖; 4.72mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 디메틸 설폭사이드(0.70㎖; 9.67mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 10분동안 교반한 후, 1:1 메틸렌 클로라이드/디메틸 설폭사이드 3㎖중에 용해시킨 3-티오메틸-1,2-디-하이드록시 벤젠(0.415g; 2.25mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(5.5㎖; 17.4mmol)을 적가한 후, 혼합물을 실온으로 점진적으로 승온시키고 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 층을 분리하였다. 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(황산 나트륨)하고 농축하여 조질의 3-티오메틸프탈산 디카복스알데하이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않았다.
단계 E : (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸티오-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)프로피온산
아세토니트릴(5㎖)중의 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물(0.125 g; 0.70mmol) 및 조질의 3-티오메틸프탈산 디카복스알데하이드(단계 D에서 제조됨; 0.250g; 1.4mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 18시간동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공농축하였다. 조질의 생성물을 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S ; 용리액: 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 약 1:1 비율의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸티오-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸티오-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 260㎎을 수득하였다.
단계 F : (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
0℃에서 포름산(4㎖)중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸티오-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸티오-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(0.790g; 2.37mmol; 약 1:1 혼합물)의 용액에 30% 과산화수소 용액(1.3㎖; 12.7mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 19시간동안 교반하였다. 혼합물을 질소 기류하에서 농축하여 포름산을 제거하여 조질의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 0.901g을 수득하였다.
단계 G : (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(112㎎; 0.31mmol) 및 2-아미노티아졸(54㎎; 0.52mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40M; 용리액: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드: 15% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-l,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 51㎎: EI-HRMS m/e C21H25N3O4S2(M +-2)에 대한 계산치 445.1130, 실측치 445.1125; 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 39㎎: EI-HRMS m/e C21H25N3O 4S2(M+)에 대한 계산치 447.1286, 실측치 447.1280을 수득하였다.
실시예 29
29.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 및
29.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(200㎎; 0.55mmol) 및 2-아미노피라진(88㎎; 0.91mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S ; 용리액: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드, 구배: 20%에서 60%)하여 조질의 혼합물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 상에서 10% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 90% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스 SD-1 장비)로 추가로 정제하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 21㎎: EI-HRMS m/e C22H24N4O4 SNa(M++Na+)에 대한 계산치 465.1567, 실측치 465.1570; 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 13㎎: EI-HRMS m/e C22H24N4O4SNa(M ++Na+)에 대한 계산치 465.1567, 실측치 465.1568을 수득하였다.
실시예 30
30.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드 및
30.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온산 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(200㎎; 0.55mmol) 및 4-아미노피리미딘(89㎎; 0.91mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S; 용리액: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드, 구배: 에틸 아세테이트 25%에서 70%)하여 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드 83㎎: EI-HRMS m/e C22H24N4O4 SNa(M++Na+)에 대한 계산치 465.1567, 실측치 465.1568; 및 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드 77㎎: EI-HRMS m/e C22H26N4O4SNa(M++Na+)에 대한 계산치 465.1567, 실측치 465.1572을 수득하였다.
실시예 31
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노-5-메틸피리딘(143㎎; 1.32mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S; 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드 352㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C23H27N3O2(M+)에 대한 계산치 377.2103, 실측치 377.2107.
실시예 32
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-4-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노-4-메틸피리딘(143㎎; 1.32mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(바이오티지 40S; 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-4-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드 344㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C23H27N3O2(M+)에 대한 계산치 377.2103, 실측치 377.2106.
실시예 33
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 1, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노-5-클로로피리딘 (129㎎; 1.00mmol)을 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(용리액: 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드 160㎎을 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H24N3O2ClNa(M++Na+)에 대한 계산치 420.1449, 실측치 420.1451.
실시예 34
(S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1, 단계 A에서 제조됨; 287㎎; 1.00mmol) 및 2-아미노피리딘 N-옥사이드(110㎎; 1.00mmol)를 BOP 커플링시키고 속성 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 용리액: 2% 메탄올/에틸 아세테이트)하여 회백색 발포체로서 (S)-N-(피리딘-N-옥사이드-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 340㎎(55%)을 수득하였다. NMR에 의해 생성물이 순수하지 않은 것으로 나타나 C18 컬럼 상에서 10% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 100% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스 SD-1 장비)로 추가로 정제하여 순수한 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드 188㎎을 수득하였다: ES-LRMS m/e C22H25N3O3(M++H+)에 대한 계산치 380, 실측치 380.
실시예 35
35.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 및
35.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2- 일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1 위치이성질체의 혼합물, 실시예 13, 단계 C에서 제조됨; 501㎎; 1.64mmol) 및 2-아미노피리딘(643㎎; 3.64mmol)을 BOP 커플링시키고 C18 컬럼 상에서 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산에서 70% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC(라이닌 다이나맥스 SD-1 장비)로 정제하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 157㎎: EI-HRMS m/e C22H24FN3O2Na(M++Na +)에 대한 계산치 404.1745, 실측치 404.1748; 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 99㎎: EI-HRMS m/e C22H24FN3O2Na(M++Na+)에 대한 계산치 404.1745, 실측치 404.1749을 수득하였다.
실시예 36
36.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및
36.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
단계 A: 3-클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠
실시예 13, 단계 A)에 기술된 3-플루오로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-클로로프탈산의 보란 환원을 통해 97%의 수율로 3-클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠을 제조하였다. 3-클로로프탈산은 문헌[Fertel, L. B. et al. J. Org. Chem. 58(1), 261-263, 1993]의 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 3-클로로프탈산 디카복스알데하이드
실시예 13, 단계 B)에 기술된 3-플루오로프탈산 디카복스알데하이드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 3-클로로-1,2-디-하이드록시메틸 벤젠(단계 A에서 제조됨)의 산화를 통해 3-클로로프탈산 디카복스알데하이드를 제조하였고, 이 조절의 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산
실시예 13, 단계 C)에 기술된 (S)-3사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-(+)-α-아미노사이클로헥산프로피온산 수화물을 3-클로로프탈산 디카복스알데하이드(단계 B에서 제조됨)와 축합시켜 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(대략 1:1 혼합물)을 제조하였다.
단계 D: (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 및 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1 위치이성질체의 혼합물, 단계 C에서 제조됨; 326㎎; 1.0mmol) 및 2-아미노티아졸(231㎎; 2.23mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40M 컬럼, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산의 5%에서 30% 구배)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 132㎎: EI-HRMS m/e C20H22ClN3O2S(M++Na+)에 대한 계산치 426.1013, 실측치 426.1016; 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 91㎎: EI-HRMS m/e C20H22ClN3O2SNa(M++Na+)에 대한 계산치 426.1013, 실측치 426.1017을 수득하였다.
실시예 37
37.1. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및
37.2. (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1 위치이성질체의 혼합물, 실시예 36, 단계 C에서 제조됨; 151㎎; 0.47mmol) 및 2-아미노-5-클로로티아졸 염산염(186㎎; 1.05mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40M 컬럼, 용리액: 에틸 아세테이트/헥산의 5%에서 20%의 구배)하여 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 67㎎: EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M+)에 대한 계산치 437.0731, 실측치 437.0727; 및 위치이성질체 (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 46㎎: EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O 2S(M++Na+)에 대한 계산치 437.0731, 실측치 437.0726을 수득하였다
실시예 38
38.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 및
38.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)- 프로피온산(약 1:1 위치이성질체의 혼합물, 실시예 36, 단계 C에서 제조됨; 201㎎; 0.62mmol) 및 2-아미노피리딘(132㎎; 1.39mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40S 컬럼, 용리액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 107㎎: EI-HRMS m/e C22H24C1N3O2(M+)에 대한 계산치 397.1557, 실측치 397.1563; 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 46㎎: EI-HRMS m/e C22H24ClN3O2(M+)에 대한 계산치 397.1557, 실측치 397.1551을 수득하였다.
실시예 39
39.1. (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 및
39.2. (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2- 일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드
실시예 9, 단계 B)에 개설된 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온산(약 1:1 위치이성질체의 혼합물, 실시예 36, 단계 C에서 제조됨; 243㎎; 0.76mmol) 및 2-아미노피라진(170㎎ ; 1.77mmol)을 BOP 커플링시키고 크로마토그래피(바이오티지 40M 컬럼, 용리액: 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 53㎎: EI-HRMS m/e C21H23ClN4O2(M+)에 대한 계산치 398.1510, 실측치 398.1520; 및 위치이성질체 (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드 41㎎: EI-HRMS m/e C21H23ClN4O2(M+)에 대한 계산치 398.1510, 실측치 398.1507을 수득하였다.
생물 활성 실시예
실시예에 개시된 화합물을 포함하여 본 발명의 모든 화합물은 하기 생물 활성 시험 A의 절차에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시켰다. 이 방식에서, 화합물들은 인슐린 분비를 증가시키는 글루코스 대사의 유량을 증가시킨다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 증가시키는 데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
생물 활성 실시예 A: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 활성: 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코스-6-포스페이트의 생성을 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1k단위/㎎; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 의한 NADH의 생성에 커플링시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(반응식 4).
재조합 인간 간 GK1은 이. 콜라이(E. coli)에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)(문헌[Liang et al., 1995] 참조)로서 발현되었으며, 제조업자가 제공한 절차(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))를 이용하여 글루타티온-세파로스 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 선행 연구에서 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일한 것으로 입증되었다(문헌[Liang et al., 1995] 및 [Neet et al., 1990] 참조).
분석은 25℃에서 120㎕의 최종 배양 부피를 갖는 코스타(Costar, 미국 메사추세츠 캠브리지 소재)사의 편평한 바닥의 96-웰 조직 배양판에서 수행하였다. 배양 혼합물은 다음을 포함하였다: 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코스, 1mM ATP, 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 솔비톨-6-포스페이트, 1mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8단위/㎖ G6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도가 98%보다 높았으며 베링거 만하임사 제품이었으나, D-글루코스 및 헤페스는 미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)사 제품이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK를 포함하지 않은, 12㎕ 부피의 배양 혼합물에 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))의 온도 조절실에서 10분간 미리 배양하여 온도 평형을 이룬 다음 20㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소 첨가후, 340nm에서의 흡광도(OD) 증가를 GK 활성의 척도로서 10분의 배양 기간에 걸쳐 감시기록하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO를 포함하지만 시험 화합물은 포함하지 않는 웰에서 10분의 배양 기간동안 OD340이 0.08 내지 0.1단위로 증가되었다. 예비 실험으로부터 GK 활성에 5배 증가를 가져오는 활성화제의 존재하에서도 이 시간동안 GK 반응이 1차 반응임이 확증되었다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 포함하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성에 50% 증가를 일으키는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다.
합성 실시예에 기술된 본 발명의 화합물들은, 36μM의 SC1.5를 나타낸 실시예 9의 화합물을 제외하고는 모두 30μM 이하의 SC1.5를 나타내었다. 이러한 결과는 GK 활성화제 활성을 가리킨다.
생물 활성 실시예 A에 대한 참조문헌:
문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. and Matschinsky, F. M., Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme, Biochem. J. 309: 167-173, 1995] 및
문헌[Neet, K., Keenan, R. P. and Tippett, P. S., Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase, Biochemistry 29;770-777, 1990].
생물 활성 실시예 B: 생체내 활성
생체내 글루코키나제 활성화제 선별 프로토콜
C57BL/6J 마우스에게 2시간의 금식 기간 후에 위관 영양법에 의해 글루코키나제(GK) 활성화제를 50㎎/kg 체중으로 경구 투여하였다. 혈중 글루코스는 6시간의 투여후 연구 기간동안 5회로 측정되었다.
마우스(n=6)를 계량하고 경구 처리 전에 2시간동안 굶겼다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클에 6.76㎎/㎖로 배합하였다(에탄올:글루시르 44/14:PEG400 충분량 4:66:30(v/w/v)). 마우스에게 50㎎/kg 용량에 동등한 7.5㎕ 배합물/g 체중으로 경구로 투여하였다. 투여 직전에, 동물의 꼬리를 조금(약 1mm) 잘라내어 분석용 헤파린화 모세관 튜브에 15㎕의 혈액을 수거하여 전 용량(제로 시간) 혈중 글루코스 판독값을 얻었다. GK 활성화제 투여후, 동일한 꼬리 상처부위에서 투여후 1, 2, 4 및 6시간째에 추가의 혈중 글루코스 판독값을 취하였다. 6마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈중 글루코스 값을 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스와 6시간의 연구 기간동안 비교하여 결과를 분석하였다. 화합물이 일련의 두 분석 시점에 대해 비히클에 비해 혈중 글루코스에 통계적으로 의미있는(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 그 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 1, 18, 22, 23.1, 25.1, 26, 14, 15, 31 및 33의 화합물을 시험하였고 상기 생물 활성 실시예 B에 기술된 분석법에 따라 경구로 투여되었을 때 이들 화합물들은 탁월한 생체내 글루코키나제 활성화제 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 A
통상적인 방법으로 하기 성분들을 포함하는 정제를 제조하였다:
성분 ㎎/정
화학식 I의 화합물 10.0 - 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
실시예 B
통상적인 방법으로 하기 성분들을 포함하는 캡슐을 제조하였다:
성분 ㎎/캡슐
화학식 I의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 아미드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 치환되지 않은 페닐; 또는 할로로 일치환된 또는 이치환된, 또는 C1-C10 알킬 설포닐, C1-C10 알킬 티오 또는 니트로로 일치환된 페닐이고;
    R1은 C3-C9 사이클로알킬 또는 C2-C4 알킬이고;
    R2는 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결된 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단환식이거나 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합될 수 있고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자의 위치에서 할로, C1-C10 알킬, 니트로, 시아노, 퍼플루오로-C1-C10 알킬, 하이드록시, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3, -(CH2)n-C(O)-NH-R3, -C(O)C(O)-OR3 및 -(CH2)n-NHR3(이때, R3은 수소 또는 C1-C10 알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 치환되지 않은 페닐; 또는 4 또는 7위치에서 플루오로, C1-C10 알킬 설포닐 및 C1-C10 알킬 티오로 구성된 군에서 선택된 치환기로, 5 또는 6위치, 또는 5 및 6위치에서 클로로로, 또는 5 또는 6위치에서 브로모 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    아미드가 식중에 나타낸 비대칭 탄소에서 S 배열인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 치환되지 않은 페닐; 또는 할로로 일치환 또는 이치환된, 또는 C1-C10 알킬 설포닐 또는 니트로로 일치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 치환되지 않은 페닐 또는 할로로 일치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-C9 사이클로알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결된 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자는 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단환식 고리이거나 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합되고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 C1-C10 알킬로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 C1-C10 알킬로 일치환될 수 있는, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴로 구성된 군에서 선택된 헤테로방향족 고리인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 C1-C10 알킬로 일치환될 수 있는, 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된 헤테로방향족 고리인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R2가 티아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 및 피리딜로 구성된 군에서 선택된 치환되지 않은 헤테로방향족 고리; 또는 클로로로 치환된 티아졸릴, 및 클로로, 브로모 및 C1-C10 알킬로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환된 피리딜중에서 선택된 일치환된 헤테로방향족 고리인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가 치환되지 않은 페닐; 또는 할로로 일치환 또는 이치환된, 또는 C1-C10 알킬 설포닐 또는 니트로로 일치환된 페닐이고;
    R1이 C5-C8 사이클로알킬이고;
    R2가 고리 탄소원자에 의해 식중에 나타낸 아민기에 연결된 치환되지 않거나 일치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, 이 5 또는 6원 헤테로방향족 고리가 황, 산소 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 하나의 헤테로원자가 연결 고리 탄소원자에 인접한 질소이고, 이 고리는 단환식 고리이거나 또는 고리 탄소의 2개에서 페닐과 축합되고, 상기 일치환된 헤테로방향족 고리는 연결 탄소원자에 인접한 고리 탄소원자 이외의 고리 탄소원자 상의 위치에서 할로 및 C1-C10 알킬로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (R)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-4-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
    (S)-N-3-사이클로헥실-N-(2-메틸-피리미딘-4-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (R)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-브로모-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디클로로-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(5-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(6-니트로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-메틸설포닐-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로헵틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    3-사이클로옥틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일-프로피온아미드,
    (S)-N-벤즈옥사졸-2-일-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-(1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드 및
    (S)-3-사이클로헥실-2-(7-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리미딘-4-일-프로피온아미드,
    N-(5-클로로-티아졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-클로로-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-l,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-5-메틸-피리딘-2-일-프로피온아미드 및
    (R)-N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 혼합함을 포함하는, 제 16 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 하기 화학식 3의 화합물을 아미드 결합 형성을 위한 통상의 반응 조건하에서 화학식 의 적합한 헤테로방향족 아민과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    상기 식들에서,
    *, A, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 삭제
  24. 삭제
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