SK8732003A3 - Isoindolin-1-one glucokinase activators - Google Patents
Isoindolin-1-one glucokinase activators Download PDFInfo
- Publication number
- SK8732003A3 SK8732003A3 SK873-2003A SK8732003A SK8732003A3 SK 8732003 A3 SK8732003 A3 SK 8732003A3 SK 8732003 A SK8732003 A SK 8732003A SK 8732003 A3 SK8732003 A3 SK 8732003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxo
- cyclohexyl
- dihydro
- propionamide
- isoindol
- Prior art date
Links
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 title abstract description 44
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 title abstract description 44
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 15
- -1 Isoindolin-1-one-substituted propionamide Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 35
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 35
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- HAZJQNXTVYBGMP-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CS1 HAZJQNXTVYBGMP-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VIPWGMMDZOTSGY-IBGZPJMESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=CC=CC=N1 VIPWGMMDZOTSGY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VPMSFNVPKXVXRA-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCC1 VPMSFNVPKXVXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- AVZFDRVTBXTFED-LJQANCHMSA-N (2r)-n-(5-bromopyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)[C@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 AVZFDRVTBXTFED-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- SGQYBUJEJYXKCH-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=NC=CS1 SGQYBUJEJYXKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEMZDALOYZQAEW-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-quinolin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 VEMZDALOYZQAEW-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- BVNOVXGXNDLFON-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 BVNOVXGXNDLFON-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- FSHQEAUMFQXYOM-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 FSHQEAUMFQXYOM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ABUMTHLKVAXGJG-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrimidin-4-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CN=CC=1)C1CCCCC1 ABUMTHLKVAXGJG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- HSVROUFTDPBEOI-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(4-methylpyridin-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)[C@H](CC2CCCCC2)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 HSVROUFTDPBEOI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- HEMJGYNZNHUXMQ-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1OC2=CC=CC=C2N=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 HEMJGYNZNHUXMQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- FXJNEBZFBPOSTM-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrimidin-4-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CN=CC=1)C1CCCCC1 FXJNEBZFBPOSTM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- JKHHPJPIEXQNBA-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1SC2=CC=CC=C2N=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 JKHHPJPIEXQNBA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- JFZLHUCEJYRSNM-HNNXBMFYSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1SC(Cl)=CN=1)C1CCCCC1 JFZLHUCEJYRSNM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XDZPUUOXMDFXIF-IBGZPJMESA-N (2s)-n-(5-chloropyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 XDZPUUOXMDFXIF-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- PLENEAJJYFHWBP-HNNXBMFYSA-N (2s)-n-cyclohexyl-n-(2-methylpyrimidin-4-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C)N(C=1N=C(C)N=CC=1)C1CCCCC1 PLENEAJJYFHWBP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- MCSTZKDFCAKYAJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrimidin-4-ylpropanamide Chemical compound C1CCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=CC=NC=N1 MCSTZKDFCAKYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHGICAYVWJMPOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclooctyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1CCCCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=NC=CS1 BHGICAYVWJMPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- NSCIJCDEXRVCMK-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCCC1 NSCIJCDEXRVCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- AESJIZQMLZJCIX-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 AESJIZQMLZJCIX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 17
- GEKUFTBQNVFPHS-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 16
- HAZJQNXTVYBGMP-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CS1 HAZJQNXTVYBGMP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- WSJGMGPBDAOSKR-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(C(=CC=C2)F)C1)=O)C1CCCCC1 WSJGMGPBDAOSKR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTYBTJVFXUKNKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trifluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(CC#N)C=C1F JTYBTJVFXUKNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C(O)=O BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAHFFZDPDRNMNC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound FC1=CC=CC2=C1CNC2=O GAHFFZDPDRNMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAXMLIVNXZKEOV-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1CO UAXMLIVNXZKEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCUKXLCZLIIJLV-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(C(=CC=C2)Cl)C1)=O)C1CCCCC1 LCUKXLCZLIIJLV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- HDJQIWAIDCEDEF-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 HDJQIWAIDCEDEF-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 3
- MOTYSUWGCCIXCJ-INIZCTEOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 MOTYSUWGCCIXCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- LHNQWIYWCFTZSJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(F)C=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 LHNQWIYWCFTZSJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- CZPDANYBRUJHEO-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1)=O)C1CCCCC1 CZPDANYBRUJHEO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- GBNHOHZADLLVKN-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 GBNHOHZADLLVKN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDQYVFKHPRRCSL-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1CO NDQYVFKHPRRCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GEKUFTBQNVFPHS-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- VFFPWUGCWCCOLR-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexylpropanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=C(C(=CC=C2)Cl)C1)=O)CC1CCCCC1 VFFPWUGCWCCOLR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XVQGNUFYAJIZQR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=CN=CC=N1 XVQGNUFYAJIZQR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OWKBKSGHGBDMNC-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(6-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=C(C=C2C1)[N+]([O-])=O)=O)C1CCCCC1 OWKBKSGHGBDMNC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- RXKUQKUECLOWDJ-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(1h-imidazol-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CN1 RXKUQKUECLOWDJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RLBRXNUSTWYTMA-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 RLBRXNUSTWYTMA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- JRASWERIVQXADO-NRFANRHFSA-N (2s)-n-(1h-benzimidazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1NC2=CC=CC=C2N=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 JRASWERIVQXADO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- UYCVBXJBAQSWQH-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Br)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 UYCVBXJBAQSWQH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSYRORCNCYQOIA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyclooctylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1CCCCCCC1 PSYRORCNCYQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPDUJITFJCPFH-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylethanol Chemical compound OCCC1CCCCCC1 WLPDUJITFJCPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKFXSOCDAQACQM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O BKFXSOCDAQACQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEKUFTBQNVFPHS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150109586 Gk gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 2
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVWREOCJVMLGTJ-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO BVWREOCJVMLGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N [4,5-dichloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1CO WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- REEPTAINTWFSIK-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclooctane Chemical compound ICC1CCCCCCC1 REEPTAINTWFSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IEIIYAAYMXWZHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-3-cyclooctylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CCCCCCC1 IEIIYAAYMXWZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MQKCRBMWUJVVQX-KRWDZBQOSA-N (2S)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-2-ylpropanamide Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H](C(=O)NC1=NC=CC=N1)N1C(C2=C(C=CC=C2C1)S(=O)(=O)C)=O MQKCRBMWUJVVQX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WPJDQCYEKASFFN-SFHVURJKSA-N (2S)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-2-ylpropanamide Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H](C(=O)NC1=NC=CC=N1)N1C(C2=CC=CC(=C2C1)S(=O)(=O)C)=O WPJDQCYEKASFFN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XHWIOENGQYROJH-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(4-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)Cl)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 XHWIOENGQYROJH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ADKARQQIMWDUGM-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)Cl)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 ADKARQQIMWDUGM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HEANFYSBOROOGI-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 HEANFYSBOROOGI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NJZNFKXZYGYLHJ-INIZCTEOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 NJZNFKXZYGYLHJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KDUXDFOIUUGGRR-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC2=CC=C(C=C2C1=O)[N+](=O)[O-])C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 KDUXDFOIUUGGRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PQWVLWHMNCYCSN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)[N+]([O-])=O)=O)C1CCCCC1 PQWVLWHMNCYCSN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DQKKRPDGDNRFGW-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(6-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C2=CC=C(C=C2C1)[N+](=O)[O-])C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 DQKKRPDGDNRFGW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FHBWVXBMWRLART-IBGZPJMESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 FHBWVXBMWRLART-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BVSOQGZWTORSTO-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfanyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)SC)C(O)=O)C1CCCCC1 BVSOQGZWTORSTO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AMYSZDQNPNHAGO-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 AMYSZDQNPNHAGO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PFDSEUJLJPKGSE-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(O)=O)C1CCCCC1 PFDSEUJLJPKGSE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NUKAOIIENHSHHP-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 NUKAOIIENHSHHP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SLCOTHPFAXVLDC-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1)=O)CC1CCCCC1 SLCOTHPFAXVLDC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPMVZCGIJJWCD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-imine Chemical compound ON1C=CC=CC1=N KTPMVZCGIJJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OGNHGQOTYHQMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=NC=CS1 OGNHGQOTYHQMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNGVOGAQGEPOE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C)C(=O)NC1=NC=CS1 UUNGVOGAQGEPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYNKCKHZKNDMEE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C2CN(C(C=12)=O)C(C(=O)O)C JYNKCKHZKNDMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYAKYRBGLKMAK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-cyclopentylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1CCCC1 KDYAKYRBGLKMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylethanol Chemical compound OCCC1CCCC1 JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMILLAOXOEWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=N1 ZCMILLAOXOEWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPUNWJDAFANEV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1CCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=NC=CS1 PWPUNWJDAFANEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOAUUWLNQFGOQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1CCCC1 YXOAUUWLNQFGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZAYZNTAWBJRF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CNC2=O UCZAYZNTAWBJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOLGGTYWDKMCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazole hydrochloride Chemical compound Cl.Clc1cncs1 NWOLGGTYWDKMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC(=O)N=N1 NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXUANYPXDFFOG-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 CZXUANYPXDFFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOJIVNDFQSGAB-SQOUGZDYSA-N 6-O-phosphono-D-glucono-1,5-lactone Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)[C@@H]1O IJOJIVNDFQSGAB-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZZTUZMIZZLVYHG-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2 ZZTUZMIZZLVYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- IRAAHDSHPDYZFE-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)CC(C2=NC=C(S2)Cl)(C(=O)N)N3CC4=C(C3=O)C(=CC=C4)F Chemical compound C1CCC(CC1)CC(C2=NC=C(S2)Cl)(C(=O)N)N3CC4=C(C3=O)C(=CC=C4)F IRAAHDSHPDYZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGERBPFZVJZNOD-MLCCFXAWSA-N C1CCC(CC1)C[C@@H](C(=O)O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)Cl Chemical compound C1CCC(CC1)C[C@@H](C(=O)O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)Cl ZGERBPFZVJZNOD-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
- MSZJPWODXUXUGZ-UHFFFAOYSA-N C1CCCC(CC1)CC(C(=O)O)N=C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CCCC(CC1)CC(C(=O)O)N=C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 MSZJPWODXUXUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPWGMMDZOTSGY-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=CC=CC=N1 Chemical compound C1CCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=CC=CC=N1 VIPWGMMDZOTSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- MLNIXGSLKCSAFU-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)N)N1C=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound CC(C(=O)N)N1C=C2C=CC=CC2=C1 MLNIXGSLKCSAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPDPHCNTQPHDN-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=NC=CN=C1)N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3Cl Chemical compound CC(C(=O)NC1=NC=CN=C1)N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3Cl YQPDPHCNTQPHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- AXRGXOGIDBVNGP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CN=C(S1)C(C(=O)N)(CC1CCCCC1)N1C(C2=CC(=C(C=C2C1)Cl)Cl)=O Chemical compound ClC1=CN=C(S1)C(C(=O)N)(CC1CCCCC1)N1C(C2=CC(=C(C=C2C1)Cl)Cl)=O AXRGXOGIDBVNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GACTWZZMVMUKNG-UHFFFAOYSA-N D-sorbitol phosphate Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)COP(O)(O)=O GACTWZZMVMUKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100023903 Glycerol kinase Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AQBIOZLJIVVLSH-UHFFFAOYSA-N N-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NN1Cc2ccccc2C1=O AQBIOZLJIVVLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CO XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N cyclooctylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCCC1 ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGPELMANYOUNH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-fluorobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C(=O)OC CHGPELMANYOUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- JKHHPJPIEXQNBA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 JKHHPJPIEXQNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJCZYKAVUAOAOA-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2CN1C(C(=O)NC=1SC(Br)=CN=1)CC1CCCCC1 QJCZYKAVUAOAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKULHYELSMWDJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]propyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=C(F)C=CC=C1Cl DWKULHYELSMWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWQHVABVFGEJB-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CN=CC=N1 UCWQHVABVFGEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- GACTWZZMVMUKNG-ZXXMMSQZSA-N sorbitol 6-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GACTWZZMVMUKNG-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WAPJVSYAZYVYAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-3-cycloheptylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CCCCCC1 WAPJVSYAZYVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Description
lzoindolín-1-onové aktivátory glukinázy
Doterajší stav techniky
Glukokináza (GK) je jednou zo štyroch hexokináz, ktoré sa vyskytujú u cicavcov [Colowick,S.P.,vo The Enzymes, Vol.9 (P.Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY,str.1-48,1973].Hexokinázy katalyzujú prvý krok v metabolizme glukózy, t.j. konverziu glukózy na glukóza-6-fosfát.Glukokináza je obmedzene distribuovaná v telových bunkách, nachádza sa hlavne v β-bunkách pankreatu a v bunkách pečeňového parenchymu. Ďalej je GK enzýmom kontrolujúcim rýchlosť metabolizmu glukózy v týchto dvoch typoch buniek, ktoré hrajú hlavnú úlohu v homeostáze glukózy v celom tele [Chipkin,S.R.,Kelly,K.L.,a Ruderman, N.B. v Joslin's Diabetes (C.R.Khan a G.C.Wier,eds.),Lea a
Febiger,Philadelphia,PA,strany 97-115,1994].
Koncentrácia glukózy, pri ktorej vykazuje glukokináza polovicu maximálnej aktivity, je približne 8 mM. Ďalšie trihexokinázy sú saturované glukózou pri ovela nižších koncentráciách (<1 mM) . Preto tok glukózy GK cestou stúpa koncentrácia glukózy v krvi z 5 mM nalačno na 1015 mM postprandiálne po jedle obsahujúcom sacharidy [Printz,R.G.,Magnuson,M.A.a Granner,D.K.v Ann.
Rev.Nutrition zväz.13(R.E.Olson, D.M.Bier a
D.B.McCormick, eds.),Annual Review, Inc.,Palo Alto,CA,str.463-496, 1993].Tieto zistenia prispeli pred viac ako desiatimi rokmi k hypotéze, že funkciu GK je možné prirovnať ku glukózovému senzoru v β-bunkách a v hepatocytoch (Meglasson, M.D., a Matchinsky, F.M. Amer.J. Physiol.246, E1-E13, 1984). V posledných rokoch štúdie o transgenných zvieratách potvrdily, že GK skutočne hrá kľúčovú úlohu v celotelovej homeostáze glukózy. Zvieratá, ktoré neexprimujú GK, umierajú v dňoch tesne po porode následkom ťažkého diabetu, zatiaľ čo zvieratá exprimujúce viac GK majú lepšiu glukózovú toleranciu (Grupe,A.,Hultgrenm B.Ryan,A.a kol.,Celí,83, 69-78,1995; Ferrie,T.,Riu, E. , Bosch, F. a kol.,FASEB J.,10,1213-1218, 1996). Zvýšené vystavenie glukóze je spojené prostredníctvom GK v β-bunkách so zvýšenou hladinou sekrecie inzulínu a v hepatocytoch so zvýšeným ukladaním glykogénu a možno so zníženou produkciou glukózy.
Objav, že diabetes II typu začínajúci u mladých dospelých ľudí (MODY-2) je spôsobený stratou funkcie mutáciami génu GK nasvedčuje tomu, že GK u ľudí tiež funguje ako glukózový senzor (Liang,Y.,Kesavan,P., Wang,L.,a kol.,Biochem.J.309, 167-173, 1995). Ďalšie dôkazy podporujúce dôležitú úlohu GK v regulácii metabolizmu glukózy u ľudí poskytla identifikácia pacientov, ktorí exprimujú mutantnú formu GK so zvýšenou enzymatickou aktivitou. Títo pacienti vykazovali nalačno hypoglykémiu spojenú s neprimerane zvýšenou hladinou plazmatického inzulínu (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. a kol., New England J.Med.338,226-230,1998). Aj keď mutácie GK génu nie sú zistené u väčšiny pacientov s diabetom II typu, zlúčeniny aktivujúce GK, a tým zvyšujúce senzitivitu GK senzórového systému, budú napriek tomu efektívne pri liečbe hypoglykémie príznačnej pre všetky typy diabetu II typu. Aktivátory glukokinázy budú urýchľovať tok glukózového metabolizmu v β-bunkách a v hepatocytoch, čo bude spojené so zvýšením sekrecie inzulínu. Taká agens by bola efektívna na liečbu diabetu II typu.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje vzorca:
Kde A je nesubstituovaný zahrnujúce amid fenyl, ktorý je fenyl alebo mono-, alebo di-substituovaný halogénom, monosubstituovaný nižším alkylsulfonylom, nižšou alkytio alebo nitroskupinou;
alebo alebo
R1 je nižší cykloalkyl majúci od 3 do 9 atómov uhlíka alkyl majúci od 2 do 4 atómov uhlíka;
alebo
R2 je šesťčlenný nesubstituovaný, alebo heteroaromatický monosubstituovaný päť- až atómom kruh pripojený uhlíka k aminoskupine uvedenej vyššie, ktorého alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje heteroatómy vybrané jeden heteroatóm pripojeného kruhu, alebo kondenzovaný päť-, až 3 dusíka, uhlíkoch, uvedený zo síry, kyslíka alebo je dusík, ktorý susedí s tento kruh môže byť monocyklický dvoch kruhových s fenylom na jeho uhlíkom heteroaromatický monosubstituovaný kruh je monosubstituovaný v polohe na kruhu inde ako susediaci k uvedenému pripojenému atómu uhlíka substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej halogén, nižší alkyl, nitro, kyano, perfluóro-nižší alkyl; hydroxy, - (CH2) n-0R3, - (CH2) n~C (0) -OR3, - (CH2) n-C (0) NH-R3, -C (0) C (0)-OR3, alebo (CH2) n-NHR3; kde R3 je vodík uhlíkovom atóme alebo nižší alkyl; a n je 0,1,2,3, alebo 4; alebo farmaceutický prijateľnými sólami alebo ich Ň-oxidmi.
Prednostne R2 je päť-, ale o šesťčlenný heteroaromatický kruh pripojený kruhovým uhlíkovým atómom k aminoskupine uvedenej vo vzorci I, ktorého päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané zo síry, kyslíka alebo dusíka, s jedným atómom ako dusíkom, ktorý susedí s pripojeným kruhovým atómom uhlíka. Tento kruh môže byť monocyklický alebo môže byť kondenzovaný s fenylom na dvoch z jeho kruhových uhlíkov. V súlade s uskutočnením tohto vynálezu, susediaci uhlík v dusík-obsahujúcich heteroaromatických kruhoch môže byť vo forme N-oxidu, kde je dusík priľahlý na kruhový atóm uhlíka konvertovaný na N-oxid. V inom uskutočnení môže byť zlúčenina vzorca I vo forme farmaceutický prijateľných soli.
Pri zlúčeninách vzorca I bola zistená schopnosť aktivovať glukokinázu in vitro. Aktivátory glukokinázy sú užitočné na zvýšenie sekrecie inzulínu pri liečbe diabetu II typu.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku zahrnujúceho zlúčeninu vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič a/alebo adjuvans. Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia týchto zlúčenín ako liečebných aktívnych látok rovnako ako ich použitia v príprave liečiv na liečbu alebo profylaxiu diabetu II typu. Predkladaný vynález sa ďalej týka postupu prípravy zlúčenín vzorca I. Okrem toho sa predkladaný vynález týka metódy profylaktickej alebo terapeutickej liečby diabetu II typu, keď táto metóda zahrnuje podávanie zlúčeniny vzorca I ľuďom alebo zvieratám.
Detailnejšie tento vynález poskytuje zlúčeninu zahrnujúcu amid s vzorcom I uvedenom vyššie, alebo Noxid amidu vzorca I uvedenom vyššie rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli.
V zlúčenine vzorca I znázorňuje asymetrický atóm uhlíka v tejto zlúčenine. Zlúčenina vzorca I môže existovať vo forme racemátu na uvedenom asymetrickom uhlíku. Avšak „S enantioméry, kde je amid v „S konfigurácii na asymetrickom uhíku, sa preferujú. Ak je fenylový kruh A monosubstituovaný nižším alkylsulfonylom, nitro alebo nižšou alkyltioskupinou, je preferované, aby bol sub:
6-, ako ukazuje vzorec substituovaný nitro, je substitúcia bola v polohe nitrofenyl a 6-nitrofenyl.
tituovaný v polohe 5- alebo I,. Pokiaľ je A fenyl preferované, aby táto 5 alebo 6, ako je 5V jednom uskutočnení vzorca I je R2 kruh, ako je opísaný vyššie, jednoduchý alebo monocyklický (nekondenzovaný) kruh. Keď R2 je monocyklický kruh, je to výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný pyridin. V inom uskutočnení vzorca I je R2 kruh, ako je opísané vyššie, bicyklický kruh, napríklad kondenzovaný s fenylom.
Ako je používaný v tejto prihláške, termín „nižší alkyl zahrnuje priame aj rozvetvené reťazce alkylových skupín majúce od 1 do 10, prednostne 3 až 9 atómov uhlíka ako propyl, ozopropyl, heptyl, a najmä 2 až 4 atómy uhlíka.
Ako je tu používané, termín „cykloalkyl” označuje troj- až deväťčlenný cykloalkylový kruh, prednostne päť- až osemčlenný, napríklad cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooctyl.
Ako je tu používané, „perfluóro-nižší alkyl” označuje akúkoľvek nižšiu alkylovú skupinu, kde sú všetky vodíky nižšej alkylovej skupiny substituované, alebo nahradené fluórom. Medzi preferované perfluóronižšie alkylové skupiny patrí trifluórmetyl, pentafluórmetyl, heptafluórpropyl, atď.
Ako je tu používané, „nižší alkytio” označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je uvedené vyššie, naviazanú na zvyšok molekuly cez atóm síry v tioskupine.
Ako je tu používané, „nižší alkylsulfonyl označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je uvedené vyššie, naviazanú na zvyšok molekuly cez atóm síry v sulfonylovej skupine.
Ako je tu používané, termín „halogén” je používaný zameniteľné so slovom „halo a pokiaľ nie je uvedené inak, označuje všetky štyri halogény, t.j. fluór, chlór, bróm, jód.
Ako je tu používané, termín „N-oxid” označuje negatívne nabitý atóm kyslíka, ktorý je kovalentne spojený s dusíkom, ktorý je pozitívne nabitý v heteroaromatickom kruhu.
Ako je tu používané, „heteroaromatický kruh znamená päť-, alebo šesťčlenný nenasýtený karbacyklický kruh, kde j e jeden alebo viac uhlíkov nahradených heteromatómom, ako je kyslík, dusík alebo sí ra.
Heteroaromatický kruh môže byť prostý kruh, alebo bicyklický, to je kruh utvorený kondenzáciou dvoch kruhov.
Heteroaromatický kruh definovaný pri R2 môže byť nesubstituovaný, alebo monosubstituovaný, päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh majúci 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka alebo síry a pripojených uhlíkom v kruhu k amínu uvedenej amidovej skupiny. Najmenej jeden atóm je dusík a susedí s pripojeným kruhovým atómom uhlíka. Pokial sú prítomné ostatné heteroatómy, môžu to byť síra, kyslík alebo dusík. Kruh definovaný pri R2 môže byť jednoduchý kruh. Taký heteroaromatický kruh zahrnuje napríklad pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, izoxazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl a imidazolyl.
Preferovaný heteroaromatický kruh je pyridinyl. Kruh definovaný R2 môže byť tiež bicyklický, t j . môže byť kondenzovaný s fenylom na dvoch z jeho voľných kruhových uhlíkov.
Príklady takýchto kruhov sú benzimidazolyl,benzotiazolyl, chinolinyl, benzooxazolyl a ďalšie. Kruh definovaný pri R2 je spojený pomocou kruhového atómu uhlíka k amidovej skupine za tvorby amidov vzorca I. Kruhový atóm uhlíka heteroaromatického kruhu je spojený pomocou amidovej väzby za vytvorenia zlúčeniny vzorca I, ktoré nemôže obsahovať žiadny substituent. Ak je R2 nesubstituovaný alebo monosubstituovaný päťčlenný heteroaromatický kruh, preferované kruhy sú tie, ktoré obsahujú dusíkový heteroatóm priľahlý k pripojenému kruhovému uhlíku a druhý heteroatóm priľahlý ku spájajúcemu kruhovému uhlíku.
-COR3
II
Ako sa tu používa,-C(0)OR3 predstavuje 0 a ďalšie
Termín „farmaceutický prijateľné soli ako je tu používaný zahrnuje akúkoľvek soľ s anorganickými alebo organickými farmaceutickyprijateľnými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina brómvodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina maleinová, j antarová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina kyselina metansulfónová, kyselina para toluénsulfónová apod. Termín „farmaceutický prijateľné soli tiež zahrnuje ktorúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ so zásadou, ako sú amínové soli, trialyklaminové soli atď. Takéto soli môžu byť vytvorené pomerne ľahko odborníkmi, ktorí sú skúsení v danej oblasti použitím bežných techník.
vzorca I.
liečiva, liečivo a
Časťou tohto vynálezu sú tiež proliečiva zlúčeniny Proliečivom sa myslí metabolický perkurzor po podaní pacientovi rozloží na vedľajší produkt. Zlúčeniny tohto spracované na ktorékoľvek bežné špecifickým proliečivom tohoto ako boli opísané vyššie. Akákoľvek zlúčenina podľa tohto vynálezu všeobecne vynálezu proliečivo.
vynálezu sú j ednotlivá môže byť získaná ako proliečivo.
ktorý sa prijateľný môžu byť
Jedným N-oxidy,
V priebehu reakcií stanovených nižšie v Reakčnej schéme a v diskúzii môžu byť rôzne funkčné skupiny ako napríklad voľné hydroxyskupiny karboxylové chránené kyseliny pomocou alebo bežných hydrolyzovateľných estérových alebo etérových chrániacich skupín. Ako sa tu používa termín „hydrolyzovatelný estér alebo éterové chrániace skupiny označuje ľubovoľný estér alebo éter bežne používaný na ochranu karboxylových kyselín alebo alkoholov, ktorý môže byť hydrolyzovaný za poskytnutia príslušného karboxylu
Príkladnými esterovými alebo hydroxylovej skupinami vhodnými skupiny.
na tieto účely sú tie, ktorých z nižšej alkánovej, aryl-nižšej alkánovej alkán-dikarboxylovej kyseliny. Medzi acylové časti sú odvodené alebo nižšej aktivovanými kyselinami, ktoré môžu byť použité na vytvorenie týchto skupín sú anhydridy kyselín, halidy kyselín, prednostne chloridy alebo brómidy odvodené z arylových alebo nižších alkánových kyselín. Príklady anhydridov sú anhydridy odvodené z monokarboxylovej kyseliny ako je anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny benzoovej a . anhydridy nižších alkándikarboxylových kyselín, napríklad sukcinanhydrid rovnako ako chlóroformiáty, napríklad preferované trichlóro-, etylchlóroformiát. Vhodnou éterovou chránicou skupinou pre alkoholy sú napríklad tetrahydropyranyl-étery ako 4-metoxy-5,6dihydroxy-2H-pyranoletéry. Ďalšími sú aroylmetyletéry ako benzyl,benzhydryl alebo tritýletéry alebo a-nižšie alkoxy nižšie alkyletéry, napríklad metoxymetyl alebo allyletéry alebo alkylsilyletéry ako je trimetylsilyletér.
Podobne termín „amínová chrániaca skupina označuje akúkoľvek bežnú amínovú chrániču skupinu, ktorá môže byť rozštiepená za poskytnutia voľných aminoskupín. Preferované chrániace skupiny sú bežné amínové chrániace skupiny upotrebené v syntéze peptidov.
Obzvlášť preferované sú tie aminové chrániace ktoré sú skupiny, podmienkach okolo pH ochranné skupiny benzylkarbamát (CBZ) štiepitelné pri mierne
2-3. Obzvlášť preferované sú t-butylkarbamát a 9-fluórenylmetylkarbamát kyslých aminové (BOC), (FMOC).
V preferovanej zlúčenine vzorca I je. R1 cykloalkyl majúci 5 až 8 atómov uhlíka a R2 je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh naviazaný kruhovým atómom uhlíka na znázornenú aminoskupinu, ktorého päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 2 heteroatómy vybrané zo síry, kyslíka alebo dusíka, jeden atóm je dusík, ktorý susedí s pripojeným kruhovým atómom uhlíka, tento kruh môže byť jediný kruh alebo môže byť kondenzovaný s fenylom na dvoch jeho kruhových uhlíkoch, uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný v polohe na kruhovom uhlíkovom atóme inom ako je susediaci k uvedenému spájajúcemu uhlíkovému atómu so substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z halo alebo nižšieho alkylu (vzoriec AB) . R2 ako je opísaný vo vzorci AB môže byť monocyklický kruh (vzoriec A) alebo to môže byť bicyklický kruh vďaka kondenzácii s fenylom (vzorec B) . V zlúčeninách vzorca A je najmä preferované, aby R2 bol substituovanýá alebo nesubstituovaný pyridin. Je tiež preferované, aby R1 bol cyklohexyl.Fenyl A je prednostne nesubstituovaný.
V preferovanej zlúčenine vzorca I je R1 cyklohexyl a R2 je monocyklický kruh (vzorec A-l) . V zlúčeninách vzorca A-l je preferované, aby fenyl A bol nesubstituovaný. Je obzvlášť preferované, aby R2 bol substituovaný alebo nesubstituovaný pyridin.
V jednom uskutočnení vzorca A-l je R2 nesubstituovaný pyridín a v inom je R2 mono-substituovaný pyridín. Prednostne je substituent halo, napríklad brómo, fluóro alebo chlóro alebo nižší alkyl ako napríklad metyl.
V jednom uskutočnení vzorca
A-l je
R2 monosubstituovaný pyrimidín.
Prednostne je substituentom nižší alkyl, napríklad nesubstituovaný.R2 tiež môže fenyl A je metyl a byť nesubstituovaný pyrimidín vzorca A-l. Prednostne je fenyl A nesubstituovaný, alebo je substituovaný nižším alkylsulfonylom v polohách 4 alebo 7.
V jednom uskutočnení vzorca A-l je R2 nesubstituovaný tiazol.V preferovaných takýchto zlúčeninách je A nesubstituovaný fenyl, alebo fenyl substituovaný chlórom v pozícii 5 alebo 6, alebo substituovaný nitro v polohe 5 alebo 6,alebo substituovaný halo alebo nižším alkylsulfonylom v polohách 4 alebo 7.
V jednom uskutočnení vzorca A-l je R2 monosubstituovaný tiazol. Prednostne je substituentom halo a A je nesubstituovaný fenyl, alebo je substituovaný chlórom v polohách 5 alebo 6, alebo je substituovaný v polohách 5 alebo 6, alebo je substituovaný halo alebo nižším alkylsulfonylom v polohách 4 alebo 7.
V jednom uskutočnení vzorca A-l je R2 je nesubstituovaný pyrazín.
A je prednostne nesubstituovaný, alebo substituovaný halo alebo nižším alkylsulfonylom v polohe 4 alebo 7.
V jednom uskutočnení vzorca A-l, kde je R1 cyklohexyl a R2 je monocyklický kruh je R2 nesubstituovaný imidazol a fenyl a A je prednostne nesubstituovaný fenyl.
V inom uskutočnení vzorca I alebo vzorca A je fenyl nesubstituovaný, R2 j e monocyklický kruh a je preferované, aby R2 bol substituovanýá (vzorec A-2). V niektorých cyklopentyl,v iných je R1 cyklooktyl.
alebo nesubstituovaný tiazol zlúčeninách vzorca A-2 je R1 cykloheptyl a v iných je R1
V preferovanej zlúčenine vzorca I je R2 bicyklickýheteroaromatický kruh vďaka kondenzácii s fenylom na dvoch z jeho kruhových uhlíkov a R1 je cyklohexyl (vzorec B-l) . Pri zlúčeninách vzorca B-l je preferované, aby fenyl A bol nesubstituovaný. Ďalej je preferované, keď je R2 benztiazol,benzimidazol, benzoxazol alebo chinolím, všetko prednostne nesubstituovaná.
V jednom výhodnejšom uskutočnení predkladaného vynálezu je A nesubstituovaný fenyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný fluóro, nižším alkylsulfonylom alebo nižšou alkyltioskupinou v polohe 4 alebo 7, alebo chlóro v polohe 5, alebo 6 alebo 5 a 6, alebo brómo alebo nitro v polohe 5 alebo 6. V inom preferovanom uskutočnení je A nesubstituovaný fenyl, alebo fenyl, ktorý môže byť mono,alebo disubstituovaný halo, alebo monosubstituovaný nižším alkylsulfonylom alebo nitro. Prednostnejšie je A nesubstituovaný fenyl alebo fenyl monosubstituovaný halo, prednostne fluóro.
Vo výhodnejšom uskutočnení predkladaného vynálezu je R1 cykloalkyl majúci 3 až 9, prednostne 5 až 8 uhlíkových atómov. Naj výhodnej sírni zvyškami R1 sú cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Vo výhodnejšom uskutočnení predkladaného vynálezu je R2 nesubstituovaný, alebo monosubstituovaný päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh naviazaný kruhovým uhlíkovým atómom na uvedenú amínovú skupinu, pričom päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo síry, kyslíka alebo dusíka, s jedným heteroatómom ako dusíkom, ktorý je priľahlý na spájací kruhový uhlíkový atóm, tento kruh je monocyklický alebo kondenzovaný s fenylom na dvoch jeho kruhových uvedený monosubstituovaný heteroaromatický monosubstituovaný v polohe na kruhovom uhlíku susediacej s substituentom v polohe na uvedeným vybraným uhlíkoch, kruh je alebo nižšieho alkylu.
heteroaromatický kruh pyridylu, benzoimidazolylu, uvedený inej spájacím atómom uhlíka zo skupiny pozostávajúcej z ako so halo V ďalšom výhodnom uskutočnení je R2 vybraný z tiazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu, benztiazolylu alebo heteroaromatický kruh chinolinylu, imidazolylu, benzooxazolylu, je voliteľne monosubstituovaný halo, prednostne chlóro alebo brómo, alebo nižším alkylom, prednostne metylom. Výhodnejšie heteroaromatické kruhové zvyšky R2 sú vybrané z tiazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu alebo pyridylu, uvedený heteroaromtický kruh je voliteľne substituovaný halo, prednostne brómo alebo chlóro, alebo nižším alkylom, prednostne metylom. Najvýhodnejší zvyšok R2 je nesubstituovanýá heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu alebo pyridylu alebo monosubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu substituovaného chlóro alebo pyridylu substituovaného chlóro, brómo alebo nižším alkylom, prednostne metylom.
Výhodnej šie zlúčeniny v súlade s predkladaným vynálezom sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
(S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyridin-2-yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2- (4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (R) -N-(5-Brómo-pyridín-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5chlóro-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-4me tyl-pyridín-2-y1- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5metyl-pyridín-2-yl- -propionamidu,
3- Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrimidín-
4- yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrimidín-4-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrimidin-4-ylpropionamidu, (S)-N-3-Cyklohexyl~N-(2-metyl-pyrimidín-4-yl)-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol- -2-yl)-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propión-amidu, (R) -3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propión-amidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2yl)-N-tiazol-2- -yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl) N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(5-Brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5, 6-dichlóro-loxo-1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5, 6-dichlóro-loxo-1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-
1,3-dihydro- izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chloro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-
1,3-dihydro- izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7 — fluóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-pyrazín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrazín-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrazin-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazin-2-yl-propion-amidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu,
3-Cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu,
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu,
3-Cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu,
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- - propionamidu,
3-Cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu, (S)-N-Benzothiazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(lH-Benzoimidazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3dihydro-izoindol-2—yl)-propionamidu, (S)-N-Benzoxazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2~yl)-Nchinolín-2-yl-propion-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-(1-oxypyridin-2-yl)- -propionamidu, a (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu.
Najvýhodnejšie zlúčeniny v súlade s predkladaným vynálezom sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
3-cyklohexyl-2(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrimidín-4yl-propionamidu,
N-(5-chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2- (1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5chlóro-pyridín-2-yl-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2- (4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-pyrazín-2-yl-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-tiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazín-2-yl-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyridín-2-y1-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propionamidu, (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5metyl-pyridín-2-yl-propionamidu, a (R)-N-(5-brómo-pyridín-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu.
Zlúčeniny z tohoto vynálezu môžu byť pripravené podlá nasledujúcich reakčných schém, kde A,R1, R2 a R3 sú rovnaké ako vo vzorci I.
B
Ra = nižší alkyltio, nižší alkylsulfonyl, Rb = H
Schémy 3
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť získané reakciou substituovaného ortofenyldialdehydu 1 alebo l's aminoderivátom 2 alebo 2' vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetonitril, za obdržania derivátu karboxylovej kyseliny 3 alebo 3'. 3 alebo 3' môžu byť ďalej spojené s vhodným heteroaromatickým amínom H2N-R2 v bežných reakčných podmienkach na tvorbu amidovej väzby za obdržania zlúčenín vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I, kde je fenyl A substituovaný halo (získanom z halo-ftalovej kyseliny), alebo nitro, sú získané ako je opísané v schéme 2 vyššie, kde 4 je vhodná, komerčne dostupná substituovaná ftálová kyselina. Substituované ortofenylénové dialdehydy 1 alebo l'môžu byť pripravené redukciou ftálových kyselín 4 na diolové medziprodukty následne oxidované za poskytnutia ľ.
Zlúčeniny vzorca I, kde fenyl A je substituovaný nižším alkylsulfonylom, môžu byť pripravené z východzej ftálovej kyseliny 4, kde Ra je fluóro a Rb je vodík viackrokovým postupom:
a) konverzia na zodpovedajúci dimetylestér s kyselinou sírovou metanole,
b) nukleofilné vytesnenie fluoridu tiometoxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle ako je diemetylsulfoxid za poskytnutia 4, keď Ra je nižší alkyltio,
c) redukcia výslednej ftálovej kyseliny 4, keď Ra je nižší alkyltio na dioly s následnou oxidáciou na zodpovedajúci ortofenylendialdehyd 1, kde Ra je nižšie alkyltio,
d) reakcia ortofenyléndialdehydu 1, keď Ra je nižšie alkyltio a aminokyseliny 2 v refluxujúcom acetónnitrilu za poskytnutia zmesi izomérov 3 nižších alkyltio a nižšej alkyltiokarboxylovej kyseliny a
e) spojenie s H2N-R2 za poskytnutia zlúčenín vzorca I, kde Ra je nižšie alkyltio.
Zlúčeniny vzorca I, kde Ra je nižší alkylsulfonyl a Rb je vodík môžu byť získané najprv oxidáciou nižších alkylizomérov z kroku d) pomocou peroxidu vodíka za vytvorenia nižšej alkylsulfonylkarboxylovej kyseliny vzorca 3 (Ra je nižší alkylsulfonyl, Rb je vodík) a potom spojením výslednej karboxylovej kyseliny vzorca 3 s H2N-R2 za poskytnutia zlúčeniny vzorca I, kde Ra je nižší alkylsulfonyl.
Zlúčeniny vzorca I, kde R1 je C3-C9 cykloalkyl alebo C2-C4 alkyl (v R, S,alebo racemickej forme) sú získané ako je opísané vyššie, pričom 2 alebo 2 'je vhodná, komerčne dostupná aminokyselina, Aminokyselina 2 alebo 2' môže byť tiež získaná podlá schémy 3 z 5.5 je pripravená podlá postupov uvedených v literatúre (pozri O'Donnel, M.J.+ Polt, R.L.J.Org. Chem.1982, 47,2663-1666) a môže reagovať v bázických podmienkach s vhodným alylhalidovým činidlom, substituovaným žiadaným R1 za poskytnutia, po kyslej hydrolýze, aminikyseliny 2.Alkylhalidové činidlo môže byť získané komerčne alebo vyrobené použitím bežných metód.
Zlúčeniny vzorca I, kde R2 je opísaný vyššie môžu byť získané kuplovaním požadovaného heteroaromatického amínu ktorý je komerčne dostupný alebo môže byť pripravený bežnými metódami) na derivát karboxylovej kyseliny 3 alebo 3' za bežných podmienok na reakciu amínu s kyselinou. Heteroaromatický N-oxidamín (napríklad 2-aminopyridín-Noxid) môže byť naviazaný na 3 alebo 3, alebo zodpovedajúca zlúčenina vzorca I môže byť oxidovaná na nesubstituovanom R2 kruhe známymi metódami za poskytnutia N-oxidu.
Pokiaľ je žiadúce vytvoriť R alebo S izomér zlúčeniny vzorca I, môže byť táto zlúčenina separovaná na tieto izoméry bežnými fyzikálnymi alebo chemickými spôsobmi. Jeden fyzikálny spôsob separácie zahrnuje rozdelenie enantiomérnych párov zlúčeniny I použitím vysoké výkonného zariadenia kvapalnej chromatografie vybaveného chromatografickou kolónou naplnenou chirálnym agens. Medzi preferovanými chemickými spôsobmi je reakcia medziproduktu karboxylovej kyseliny 3 alebo 3' s opticky aktívnou bázou. Akákoľvek bežná opticky aktívna báza môže byť použitá na uskutečnenie tohoto rozdelenia. Medzi preferovanými opticky aktívnymi bázami sú opticky aktívne aminové bázy ako je alfa-(metylbenzyl)-amín, chinín, (dehydroabietyl)amín a alfa-(metylnaftyl)amín. Ľubovoľne bežné techniky upotrebené v rezolvujúcich organických kyselinách s opticky aktívnymi organickými amínovými bázami môžu byť použité na uskutočneneie tejto reakcie.
V tomto rozdeľujúcom kroku 3 alebo 3' reaguje s opticky aktívnou bázou v inertnom organickom rozpúšťačom médiu za tvorby solí opticky aktívneho amínu s obidvoma R a S izomérmi 3 alebo 3'. Pri vytváraní týchto solí teplota ani tlak nie sú rozhodujúce a tvorba soli môže prebiehať pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku. R a S soli môžu byť separované ktorouklvek bežnou metódou ako je napr. frakčná kryštalizácia. Po kryštalizáci môže byť každá zo solí premenená na príslušné 3 alebo 3' v R a S konfiguráciu hydrolýzou s kyselinou. Medzi preferovanými kyselinami sú zredené vodné kyseliny, t. j. vodné kyseliny od približne 0.001N až po 2N, ako je vodná kyselina sírová alebo vodná kyselina chlorovodíková. Konfigurácia 3 alebo 3' , ktorá je vytvorená touto metódou rezolúcie sa nesie celou reakčnou schémou na vytvorenie žiadaného R alebo S izoméru vzorca I alebo II. Rozdelenie R a S izomérov môže byť tiež dosiahnuté použitím enzymatickej estérovej hydrolýzy lubovolných nižších alkylestérových derivátov 3 alebo 3' (pozri príklad, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R. Tetrahedron Lett, 1989, 7053), ktorou sa dosiahne vytvorenie zodpovedajúcej chirálnej kyseliny a chirálneho estéru. Estér a kyselina môžu byť oddelené ktoroukolvek tradičnou metódou separácie kyseliny od estéru. Iná preferovaná metóda rozdelenia racemátov zlúčenín 3 alebo 3' je cestou vytvorenia zodpovedajúcich diastereomérnych estérov alebo amidov. Tieto diastereomérne estéry alebo amidy môžu byť pripravené kuplovaním karboxylových kyselín 3 alebo 3' s chirálnym alkoholom alebo chirálnym amínom. Táto reakcia môže byť vyrobená použitím lubovolnej tradičnej metódy kuplovania karboxylovej kyseliny s alkoholom alebo amínom. Zodpovedajúce diastereoméry derivátov karboxylových kyselín 3 alebo 3' môžu byť potom oddelené použitím lubovolných bežných separačných metód, ako je HPLC. Výsledné čisté diastereomérne estéry alebo amidy môžu byť ďalej hydrolyzované za získania zodpovedajúcich čistých R alebo S izomérov. Hydrolýza môže byť uskutečnená pri použití bežných známych metód hydrolýzy estéru alebo amidu bez racemizácie.
Na základe svojej schopnosti aktivovať glukokinázu môžu byť zlúčeniny vzorca I použité ako liečiva na liečbu diabetu II typu. Preto, ako bolo uvedené skôr, liečiva obsahujúce zlúčeninu vzorca I sú tiež predmetom predkladaného vynálezu, rovnako ako postup výroby takých liečiv, ktorý zahrnuje privedenie jednej alebo viac zlúčenín vzorca I a, pokiaľ je žiadúce, jednej alebo viac terapeuticky cenných látok do galenickej aplikačnej formy, napr. kombinovaním zlúčeniny vzorca I s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo adjuvans.
Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané orálne, napríklad formou tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie môže byť tiež uskutočnené rektálne, napríklad použitím čapíkov; miestne alebo perkutánne, napríklad použitím mastí, krémov, gélov alebo roztokov; alebo parenterálne, napr. intavenózne, intramuskulárne, subkutánne, intratekálne alebo transdermálne, použitím napr. injektabilných roztokov. Okrem toho môže byť podávanie uskutočnené sublingválne alebo ako aerosól, napríklad vo forme spreja. Na prípravu tabliet, poťahovaných tabliet, dražé alebo tvrdých želatínových kapsúl môžu byť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu zmiesené s farmaceutický inertným, anorganickým alebo organickým excipientom. Príklady vhodných excipientov pre tablety, dražé kukuričný laktózu, kyselinu stearovú alebo škrob alebo použitie rastlinné tvrdé želatínové kapsule zahrnujú alebo jeho ich soli.
deriváty, talok alebo
Vhodné excipiens pre kapsulami sú s mäkkými želatínovými oleje, vosky, tuky, polotuhé alebo tekuté napr.
polyoly nastať atď; podía pôvodu aktívnych zložiek však môže prípad, že žiadne excipiens nie je vôbec potrebné pre mäkké želatínové kapsule. Pre prípravu roztokov a sirupov môžu byť použité excipiens ako napr. voda, polyoly, sacharóza, inertný cukor a glukóza. Pre injektabilné roztoky patrí medzi excipiens, ktoré môžu byť použité, voda, alkoholy, polyoly, glycerín a rastlinné oleje. Pre čapíky a lokálne alebo perkutánne aplikácie môžu byť použité ako excipiens prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polotuhé alebo tekuté polyoly. Farmaceutické prostriedky môžu tiež obsahovať ochranné látky, látky uľahčujúce rozpustenie, namáčadla, emulgátory, sladidlá, farbivá, odoranty, soli pre zmeny osmotického tlaku, pufry, poťahovacie látky alebo antioxidanty. Ako bolo uvedené skôr, môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky cenné látky. Nevyhnutnou podmienkou je, aby všetky adjuvans použité pri príprave boli netoxické.
Preferované formy použitia sú intravenózne, intramuskulárne alebo orálne podanie, najvhodnejšie je orálne použitie. Dávky, v ktorých sú zlúčeniny vzorca I podávané v efektívnom množstve, závisia od pôvodu špecifickej aktívnej zložky, od veku a potrieb pacienta a od spôsobu aplikácie. Všeobecne, dávky okolo 1-100 mg/kg telesnej váhy na deň prichádzajú do úvahy.
Tento vynález bude lepšie pochopený z nasledujúcich príkladov, ktoré sú pre účel ilustrácie a nemajú v úmysle obmedzovať vynález definovaný v nárokoch, ktoré sú potom uvedené ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady syntézy
Príklad 1 (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propion-amid
Krok A: (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2yl)-propionová kyselina
Zmes (S)-(+)-α-aminocyklohexánpropiónovej kyseliny, hydrátu (5,00 g; 29,2 mmol) a dikarboxaldehydu kyseliny ftalovej (4,21 g; 31,3 mmol) v acetonitrilu (120 ml) bola zahrievaná k refluxu po dobu 20 hodín pod atmosférou dusíka. Zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti a ďalej bola ochladená na 0 °C. Pevná látka bola vyfiltrovaná a premytá jedenkrát studeným acetónitrilom (50 ml) za poskytnutia 6,54 g (78%) (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C17H21NO3 (M+) 287,1521, nájdené 287,1521.
Krok B: z (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl)-N-tiazol-2- -yl-propionamidu
K roztoku (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku A, 286 mg; 1,0 mmol), O-benzotriazol- -1-yl-N,N,N',N'tetrametyluronium hexafluórfosfátu (BOP, 500 mg; 1,1 mmol) a 2-aminotiazolu (125 mg; 1,2 mmol) v suchom metylénchloridu (10 ml) pri teplote 0 °C bol po kvapkách pridaný N,N-diizopropyletylamín (0,55 ml; 3,1 mmol). Zmes bola ponechaná na zahriatie na teplotu miestnosti a miešaná cez noc. Zmes bola potom rozdelená vodou a organická vrstva bola premytá solankou, sušená (MgSO4), filtrovaná a koncentrovaná in vacuo za poskytnutia surového zvyšku. Mžiková chromatografia (BiotageS; eluent: 3% metanol / metylénchlórid) poskytla 325 mg (75%) (S)-3-cyklohexyl-2(1-oxo-l,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu vo forme svetlohnedej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H23O2S (M+) 369,1511, nájdené 369,1513.
Príklad 2 (S)-N- (5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
Táto zlúčenina bola pripravená cestou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl- -(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku A, príklad 1; 120 mg, 0,42 mmol) a 2-amino-5-chlórtiazolhydrochlóridu (90 mg; 0,21 mmol) spôsobom podobným tomu, ktorý bol použitý k príprave (S)-3-cyklo-hexyl-(1-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) za poskytnutia N-(5-chlór-tiazol-2yl)-3- -cyklohexyl-2-(1-oxol, 3-dihydro-izoindol2-yl)-propionamidu vo forme bielej pevnej látky v 59% výťažku:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22CIN3O2S (M+) 403,1121, nájdené 403,1124.
Príklad 3 (S)-N- (5-brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propionamid
K suspenzii (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (pripravené v príklade 1; 21 mg; 0,06 mmol) a Nbrómsukcinimidu (11 mg; 0,06 mmol) v bezvodom metylénchloridu (1,0 ml) bol pridaný benzoylperoxid (1 mg;
0,004 mmol) . Zmes bola miešaná pri teplote 95 °C v utesnenej skúmavke. Po hodine a pol boli pridané Nbrómsukcinimid (2 mg) a benzoylperoxid (1 mg) a zmes bola miešaná ďalších 30 minút. Zmes bola ponechaná, aby sa schladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo odstránené in vacuo. Zvyšok bol daný do etylacetátu a premytý vodou. Organický extrakt bol premytý solankou, sušený cez síran sodný, filtrovaný a koncentrovaný in vacuo. Hrubý zvyšok bol vyčistený mžikovou chromatografiou (Biotage 12S, eluent: 20% etylacetát/hexán za poskytnutia mg (58%) N-(5-bróm-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu vo forme šedej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C2oH23BrN302S (M+) 447,0616, nájdené 447,0623.
Príklad 4 (S)-3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propion-amid
Krok A: 4,5-dichlór-l,2-dihydroxymetylbenzén bóran-tetrahydrofuránového roztok
K miešanému roztoku ml komplexu v tetrahydrofuránu/dietyletéru) pod dusíkom bol po kvapkách v
1,5 schladenému na teplotu 0 °C priebehu 20 minút pridaný roztok 4,5-dichlórftalovej kyseliny v tetrahydrofuránu (35 ml). Na konci zmes miešaná 2,5 hodiny pri teplote (5,013 g; 21,1 mmol) tohoto pridávania bola °C. Zmes bola rýchlo schladená pomalým pridaním metanolu pri ubúdajúcom vývoji plynu. Zmes bola ponechaná miešaniu pri teplote miestnosti po dobu 30 minút a rozpúšťadlo bolo odstránené in vacuo. Zvyšok bol daný do etylacetátu, premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a následne roztokom solanky. Organický extrakt bol sušený (síran sodný), filtrovaný a koncentrovaný in vacuo za poskytnutia 4,41 g (100%) 4,5dichlóro-1,2-dihydroxymetylbenzénu vo forme bielej pevnej látky: ES-LRMS vypočítané pre CgH7C12O2 (M+-l) 205, nájdené 205.
Krok B: 1,2-dikarboxyaldehyd 4,5-dichlórftalovej kyseliny
K miešanému roztoku oxalylchlóridu (2,6 ml; 29,2 mmol) v bezvodom metylénchloridu (35 ml) pod dusíkom pri teplote -78 °C bol po kvapkách pridaný roztok dimetylsulfoxidu (4,2 ml; 59,1 mmol) v metylénchloridu (10 ml). Roztok bol miešaný po dobu 10 minút a po kvapkách bol pridáný roztok
4,5-dichlóro-l,2-dihydroxymetylbenzénu (2,50 g; 12,1 mmol), rozpustený v 16 ml 1:1 metylénchlórid/dimetylsulfoxidu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote —78 °C 2 hodiny. Po 15 minútach bol pomaly pridaný trietylamín (30 ml; 17,6 mmol) a zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na teplotu miestnosti po dobu 2 hodín. Zmes bola ďalej zredená studenou vodou (150 ml) a extrahovaná metylénchlóridom. Extrakty boli premyté IN HC1, sušené síranom sodným a koncentrované za poskytnutia 2,58 g 4,5-dichlórftalovej kyseliny, 1,2-dikarboxaldehydu vo forme žltej pevnej látky: ES-LRMS vypočítané pre C8H3O2 (M+- 1) 201, nájdené 201.
Krok C: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionová kyselina
Zmes hydrátu (S)-(+)-α-aminocyklohexánpropiónovej kyseliny (1,05 g; 5,83 mmol) a 4,5-dichlórftalového dikarboxaldehydu (pripraveného v kroku B; 1,25 g; 5,86 mmol) v acetonitrilu (35 ml) byla zahrievaná k refluxu pod argónom po dobu 72 hodín. Zmes bola potom ponechaná, aby sa ochladila a zostala stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pevná látka bola vyfiltrovaná a premytá jedenkrát studeným acetonitrilom za poskytnutia 1,33 g (64%) (S)-3-cyklohexyl2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny vo forme svetlohnedej pevnej látky: EI-HRMS m/e vypočítané pre C17H19CI2NO3 (M+) 355, 0742, nájdené 355, 0747 .
Krok D: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl) - -N-tiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(5, 6-dichlóro-1-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku C; 248 mg; 0,70 mmol) a 2-aminotiazolu (91 mg; 0,88 mmol) spôsobom podobnom spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydro-izoindol2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 1, krok B) za poskytnutia (S)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-loxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu vo forme béžovej peny v 35% výťažku:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H21CI2N3O2S (M+) 437,0731, nájdené 437,0725.
Príklad 5 (S) -N- (5-Chlóro-tiazol-2-yl) -3-cyklohexyl-2- (5,6-dichlórol-oxo-l, 3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamid
Táto zlúčenina bola pripravená pomocou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 4, krok C; 250 mg; 0,70 mmol) a 2-amino-5-chlórtiazolhydrochlóridu (154 mg; 0,88 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému pri príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 1, krok B) za poskytnutia-(5chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5, 6-dichlóro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propionamidu vo forme béžovej pevnej látky v 37% výťažku:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H20CI3N3O2S (M+) 471,0342, nájdené 471,0345.
Príklad 6 (S)-N- (5-Brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-
Táto Zlúčenina bola pripravená pomocou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl- -2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 4, krok C; 250 mg; 0,70 'mmol) a 2-amino-5-brómtiazolhydrochlóridu (154 mg; 0,89 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému pri príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 1, krok B) za poskytnutia N-(5brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propionamidu vo forme béžovej pevnej látky vo 40% výťažku:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C2oH2oBrCl2N302S (M+) 514,9837, nájdené 514,9836.
Príklad 7 (S)-N-(lH-Benzimidazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propionamid
Táto zlúčenina bola pripravená pomocou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,0 mmol) a 2-amino-benzimidazolu (119 mg; 1,0 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)—3— cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu (v príklade 9, krok B) za poskytnutia surového N-(5-brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6dichlóro-1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) -ptropionamidu . Surový produkt bol vyčistený HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax SD-1 zariadenia) použitím gradientu 10% acetonitrilu/vody/O,1% kyseliny trifluóroctovej až po 100% acetonitril na Cie kolone. Zlúčené frakcie obsahujúce výslednú látku boli koncentrované za účelom odstránenia väčšiny acetonitrilu a potom boli extrahované etylacetátom. Extrakty boli sušený (síran sodný) a koncentrované in vacuo za poskytnutia 240 mg (60%) N-(lH-Benzimidazol-2-yl)-3cyklohe (1-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)propionamidu vo forme bielej pevnej látky:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C24H26N4O2 (M+) 402,2056, nájdené 402,2056.
Príklad 8 (S)-N- Benzimidazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propionamid
Táto zlúčenina bola pripravená pomocou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 144 mg; 0,5 mmol) a 2-amino-benzotiazolu (81 mg; 0,55 mmol) spôsobom podobným spôsobu poúžitému k príprave (S) —3— cyklohexyl-2-(1-oxo- -1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) za poskytnutia surového N-benzotiazol-2-yl-3-cyklohexyl-2(1-oxo- -1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu.
Surový produkt bol vyčistený mžikovou chromatografiou (Merk Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 35% etylacetát / hexán) za poskytnutia 185 . mg (44%) N-benzotiazol-2-yl-3cyklohe^yl-2-(1-oxo- -1,3-dihydro-izoindol-2-yl)propionamidu vo forme bielej pevnej látky:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C24H25N3O2S (M+) 419, 1667, nájdené 419,1661.
Príklad 9 (R)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propion-amid
Krok A: (R)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl)-propionová kyselina
Zmes hydrochlóridu (R)-(+)-aaminocyklohexánpropiónovej kyseliny (2,69 g; 15,7 mmol) a dikarboxylaldehydu kyseliny ftalovej (2,50 g; 14,6 mmol) v acetonitrilu (60 ml) bola zahrievaná k refluxu po dobu 42 hodín pod dusíkom. Zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti a ďalej bola schladená na teplotu 0 °C. Pevná látka bola odfiltrovaná a premytá jedenkrát studeným acetonitrilom za poskytnutia 2,65 g (63%) (R)-3-cyklohexyl2-(1-oxo-l,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky: EI-HRMS m/e vypočítané pre C17H21NO3 (M+) 287,1521, nájdené 287,1523.
Krok B: (R)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl) -N-tiazol-2-yl-propionainid
K roztoku (R)-3-cyklohexyl-2-yl-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku A, 144 mg; -0,5 mmol), O-benzotriazol-1-yl-N,N,N' , N'-tetrametylurónium hexafluorofosfátu (BOP,
268 mg; 0,55 mmol) a 2-aminotiazolu (50 mg; 0,5 mmol) v suchom metylénchlóridu (3 ml) bol pri teplote miestnosti po kvapkách pridaný N,N-diizopropyletylamin (0,20 ml; 1,15 mmol) . Zmes potom bola miešaná 1 hodinu. Zmes bola potom zriedená metylénchlóridom a premytá vodou. Organická vrstva bola sušená (Na2SO4) , filtrovaná a koncentrovaná in vacuo za poskytnutia surového zvyšku. Mžiková chromatografia (Merck Silakagél 60, 230-400 mesh, eluent: 30% etylacetát/hexán) poskytla 150 mg (81%) (R)-3-cyklohexyl-2(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol- -2-yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu vo forme takmer bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H23N3O2S (M+) 369, 1511, 369,1511.
Príklad 10 (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Nchinolín-2-yl- propionamid
Táto zlúčenina byla pripravená pomocou BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl- -(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku A príkladu 1; 288 mg 1,0 mmol) a 2-aminochinolínu (180 mg; 1,2 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3cyklohexyl-2-(1-oxo- -1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 1, krok B) za poskytnutia 3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol34
2-yl)-N- --chinolín-2-yl-propionamidu vo forme belej pevnej látky v 99% výťažku:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C26H24N3O2 (M+) 413,2103, nájdené
413,2103.
Príklad 11
11.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro- izoindol-2-yl)-N-tiazol- -2-yl-propionamid a 11.2. (S)-3cyklohexyl-2- (6-nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- -izoindol2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
Krok A: 4-Nitro-l, 2-dihydroxymetylbenzén
K miešanému roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu (70 ml 1,5 M roztok v tetrahydrofuránu/(dietyl)etéru) ochladenému na teplotu 0 °C pod dusíkom bol po kvapkách pridaný v priebehu 20 minút roztok 4-nitroftalovej kyseliny (7,01 g; 33,2 mmol) v tetrahydrofuránu (50 ml). Na konci tohoto pridania bola zmes ponechaná miešaniu 3,5 hodiny pri teplote 0 °C. Zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na teplotu miestnosti a zahrievaná k refluxu po dobu 18 hodín. Potom bola zmes ponechaná na ochladnutie na teplotu miestnosti, rýchlo schladená metanolom a koncentrovaná in vacuo. Zostatok bol prevedený do etylacetátu, premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a následne solankou. Organický extrakt bol sušený (síran - sodný), filtrovaný a koncentrovaný in vacuo za poskytnutia 5,61 g (92%) 4-nitro35
1,2-dihydroxymetylbenzénu vo forme bielej pevnej látky: ESLRMS vypočítané pro CgHgNO^ (M+ - 1) 182, nájdené 182.
Krok B: 4-Nitro-orto-fenylén-1,2-dikarboxaldehyd
K miešanému roztoku oxalylchlóridu (4,90 ml; 55,0 mmol) v bezvodom metylénchloridu (60 ml) pod dusíkom pri teplote -78 °C byl po kvapkách pridaný roztok dimetylsulfoxidu (8,20 ml; 115 mmol) v metylénchloridu (20 ml) . Roztok bol miešaný 10 minút a potom bol po kvapkách pridaný roztok 4-nitro-l,2-di(hydroxymetyl)benzénu (3,99 g; 21,8 mmol) rozpustený v 20 ml 1:1 metylénchlóridu/dimetylsulfoxidu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote -78 °C po dobu 3 hodín. V priebehu 15 minút bol zvoľna pridaný trietylamín (60 ml; 426 mmol) a zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na teplotu miestnosti po dobu 2 hodín. Zmes bola zriedená studenou vodou (300 ml) a extrahovaná metylénchlóridom. Extrakty boli premyté IN HCI, sušené cez síran sodný a koncentrované za poskytnutia surového 4-nitro-orto-fenylén-1,2-dikarbox-aldehydu, ktorý bol ďalej vyčistený mžikovou chromatografiou (Biotage 40M, eluent: 35% etylacetát/hexán) za poskytnutia 2,5 g (64%) 4nitro-1,2-dikarboxaldehydu, ktorý bol NMR stanovený približne ako 40% čistý.
ES-LRMS vypočítané pre C8H4NO4 (M+- 1) 178, nájdené 178.
Krok C: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónová kyselina
Zmes hydrátu (S)-(+)-α-aminocyklohexánpropiónovej kyseliny (0,708 g; 3,93 mmol) a 4-nitroftalového dikarboxaldehydu (pripraveného v kroku B; 2,02 g; 3,95 mmol) v acetonitrilu (20 ml) bola zahrievaná k refluxu pod argónom. Dodatečné množstvo hydrátu (S)-(+)-aaminocyklohexánpropiónovej kyseliny (0,775 g; 4,30 mmol) bolo po častiach pridané v priebehu dvoch hodín a zmes bola ponechaná, aby sa zahrievala k refluxu cez noc. Zmes potom bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti, a pevná látka bola vyfiltrována a jedenkrát premytá studeným acetonitrilem za poskytnutia béžovej pevnej látky (0,511 g;) pozostávajúcej z (S)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny spolu s regioizomérnou (S)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovou kyselinou v pomere 1:2,7. Filtrát bol ďalej koncentrovaný in vacuo a zvyšok rekryštalizovaný z acetonitrilu za poskytnutia druhého množstva produktu (1,01 g), ktorý sa zdál byť ďalej obohatený (S)-3—cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovou kyselinou. Zmes mala ES-LRMS vypočítanú pre C17H19N2O5 (M+ - 1) 331, nájdenú 331.
Krok D: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamid a (S)-3Cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-l,3-dihydro- -izoindol2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
| BOP kuplovania | (S)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3- |
| dihydro-izoindol-2- | -yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 |
| zmes regioizomérov, | pripravená v kroku C; 301 mg; 0,91 |
mmol) a 2-aminotiazolu (116 mg; 1,12 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2(1-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M, eluent:
30% etylacetát/hexán) 131 mg 3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-ylpropionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22N4O4S (M+) 414,1362, nájdené 414,1368.
Príklad 12
12.1. (S) -N-(5-Chlór-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-
1-oxo-l,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamid a 12.2 (S)-N-(5-Chlór-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl- -2-(6-nitro-loxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes 5,6-regioizomérov, pripravenej v kroku C; 307 mg; 0,92 mmol) a 2-amino-5-chlórtiazolhydrochlóridu (360mg; 2,04 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S) — cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3--dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M, eluent: 25% etylacetát/hexán) 134 mg (S)-N-(5-chlóro-tiazol-2-yl)3-cyklo-hexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H21CIN4O4S (M+) 448,0972, nájdené 448,0970 a 111 mg regioizomérnou (S)-N(5-chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H21CIN4O4S (M+) 448,0972, nájdené 448,0972 .
Príklad 13
13.1. (S) -N-(5-Chlór-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-
1-oxo-l,3-di-hydro-izoindol-2-yl)-propionamid a 13.2 (S)-N(5-Chlór-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
Krok A: 3-fluóro-1,2-dihydroxymetylbenzén
K miešanému roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu (50ml 1,5 M roztok v tetrahydrofurán/dietyletéru) schladenému na teplotu 0 °C pod argónom bol v priebehu 15 minút po kvapkách pridaný roztok 3-fluoroftalovej kyseliny (4,51 g; 24,0 mmol) v tetrahydrofuránu (40 ml). Na konci pridania bola zmes ponechána miešaniu po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C. Zmes bola potom ponechaná, aby sa zahriala na teplotu miestnosti, a potom zahrievaná k refluxu po dobu 20 hodín. Následne bola zmes ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti, rýchlo schladená metanolom (30 ml) a koncentrovaná in vacuo. Zvyšok bol daný do etylacetátu (150 ml) a premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva bola ďalej extrahovaná etylacetátom ( 2 x 125 ml) a zlúčené extrakty boli premyté roztokom solanky. Organický extrakt bol sušený (síran sodný), filtrovaný a koncentrován in vacuo za poskytnutia 3,73 g (99 %) 3- -fluóro-1,2-dihydroxymetylbenzénu vo forme bielej pevnej látky: ES-LRMS vypočítané pre C8H8FO2 (M+ - 1) 155, nájdené 155.
Krok B: 3-Fluóroftalový dikarboxaldehyd
K miešanému roztoku oxalylchlóridu (2,80ml; 31,5 mmol) v bezvodom metylénchloridu (35 ml) pod dusíkom pri teplote -78 °C byl po kvapkách pridaný roztokdimetylsulfoxidu (4,6 ml; 64,7 mmol) v metylénchloridu (10 ml). Roztok bol miešaný po dobu 30 minút a následne bol po kvapkách pridaný roztok 3-fluóro-1,2-dihydroxymetylbenzénu (2,00 g; 12,8 mmol) rozpusteného ve 20 ml 1:1 metylénchlóridu /dimetylsulfoxidu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote 78 °C po dobu 2,5 hodiny. Po 15 minútach bol zvolna pridaný trietylamin (35 ml; 248,6 mmol) a zmes bola miešaná po dobu 30 minút pri teplote -78 °C, potom bola ponechaná, aby sa zahriala na teplotu miestnosti počas 4 hodín. Zmes bola naliata do studenej vody (200 ml) a extrahovaná metylénchloridom. Extrakty boli premyté IN HC1, solankou a potom sušené (síran sodný) a koncentrované za poskytnutia surového 3-fluórftalového dikarboxaldehydu, ktorý nebol ďalej čistený: ES-LRMS vypočítané pre C8H4FO2 (M+ - 1) 151, nájdené 151.
Krok C: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónová kyselina
Zmes hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexánpropiónovej kyseliny (0,565 g; 3,14 mmol) a 3-fluóroftalového dikarboxaldehydu (pripraveného v kroku B; 1,60 g; 3,16 mmol) v acetonitrilu (20 ml) bol zahrievaný k refluxu pod argónom. Po 7 hodinách bolo po častiach pridané ďalšie množstvo hydrátu (S)- ( + )-α-amino-cyklo-hexánpropiónovej kyseliny (0,437 g; 2,43 mmol) a zmes bola ponechaná k refluxu po dobu 72 hodín. Ďalej bola zmes ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti po dobu 3 hodín, a potom uložila do chladničky na dobu 1 hodiny. Pevná látka bola vyfiltrovaná a jedenkrát premytá studeným acetonitrilom za poskytnutia bielej pevnej látky (1,39 g; 77%) pozostávajúcej z (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo- -1,3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny spolu s regioizomérnou (S)-3- -cyklohexyl-2-(7-fluóro- l-oxo-1 , 3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovou kyselinou v pomere 1:1: ES-LRMS vypočítané pre C17H19FNO3 (M+ - 1) 304, nájdené 304 .
Krok D: (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4fluóro-l-oxo-1,3-di-hydro-izoindol-2-yl)-propionamid a (S)N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklo~hexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-
1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes regioizomérov, pripravená v kroku C; 501 mg; 1,64 mmol) a
2- amino-5-chlórtiazolhydrochlóridu (643 mg; 3,64 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3cyklohexyl-2-(1-oxo- -1,3-dihydro-izoindol-2yl)propionamidu (ako je znázornený v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení normálnej fázy HPLC (Waters Prep. 500, naplnený na kolone metylénchlóridom, eluent: 20% etylacetát/hexán) 194 mg (S)-N-(5- -chlórotiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-;-yl) - -propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H21CIFN3O2S (M+) 421,1027, nájdené 421, 1024; a 173 mg regioizomerického (S)-N-(5-chlóro-tiazol-2-yl)-3cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-í, 3- dihydro-izoindol-2-yl)propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočítané pre dihydro-izoindol-2-yl)propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H21CIFN3O2S (M+) 421,1027, nájdené 421,1031.
Príklad 14
3- Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrimidín-4-yl-propión-amid :N
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravené v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 4- aminopyrimidínu (108 mg; 1,14 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornenému v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 50% etylacetát/hexán) 271 mg (74 %) 3-cyklohexyl-2(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2- -yl)-N-pyrimidín-4-ylpropionamidu vo forme bielej peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H24N4O2 (M+) 364,1899, nájdené 364,1893.
Príklad 15 (S)-3-Cyklohexyl-2- (1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazín-2-yl-propión-amid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-aminopyrazinu (95 mg; 1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl- -propionamidu (znázornené v príklade 9,· krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent:
50% etylacetát/hexán) 350 mg (96 %) (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N- -pyrazíη-2-ylpropionamidu vo forme bielej peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H24N4O2 (M+) 364,1899, nájdené 364,1908.
Príklad 16 (S)-N-Benzooxazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-yl-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 14 4 mg; 0,50 mmol) a 2aminobenzoxazolu (67 mg; 0,50 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 50% etylacetát/hexán) 161 mg (96 %) (S)-Nbenzooxazo!lu-2-yl-3-cyklohexyl- -2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2yl)-propionamidu vo forme bielej peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C24H25N3O3 (M+) 403,1896, nájdené
403,1895.
Príklad 17
3-Cyklopentyl-2~(1-oxo-l,3-dihydŕo-izoindol-2yl)-N-tiazol-
2-yl-propionamid
Krok A: 3-Cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónová kyselina
Zmes 2-amino-3-cyklopentylpropiónovej kyseliny (0,800 mg; 5,09 mmol) a ftalického dikarboxaldehydu (0,684 g; 5,10 mmol) v acetonitrilu (30 ml) bola zahrievaná k refluxu po dobu 3 hodín pod dusíkom. Zmes bola potom ponechaná, aby sa schladila na teplotu miestnosti a pevná látka bola vyfiltrovaná a jedenkrát premytá studeným acetonitrilom (5 ml) za poskytnutia 1,16 g (83 %)
3-cyklopentyl-2-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky: EI-HRMS m/e vypočítané pre Ci6Hi9NO3 (M+) 273,1365, nájdené 273,1374.
Krok B: : 3-Cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku A; 273 mg; 1,00 mmol) a 2-amino-tiazolu (100 mg; 1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 40% etylacetát/hexán) 132 mg (37 %) 3cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu vo forme bielej pevnej látky: ES-HRMS m/e vypočítané pre Ci9H2iN3O2Sna (M+ + Na+) 378,1247, nájdené
378,1250.
Príklad 18
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro izoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplovania 3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripraenej v príklade 1, krok A; 277 mg; 1,01 mmol) a 2- -amino-
5-chlórotiazolhydrochlóridu (397 mg; 2,30 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)—3— cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-y1)-Ntiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40M eluent: 20% etylacetát /hexán) 290 mg (74 %.) N-(5-chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(loxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu vo forme svetložltej pevnej látky: EI-HRMS m/e vypočítané pre C19H21N3O2S (M+) 389,0965, nájdené 389,0966.
Príklad 19
3-Cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propion-amid
O
Krok A: Cykloheptánmetanol
K miešanému roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu. (95 ml 1,5 M roztoku v tetrahydrofurán/etéru) pod argónom pri teplote 0 °C bola pridaná cykloheptánkarboxylová kyselina (10,05 g; 69,3 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Po dvoch hodinách bola zmes rýchlo schladená opatrným pridaním metanolu a potom bola zmes koncentrovaná in vacuo. Zvyšok bol daný do etylacetátu a premytý úspešne IN HCI, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom solanky. Organická vrstva bola sušená (síran sodný), filtrovaná koncentrována in vacuo za poskytnutia 9,19 g (100 %) cykloheptánmetanolu vo forme bezfarebného oleja.
Krok B: Cykloheptylmetyljódid
K miešanému roztoku trifenylfosfinu (24,59 g; 92,8 mmol) bol po častiach pridaný imidazol (6,40 g; 93,1 mmol) v metylénchloridu (100 ml) ochladenom na teplotu 0 °C a jód (23,52 g; 92,7 mmol) v období 10 minút. V 5 minútach bol potom pridaný roztok cyklopentánmetanolu (9,14 g; 71,3 mmol) rozpustený v metylénchloridu (50 ml). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na teplotu miestnosti a bola miešaná cez noc. Zmes bola ďalej zriedená metylénchlóridom, premytá vodou a organická vrstva bola sušená (síran horečnatý), filtrováná a koncentrovaná in vacuo. Surový produkt bol podrobený chromatografii (eluent: hexán) za poskytnutia 15,35 g (93 %) cykloheptylmetyljódidu vo forme oleja.
Krok C; Terc-(butylmetyl)estér 2-(benzhydrylidénamino)-3-cykloheptyl- -propiónovej kyseliny
K miešanému roztoku terc-butylestéru (benzhydryliden-amino)octovéj kyseliny (2,56 g; 8,68 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu pod argónom pri teplote -78 °C bol po kvapkách pridaný roztok diizopropylamidu lítneho (10,0 ml; 1,5 M roztok v cyklohexánu) . Po 30 minútach bol po kvapkách pridaný roztok cykloheptylmetyljódidu (pripraveného v kroku B; 3,48 g; 14,6 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes bola ponechaná, aby sa zahriala na teplotu miestnosti a bola miešaná 18 hodín. Zmes bola rýchlo schladená nasýteným roztokom chloridu amónneho (100 ml) . Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy boli sušené (síran sodný), filtrované a koncentrované in vacuo. Surový produkt bol podrobený chromatografii (Biotage 40M; eluent: 5% etylacetát/hexán) za poskytnutia 2,56 g (73 %) tercbutylestéru 2-(benzhydryliden-amino)-3-cykloheptylpropiónovej kyseliny vo forme svetložltého oleja.
Krok D: 2-Amino-3-cykloheptyl-propiónová kyselina
K roztoku terc-butylestéru 2-(benzhydrylidenamino) -3-cykloheptyl-propiónovej kyseliny (1,34 g; 3,31
| mmol) v metanole (5 ml) | bol | pridaný 10N | roztok | HCI (15 | |
| ml) a zmes | bola zahrievaná | k refluxu. | Po | 15 | hodinách |
| bola zmes | ponechaná, | aby | sa ochladila | na | teplotu |
| miestnosti, | prenesená | do deličky | a | premytá |
etylacetátom. Vodná vrstva potom bola neutralizovaná koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho a biela pevná látka bola odfiltrovaná a vysušená vzduchom za poskytnutia 329 mg 2-amino-3-cykloheptyl-propiónovej kyseliny.
Krok E: 3-Cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl)-propiónová kyselina
Roztok ftalového dikarboxaldehydu (248 mg; 1,80 mmol) a 2-amino-3- -cykloheptyl-propiónovej kyseliny (318 mg; 1,72 mmol) v acetonitrilu bol zahrievaný k refluxu po dobu 18 hodín. Zmes bola potom ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti a bola uložená do mrazničky na dobu 3 hodín. Pevná látka bola vyfiltrovaná, opláchnutá studeným acetonitrilom a vzduchom vysušená za poskytnutia 424 mg (82 %) 3cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) propiónovej kyseliny vo forme béžovej pevnej látky: EI-HRMS m/e vypočítané pre C18H23NO3 (M+) 301,1678, nájdené 301,1668.
Krok F: 3-Cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl) -N-tiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania 3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku E; 173 mg; 0,58 mmol) a 2-amino-tiazolu (97 mg; 0,94 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propion-amidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Biotage 40S, eluent: 35% ehylacetát/hexán) 217 mg (99 %) 3cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny. EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H25O2S (M+) 383,1667, nájdené
383,1660.
Príklad 20
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
| BOP | kuplovania 3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro- |
izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku E;
177 mg; 0,59 mmol) a 2-amino-5- -chlórtiazolhydrochlóridu
| (168 mg; | 0,95 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému |
| k príprave | (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2- |
| yl)-N- | -tiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené |
| v príklade | 1, krok B) poskytlo po skončení mžikovej |
chromatografie (Bitage 40M, eluent: 20% etylacetát/hexán) 99
| mg (40%) | N-(5-chlórotiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3- |
| dihydro- | -izoindol-2-yl)-propionamidu vo forme |
takmer bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H24CIN3O2S (M+) 417,1278, nájdené
417,1289.
Príklad 21
3-Cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamid
Krok A: Cyklooktylmetyljódid
K miešanému roztoku cyklooktylmetanolu (5,00 g; 35,2 mmol) a jódu (8,93 g; 35,2 mmol) v suchom metylénchloridu (100 ml) pri teplote miestnosti bol po častiach pridaný v priebehu 10 minút trifenylfosfin (9,23 g; 35,2 mmol). Po hodine bola zmes zriedená metylénchlóridom, premytá vodou následovanou nasýteným roztokem siričitanu sodného a organická vrstva bola sušená (síran horečnatý), filtrovaná a koncentrovaná in vacuo. Surový produkt bol podstúpený chromatografii (eluent: hexán) za poskytnutia 5,35 g (60 %) cyklooktylmetyl j ódidu vo forme oleja.
Krok B: Terc-butylesté 2-(benzhydryliden-amino)-3-cyklooktylpropiónovej kyseliny
K miešanému roztoku terc-butylesteru kyseliny (benzhydryliden-amino)-octovéj (3,00 g; 10,1 mmol) v 60 ml tetrahydrofuránu pod argónom pri teplote -78 °C bol po kvapkách pridaný roztok diizopropylamidu lítneho (11,5 ml; 1,5 M roztok v cyklohexánu). Po 30 minútach bol pomocou striekačky po kvapkách pridaný roztok cykloheptylmetyljódidu (pripraveného v kroku A; 3,83 g; 15,2 mmol) a zmes bola ponechaná, aby se ohriala na teplotu miestnosti a byla miešaná po· dobu 18 hodín. Potom bola zmes rýchlo schladená nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a väčšina tetrahydrofuránu bola odstranéna in vacuo. Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná metylchlóridom. Zlúčené extrakty boli sušené (síran sodný) , filtrované a koncentrované in vacuo. Surový produkt bol podstúpený chromatografii (eluent: 4% etylacetát/hexány) za poskytnutia 3,34 (79 %) terc-butylestéru kyseliny 2(benzhydryliden-amino)-3-cyklooktyl-propiónovej vo forme svetložltého oleja.
Krok C: 2-Amino-3-cyklooktyl-propiónová kyselina
K roztoku terc-butylestéru kyseliny 2-(benzhydrylidinamino)-3-cyklo-oktyl-propiónovej (2,00 g) v metanolr (15 ml) bol pridaný 10N roztok HC1 (30 ml) a zmes bola zahrievaná k refluxu. Po 20 hodinách bola zmes ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti, zredená 20 ml vody, prenesená do deličky a premytá etylacetátom. Vodná vrstva bola potom neutralizována 10N roztokom hydroxidu sodného a ďalej schladená na teplotu 0 °C. Biela pevná látka bola odfiltrovaná a sušená vzduchom za poskytnutia 590 mg 2-amino-3-cyklooktyl-propiónovej kyseliny.
Krok D: 3-Cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónová kyselina
Roztok ftalového dikarboxaldehydu (349 mg; 2,60 mmol) a 2amino-3- -cyklooktyl-propiónovej kyseliny (500 mg;
2,51 mmol) v acetonitrilu (20 ml) bol zahrievaný k refluxu po dobu 3 hodín. Zmes bola potom za horúca filtrovaná, aby se odstránili nerozpustné látky, a ďalej ponechaná na ochladenie na teplotu miestnosti a ďalej schladená na teplotu 0 °C. Pevná látka bola odfiltrovaná, premytá studeným acetonitrilom a vzduchom sušená za poskytnutia 480 mg (62 %) 3-cyklooktyl-2(1- -oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C19H25NO3 (M+) 315,1834, nájdené 315,1840.
Krok E: 3-Cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania 3-cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku D, 200 mg; 0,65 mmol) a 2-aminotiazolu (70 mg; 0,70 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (eluent: 30% etylacetát/hexán) 226 mg (88 %) 3- cyklo-oktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H27N3O2S (M+) 397,1824, nájdené 397,1825.
Príklad 22 (R)-N-(5-Brómo-pyridín-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propionamid
BOP kuplovania 3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoiňdol2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- -amino-5-brómpyridínu (173 mg; 1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príkladu 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 30% etylacetát /hexán) 243 mg (55 %) (S)-N-(5-brómo-pyridín-2-yl)-3cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu vo forme bielej peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24BrN3O2 (M+)
441,1052, nájdené 441,1036.
Príklad 23
23.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-
2-yl)-N-tiazol- -2-yl-propionamid a 23.2 (S)-3Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro- -izoindol
2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol- -2-yl)-propiónovej kyseliny a (S)3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-l,3-dihydro-izo- indol-2yl)-propiónovej kyseliny (499 mg; 1,63 mmol, ako 1:1 zmes regioizomérovo) a 2-aminotiazolu (376 mg; 3,64 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu (ako je znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Biotage 40M; eluent: 30% etylacetát/hexán) (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (221 mg) :
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22FN3O2S (M+) 387,1417, nájdené 387,1422; a nečistý (S)-3- cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-ylpropionamid, ktorý bol ďalej vyčistený radiálnou chromatografiou (eluent: 35% etylacetát/hexán), ktorá poskytla 48 mg čistého (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22FN3O2S (M+) 387,1417, nájdené 387,1415.
Príklad 24 (S) -3-Cyklohexyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- -aminoimidazolu (241 mg; 1,79 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Biotage 40M; eluent: 4% metanol/metylénchlórid) 320 mg (S)-3-cyklohexyl-N(lH-imidazol-2-yl)-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2- -yl)propionamidu, ktorý bol ďalej rekryštalizovaný z etylacetát/hexánu za poskytnutia 209 mg čistej látky: EI-HRMS m/e pre C20H24N4O2 (M+) 352,1899, nájdené 352,1895.
Príklad 25
25.1. (S)-3-Cyklohexyl-2- (4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-
2-yl)-N-pyrazín-2-yl-propionainid a 25.2 (S)-3-Cyklohexyl-2-(7fluóro-l-oxo-1,3- -dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazín-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-l,3dihydroizoindol- -2-yl)-propiónovej kyseliny a (S)-3cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) propiónovej kyseliny (331 mg; 1,08 mmol, ako 1:1 zmes regioizomérov) a 2-aminopyrazinu (232 mg; 2,41 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Biotage 40M; eluent: 30% etylacetát/hexán) (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid a (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-tiazol-2-yl-propionamid, ktorý bol ďalej vyčistený HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax SD-1 zariadenia) použitím gradientu 40% acetonitril/voda/O,1% trifluóroctová kyselina až ke 100% acetonitrilu na C18 kolóne za poskytnutia 39 mg čistého (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H23FN4O2 (M+) 382,1805, nájdené
382,1894 a 43 mg regioizomérov (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-loxo-1,3-dihydro-izoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H23FN4O2 (M+) 382,1805, nájdené 382,1810.
Príklad 26 (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) -Npyridín-2-yl-propión-amid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- -aminopyridinu (94 mg;
1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl- -propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 45% etylacetát/hexán) 186 mg (S)—3— cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)- -Npyridín-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H25N3O2 (M+) 363,1947, nájdené 363,1935.
Príklad 27 (S) -N-3-Cyklohexyl-N- (2-metyl-pyrixnidín-4-yl) -2- (1-oxo-l, 3dihydro- izoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 150 mg; 0,52 mmol) a 2-amino-6-metylpyrimidínu (57 mg; 0,52 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázornéno v príklade 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 65% etylacetát/hexán) 109 mg (S)-3-cyklohexyl-N-(2metyl-pyrimidín-4-yl)-2- -(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H26N4O2 (M+) 378,2056, nájdené 378,2054.
Príklad 28
28.1. (S) -3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-1-oxo-l,3-dihydro- izoindol-2-yl)- -N-tiazol-2-yl-propionamid a 28.2. (S)-3Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-1- -oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
Krok A: 3-Fluóroftalová kyselina, dimetylestér
Kyselina chlorovodíková bola prebublávaná miešaným roztokom kyseliny 3-fluórftalovej (2,00 g; 10,9 mmol) v suchom metanole pri teplote miestnosti po dobu 2 minút. Zmes bola zahrievaná k refluxu. Po 1 hodine refluxu byl pridaný 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a reflux pokračoval po dobu 22 hodín. Zmes potom bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti a potom bola neutralizovaná nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Extrakty boli sušené (síran sodný), filtrované a koncentrované in vacuo za poskytnutia 1,70 g dimetylestéru 3-fluoroftalovej kyseliny vo forme oleja.
Krok B: 3-Tiometylftalová kyselina
Zmes dimetylestéru 3-ftalovej kyseliny (2,27 g; 10,7 mmol) a tiometoxidu (6,43 g; 85,9 mmol) v DMSO (20 ml) bola zahrievaná na teplotu 50 °C. Po 24 hodinách byl pridaný rozdrvený lad a výsledná zmes bola okyslená pridaním IN HC1. Roztok bol extrahovaný etylacetátom a extrakty boli premyté solankou, sušené (síran sodný), filtrované a koncentrované in vacuo. Surový produkt bol vyčistený HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax SD-1 zariadenia) použitím gradientu 0% acetonitril/voda/O,1% trifluóroctová kyselina až 100% trifluóroctová kyselina na kolóne C18 za poskytnutia 802 mg 3tiometylftalovej kyseliny.
Krok C: 3-Tiometyl-l,2-di(hydroxymetyl)benzén
K miešanému roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu (14,0 ml 1,5 M roztok v tetrahydrofuránu/dietyletéru) schladenému na teplotu 0 °C pod argónom bol pridaný roztok 3tiometylftalovej kyseliny (0,739 g; 3,48 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu. Na konci pridania bola zmes zahrievaná k refluxu
PO dobu 15 hodín. Zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti, bola rýchlo schladená metanolom (20 ml), zahrievaná k refluxu po dobu 2 hodín koncentrovaná in vacuo. Zbytok bol rozdelený medzi
IN HC1 etylacetát. Vodná zlúčené extrakty vrstva bola ďalej extrahovaná etylacetátom boli premyté nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, solankou, sušené (síran sodný), filtrované a koncentrované in vacuo za poskytnutia surového 3-tiometyl-l,2di-(hydroxymetyl)benzénu, ktorý bol vyčistený mžikovou chromatografiou (Biotage 40M; eluent: 50% gradient etylacetát/hexán) za poskytnutia 454 mg čistého 3-tiometyl-l,2di(hydroxymetyl)benzénu.
Krok D: 3-Tiometylftalový dikarboxaldehyd
K miešanému roztoku oxalylchlóridu (0,42 ml; 4,72 mmol) v bezvodom metylénchloridu (5 ml) pod argónom pri teplote -78 °C bol po kvapkách pridaný roztok dimetylsulfoxidu (0,70 ml; 9,67 mmol) v metylénchloridu (2 ml) . Roztok bol miešaný po dobu 10 minút a potom bol po kvapkách pridaný roztok 3-tiometyl-1,2-di(hydroxymetyl)benzénu (0,415 g; 2.25 mmol) rozpustený v 3 ml 1:1 metylénchlóridu/dimetylsulfoxidu. Výsledná zmes bola miešaná pri teplote -78 °C po dobu 2 hodín. Po kvapkách bol pridaný trietylamín (5,5 ml; 17,4 mmol) a potom bola zmes ponechaná, aby sa postupne ohrievala na teplotu miestnosti a bola miešaná po dobu 20 hodín. Zmes bola naliata do ľadovej vody a vrstvy se oddelili. Extrakt bol premytý solankou a sušený (síran sodný) a koncentrovaný za poskytnutia surového3-tiometylftalového dikarboxaldehydu, ktorý nebol ďalej čistený.
Krok E: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-methyltio-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónová kyselina.
Zmes (S) — ( + )-α-aminocyklohexánpropiónovej
0,70 mmol) a surového 3-tiometylftalového (pripraveného v kroku hydrátu kyseliny (0,125 g; dikarboxaldehydu
D; 0,250 g; 1,4 mmol) v acetonitrilu (5 bola zahrievaná k refluxu pod argónom po dobu 18 hodín.
Zmes bola ponechána, koncentrovaná in aby se ochladila na vacuo. Surový (Biotage 40S;
teplotu miestnosti a bol vyčistený mžikovou chromatografiou
5% metanol/metylénchlórid) za poskytnutia 260 mg cyklohexyl-2-(4-metyltio-l-oxo-l,3-dihydro-izoindolyl)-propiónovej kyseliny spolu s regioizomerickou cyklohexyl-2-(7-metyltio-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)propiónovou kyselinou v pomere približne 1:1.
produkt eluent:
(S)-3-2(S)-3Krok F: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2- -yl)-propiónová kyselina.
K roztoku (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metyltio-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny a regioizomerickej (S)-3-cyklohexyl-2-(7-metyltio-l- -oxo-1,3-dihydro-izoindol2-yl)-propiónovej kyseliny (0,790 g; 2,37 mmol; cca 1:1 zmes) v kyseline mravčej (4 ml) pri teplote 0 °C bol po kvapkách pridaný 30% roztok peroxidu vodíka (1,3 ml; 12,7 mmol). Zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na teplotu miestnosti a bola miešaná po dobu 19 hodín. Zmes bola koncentrovaná pod prúdom dusíka, aby sa odstránila kyselina mravčia, za poskytnutia 0,901 g surovej (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-
1.3- dihydro-izoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny a regioizomernej (S)-3-cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-loxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny.
Krok G: (S) -3-Cyklohexyl-2- (7-metylsulfonyl-1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2- -yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-
1.3- dihydro- -izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny a regioizomérnej (S)-3-cyklohexyl-2-(7metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (112 mg; 0,31 mmol) a 2-aminotiazolu (54 mg; 0,52 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N—tiazol-2-ylpropionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40M; eluent: etylacetát /metylén-chlórid: gradient 15%-50% etylacetát) 51 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metyl-sulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H25N3O4S2 (M+ 2) 445,1130 a 39 mg (S)-3- -cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H25N3O4S2 (M+) 447,1286, nájdené 447,1280.
Príklad 29
29.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydro- izoindol-2-yl)- -N-pyrazín-2-yl-propionamid a 29.2 (S)-3Cyklohexyl-2- (7-metylsulfonyl-1- -oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-y1-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-
1.3- dihydro- -izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny a regioizomérnej (S)-3-cyklohexyl-2-(7- -metylsulfonyl-
1-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (200 mg; 0,55 mmol) a 2-aminopyrazínu (88 mg; 0,91 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40S; eluent: etylacetát/ metylén-chlórid, gradient: 20% až 60%) surovou zmes, ktorá bola ďalej čistená HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax'SD-1 prístroj) použitím gradientu 10% acetonitrilu/vodyO,1% kyseliny trifluóroctovej až 90% acetonitrilu na Ci8 kolone za poskytnutia 21 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-
1.3- dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-yl-propionamidu: EIHRMS m/e vypočítané pre C22H24N4O4SNa (M+ + Na) 465,1567, nájdené 465,1570 a 13 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(7-metylsulfo-nyl-l-oxo-
1.3- dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrazin-2- -y1-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24N4O4SNa (M+ + Na+) 4 65,1567, nájdené 465,1568.
Príklad 30
30.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydro- izoindol-2-yl)- -N-pyrimidín-4-yl-propionamid a 30.2 (S)3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl- -1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-pyrimidíh-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo- '
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny a regioizomérnej (S)-3-cyklohexyl-2-(7- -metyl-sulfonyl-loxo-1, 3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (200 mg; 0,55 mmol) a 4-aminopyrimidinu (89 mg; 0,91 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)—3— cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-Ntiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40S; eluent: etylacetát /metylénchlorid, gradient: 20% až' 70% etylacetát) 83 mg (S)-3-cyklohexyl-2- -(4metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrimidín-2yl-propión-amidu vo forme peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24N4O4SNa (M+ + Na+) 465, 1567, nájdené 465, 1568 a 77 mg (S)3-cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l- -oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamidu vo forme peny: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24N4O4SNa (M+ + Na+) 465,1567, nájdené 465,1572.
Príklad 31 (S)-3-Cyklohexyl-2- (1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5metyl-pyridín-2- -yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- -amino-5metylpyridínu (143 mg; l,32mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 1, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40S; eluent: 30% etylacetát/hexán) 352 mg (S) -3-cyklohexyl-2- (1-oxo-l, ,3-dihydro-izoindol-2-yl) -N-5metyl- -pyridín-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C23H27N3O2 (M+) 377,2103, nájdené 377,2107 .
Príklad 32 (S)-3-Cyklohexyl~2- (1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-4metyl-pyridín-2- -yl-propionamid
O o'
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionové kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- -amino-4metylpyridínu (143 mg; 1,32 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázorneno v príklade 1, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Biotage 40S; eluent: 30% etylacetát/hexán) 344 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-4metyl- -pyridín-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C23H27N3O2 (M+) 377,2103, nájdené 377,2106.
Príklad 33 (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5chlóro-pyridín-2- -yl-propionamid
BOP kuplovania izoindol-2-yl)v príklade 1, krok A;
5-chlórpyridínu (129 mg; použitému k príprave izoindol-2-yl)-Nv príklade 1, krok (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-propiónovej kyseliny (pripravenej
287 mg; 1,00 mmol) a 2- -amino1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené B) poskytlo po skončení mžikovej 25% etylacetát/hexán) 160 mg (S)-3chromatografie (eluent:
-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Ν-5-chlóropyridín-2-yl-propionamidu vo forme bielej peny:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24N3C>2ClNa (M+ + Na+) 420,1449, nájdené 420,1451.
Príklad 34 (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol~2-yl)-N-(1-oxypyridín-2-yl)- -propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónovej kyseliny (pripravenej v príklade 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2- aminopyridín-N-oxidu (110 mg; 1,00 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (R)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené .v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení mžikovej chromatografie (Merck Silikagél 60, 230-400 mesh, eluent: 2% metanol/etylacetát) 340 mg (55 %) (S)-N-(pyridín-Noxid-2-yl)-3-cyklohexyl- -2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propionamidu vo forme bielej peny. Produkt sa nezdál byť čistým použitím NMR a tak bol ďalej vyčistený HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax SD-1 prístroj) použitím gradientu 10% acetonitril/voda/0,1% trifluóroctová kyselina až ke 100% acetonitril na Cis kolóne za poskytnutia 188 mg čistého (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-(1-oxypyridin- -2-yl)-propionamidu:
ES-LRMS m/e vypočítané pre C22H25N3O3 (M+ + H+) 380, nájdené 380.
Príklad 35
35.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-
2-yl)-N- -pyridín-2-yl-propionamid a 35.2 (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1, 3- -dihydroizoindol-2-yl)-N-pyridín-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol- -2-yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes regioizomérov, pripravená v príklade 13, krok C; 501 mg; 16,4 mmol) a 2-aminopyridinu (643 mg; 3,64 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)- (-3-cyklohexyl-2(1-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po HPLC s reverznou fázou (Rainin Dynamax SD-1 prístroj) použitím gradientu 40% acetonitril/voda/O,1% trifluóroctová kyselina až k 70% acetonitril na Ci8 kolóne 157 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-
1-oxo-l,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-N-pyridín-2-yl- propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pr C22H24FN3O2Na (M+ + Na+) 404,1745, nájdené 404,1748; a 99 mg regioizomérneho (S)—3— cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyridín-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS, m/e vypočítané pre C22H24FN3O2Na (M+ + Na+) 404,1745, nájdené 404,1749.
Príklad 36
36.1.
(S) -3-Cyklohexyl-2- (4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl) -N-tiazol-2-yl-propionaxnid a 36.2 (S)-3Cyklohexyl-2- (7-chlóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl) -N tiazol-2-yl-propionamid
O
Krok A: 3-Chlóro-l,2-di(hydroxymetyl)benzén
3-chlóro-l,2-di(hydroxymetyl)benzén bol pripravený v 97% výťažku pomocou redukcie bóranom 3-chlórftalovej kyseliny spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave 3-fluóro-1,2di(hydroxymetyl)benzénu ako je opísané v príklade 13, krok A. 3-Chlórftalová kyselina bola pripravená postupom podlá literatúry Fetel, L.B. a kol. J. Org. Chem. 1993, 58(1) 261-
263.
Krok B: Dikarboxaldehyd kyseliny 3-chlórftalovej
Dikarboxaldehyd kyseliny chlórftalovej bol pripravený pomocou oxidácie 3- -chlóro-1,2di(hydroxymetyl)benzénu (pripraveného v kroku A) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave dikarboxaldehydu kyseliny 3-fluórftalovej (ako je opísané v príklade 23, krok B) a surový produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia pre nasledujci krok.
Krok C: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propiónová kyselina a (S)-3Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónová kyselina (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2yl)- -propionóvá kyselina a (S)-3-cyklohexyl-
2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol- -2-yl)- propiónová kyselina (približne 1:1 zmes) boli pripravené kondenzáciou hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexán-propiónovej kyseliny (pripravenej v kroku B) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny a (S)-3-cyklohexyl- -2-(7-fluóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny ako je opísané v príklade 13, krok C.
Krok D: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamid a (S)-3Cyklohexyl-2- (7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro- -izoindol2-yl) -N-tiazol-2-yl-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3dihydroizoindol- -2-yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes regioizomérov pripravená v kroku C; 326 mg; 1,0 mmol) a 2-aminotiazolu (231 mg; 2,23 mmol) ) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (ako je znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M kolona, eluent: 5% až 30% gradient etylacetát/hexán) 132 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo1,3- -dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22CIN3O2S (M+ + Na+) 426,1013, nájdené 426,1016; a 91 mg regioizomérneho (S)—3— cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočítané pre C20H22CIN3O2S (M+ + Na+) 426,1013,’ nájdené 426,1017.
Príklad 37
37.1. (S) -N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l- oxo-l ,3-di-hydroizoindol-2-yl)-propionamid a 37.2 (S)-N-(5Chlóro-tiazol-2-yl)-3- -cyklohexyl-2-(7-chlóro-loxo-l ,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-1, 3dihydro-izoindol-2-yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 smés regioizomérov, pripravená v príklade 36, krok C; 151 mg; 0,47 mmol) a 2-amino-5-chlórtiazolhydrochlóridu (186 mg; 1,05 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-ylpropionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M kolona, eluent: 5% až 20% gradient etylacetát/hexány) 67 mg (S)-N-(5- -chlórotiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS vypočítané pre
C20H21CI2N3O2S (M+) 437,0731, nájdené 437,0727; a 46 mg regioizomérneho · (S)-N-(5-chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-propionamidu: EIHRMS vypočítané pre C20H21CI2N3O2S (M+) 437,0731, nájdené
437,0726.
Príklad 38
38.1. (S) -3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-
2- yl)-N- -pyridín-2-yl-propionamid a 38.2. (S) -
3- Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3- -dihydro- izoindol-2-yl) -N-pyridín-2-yl-propionaniid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l, 3dihydroizoindol- -2-yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes regioizomérov, pripravená v príklade 36, krok C; 201 mg; 0,62 mmol) a 2-aminopyridínu (132 mg; 1,39 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3dihydroizoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení ' chromatografie (Biotage 40S kolóna, eluent: 30% etylacetát/hexán) 107 mg (S)3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro- izoindol-2-yl)-Npyridín-2-yl propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24CIN3O2 (M+) 397,1557, nájdené 397,1563; a 46 mg regioizomérneho (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyridín-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C22H24CIN3O2 (M+) 397,1557, nájdené 397,1551.
Príklad 39
39.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-
2-yl)-N- -pyrazin-2-yl-propionamid a 39.2. (S)-3-Cyklohexyl-2(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-ylpropionamid
BOP kuplovania (S)-3-cyklohexyl-2-(chlóro-l-oxo-1,3dihydro-izoindol-2- -yl)-propiónovej kyseliny (cca 1:1 zmes regioizomérov, pripravených v príklade 36, krok C; 243 mg; 0,7 6 mmol) a 2-aminopyrazínu (17 mg; 1,77 mmol) spôsobom podobným spôsobu použitému k príprave (S)-3-cyklohexyl-2-(1oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamidu (znázornené v príklade 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M kolona, eluent: 20% etylacetát / hexán) 53 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H23CIN3O2 (M+) 398,1510, nájdené 398,1520; a 41 mg regioizomérneho (S)- -3-cyklohexyl-2-(7-chlóro-loxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-ylpropionamidu: EI-HRMS m/e vypočítané pre C21H23CIN3O2 (M+)
398,1510, nájdené 398,1507.
Príklady biologickej aktivity
Všetky zlúčeniny tohoto vynálezu, ktorý zahrnuje súbor zlúčenín uvedený v príkladoch, aktivujú glukokinázu in vitro postupom opísaným ako „príklad A biologickej aktivity. Týmto spôsobom zvyšujú tok glukózového metabolizmu, ktorý zapríčiňuje zvýšenú sekreciu inzulínu. Preto sú zlúčeniny vzorca I aktivátormi glukokinázy vhodné pre zvyšovanie sekrecie inzulínu.
Príklad A biologickej aktivity: In vitro glukokinázová aktivita
Glukokinázový test: Glukokináza (GK) bola testovaná kuplovaním výťažku glukóza-6-fosfátu k vzniku NADH pomocou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PDH, 0,75-1 k jednotiek /mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) z Leuconostoc mesenteroides ako kuplujúceho enzýmu (schéma 2).
schéma 2
GK G6PDH
D-Glukóza + ATP------>Glukóza-6-fosfát---------> 6Fosfoglukonolaktón
NAD NADH
GK1 ľudskej pečene bola exprimovaná v E-coli ako glutation-S-transferáza-fúzny protein (GST-GK) [Liang a kol., 1995] a bola vyčistená chromatografiou na glutation-Sefarose 4B afinitnej kolone použitím postupu poskytnutého výrobcom (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Predchádzajúce štúdie ukázali, že enzymatické vlastnosti natívnej GK a GSTGK sú v podstate identické (Liang a kol., 1995; Nett a kol., 1990) .
Test bol uskutočňovaný pri teplote 25 °C v 96-jamkovej kultivačnej doske (jamky s plochým dnom) od Costar (Cambridge, MA) s konečným inkubačným objemom 120 μΐ. Inkubační zmes obsahovala: 25 mM Hepes pufru (pH 7,1), 25 mM KC1, 5 mM Dglukózy, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgC12, 1 μΜ sorbitol-6fosfátu, 1 mM ditiotreitolu, testované liečivo alebo 10% DMSO, 1,8 jednotiek/ml G6PDH a GK (pozri vyššie). Všetky organické reagens boli > 98% čistoty a pochádzali od Boehringer Mannheim s výnimkou D-glukózy a Hepes pufru, ktoré boli od Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testované zlúčeniny boli rozpustené v DMSO a boli pridané k inkubačnej zmesi bez GST-GK v objeme 12 μΐ za získania konečnej DMSO koncentrácie v hodnote 10 %. Táto zmes bola predinkubovaná v komore s regulovanou teplotou SPECTRAmax 250 mikrodoskovým spektrofotometrom (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) po dobu 10 minút na umožnenie vytvorenia teplotnej rovnováhy a potom bola reakcia zahájená pridaním 20 μΐ GST-GK.
Po pridaní enzýmu bol vzostup optickej hustoty (OD) pri
340 nm sledovaný v priebehu inkubačnej doby trvajúcej cez 10 minút ako meranie GK aktivity. Postačujúce množstvo GST-GK bolo pridané, aby privodilo vzostup OD340 z 0,08 na 0,1 jednotiek v priebehu inkubačnej doby trvajúcej cez 10 minút v jamkách obsahujúcich 10% DMSO, ale nie testovanú zlúčeninu. Predbežné experimenty preukázali, že GK reakcia bola lineárna v priebehu času, dokonca aj v prítomnosti aktivátorov, ktoré produkovali päťnásobný vzostup GK aktivity. GK aktivita v kontrolných jamkách bola porovnaná s aktivitou v jamkách obsahujúcich testované GK aktivátory a bola vypočítaná koncentrácia aktivátora, ktorá spôsobila 50% vzostup aktivity GK, napr. SCi,s .
Všetky zlúčeniny tohoto vynálezu opísané v príkladoch syntézy mali SCi,5 menšie ako 30 μΜ s výnimkou príkladu 9, ktorý mal SCi,5 36 μΜ. Tieto výsledky sú známkou aktivity GK aktivátora.
Odkazy na príklad A biologickej aktivity
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M., A., Manguson, M., a Matschinsky, F. M. Ruzné následky v dospelosti začínajúceho diabetu u mladých ľudí (MÓDY) spojených s glukokinázovými mutáciami na úrovni interakcií substrátu a stability enzýmu. Biochem. J. 309: 167173, 1990.
Príklad B biologickej aktivity: In vivo aktivita
Screeningový glukokinázy in vivo:
C57BL/6J myši sú žalúdka sondou protokol aktivátora prostredníctvom plnenia aktivátorom v dávke 50 orálne nadávkované glukokinázovým (GK) mg/kg telesnej hmotnosti po poste trvajúcom dve hodiny.
Určenie hladiny krvnej glukózy je uvedené päťkrát počas šesťhodinového intervalu po podaní dávky.
Myši (n=6) sú zvážené a hladovejú po dobu 2 hodín pred orálnym podaním. GK aktivátory sú formované o koncentrácii
6,76 mg/ml do Gelucire vehikula (etanol:gelucire 44/14:
PEG400q.s. 4:66:30 v/w/v). Myši sú ďalej nadávkované orálne
7,5 μΐ na gram telesnej hmotnosti, čo je rovnaké ako 50 mg/kg.
Tesne pred dávkovaním (čas nula) je údaj o hodnote krvnej glukózy pred dávkou získaný odstrihnutím malého kúska zvieracieho ocasu (« 1 mm) a odohraním 15 μΐ krvi do tenkej skúmavky s heparínom k analýze. Nasleduje podanie aktivátora GK, ďalšie údaje o krvnej glukóze sú odobrané v 1., 2., 4 a 6. hodine po dávke z tej istej rany na ocase. Výsledky sú interpretované porovnaním stredných hodnôt krvnej glukózy z šiestich myší liečených vehikulmi a ze šiestich myší liečených
GK aktivátormi po šesťhodinovom trvaní štúdie. Zlúčeniny sú považované za aktívne, ak dokladajú štatisticky významný ( p < 0,05) pokles hladiny krvnej glukózy v porovnaní s vehikulom počas dvoch po sebe v čase idúcich testov.
Zlúčeniny príkladu 1, 18, 22, 23,1, 25,1, 26, 14, 15, 31, 33 boli testované a bolo zistené, že majú výbornú aktivitu glukokinázového aktivátora in vivo, pokiaľ sú podané orálne v súlade s testom opísaným v príklade B biologické aktivity.
Príklad A
Tablety obsahujúce následné zložky môžu byť vyrobené bežným spôsobom:
| Zložka | mg na tabletu |
| Zlúčenina vzorca I | 10,0 - 100,0 |
| Laktóza | 125,0 |
| Kukuričný škrob | 75, 0 |
| Mastenec | 4,0 |
| Stearát horečnatý | 1,0 |
Príklad B
Kapsule obsahujúce následné zložky môžu byť vyrobené bežným spôsobom:
Zložky
Zlúčenina vzorce I
Laktóza
Kukuričný škrob
Mastenec mg na tabletu
Claims (24)
1. Zlúčenina zahrnujúca amid vzorca:
N·
O kde
A je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl, ktorý môže byť mono, alebo disubstituovaný s halo, alebo monosubstituovaný nižším alkylsulfonylom, nižšou alkyltio alebo nitroskupinou;
R1 je cykloalkyl majúci od 3 do 9 atómov uhlíka, alebo nižší alkyl majúci od 2 do 4 atómov uhlíka;
R2 je nesubstituovaný, alebo monosubstituovaný päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh spojený kruhovým atómom uhlíka k uvedenej aminoskupine, tento päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 3 heteroatómov, vybraných zo síry, kyslíka alebo dusíka, kde je jeden heteroatóm dusík, ktorý susedí so spájajúcim atómom uhlíka; pričom kruh je monocyklický alebo kondenzovaný s fenylom na dvoch z jeho uhlíkových atómov, uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je substituovaný v polohe na kruhovom atóme uhlíka inom ako je susedný k uvedenému spájajúcemu atómu uhlíka, so substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z: halo, nižší alkyl, nitro, kyano, perfluóro-nižší alkyl; hydroxy, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3,
- (CH2) n-C (0) -NH-R3, -C (0) C (0)-OR3, nebo -(CH2)n-NHR3 ;
R3 je vodík, alebo nižší alkyl; a n je 0, 1, 2, 3, alebo 4;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde je uvedenou zlúčeninou amid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný fluóro, nižším alkylsulfonylom alebo nižšou alkyltioskupinou v polohe 4 alebo 7, alebo chlórom v polohe 5 alebo 6, či 5 a 6, alebo brómom alebo nitroskupinou v polohe 5 alebo 6.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 3, kde amid je v S konfigurácii na uvedenom asymetrickom uhlíku.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1, 2 nebo 4, kde A je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl, ktorý môže byť monoalebo disubstituovaný halo, alebo monosubstituovaný nižším alkylsulfonylom alebo nitroskupinou.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1, 2 alebo 4, kde A je nesubstituovaný fenyl alebo fenyl monosubstituovaný halo.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 6, kde R1 je cykloalkyl majúci od 3 do 9 atómov uhlíka.
8. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nároku 1 až 6, kde R1 je cyklopentyl alebo cyklohexyl.
9. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nároku 1 až 8, kde R2 je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh pripojený kruhovým atómom uhlíka k uvedenej ·aminoskupine, tento päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo síry, kyslíka alebo dusíka, s jedným heteroatómom dusíka, ktorý susedí so spájajúcim atómom uhlíka; tento kruh je monocyklický alebo kondenzovaný s fenylom na dvoch z jeho atómov uhlíka, uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný v polohe na uhlíkovom atóme inom ako je susediacim s uvedeným spájajúcim atómom uhlíka, substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z halo alebo nižšieho alkylu.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 8, kde R2 je heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu, chinolinylu, pyridilu, pyrimidylu, pyrazinylu, imidazolylu, benzoimidazolylu, benzotiazolylu alebo benzoxazolylu, uvedený heteroaromatický kruh je voliteľne monosubstituovaný halo alebo nižším.alkylom.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 8, kde R2 je heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu alebo pyridylu, uvedený heteroaromatický kruh je voliteľne monosubstituovaný halo alebo nižším alkylom.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nároku 1 až 8, kde R2 je nesubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu, pyrimidylu, pyrazinylu alebo pyridylu, alebo monosubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z tiazolylu substituovaného chlórom, alebo pyridylu substituovaného chlórom, brómom alebo nižším alkylom.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je nesubstituovaný fenyl, alebo fenyl, ktorý môže byť mono-, alebo di substituovaný halogénom alebo mono-substituovaný alebo nitro; R1 je cykloalkyl majúci od uhlíka; R2 je nesubstituovaný alebo mono-substituovaný päťnižším alkylsulfonylom
5 do 8 atómov alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh pripojený kruhovým atómom uhlíka k uvedenej aminoskupine, tento päť-, alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo síry, kyslíka alebo dusíka, pričom jeden z heteroatómov je dusík a susedí so spájacím kruhovým uhlíkovým atómom, tento kruh je monocyklický alebo kondenzovaný s fenylom na dvoch z jeho kruhových uhlíkov, uvedený mono-substituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituovaný v polohe na kruhovom uhlíku inom, ako je atóm uhlíka sousediaci k uvedenému spájajúcemu atómu uhlíka, so substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z halogénu alebo nižšieho alkylu.
14. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
(S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyridín-2-yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-pyridíη-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyridín-2-yl- -propionamidu, (R) -N-(5-Brómo-pyridín-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5chlóro-pyridin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-y1)-N-4metyl-pyridin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5metyl-pyridin-2-yl- -propionamidu,
3- Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-pyrimidin-
4- yl-propión-amidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrimidin-4-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrimidin-4-ylpropionamidu, (S)-N-3-Cyklohexyl-N-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-2-(1-oxo-l, 3dihydro-izoindol- -2-yl)-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propión-amidu, (R) -3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propión-amidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2yl)-N-tiazol-2- -yl-ptopionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -tiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol~2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(5-Brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-loxo-1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Brómo-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichlóro-loxo-1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chlóro-l-oxo-
1,3-dihydro- izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chloro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-
1,3-dihydro- izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S) -N-(5-Chlóro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-fluóro-l-oxo-
1,3-dihydro- -izoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl) N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7—fluóro-l-oxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-metylsulfonyl-l-oxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrazin-2-yl-propionamidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(7-metylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-N- -pyrazin-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazin-2-yl-propion-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2- (4-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu,
3-Cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu,
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu,
3-Cykloheptyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu,
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- - propionamidu,
3-Cyklooktyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol-2yl-propionamidu, (S)-N-Benzotiazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-N-(lH-Benzoimidazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2—yl)-propionamidu, (S)-N-Benzoxazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Nchinolin-2-yl-propion-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-(1-oxypyridin-2-yl)- -propionamidu, a (S)-3-Cyklohexyl-2- (7-chlóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu.
15. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nároku 1 až 13 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
(S)-3-Cyklohexyl-2- (1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrimidin-2-yl-propión-amidu,
N-(5-Chlóro-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(1-oxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5chlóro-pyridin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-pyrazin-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2- (4-fluóro-l-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)N-tiazol-2-yl- -propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyrazín-2-yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-Npyridin-2-yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-tiazol2-yl-propión-amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-N-5metyl-pyridin-2-yl- -propionamidu, a (R)-N-(5-Brómo-pyridín-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3dihydro-izoindol-2-yl)- -propionamidu.
16. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 a farmaceutický prijateľný nosič a/alebo adjuvans.
17. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 16 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spojenie zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo adjuvans.
18. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na použitie ako terapeuticky aktívnej látky.
19. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 k liečbe alebo profylaxii diabetu II typu.
20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 k príprave lieku k liečbe alebo profylaxii diabetu II typu.
21. Spôsob profylaktickej alebo terapeutickej liečby diabetu typu II, kde táto metóda zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 človeku alebo zvieraťu.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 vyznačujúci sa tým, že uvedený postup zahrnuje:
Kuplovanie zlúčeniny vzorca 3:
kde A a R1 sú definované v nároku 1;
s vhodným heteroaromatickým aminom vzorca
H2N-R2 kde R2 je definované v nároku 1;
za bežných reakčných podmienok pre tvorbu amidovej väzby za získania zlúčeniny vzorca I:
kde *, A, R1 a R2 sú definované v nároku 1.
23. Zlúčenina pripravená postupom podľa nároku 22.
24. Vynález ako bol tu definovaný.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25527300P | 2000-12-13 | 2000-12-13 | |
| US31871501P | 2001-09-13 | 2001-09-13 | |
| PCT/EP2001/014404 WO2002048106A2 (en) | 2000-12-13 | 2001-12-07 | Isoindolin-1-one glucokinase activators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8732003A3 true SK8732003A3 (en) | 2004-04-06 |
Family
ID=26944583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK873-2003A SK8732003A3 (en) | 2000-12-13 | 2001-12-07 | Isoindolin-1-one glucokinase activators |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482951B2 (sk) |
| EP (1) | EP1349856B1 (sk) |
| JP (1) | JP4021766B2 (sk) |
| KR (1) | KR100520651B1 (sk) |
| CN (1) | CN1247574C (sk) |
| AT (1) | ATE297922T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002238415B2 (sk) |
| BG (1) | BG107903A (sk) |
| BR (1) | BR0116169A (sk) |
| CA (1) | CA2430579C (sk) |
| CY (1) | CY1105587T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031882A3 (sk) |
| DE (1) | DE60111570T2 (sk) |
| DK (1) | DK1349856T3 (sk) |
| EG (1) | EG24358A (sk) |
| ES (1) | ES2243578T3 (sk) |
| HK (1) | HK1063314A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030450B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0400587A3 (sk) |
| IL (2) | IL156264A0 (sk) |
| MA (1) | MA26973A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03005170A (sk) |
| MY (1) | MY136741A (sk) |
| NO (1) | NO325810B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ526236A (sk) |
| PA (1) | PA8534601A1 (sk) |
| PE (1) | PE20020593A1 (sk) |
| PL (1) | PL366006A1 (sk) |
| PT (1) | PT1349856E (sk) |
| RS (1) | RS50933B (sk) |
| RU (1) | RU2249590C2 (sk) |
| SI (1) | SI1349856T1 (sk) |
| SK (1) | SK8732003A3 (sk) |
| TW (1) | TWI294876B (sk) |
| UY (1) | UY27069A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002048106A2 (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MXPA05003391A (es) | 2002-10-03 | 2005-06-22 | Hoffmann La Roche | Indol-3-carboxamidas como activadores de glucocinasa. |
| BR0314864A (pt) | 2002-10-03 | 2005-08-02 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003294376A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-08-10 | Eli Lilly And Company | Heteroaryl compounds |
| WO2004072066A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Prosidion Limited | Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds |
| PL378117A1 (pl) * | 2003-02-11 | 2006-03-06 | Prosidion Limited | Tricyklopodstawione związki amidowe |
| US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| CA2560689C (en) | 2004-04-02 | 2011-03-01 | Novartis Ag | Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
| AU2005229415B2 (en) * | 2004-04-02 | 2009-05-14 | Novartis Ag | Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions |
| US20090281142A1 (en) * | 2005-08-31 | 2009-11-12 | Astellas Pharma Inc. | Thiazole derivative |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| BRPI0617207A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-07-19 | Sanofi Aventis | derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos |
| GT200600428A (es) * | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
| GT200600429A (es) * | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
| WO2007053662A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase |
| EP1951707A1 (en) * | 2005-11-01 | 2008-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase |
| JP2009513720A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換シクロアルキルピロロン |
| JP2009513704A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換ジヒドロイソインドロン |
| JP2009514835A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | プロシディオン・リミテッド | トリシクロ置換型アミド |
| EP1948614A2 (en) * | 2005-11-18 | 2008-07-30 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| JP5302012B2 (ja) * | 2006-03-08 | 2013-10-02 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP2049518B1 (en) | 2006-05-31 | 2011-08-31 | Takeda San Diego, Inc. | Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents. |
| WO2008074694A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Crystallization of glucokinase activators |
| EP2091947A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-08-26 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| TW200831081A (en) * | 2006-12-25 | 2008-08-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase activator |
| TW200902489A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase-activating substance |
| US8173645B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-08 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| AR070107A1 (es) * | 2008-01-15 | 2010-03-17 | Lilly Co Eli | R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia |
| AU2008348817B2 (en) * | 2008-01-24 | 2011-12-15 | Merck Patent Gmbh | Beta-amino acid derivatives for treatment of diabetes |
| EP2275414B1 (en) * | 2008-04-28 | 2015-06-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclopentylacrylamide derivative |
| GEP20135783B (en) | 2008-05-16 | 2013-03-11 | Takeda California Inc | Glucokinase activators |
| CA2735184C (en) * | 2008-09-11 | 2013-05-28 | Pfizer Inc. | Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators |
| CN105176930B (zh) | 2010-03-31 | 2021-05-04 | 斯克里普斯研究所 | 重编程细胞 |
| US8178689B2 (en) * | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AU2012223337C1 (en) | 2011-03-01 | 2016-11-10 | Bausch Health Ireland Limited | Process of preparing guanylate cyclase C agonists |
| US8470866B2 (en) * | 2011-05-03 | 2013-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoindolinone derivatives |
| LT3004076T (lt) * | 2013-05-27 | 2020-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nauji 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-ono ir 2,3-dihidro-izoindol-1-ono junginiai |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| AU2015308350B2 (en) | 2014-08-29 | 2020-03-05 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| CN109952292A (zh) | 2016-10-14 | 2019-06-28 | Tes制药有限责任公司 | α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂 |
| AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| MXPA01009814A (es) | 1999-03-29 | 2002-04-24 | Hoffmann La Roche | Activadores de la glucoquinasa. |
| DE60113247T2 (de) | 2000-05-03 | 2006-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren |
| DE60106599T2 (de) | 2000-05-08 | 2006-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/010,978 patent/US6482951B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AU AU2002238415A patent/AU2002238415B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 DK DK01986857T patent/DK1349856T3/da active
- 2001-12-07 CA CA2430579A patent/CA2430579C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 MX MXPA03005170A patent/MXPA03005170A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 CZ CZ20031882A patent/CZ20031882A3/cs unknown
- 2001-12-07 KR KR10-2003-7007869A patent/KR100520651B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 EP EP01986857A patent/EP1349856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 WO PCT/EP2001/014404 patent/WO2002048106A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 PL PL01366006A patent/PL366006A1/xx unknown
- 2001-12-07 RU RU2003120512/04A patent/RU2249590C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 SI SI200130381T patent/SI1349856T1/xx unknown
- 2001-12-07 CN CNB018206107A patent/CN1247574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AU AU3841502A patent/AU3841502A/xx active Pending
- 2001-12-07 NZ NZ526236A patent/NZ526236A/xx unknown
- 2001-12-07 BR BR0116169-5A patent/BR0116169A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 DE DE60111570T patent/DE60111570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 IL IL15626401A patent/IL156264A0/xx unknown
- 2001-12-07 AT AT01986857T patent/ATE297922T1/de active
- 2001-12-07 HU HU0400587A patent/HUP0400587A3/hu unknown
- 2001-12-07 ES ES01986857T patent/ES2243578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 SK SK873-2003A patent/SK8732003A3/sk unknown
- 2001-12-07 PT PT01986857T patent/PT1349856E/pt unknown
- 2001-12-07 RS YUP-477/03A patent/RS50933B/sr unknown
- 2001-12-07 JP JP2002549637A patent/JP4021766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EG EG20011316A patent/EG24358A/xx active
- 2001-12-10 TW TW090130510A patent/TWI294876B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PA PA20018534601A patent/PA8534601A1/es unknown
- 2001-12-11 MY MYPI20015613A patent/MY136741A/en unknown
- 2001-12-11 PE PE2001001234A patent/PE20020593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-12 UY UY27069A patent/UY27069A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-02 IL IL156264A patent/IL156264A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 HR HR20030450A patent/HRP20030450B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032674A patent/NO325810B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 MA MA27197A patent/MA26973A1/fr unknown
- 2003-06-13 BG BG107903A patent/BG107903A/bg unknown
-
2004
- 2004-08-11 HK HK04106031A patent/HK1063314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-15 CY CY20051101133T patent/CY1105587T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8732003A3 (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators | |
| AU2002238415A1 (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators | |
| EP1549638B1 (en) | Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators | |
| JP3971189B2 (ja) | ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質 | |
| AU2001270494B2 (en) | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators | |
| AU2001265914A1 (en) | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators | |
| ZA200304265B (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |