RS50933B - Izoindolin-1-on aktivatori glukokinaze - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule:naznačeno time stoA predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti mono- ili disupstituisan halogenom ili monosupstituisan C1-C10-alkil sulfonil, C1-C10-alkil tio ili nitro grupom;R1 predstavlja cikloalkil sa 3 do 9 atoma ugljenika ili alkil sa 2 do 4 atoma ugljenika;R2 predstavlja neki nesupstituisani ili monpsupstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, koji je preko atoma ugljenika iz prstena povezan sa prikazanom amino grupom, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, od kojih je jedan od heteroatoma azot koji je pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je prsten monocikličan ili fuzionisan sa fenilom preko dva od svojih atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti monosupstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji ugljenika iz prstena različitoj od one pored vezujućeg atoma ugljenika, i to supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C10-alkil, nitro, cijano, perfluoro-C1-C10-alkil; hidroksi, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3, -(CH2)n-C(O)-NH-R3, -C(O)C(O)-OR3 ili (CH2)n-NHR3; R3 je vodonik ili C1-C10-alkil; a n je 0, 1,2,3 ili 4;ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

lzoindolin-1-on aktivatori glukokinaze

Glukokinaza (GK) je jedna od četiri heksokinaze koje postoje kod sisara [Colovvick, S.P., uThe Enzymes,vol. 9 (P. Boyer, ur.) Academic Press, Nevv York, NY, strane 1-48, 1973]. Heksokinaza katalizuje prvu fazu u metabolizmu glukoze, odnosno, konverziju glukoze u glukozo-6-fosfat. Glukokinaza pokazuje ograničenu ćelijsku distribuciju, s obzorim da se pretežno nalazi u p-ćelijama pankreasa i parenhimskim ćelijama jetre. Uz ovo, glukokinaza je enzim koji kontroliše nivo metabolizma glukoze u ova dva tipa ćelija, koje imaju ključnu ulogu u održavanju homeostaze glukoze u čitavom organizmu [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. i Ruderman, N.B., uJoslinn' s Diabetes(C .R. Khan i G.C. Wier, ured.), Lea i Febiger, Philadelphia, PA, strane 97-115, 1994]. Koncentracija glukoze pri kojoj GK pokazuje polovinu maksimalne aktivnosti iznosi oko 8 mM. Preostale tri heksokinaze su zasićene znatno nižim koncentracijama glukoze (<1 mM). Stoga fluks glukoze kroz GK metabolički put raste kako koncentracija glukoze raste od nivoa u gladovanju (5 mM) do nivoa nakon unošenja hrane («10-15 mM) koja sadrži ugljene hidrate [Printz, R.G., Magnuson, M.A. i Granner, D.K., uAnn. Rev. NutritionVol. 13 (R.E Olson, D.M., Bier i D.B. McCormick, ur.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, strane 463-496, 1993]. Ovi nalazi su tokom poslednje decenije doveli do postavljanja hipoteze da GK ima ulogu senzora glukoze u P-ćelijama i hepatocitama (Meglasson, M.D. i Matschinsky,¥M., Amer. J. Physiol.246, E1-E3, 1984). Istraživanja na transgenim životinjama, izvedena poslednjih godina, potrvdila su da GK zaista ima kritičnu ulogu u održavanju homeostaze glukoze u čitavom organizmu. Životinje koje ne ekprimiraju GK umiru tokom nekoliko dana nakon rođenja sa teškim dijabetesom, dok životinje koje eksprimiraju GK u povećanoj količini pokazuju povećanu toleranciju na glukozu (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. i sar.,Cell83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.,i sar., FASEBJ., 10,1213-1218, 1996). Povećanje glukoze povezano je preko GK u P-ćelijama sa povećanim izlučivanjem insulina, a u hepatocitama, sa povećanim deponovanjem glikogena i verovatno, sa smanjenom proizvodnjom glukoze.

Nalaz daje dijabetes odraslih tipa II kod mladih (MODY-2) izazvan gubitkom funkcije mutacija u genu za GK, ukazuje da GK i kod čoveka ima ulogu senzora za glukozu (Liang, Y, Kesavan, P., Wang, L. i sar.,Biochem. J. 309,167-173, 1995). Dodatni dokazi koji potvrđuju važnu ulogu GK u regulaciji metabolizma glukoze kod čoveka dobijeni su identifikovanjem pacijenata koji eksprimiraju mutantni oblik GK sa povećanom enzimskom aktivnošću. Kod ovih pacijenata uočava se hipoglikemija gladovanja, zajedno sa neodgovarajuće povišenim nivoom insulina u plazmi (Glaser, B., Kesavan, P., Heaman, M. i sar.,Ne\ v EnglandJ. Med.338,226-230, 1998). Iako mutacije gena za GK nisu pronađene kod većine pacijenata sa dijabetesom odraslih tipa II, jedinjenja koja aktiviraju gen za GK, i tako povećavaju osetljivost GK senzorskog sistema mogu se primeniti u terapiji hiperglikemija koje karakterišu dijabetese tipa II. Aktivatori glukokinaza povećaće fluks metabolizma glukoze u p-ćelijama i hepatocitama, što će biti povezano sa povećanim izlučivanjem insulina. Ovakvi agensi mogu biti od koristi u tretiranju dijabetesa tipa II.

Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje sadrži neki amid formule:

naznačen time što A predstavlja nesuptituisani fenil ili fenil koji je mono- ili di-supstituisan halogcnom ili mono-supstituisan nižom alkil sulfonil, nižom alkil tio ili nitro grupom;

R<1>je cikloalkil koji sadrži 3 do 9 atoma ugljenika, ili niži alkil sa 2 do 4 atoma ugljenika; R<2>je neki nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten povezan preko atoma ugljenika iz prstena, sa prikazanom amino grupom, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od sumpora, kiseonika ili azota, sa jednim heteroatomom koji je azot, a koji se nalazi pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu prsten može biti monociklični ili fuzionisan sa fenilom preko dva od njegovih atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je naznačeni monosupstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji koja je različita od pozicije pored pomenutom vezujučeg atoma ugljenika, i to supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, niže alkil, nitro, cijano, perfluoro-niže alkil grupe; hidroksi, -(CH2)n-OR<J>, -

(CH2)n-C(0)-OR<3>, -(CH2)n-C(0)-NH-R<3>, ili -(CH2)n-NHR<3>, gde R<3>predstavlja vodonik ili niži alkil; i nje 0, 1, 2, 3 ili 4; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov N-oksid.

Poželjno je da R2 predstavlja petočlani ili šestočlani prsten povezan preko atoma ugljenika iz prstena sa amino grupom prikazanom u formuli 1, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan od heteroatoma azot, koji se nalazi pored vezujućeg atoma uglejnika iz prstena. Ovaj prsten može biti monocikličan ili može biti spojen sa fenilom preko dva svoja atoma ugljenika iz prstena. U skladu sa jednim oblikom izvođenja pronalaska, azot u heteroaromatičnom prstenu koji sadrži azot, može biti u formi N-oksida, pri čemu se azot pored atoma ugljenika iz prstena konvertuje u neki N-oksid. S druge strane, jedinjenja formule I mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli.

Utvrđeno je da jedinjenja formule I aktivirajuglukokinazu in vitro.Aktivatori glukokinaze mogu se primeniti za povećanje izlučivanja insulina u terapiji dijabetesa tipa

II.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže neko jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvant. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu ovih jedinjenja kao terapeutski aktivnih supstanci, kao i na njihovu primena u proizvodnji medikamenata za terapiju ili preventivu dijabetesa tipa II. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak proizvođenja jedinjenja formule I. Takođe, predmetni pronalazak se odnosi na postupak preventivne ili terapeutske terapije dijabetesa tipa II, pri čemu se postupak sastoji od primene jedinjenja formule I kod čoveka ili kod životinje.

Detaljnije, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje sadrži neki amid formule I ili neki N-oksid amida formule I, kao njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Ujedinjenju formule I, »<*>« označava asimetrični atom ugljenika u ovom jedinjenju. Jedinjenje formule I može biti prisutno kao racemat na prikazanom asimetričnom atomu ugljenika. Pa ipak, poželjan je »S« enantiomer, gde je amid u »S« konfiguraciji na asimetričnom atomu ugljenika. Kada je fenilni prsten A monosupstituisan nižom alkil sulfonil grupom, nitro ili nižom alkil tio grupom, poželjno je daje on supstituisan na poziciji 5- ili 6-, kao stoje prikazano u formuli 1. Stoga, kada je A fenil supstituisan nitro grupom, poželjno je da se ova supstitucija nalazi na poziciji 5 ili 6, kao što je 5-nitro fenil ili 6-nitro fenil. ;U jednom obliku izvođenja formule 1, prethodno opisan R<2>prstenje pojedinačan ili monocikličan (nefuzionisan) prsten. Kada je R<2>monocikličan prsten, poželjno je daje to supstituisani ili nesuptituisani piridin. U drugom obliku izvođenja formule 1, R2 prsten kao što je opisan, predstavlja bicikličan prsten, to jest, fuzionisan je sa fenilom. ;U značenju koje je primenjeno u ovoj prijavi, izraz » niži alkil« označava kako linearni, tako i razgranati lanac alkil grupa, koje sadrže 1 do 10 i poželjno 3 do 9 atoma ugljenika, kao što je propil, izopropil, heptil i naročito 2 do 4 atoma ugl jenika. ;U značenju koje je ovde primenjeno, izraz » cikloalkil« označava 3- do 9-točlani cikloalkilni prsten, poželjno 5- do 8-člani, na primer, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil. ;U značenju koje je ovde primenjeno, »perfluoro-niži alkil« označava neku nižu alkil grupu, naznačenu time što su svi atomi vodonika ove niže alkil grupe supstituisani ili zamenjeni fluorom. Među poželjnim perfluoro-nižim alkil grupama su trifluorometiL pentafluoroetil, heptafluoroheptil, i td. ;U značenju koje je ovde primenjeno, »niži alkil tio« označava neku nižu alkil grupu, kao što je prethodno opisano, vezanu ostatkom molekula za atom sumpora iz tio grupe. ;U značenju koje je ovde primenjeno, »niži alkil sulfonil« označava neku nižu alkil grupu kao stoje prethodno opisano, vezanu ostatkom molekula za atom sumpora iz neke sulfonil grupe. ;U značenju koje je ovde primenjeno, izraz »halogen« primenjuje se u istom značenju sa rečju »halo«, i, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava sva četiri halogena, to jest fluor, hlor, brom i jod. ;U značenju koje je ovde primenjeno, izraz »N-oksid« označava negativno naelektrisan atom kiseonika koji je kovalentno vezan za pozitivno naelektrisani azot u heteroaromatičnom prstenu. ;U značenju koje je ovde primenjeno, izraz »heteroaromatični prsten« označava petočlani ili šestočlani nezasićeni ugljenociklični prsten, u kome je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno nekim heteroatomom, kao što je kiseonik, azot ili sumpor. Heteroaromatični prsten može biti monocikličan ili može biti bicikličan, to jest, formiran fuzijom dva prstena. ;Heteroaromatični prsten dobijen sa R<2>može biti nesupstituisan ili monosupstituisan petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota ili sumpora, i povezan, preko atoma ugljenika iz prstena, sa aminom prikazane amido grupe. Najmanje jedan heteroatom je atom azota na poziciji pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena. Ako su prisutni, ostali heteroatomi mogu biti sumpor, kiseonik ili azot. Prsten dobijen sa R<2>može biti monocikličan prsten. Ovakvi heteroaromatični prstenovi obuhvataju na primer, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piradizinil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil i imidazolil. Poželjan heteroaromatičan prstenje piridinil. Prsten dobijen sa R<2>može biti bicikličan, to jest, može biti spojen sa fenilom, preko dva od svojih slobodnih atoma ugljenika iz prstena. Primeri ovakvih prstenova su benzimidazolil, benzotiazolil, kvinolinil, benzoksazolil, i tako dalje. Prsten dobijen sa R<2>povezan je preko atoma ugljenika iz prstena za amidnu grupu, čime se dobijaju amidi formule I. Atom ugljenika iz heteroaromatičnog prstena, koji je povezan amidnom vezom čime formira jedinjenje formule 1, ne može sadržati drugi supstituent. Kada je R<2>neki nesuptituisani ili monosupstituisani petočlani heteroaromatični prsten, poželjni prstenovi su oni koji sadrže heteroatom azota, pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena i drugi heteroatom pored ;vezujućeg atoma ugljenika iz prstena. ;U značenju koje je ovde primenjeno, ; ;, i slično. ;Izraz »farmaceutski prihvatljiva so«, u značenju koje je ovde primenjeno, obuhvata sve soli, sa bilo neorganskim ili organskim farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, jabučna kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, tartarna kiselina, metansulfonska kiselina, para-toluen sulfonska kiselina o slične. Izraz »farmaceutski prihvatljive soli« takođe obuhvata sve farmaceutski prihvatljive bazne soli, kao što su amino soli, trialkil amino soli i slično. Ove soli mogu se lako dobiti od strane stručnjaka u oblasti, primenom standardnih postupaka. ;Deo ovog pronalaska su takođe i prolekovi jedinjenja formule 1. Pod prolekom podrazumeva se metabolički prekursor leka, koji se, kada se primeni kod pacijenta, razgrađuje u lek i prihvatljivi sporedni proizvod. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se proizvesti u vidu bilo kojeg konvencionalnog proleka. Jedan konkretan pro-lek ovog pronalaska su N-oksidi, kao što je prethodno opisano. Svako pojedinačno jedinjenje iz ovog pronalaska načelno se može dobiti kao pro-lek. ;Tokom reakcija koje su ilustrovane na kasnije datim Reakcionim Shemama i Diskusiji, različite funkcionalne grupe, kao što su slobodne karboksilne grupe ili hidroksilne grupe mogu se zaštititi putem konvencionalnih protektivnih hidrolišućih estara ili etara. U značenju koje je ovde primenjeno, izraz »hidrolišuća estarska ili etarska protektivna grupa« označava bilo koji estar ili etar koji se konvencionalno primenjuje za protektovanje karboksilnih kiselina ili alkohola, a koji se može hidrolizovati, čime nastaje odgovarajuća karboksilna ili hidroksilna grupa. Primeri estarskih grupa koje se mogu primeniti za ove svrhe su one u kojima su acilni delovi molekula nastali od alkanoične, aril niže alkaloične ili niže alkan dikarboksilne kiseline. Među aktiviranim kiselinama koje se mogu koristiti kako bi se dobile ove grupe nalaze se kiseli anhidridi, kiseli halidi, poželjno acid hloridni ili acid bromidni derivati arilnih ili nižih alkanoičnih kiselina. Primeri poželjnih anhidrida su anhidridi nastali od monokarboksilnih kiselina, kao što su anhidrid sirćetne kiseline, anhidrid benzojeve kiseline ili anhidridi nekih nižih alkan dikarboksilnih kiselina, kao stoje na primer anhidrid ćilibarne kiseline, kao i hloro formati, na primer, trihloro, etilhloro formati. Pogodne etarske protektivne grupe za alkohole su, na primer, tetrahidropiranil eteri, kao što su 4-metoksi-5,6-dihidroksi-2H-p i ran i 1 etri. Ostali su aroilmetiletri, kao stoje benzil, benzilhidril ili tritil etri ili a-niži alkoksi niži alkil etri, na primer, metoksimetil ili alilični etri ili alkilsililetri, kao što je trimetilsililetar. ;Slično tome, izraz »amino protektivne grupe« označavaju sve konvencionalne amino protektivne grupe, koje se mogu ukloniti, kako bi nastala slobodna amino grupa. Poželjne protektivne grupe su konvencionalne amino protektivne grupe koje se koriste u peptidnoj sintezi. Naročito poželjne su one amino protektivne grupe koje se isecaju u slabo kiselim uslovima od oko pH 2 do 3. Posebno poželjne amino protektivne grupe su t-butil karbamat (BOC), benzil karbamat (CB2) i 9-fluorenilmetil karbamat (FMOC). ;U poželjnom jedinjenju formule I, R<1>je cikloalkil sa 5 do 8 atoma ugljenika, dok je R" neki nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten povezan preko atoma ugljenika iz prstena za prikazanu amino grupu, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, tako da je jedan od heteroatoma azot, postavljen pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu prsten može biti monocikličan ili može biti spojen sa fenilom preko dva od svojih ugljenika iz prstena, tako daje pomenuti mono-supstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji ugljenika iz prstena različitoj od one pored vezujućeg atoma ugljenika, i to supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena ili nižeg alkila (Formula AB). R<2>, kao što je opisano u Formuli AB, može biti monocikličan prsten (Formula A), ili može biti bicikličan prsten usled spajanja sa fenilom (Formula B). Ujedinjenjima Formule A, naročito je poželjno daje R2 supstituisani ili nesusptituisani piridin. Takođe je poželjno daje R<1>neki cikloheksil. Poželjno je daje fenil A nesupstituisan. ;U poželjnom jedinjenju formule I, R<1>je cikloheksil i R2 je neki monociklični prsten (Formula A-l). Poželjno je daje fenil A ujedinjenju Formule A-l, nesupstituisan. Naročito je poželjno daje R<2>supstituisani ili nesuptisuisani piridin. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R2 je nesupstituisani piridin, a u drugom, R2 je mono-supstituisani piridin. Poželjno, supstituent je halogen, kao što je brom, fluor ili hlor, ili niži alkil, kao što je metil. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R2 je mono-supstituisani pirimidin. Poželjno, supstituent je niži alkil, kao što je metil, dok je fenil A nesupstituisan. R"može takođe biti neki nesupstituisani pirimidin Formule A-l. Poželjno, fenil A je nesupstituisan ili supstituisan nižim alkil sulfonilom na pozicijama 4 ili 7. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R2 je nesupstitisani tiazol. U poželjnim jedinjenima, A je fenil, nesupstituisan ili supstituisan hlorom na poziciji 5 i 6, ili suptituisan azotom na pozicijiama 5 ili 6, ili supstituisan halogenom ili nižom alkil sulfonil grupom, na pozicijama 4 ili 7. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R2 je mono-supstituisani tiazol. Poželjno je daje supstituent halogen, dok je A fenil, nesupstituisan ili supstituisan hlorom na pozicijama 5 ili 6, ili supstituisan azotom na pozicijama 5 ili 6, ili supstituisan halogenom ili nižom alkil sulfonil grupom, na pozicijama 4 ili 7. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R2 je neki nesupstituisani pirazin. Poželjno je daje fenil nesupstituisan ili supstituisan halogen ili nižom alkil sulfonil grupom na pozicijama 4 ili 7. ;U jednom obliku izvođenja Formule A-l, R1 je cikloheksil, dok je R2 monocikličan prsten, R2 je nesupstituisani imidazol i fenil, dok je A poželjno nesupstituisani fenil. ;U narednom obliku izvođenja Formule I ili Formule A, fenil A je nesupstituisan, R2 je monocikličan prsten, a poželjno je daje R<2>supstituisani ili nesupostituisani tiazol (Foprmula A-2). U nekim jedinjenjima Formule A-2, R<1>je ciklopentil, u drugima je R<1>cikloheptil, a u ostalima, R<1>je ciklooktil. ;U poželjnom obliku izvođenja Formule I, gde R2 predstavlja neki biciklični heteroaromatični prsten, fuzijom sa fenilom preko dva od njegovih atima ugljenika iz prstena, dok je R<1>cikloheksil (Formula B-l). Ujedinjenjima Formule B-l, poželjno je da je fenil A nesupstituisan. Dalje je poželjno daje R<2>benztiazol, benzimidazol, benzoksazol ili kvinolin, svi poželjno u nesupstitusanom obliku. ;U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, A je nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti supstituisan fluorom, nižom alkil sulfonil ili nižom alkil tio grupom, na poziciji 4 ili 7, ili hlorom na poziciji 5 ili 6, ili 5 i 6, ili bromom ili azotom, na poziciji 5 ili 6. U narednom poželjnom obliku izvođenja, A je nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti mono- ili di-supstituisan halogenom ili mono-supstituisan nižom alkil sulfonil ili nitro grupom, najpoželjnije je da A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil monosupstituisan halogenom, poželjno fluorom. ;U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je cikloalkil sa 3 do 9, poželjno 5 do 8 atoma ugljenika. Najpoželjnije je da R1 ostaci predstavljaju ciklopentil ili cikloheksil. ;U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, R2 je neki nesupstituisani ili mono-supstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten povezan preko atoma ugljenika iz prstena, za prikazanu amino grupu, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži I do 2 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, gde je jedan od heteroatoma azot koji se nalazi pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je prsten monocikličan prsten ili je fuzionisan sa fenilom preko dva od njegovih atoma ugljenika iz prstena, gde je naznačeni monosupstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji atoma ugljenika iz prstena različitoj od one pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od halogena ili niže alkil grupe. U narednom poželjnom obliku izvođenja, R2 je neki heteroaromatični prsten izabran između tiazolila, kvinoiinila, piridila, pirimidila, piranizila, imidazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila ili benzooksazolila, pri čemu je naznačeni heteroaromatični prsten opciono monosupstituisan halogenom, poželjno hlorom ili bromom, ili nižom alkil grupom, poželjno metil grupom. Još je poželjnije daje heteroaromatični prsten R<2>izabran između tiazolila, pirimidila, piranizila ili piridila, gde je naznačeni heteroaromatični prsten opciono mono-supstituisan halogenom, poželjno bromom ili hlorom, ili nižim alkilom, poželjno metil grupom. Najpoželjnije je daje R<2>ostatak neki nesupstituisan heteroaromatični prsten izabran između tiazolila, pirimidila, piranizila ili piridila ili daje neki monosupstituisani heteroaromatični prsten izabran između tiazolila supstituisanog hlorom ili piridila supstituisanog hlorom, bromom ili nižom alkil grupom, poželjno metil grupom. ;Poželjna jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku su izabrana iz sledeće grupe: (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, ;(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-hloro-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonU-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, ;(S)-N-3-cikloheksil-N-(2-meU^ il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-ii)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazoI-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikIoheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-rnetilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikIoheksil-2-(6-nitro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazoI-2-il-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-iI)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)—propionamid, ;(S)-N-(5-hloro4iazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksiI-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid;;(S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-N-(lH-imidazol-2-il)-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionarnid, ;N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklopentil-2-(l-okso4,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidio-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-2-il-propionarnid, ;N-(5-hIoro-tiazol-2-il)-3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;3-ciklooktil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-N-benzotiazol-2-it-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-(lH-benzoimidazo!-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-N-benzooksazol-2-il-3-cikloheksil-2-(i-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindo!-2-il)-N-kvinolin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-i]-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-'N-(l-oksi-piridin-2-il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid. ;Najpoželjnija jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku su izabrana iz grupe koja se sastoji od: 3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklopentil-2-( 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-hloro-piridin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksi!-2-(4-fluoro-1 -okso-1,3-dihidro-izoindo!-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-13-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid. ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-13-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, ;(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamid, i ;(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3 -dihidro-izoindoI-2-il)-propionamid. ;Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se proizvesti primenom sledeće reakcione sheme u kojoj fenil A, R<1>, R2 i R<3>imaju značenje isto kao u formuli 1. ;Reakcione sheme; ;Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se proizvesti reakcijom supstituisanog ortofenilen dialdehida 1 ili 1', sa derivatom amino kiselina 2 ili 2', u pogodnom rastavaraču, kao stoje acetonitril, čime se dobija derivat karboksilne kiseline 3 ili 3'. 3 ili 3' se dalje mogu vezati za odgovarajući heteroaromatični amin HSN-R". pod odgovarajućim uslovima kovalentne reakcije za formiranje amidne veze. čime se dobija jedinjenje formule I. ;Jedinjenja formule I u kojima je fenil A supstituisan halogenom (dobijeno iz halogen ftalne kiseline) ili supstituisan azotom, proizvode se kako je opisano na Shemi 2, u kojoj 4 predstavlja odgovarajuću komercijalno dostupnu ftalnu kiselinu. Supstituisani ortofenilen dialdehidi 1 ili 1' mogu se dobiti redukovanjem ftalne kiseline 4 do diol intermedijera, nakon čega se, oksidacijom dobija 1'. ;Jedinjenja formule I u kojima je fenil A supstituisan nižom alkil sulfonil grupom, mogu se dobiti polazeći od ftalne kiseline 4, u kojoj Ra predstavlja fluor i Rb vodonik, primenom višestepenog postupka: ;a) konverzije odgovarajućeg dimetil estra sumpornom kiselinom u metanolu ;b) nukleofilnom zamenom fluorida natrij um trimetoksidom u pogodnom rastvaraču, kao stoje dimetilsulfoksid, čime nastaje 4, u kojoj je Ra niža alkil ;tio grupa, ;c) redukcijom nastale ftalne kiseline 4, u kojoj je Ra niži alkil tio, do diola, praćeno oksidacijom do odgovarajućeg orto-fenilen dialdehida 1, u kojoj je Ra ;niža alkil tio grupa ;d) reakcijom orto-fenilen dialdehida 1, u kome Ra predstavlja nižu alkil tio grupu, sa nekom amino kiselinom 2 u acetonitrilu pod refluksom, čime nastaje ;smeša izomera 3 niže alkil tio, niže alkil tio karboksilne kiseline i ;e) vezivanje sa H2N - R<2>, čime nastaju jedinjenja formule 1. u kojima Ra predstavlja nižu alkil tio grupu. ;Jedinjenja formule I u kojima Ra predstavlja nižu alkil sulfonil grupu i Rb je vodonik, mogu se dobiti najpre oksidovanjem nižih alkil izomera faze (d) vodonik peroksidom, čime nastaje niža alkil sulfonil karboksilna kiselina formule 3 (Raje niži alkil sulfonil, Rb je vodonik i zatim vezivanjem rezultujuće karboksilne kiseline formule 3 sa H2N - R<2>, čime nastaje jedinjenje formule I u kojoj je Ra niži alkil sulfonil. ;Jedinjenja formule I u kojima R<1>predstavlja C3- C9cikloalkil ili C2- C4alkil (u R, S ili racemičnoj formi), dobijaju se kao stoje prethodno opisano kada su 2 ili 2' komercijalno dostupne amino kiseline. Amino kiselina 2 ili 2' mogu se takođe dobiti saglasno shemi 3 iz jedinjenja 5. 5 se dobija saglasno postupcima iz literature (videti O'Donnell, M.J.; Polt, R.L.,J. Org. Chem.1982, 47, 2663-2666) i može da stupi u rekaciju pod baznim uslovima sa pogodnim alkil halidnim reagensom. supstituisanim željenim R<1>, čime se, nakon hidrolize, dobija neka amino kiselina 2. Alkil halidni reagens može se nabaviti komercijalno ili se može načiniti primenom uobičajenih postupaka. ;Jedinjenja formule I u kojima R<2>ima značenje kao stoje opisano, mogu se dobiti vezivanjem željenog heteroaromatičnog amina(koji je komercijalno dostupan ili se može dobiti konvencionalnim postupcima) za derivat karboksilne kiseline 3 ili 3', pod konvencionalnim uslovima reakcije amina sa nekom kiselinom. N-oksidni heteroaromatični amin (na primer 2-aminopiridin-N-oksid) može se vezati za 3 ili 3', ili se odgovarajuće jedinjenje Formule I može oksidovati na nesupstituisanom R"prstenu, primenom poznatih postupaka, kako bi se dobio N-oksid. ;Ukoliko je potrebno dobiti R ili S izomer jedinjenja formule I, ovo jedinjenje se može razdvojiti na svoje izomere uobičajenim fizičkim ili hemijskim pristupima. Jedan fizički pristup razdvajanja obuhvata razdvajanje enatiomernih parova jedinjenja formule 1, primenom instrumenta za HPLC hromatografiju, opremljenog hromatografskom kolonom napunjenom nekim hiralnim agensom. Među pogodnim hemijskim pristupima je reakcija intermedijarne karboksilne kiseline 3 ili 3' sa nekom optički aktivnom bazom. U cilju razdvajanja moguće je primeniti bilo koju konvencionalnu optički aktivnu bazu. Među poželjnim optički aktivnim bazama su optički aktivne baze kao što su alfa-metilbenzilamin, kvinin, dehidroabietilamin i alfa-metilnaftilamin. Bilo koja konvencionalna tehnika za razdvajanje organskih kiselina, optički aktivnim organskim amino bazama može se primeniti u sprovođenju ove reakcije. ;U fazi razdvajanja, 3 ili 3' stupa u reakciju sa optički aktivnom bazom u nekom inertnom organskom rastvaraču, čime nastaju soli optički aktivnog amina, sa R i S izomerima 3 i 3'. U fazi formiranja ovih soli, temperatura i pritisak nisu kritični uslovi, a formiranje soli se odvija i na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom. R i S soli mogu se razdvojiti primenom nekog konvencionalnog postupka, kao što je frakciona kristalizacija. Nakon kristalizacije, svaka od soli može se konvertovati do odgovarajuće 3 ili 3' u R ili S konfiguraciji, hidrolizom nekom kiselinom. Među pogodnim kiselinama su razblaženi vodeni rastvori kiselina, to jest, od oko 0.001 N do 2N vodeni rastvori kiselina, kao što su vodeni rastvor sumporne kiseline ili vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Konfiguracije 3 ili 3' koje se dobijaju ovim postupkom razdvajanja, održavaju se tokom ukupne reakcione sheme, čime nastaje željeni R i S izomer formule 1 ili II. Razdvajanje R i S izomera može se postići primenom enzimatske hidrolize estra nekog nižeg alkil estar derivata 3 ili 3' (videti na primer, Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R.,Tetrahedron Lett.1989, 7053), što dovodi do formiranjaodgovarajuće hiralne kiseline ili hiralnog estra. Ovaj estar i kiselina mogu se razdvojiti primenom uobičajenih postupaka razdvajanja kiselina od estara. Drugi pogodni postupak razdvajanja racemata jedinjenja 3 ili 3'je postupak putem formiranja odgovarajućih dijastereomernih estara ili amida. Ovi dijastereoizomerni estri ili amidi mogu se dobiti vezivanjem karboksilnih kiselina 3 ili 3' sa hiralnim alkoholom ili hiralnim aminom. Ova reakcija se može sprovesti primenom nekog konvencionalnog postupka vezivanja karboksilne kiseline sa nekim alkoholom ili nekim aminom. Odgovarajući dijastereoizomeriderivata karboksilnih kiselina 3 ili 3' mogu se dalje razdvojiti primenom uobičajenih postupaka razdvajanja, kao što je HPLC. Nastali prečišćeni dijastreoizomerni estri ili amidi mogu se hidrolizovati, čime nastaje odgovarajući čisti R ili S izomer. Reakcija hidrolize može se sprovesti primenom poznatih konvencionalnih postupaka hidrolize estra ili amida bez racemizacije. ;Na osnovu svoje sposobnosti aktiviranja glukokinaze, jedinjenja formule 1 mogu se primeniti kao medikamenti u terapiji dijabetesa tipa 11. Stoga, kao što je prethodno pomenuto, medikamenti koji sadrže jedinjenja formule 1 takođe su objekat predmetnog pronalaska, kao što je to i postupak proizvodnje ovih medikamenata, pri Čemu se postupak sastoji od mešanja jednog ili više jedinjenja formule I, i kada je potrebno jedne ili više terapeutski značajnih supstanci u formu za galensku primenu, na primer, mešanjem jedinjenja formule I sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili adjuvantom. ;Farmaceutska smeša se može primeniti oralno, na primer u formi tableta, film ;tableta, dražeja, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Primena takođe može biti rektalna, na primer, putem supozitorija; lokalna ili perkutana, na primer, primenom masti, kremova, gela ili rastvora; ili parenteralna, na primer, intravenska, intramuskularna, potkožna, intratekalna ili transdermalna, primenom injektabilnih rastvora. Primena takođe može biti sublingvalna ili u formi aerosola, na primer u formi spreja. Za proizvodnju tableta, film tableta, dražeja ili tvrdih želatinskih kapsula, jedinjenje iz predmetnog pronalaska meša se sa farmaceutski inertnim organskim ili neorganskim nosačem. Primeri pogodnih nosača za tablete, dražeje ili trvde želatinske kapsule obuhvataju laktozu, kukuruzni škrob ili njihove derivate, talk ili stearinsku kiselinu ili njene soli. Pogodni nosači za primenu kod mekih želatinski kapsula obuhvataju biljna ulja, voskove, masti, polu-tvrde ili tečne poliole i td.; saglasno prirodi aktivnog sastojka, u nekim slučajevima neće uopšte biti potreban nosač kod mekih želatinskih kapsula. Za dobijanje rastvora i sirupa, moguće je kao nosač upotrebiti vodu, poliole, saharozu, invertovani šećer i glukozu. Nosači koji se mogu upotrebiti za injektabilne rastvore, obuhvataju na primer, vodu, alkohole, poliole, glicerin i biljna ulja. Za supozitorije i za lokalne i perkutane primene, nosač koji može biti primenjen obuhvata prirodna i stvrdnuta ulja, voskove, masnoće i polu-čvrste i tečne poliole. Farmaceutska smeša može takođe sadržati prezervative, solubilizatore, stabilizatore, ovlaživače, emulzifikatore, zaslađivače, boje, mirise, soli za variranje osmotskih pritisaka, agense za oblaganje ili antioksidante. Kao što je prethodno pomenuto, smeše mogu sadržati i druge terapeutski korisne supstance. Preduslov za upotrebu adjuvanata u proizvodnji ovih preparata je da nisu toksični. ;Poželjni oblici primene su intravenska, intramuskularna ili oralna primena, a najpoželjnija je oralna primena. Doza u kojoj se jedinjenja formule I primenjuju u efektivnoj količini zavisiće od prirode specifičnog aktivnog sastojka, starosti i zahteva pacijenta, kao i načina primene. Načelno, za razmatranje dolaze u obzir doze od oko 1-100 mg/kg telesne težine na dan. ;Predmetni pronalazak će biti bolje shvaćen kroz naredne primere, koji imaju za cilj ilustrovanje, a ne ograničavaju pronalazak opisan zahtevima koji slede nakon opisa. ;Primeri sinteze;Primer 1 ;(S)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid ; ;FazaA: (S)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina ;Smeša hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksan propionske kiseline (5.00 g, 29.2 mmol) i dikarboskaldehida ftalne kiseline (4.21 g; 31,3 mmol) u acetonitrilu (120 mL), refluksovana je pod tokom 20 sati u atmosferi azota. Smešaje ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim je ohlađena na 0°C. Čvrsta supstanca je odfiltrirana ijednom isprana hladnim acetonitrilom (50 mL), čime je nastalo 6.54 g (78%) (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za Cl7H2iN03(M'<+>) 287.1521, nađeno 287.1521. ;Faza B: (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-tiazol-2-il-propionamid ;Rastvoru (S)-3-cikloheksil-2-( 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u fazi A, 286 mg; 1.0 mmol), 0-benzotriazol-l-il-N,A',A<r>',./V-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (BOP, 500 mg; 1.1 mmol) i 2-aminotiazola (125 mg; 1.2 mmol) u suvom metilen hloridu (10 mL) na 0°C, dodat je, kap po kap,N, N-diizopropiletilamin (0.55 mL; 3.1 mmol). Smešaje ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Smešaje zatim parcionisana vodom, a organski sloj ispran je slanim rastvorom, osušen (MgSCU), profiltriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastao sirovi proizvod. Fleš hromatografijom (Biotage 40S; eluent: 3% metanol/metilen hlorid), nastalo je 325 mg (75%) (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku svetio braon pene: El-HRMS m/e kalk. za C20H23N3O2S (M<+>) 369.1511, nađeno 369.1513. ;Primer 2 ;(S)-N-(5-hloro-tiazoI-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid ; ;Ovo jedinjenje dobijenoje BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Fazi A primera 1; 120 mg; 0.42 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hlorovodonika (90 mg; 0.51 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, koji je opisan u Primeru 1, Faza B), čime je nastao N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindo!-2-il)-propionamid, u obliku bele čvrste supstance sa 59% prinosa: El-HRMS m/e kalk za C20H22CIN3O2S (M<+>) 403.1121, nađeno 403.1124. ;Primer 3 ;(S)-N-(5-bromo-tiazoI-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid ; ;Suspenziji (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (dobijen u Primeru ; 21 mg; 0.06 mmol) i N-bromo sukcinimida (11 mg; 0.06 mmol) u anhidridnom ugljen tetrahloridu (1 mL), dodat je benzoil peroksid (1 mg; 0.004 mmol). Smešaje mešana na 95°C, u zatvorenoj epruveti. Nakon 1.5 h, N-bromosukcinimid (2 mg) i benzoil peroksid (1 mg) su dodati u smešu i mešanje je nastavljeno tokom narednih 30 minuta. Smešaje ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi, a rastvarao je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, a zatim je ispran vodom. Organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen nad natrijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Biotage 12S, eluent: 20% etil acetat/heksani), čime je nastalo 15 mg (58%o)N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku sive pene: EI-HRMS m/e kalk. za C2oH23BrN302S (M<+>) 447.0616, nađeno 447.0623. ;Primer 4 ;(S)-3-cikloheksiI-2-(5,6-dihIoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid ; ;Faza A: 4,5-đihIoro-l,2-di-hiđroksimetil benzen;Mešanom rastvoru bor tetrahidrofuranskog kompleksa (45 mL 1.5 M rastvora teterahidrofuran/dietil etra) ohlađenog na 0°C pod azotom, dodat je, kap po kap, rastvor 4,5-dihloroftalne kiseline (5.013 g; 21.1 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL), tokom perioda od 20 minuta. Nakon završenog dodavanja, smešaje mešana tokom 2.5 sata na 0°C. Smešaje ohlađena sporim dodavanjem metanola, do trenutka prekida razvijanja gasa. Nastavljeno je mešanje smeŠe na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, ispran zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, a zatim slanim rastvorom. Organski ekstrakt je osušen (natrijum sulfat), profiltriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastalo 4.41 g ;(100%) 4,5-dihloro-l,2-di-hidroksimetil benzena, u obliku bele čvrste supstance: EI-LRMS kalk. za C8H7C1202(M'<+->l) 205, nađeno 205. ;Faza B: 4,5-dihloroftalni-l,2-dikarboskialdehid ;Mešanom rastvoru oksalil hlorida (2.6 mL; 29.2 mmol) u anhidridnom metilen hloridu (35 mL) pod azotom na - 78°C, dodat je, kap po kap, rastvor dimetil sulfoksida (4.2 mL; 59.1 mmol) u metilen hloridu (10 mL). Rastvor je mešan tokom 10 minuta, a zatim je, kap po kap, dodat rastvor 4,5-dihloro-1,2-di-hidroksimetil benzena (2.5 g; 12.1 mmol), rastvorenog u 16 mL 1:1 metilen hlorida/dimetil sulfoksida. Rezultujuća smeša je mešana na - 78°C tokom 2 h. Tokom perioda od 15 minuta sporo je dodavan trietilamin (30 mL; 17.6 mmol), a smešaje mešana tokom 2 sata do zagrevanja do sobne temperature. Smešaje razblažena hladnom vodom (150 mL), a zatim je ekstrahovana metilen hloridom. E'kstrakti su isprani rastvorom 1N HCI , osušeni su nad natrijum sulfatom i koncentrovani, čime je nastalo 2.58 mg 4,5-dihloroftalnog l,2.dikarboksialdehida, u obliku žute čvrste supstance: ES-LRMS kalk. za CaFLOi(M<+->1)201, nađeno 205. ;Faza C: (S)-3-cikIoheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina ;Smeša hidrata (S)-(+)-oc-aminocikloheksan propionske kiseline (1.05 g, 5.83 mmol) i dikarboskaldehida 4,5-dihloroftalne kiseline (pripremljene u Fazi B; 1.25 g; 5.86 mmol) u acetonitrilu (35 mL), refluksovana je pod argonom tokom 72 sati. Smešaje ohlađena i ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i jednom isprana hladnim acetonitrilom, čime je nastalo 1.33 g (64%) (S)-3-cikloheksil-2-(5,5-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku svetio braon čvrste supstance: EI-FIRMS m/e kalk. za C17H19CLNO3 (TvT) 355.0742, nađeno 355.0747. ;Primer D: (S)-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid ;BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Fazi C; 248 mg; 0.70 mmol) i 2-aminotiazola (91 mg; ;0.88 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, FazaB), nastao je (S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, u obliku bež obojene pene sa 35% prinosa: EI-HRMS m/e kalk za C20H21CI2N3O2S (M<+>) 437.0731, nađeno 437.0725. ;Primer 5 ;(S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihIoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid ; ;Ovo jedinjenje dobijeno je BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Primeru 4, faza C; 250 mg; 0.70 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hlorovodonika (154 mg; 0.88 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, koji je opisan u Primeru 1, Faza B), čime je nastao N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, u obliku bež čvrste supstance sa 37% prinosa: EI-HRMS m/e kalk za C20H2oCl3N302S (M<+>) 471.0342, nađeno 471.0345. ;Primer 6 ;(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikIoheksiI-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoinodl-2-il)-propionamid ; ;Ovo jedinjenje dobijeno je BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Primeru 4, FazaC; 248 mg; 0.70 mmol) i 2-amino-5-bromotiazol hlorovodonika (154 mg; 0.89 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, koji je opisan u Primeru 1, Faza B), čime je nastao N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikIoheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-propionamid, u obliku bež čvrste supstance sa 40% prinosa: EI-HRMS m/e kalk za CjoHjoBrCbNiO.S (M<+>) 514.9837, nađeno 514.9836. ;Primer 7 ;(S)-N-(lH-benzoimidazol-2-il)-3-cikloheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionamiđ ; ;Ovo jedinjenje dobijeno je BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Primeru 1, Faza A; 287 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-benzimidazola (119 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), čime je nastao sirovi N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihlorc>l-okso-l,3-dihidrD-izoindol-2-i Ovaj sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument), primenom gradijenta 10% acetonitrila/vode/0.1 % trifluorosirćetne kiseline do 100% acetonitrila, na Ci8koloni. Spojene frakcije koje su sadržale proizvod su koncentrovane, kako bi se uklonio veći deo acetonitrila, a zatim su ekstrahovane etil acetatom. Ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod vakuumom, čime je nastalo 240 mg (60%) (S)-N-(lH-benzoimidazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C24H26N4O2(M*) 402.2056, nađeno 402.2056.

Primer 8

(S)-N-benOTtiazol-2-il-3-cikIoheksU-2-(l-^

Ovo jedinjenje dobijeno je BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Primeru 1, Faza A; 144 mg; 0.50 mmol) i 2-amino-benzotiazola (81 mg; 0.55 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), čime je nastao sirovi N-benzotiazol-2-il-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (Merck Silikagel 60, veličina okca 230-400; eluent: 35% etil acetat/heksani), čime je nastalo 185 mg (44%) (S)-N-benzotiazol-2-il-3K;ikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionarnida, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk za C24H25N3O2S (M4) 419.1667, nađeno 419.1661.

Primer 9

(R)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-i!)-N-tiazol-2-il-propionarnid

Faza A: (R)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionska kiselina

Smeša hlorovodonika (R)-(+)-a-aminocikloheksanpropionske kiselina (2.69 g; 15.7 mmol) i dekarboksialdehida ftalne kiseline (2.50 g; 14.6 mino!) u acetonitrilu (60 mL), refluksovanaje tokom 42 sata u atmosferi azota. Smešaje zatim ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodatno ohlađena na 0°C. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i jednom isprana hladnim acetonitrilom, čime je nastalo 2.65 g (63%) (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk za Ci7H2[N03(M<+>) 287.1521, nađeno 287.1523.

Faza B: (R)-3 cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

Rastvoru (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Fazi A, 144 mg; 0.5 mmol), 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (BOP, 286 mg; 0.55 mmol) i 2-aminotiazola (50 mg; 0.5 mmol) u siivom metilen hloridu (3 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je, kap po kap, N,N-diizopropiletilamin (0.20 mL; 1.15 mmol). Smešaje mešana tokom 1 sata. Smešaje zatim razblažena metilen hloridom i isprana vodom. Oragnski sloj je osušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastao sirovi ostatak. Fleš hromatografijom (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 30% etil acetat/heksani), nastalo je 150 mg (81%) (R)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1.3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku sivkasto bele pene: EI-HRMS m/e kalk za C20H23N3O2S (M<+>) 369.1511, nađeno 369.1511.

Primer 10

(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-kvinoIin-2-il-propionam

Ovo jedinjenje dobijeno je BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionske kiseline (dobijene u Primeru 1, Faza A; 288 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-kvinolina (180 mg; 1.20 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), čime je nastao 3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-kvinolin-2-il-propionamid, u obliku bele čvrste supstance, sa prinosom od 99%: EI-HRMS m/e kalk za C26H27N3O2(M<+>) 413.2103, nađeno 413.2103.

Primer 11

11.1 (S)-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid i 11.2 (S)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoil-2-il)-N-tiazoI-2-il-propionamid

Faza A: 4-nitro-l,2- di-hidroksimetil benzen

Mešanom rastvoru bor tetrahidrofuranskog kompleksa (70 mL 1.5 M rastvora u tetrahidrofuranu / dietil etru), ohlađenom na 0°C pod azotom, dodat je, kap po kap, rastvor 4-nitroftalne kiseline (7.01 g; 33.2 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), tokom perioda od 20 minuta. Nakon završenog dodavanja, smešaje mešana naredna 3.5 sata na 0°C. Smešaje ugrejana na sobnu temperaturu, a zatim je refluksovana tokom 18 sati. Smešaje zatim ohlađena na sobnu temperaturu, ohlađena je metanolom i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim rastvorom soli. Organski ekstrakt je osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastalo 5.61 g (92%) 4-nitro-l,2-di-hidroksimetil benzena, u obliku bele čvrste supstance: EI-LRMS kalk. za CgHsNO.; (tvf-1) 182, nađeno 182.

Faza B: 4-nitro-orto-feniIen-l,2-dikarboksialdehid

Mešanom rastvoru oksalil hlorida (4.90 mL; 55.0 mmol) u anhidridnom metilen hloridu (60 mL) pod azotom na - 78°C, dodat je, kap po kap, rastvor dimetil sulfoksida (8.20 mL; 115 mmol) u metilen hloridu (20 mL). Rastvor je mešan tokom 10 minuta, a zatim je, kap po kap, dodat rastvor 4-nitro-l,2-di-(hidroksimetil) benzena (3.99 g; 21.8 mmol), rastvorenog u 20 mL 1:1 metilen hlorida/dimetil sulfoksida. Rezultujuća smeša je mešana na - 78°C tokom 3 h. Tokom perioda od 15 minuta sporo je dodavan trietilamin (60 mL; 426 mmol), a smešaje mešana 2 sata, do zagrevanja do sobne temperature. Smešaje razblažena hladnom vodom (300 mL), a zatim je ekstrahovana metilen hloridom. Ekstrakti su isprani rastvorom 1N HC1 , osušeni su nad natrijum sulfatom i koncentrovani, čime je nastao sirovi 4-nitro-orto-fenilen-l,2-dikarboksialdehid, koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom (Biotage 40M, eluent: 35% etil acetat/heksani), čime je nastalo 2.5 g (64%) 4-nitro-l,2-dikarboksialdehida, koji je procenjen na oko 40% prečišćenosti, primenom NMR. ES-LRMS kalk. za C8H4N04(M'<+->l) 178, nađeno 178.

Faza C: (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina

Smeša hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksanpropionske kiseline (0.708 g, 3.93 mmol) i dekarboksialdehida 4-nitroftalne kiseline (pripremljene u Fazi B; 2.02 g; 3.95 mmol) u acetonitrilu (20 mL), ugrejana je pod refluksom pod argonom. Dodatna količina hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksanpropionske kiseline (0.775 g; 4.30 mmol) je dodata deo po deo, tokom perioda od 2 sata, i smešaje refluksovana tokom noći. Smešaje ohlađena i ostavljena na sobnoj temperaturi, a čvrsta supstanca je odfiltrirana i jednom isprana hladnim acetonitrilom, čime je nastala bež obojena čvrsta supstanca (0.511 g) koja je sadržala (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionsku kiselinu, zajedno sa regioizomernom (S)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionskom kiselinom, u odnosu 1:2.7. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je rekristalizovan iz acetonitrila, čime je nastao drugi proizvod (1.01 g), koji je bio obogaćen (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionskom kiselinom. Smešaje imala EI-LRMS m/e kalk. zaCi7H19N205(M -1) 331,nađeno 331.

Faza D: (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid i (S)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamiđ

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (ca. 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Fazi C; 301 mg; 0.91 mmol) i 2-aminotiazola (116 mg; 1.12 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40M, eluent: 30% etil acetat/heksani), 131 mg 3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-i!-propionamida: EI-HRMS m/e kalk za C20H22N4O4S (M+) 414.1362, nađeno 414.1362 i 121 mg regioizomera 3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C20H22N4O4S (M+) 414.1362, nađeno 414.1362

Primer 12

12.1 (S)-N-(5-hIoro-tiazoI-2-il)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid i 12.2 (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikIoheksil-2-(5-nitro-1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (ca. 1:1 smeša 5,6-regioizomera, pripremljena u Fazi C; 307 mg; 0.92 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hidrohlorida (360 mg; 2.04 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l ,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40M, eluent: 25% etil acetat/heksani), 134 mg (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C20H21ClN4O4S (M<+>) 448.0972. nađeno 448.0970 i 111 mg regioizomera (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)- propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C2oH2iClN404S (M<+>) 448.0972, nađeno 448.0972

Primer 13

13.1 (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-iI)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid i 13.2 (S)-N-(5-hIoro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

FazaA: 3-fluoro-l,2-di-(hidrokimetil) benzen

Mešanom rastvoru bor tetrahidrofuranskog kompleksa (50 mL 1.5 M rastvora u tetrahidrofuranu / dietil etru), ohlađenom na 0°C pod argonom, dodat je, kap po kap, rastvor 3-fluoroftalne kiseline (4.51 g; 24.0 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL), tokom perioda od 15 minuta. Nakon završenog dodavanja, smešaje mešana naredna 2 sata na 0°C. Smešaje ugrejana na sobnu temperaturu, a zatim je refluksovana tokom 20 sati. Smešaje zatim ohlađena na sobnu temperaturu, ohlađena je metanolom (30 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom (150 mL), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan etil acetatom (2 x 125 mL), a spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom. Organski ekstrakt je osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastalo 3.73 g (99%) 3-fluoro-l,2-di-(hidroksimetil) benzena, u obliku bele čvrste supstance: ES-LRMS kalk. za C8H8F02(M<+->l) 155, nađeno 155.

Faza B: dikarboksaldehid 3-fluoroftalne kiseline

Mešanom rastvoru oksalil hlorida (2.80 mL; 31.5 mmol) u anhidridnom metilen hloridu (35 mL) pod azotom na - 78°C, dodat je, kap po kap, rastvor dimetil sulfoksida (4.60 mL; 64.7 mmol) u metilen hloridu (10 mL). Rastvor je mešan tokom 30 minuta, a zatim je, kap po kap, dodat rastvor 3-fluoro-l,2-di-hidroksimetil benzena (2.00 g; 12.8 mmol), rastvorenog u 20 mL 1:1 metilen hlorida/dimetil sulfoksida. Rezultujuća smešaje mešana na - 78°C tokom 2.5 h. Tokom perioda od 15 minuta sporo je dodavan trietilamin (35 mL; 248.6 mmol), a smešaje mešana tokom 30 minuta na-78°C, a zatim je ostavljena 4 sata da se zagreje do sobne temperature. U smešu je sipana hladna voda (200 mL), a zatim je ekstrahovana metilen hloridom. Ekstrakti su isprani rastvorom 1N HC1, slanim rastvorom i osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani, čime je nastao sirovi dikarboksialdehid 3-fluoroftalne kiseline, koji nije dalje prečišćavan; ES-LRMS kalk. za CsH4FN02(M +-1)151, nađeno 151.

Faza C: (S)-3-cikIoheksiI-2-(4-lfuoro-l-^ kiselina

Smeša hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksan propionske kiseline (0.565 g, 3.14 mmol) i dikarboskaldehida 3-fluoroftalne kiseline (pripremljene u Fazi B; 1.60 g; 3.16 mmol) u acetonitrilu (20 mL), ugrejana je do refluksa pod argonom. Dodatna količina hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksan propionske kiseline (0.437 g; 2.43 mmol) dodata je postepeno tokom perioda od 7 časova, a smešaje zatim refluksovana tokom 72 sata. Smešaje ohlađena na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim ostavljena u frižider tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je odfiltrirana ijednom isprana hladnim acetonitrilom, čime je nastala bela čvrsta supstanca (1.39 g, 77%), koja je sadržala (S)-3-cikIoheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionsku kiselinu, zajedno sa regioizomernom (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionskom kiselinom, u odnosu 1:1; ES-LRMS m/e kalk. za CnH^FNOj (M<+->I) 304, nađeno 304.

Faza D: (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-iI)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid i (S)-N-(5-hloro-tiazoI-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (ca. 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Fazi C; 501 mg; 1.64 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hidrohlorida (643 mg; 3.64 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon HPLC hromatografije (Waters Prep. 500, nanet na kolonu sa metilen hloridom, eluent: 20% etil acetat/heksani), 194 mg (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C20H21CIFN3O2S (M<+>) 421.1027, nađeno 421.1024 i 173 mg regioizomera (S)-N-(5-hIoro-tiazol-2-i))-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C.ofi^ClFI^S (M<+>) 421.1027, nađeno 421.1031.

Primer14

3-CikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid

Q

ff?r?

o

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljena u Primeru 1, Faza A; 287 mg; 1.00 mmol) i 4-aminopirimidina (108 mg; 1.14 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 50% etil acetat/heksani), 271 mg (74%) 3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C2iH24N402 (M<+>) 364.1899, nađeno 364.1893.

Primer 15

3-Cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-pirazin-2-iI-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljena u Primeru 1, Faza A; 287 mg; 1.00 mmol) i 2-aminopirazina (95 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 50% etil acetat/heksani), 350 mg (96%) (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazina-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C21H24N4O2(M<+>) 364.1899, nađeno 364.1908.

Primer 16

(S)-N-benzooksazoI-2-il-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-iI)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljena u Primeru l, Faza A; I44 mg; 0.50 mmol) i 2-aminobenzoksazola (67 mg; 0.50 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 50% etil acetat/heksani), 161 mg (96%>) (S)-N-benzooksazol-2-il-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C24H25N3O3(M<+>) 403.1896, nađeno 403.1895.

Primer 17

3-ciklopentiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

Faza A: 3-cikIopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina

Smeša 2-amino-3-ciklopentiI~propionske kiseline (0.800 mg; 5.09 mmol) i dikarboksialdehida ftalne kiseline (0.684 g; 5.10 mmol) u acetonitrilu (30 mL). refluksovana je tokom 3 sata pod azotom. Smešaje ohlađena do sobne temperature, a čvrsta supstanca je odfiltrirana ijednom isprana hladnim acetonitrilom (5 mL), čime je nastalo 1.16 g (83%) 3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C16H19NO3(M<+>) 273.1365, nađeno 273.1374.

Faza B: 3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

BOP vezivanjem 3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionske kiseline (pripremljena u Fazi A; 273 mg; 1.00 mmol) i 2-aminotiazola (100 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 40% etil acetat/heksani), 132 mg (37%) 3-cik!opentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku bele čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C19H2iN303SNa (M++ Na') 378.1247, nađeno 378.1250.

Primer 18

N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklope^

BOP vezivanjem 3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske

kiseline (pripremljena u Primeru l, Faza A; 277 mg; l .01 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hlorovodonika (397 mg; 2.30 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M, eluent: 20% etil acetat/heksani), 290 mg (74%)N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku svetio žute čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C,9H2|N303S (M<+>) 389.0965, nađeno 389.0966.

Primer 19

3-cikloheptiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazoI-2-iI-propionamid

Faza A: Cikloheptan metanol

Mešanom rastvoru bor tetrahidrofuranskog kompleksa (95 mL 1.5 M rastvora u tetrahidrofuranu / etru), ohlađenom na 0°C pod argonom, dodata je cikloheptankarboksilna kiselina (10.05 g; 69.3 mmol) u 30 mL tetrahidrofurana. Nakon 2 sata, smešaje ohlađena pažljivim dodavanjem metanola, a zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom i ispran sledećim redosledom, 1N rastvorom HC1, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod vakuumom, čime je nastalo 9.19 g (100%) cikloheptan metanola, u obliku bezbojnog ulja.

Faza B: Cikloheptilmetil jodid

Mešanom rastvoru trifenilfosfina (24.59 g; 92.8 mmol) i imidazola (6.40 g; 93.1 mmol) u metilen hloridu (100 mL), ohlađenom na 0°C, dodat je, tokom 10 minuta deo po deo joda (23.52 g; 92.7 mmol). Zatim je, tokom perioda od 5 minuta, dodavan rastvor cikloheptan metanola (9.14 g; 71.3 mmol) rastvoren u metilen hloridu (50 mL). Uklonjeno je hlađenje, a smešaje ugrejana do sobne temperature i mešana je tokom noći. Smešaje razblažena metilen hloridom, isprana vodom, a organski sloj je osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (eluent: heksani), čime je nastalo 15.35 g (93%) cikloheptilmetil jodida, u obliku bezbojnog ulja.

Faza C: Terc-butil estar 2-(Benzhidriliden-amino)-3-cikloheptil-propionske kiseline

Mešanom rastvoru terc-butil estra (benzhidriliden-amino)-sirćetne kiseline (2.56 g; 8.68 mmol) u 30 mL tetrahidrofurana pod argonom na - 78°C, dodat je, kap po kap, rastvor litijum diizopropilamida (10.0 mL; 1.5 M rastvor u cikloheksanul). Nakon 30 minuta, dodat je, kap po kap, rastvor cikloheptilmetil jodida (pripremljen u Fazi B; 3.48 g; 14.6 mmol) u 20 mL tetrahidrofurana, a smešaje ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešanaje 18 sati. Smešaje ohlađena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (natrijum sulfat) i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (Biotage 40M, eluent: 5% etil acetat/heksani), čime je nastalo 2.56 g (73%) terc-butil estar 2-(Benzihidriliden-amino)-3-cikloheptil-propionske kiseline, u obliku svetio žutog ulja.

Faza D: 2-amino-3-cikloheptil-propionska kiselina

Rastvoru terc-butil estra 2-(Benzhidriliden-amino)-3-cikloheptil-propionske kiseline (1.34 g; 3.31 mmol) u metanolu (5 mL), dodat je ION rastvor HC1 (15 mL), i smešaje ugrejana do refluksa. Nakon 15 sati, smešaje ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je prebačena u levak za razdvajanje i isprana je etil acetatom. Vodeni sloj je zatim neutralisan koncentrovanim rastvorom amonijum hidroksida, a belo obojena čvrsta supstanca je odfiltrirana i osušena, čime je nastalo 329 mg 2-amino-3-cikloheptil-propionske kiseline.

Faza E: 3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina

Rastvor dikarboksialdehida ftalne kiseline (248 mg; 1.80 mmol) i 2-amino-3-cikloheptil-propionske kiseline (318 mg; 1.72 mmol) u acetonitrilu, ugrejan je do refluksa tokom 18 sati. Smešaje zatim ohlađena do sobne temperature i ostavljena u frižideru sledeća 3 sata. Čvrsta supstanca je odfiltrirana, isprana hladnim acetonitrilom i osušena na vazduhu, čime je nastalo 424 mg g (82 %) 3-cikloheptil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku bež obojene čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C18H23NO3(M+) 301.1678, nađeno 301.1668.

Faza F: 3-cikloheptiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

BOP vezivanjem 3-cikIoheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Fazi E; 173 mg; 0.58 mmol) i 2-aminotiazoIa (97 mg; 0.94 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M, eluent: 35% etil acetat/heksani), 217 mg (99 %) 3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C21H25N3O2S (M<+>) 383.1667, nađeno 383.1660.

Primer 20

N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklote^

BOP vezivanjem 3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Fazi E; 177 mg; 0.59 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol

hlorovodonika (168 mg; 0.95 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M, eluent: 20 % etil acetat/heksani), 99 mg (40 %) N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku sivkaste pene: EI-HRIV1S m/e kalk. za C2iH24CIN3O7S (M+) 417.1278, nađeno 417.1289.

Primer 21

3-ciklooktil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

Faza A: Ciklooktilmetil jodid

Mešanom rastvoru ciklooktilmetanola (5.00 g; 35.2 mmol) i joda (8.93 g; 35.2 mmol) u suvom metilen hloridu (100 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je tokom 10 minuta, deo po deo, trifenilfosfma (9.23 g; 35.2 mmol). Nakon 1 sata, smešaje razblažena metilen hloridom, isprana vodom, zatim zasićenim rastvorom natrijum bisulfita, a organski sloj je osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (eluent: heksani), čime je nastalo 5.35 g (60 %) ciklooktilmetil jodida, u obliku bezbojnog ulja.

Faza B: Terc-butil estar 2-(benzhidriliden-amino)-3-cikJooktil-propionske kiseline

Mešanom rastvoru terc-butil estra (benzhidriliden-amino)-sirćetne kiseline (3.00 g; 10.1 mmol) u 60 mL tetrahidrofurana pod argonom na -78°C, dodat je, kap po kap, rastvor litijum diizopropilamida (11.5 mL; 1.5 M rastvor u cikloheksanu). Nakon 30 minuta, dodat je putem siringa, kap po kap, rastvor ciklooktilmetil jodida (pripremljen u Fazi A; 3.83 g; 15.2 mmol) i smešaje ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 sati. Smešaje ohlađena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a najveći deo tetrahidrofurana je uklonjen pod vakuumom. Smešaje razblažena vodom, i ekstrahovana metilen hloridom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (eluent: 4% etil acetat/heksani), čime je nastalo 3.34 g (79 %) terc-butii estra 2-(Benzihidriliden-amino)-3-ciklooktil-propionske kiseline, u obliku svetio žutog ulja.

Faza C:2-Amino-3-ciklooktil-propionska kiselina

Rastvoru terc-butil estra 2-(benzhidriliden-amino)-3-ciklooktil-propionske kiseline (2.00 g) u metanolu (15 mL), dodat je rastvor 10N HC1, i smešaje ugrejana do refluksa. Nakon 20 sati, smešaje ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je sa 20 mL vode, prebačena je u levak za razdvajanje i isprana je etil acetatom. Vodeni sloj je zatim neutralisan rastvorom 10N natriujum hidroksida i ohlađen na 0°C. Bela čvrsta supstanca je odfiltrirana i osušena na vazduhu, čime je nastalo 590 mg 2-amino-3-ciklooktil-propionske kiseline.

FazaD: 3-cikIooktil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-iI)-propionska kiselina

Rastvor dikarboksialdehida ftalne kiseline (349 mg; 2.60 mmol) i 2-amino-3-ciklooktil-propionske kiseline (500 mg; 2.51 mmol) u acetonitrilu (20 mL), ugrejan je do refluksa tokom 3 sata. Topla smešaje filtrirana da bi se uklonio nerastvorni materijal, a zatim je ohlađena do sobne temperature i dalje do 0°C. Čvrsta supstanca je odfiltrirana, isprana hladnim acetonitrilom i osušena na vazduhu, čime je nastalo 480 mg (62 %) 3-ciklooktil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, u obliku belo obojene čvrste supstance: EI-HRMS m/e kalk. za C19H25NO3(M<+>) 315.1834, nađeno 315.1840. Faza E: 3-ciklooktiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-tiazol-2-il-propionamid

BOP vezivanjem 3-ciklooktil-2-( 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Fazi D; 200 mg; 0.65 mmol) i 2-aminotiazola (70 mg; 0.70 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (eluent: 30 % etil acetat/heksani), 226 mg (88 %) 3-ciklooktil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C22H27N3O2S (M<+>) 397.1824, nađeno 397.1825.

Primer 22

(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciklohekstI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem 3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Fazi A; 287 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-5-bromopiridina (173 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2<l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N4iazol-2-il-<pr>o<p>ionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 30 % etil acetat/heksani), 243 mg (55 %) (S)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C22H24BrNj02(M<+>) 441.1052, nađeno 441.1036.

Primer 23

23.1(S)-3-cikIoheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-tiazol-2-il-propionamid i23.2(S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionske kiseline (499 mg; 1.63 mmol, kao 1:1 smeša regioizomera) i 2-aminotiazola (376 mg; 3.64 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M, eluent: 30 % etil acetat/heksani), (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid (221mg): EI-HRMS m/e kalk. za CioII^FNsOiS (M<+>) 387.1417, nađeno 387.1422; i neprečeišćeni (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, koji je dalje prečišćen radijalnom hromatografijom (eluent: 35% etil acetat/heksani), čime je nastalo 48 mg (40 %) čistog (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C20H22FN3O2S (M<+>) 387.1417, nađeno 387.1415.

Primer 24

(S)-3-cikloheksil-N-(lH-imidazol-2-il)-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindo!-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Fazi A; 287 mg; 1.00 mmol) i 2-aminoimidazola (241 mg; 1.79 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M; eluent: 4 % metanol/metilen hlorid), 320 mg (S)-3-cikloheksil-N-(lH-imidazol-2-il)-2-(l -okso- l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, koji je zatim rekristalizovan iz etil acetata/heksana, čime je nastalo 209 mg čistog materijala: EI-HRMS m/e kalk. za C20H24N4O2 (M+) 352.1899, nađeno 352.1895.

Primer 25

25.1 (S)-3-cikIoheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-pirazin-2-iI-propionamid i 25.2 (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-iI)-N-pirazin-2-iI-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (331 mg; 1.08 mmol; kao 1:1 smeša regioizomera) i 2-aminopirazina (232 mg; 2.41 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-iI-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastao je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M, eluent: 30 % etil acetat/heksani), (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid i (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il- propionamid, koji su dalje prečišćeni reverzno faznom HPLC hromatografijom (Rainin Dynamax SD-1- instrument), primenom gradijenta od 40% acetonitrila/vode/0.1% trifluorosirćetne kiseline do 100% acetonitrila na C18 koloni, čime je nastalo 39 mg čistog (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C21H23FN4O2(M<+>) 382.1805, nađeno 382.1794 i 43 mg regioizomernog (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C21H23FN4O2(M<+>) 382.1805, nađeno 382.1810. Primer 26 (S)-3-cikIoheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-iI)-N-piridin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Fazi A; 287 mg; 1.00 mmol) i 2-aminopiridina (94 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 45 % etil acetat/heksani), 186 mg (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C22H25N302(M<+>) 363.1947, nađeno 363.1935.

Primer 27

(S)-N-3-CikloheksiI-2-N-(2-metiI-pirimidin-4-iI)-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Fazi A; 150 mg; 0.52 mmol) i 2-amino-6-metilpirimidina (57 mg; 0.52 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400, eluent: 65 % etil acetat/heksani), 109 mg (S)-3-cikloheksil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C22H26N4O2(M<+>) 378.2056, nađeno 378.2054.

Primer 28

28.1. (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonii-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid i 28.2 (S)-3-cikloheksiI-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-tiazol-2-il-propionamid

Faza A: Dimetil estar 3-fluoroftalne kiseline

U mešani rastvor 3-fluoroftalne kiseline (2.00 g; 10.9 mmol) u siivom metanolu na sobnoj temperaturi, uduvanaje hlorovodonična kiselina tokom 2 minuta. Smešaje ugrejana do refluksa. Nakon 1 sata pod refluksom, dodat je 1 mL koncentrovane sumporne kiseline i nastavljeno je refluksovanje sledeća 22 sata. Smešaje ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Nastala smešaje ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, čime je nastalo 1.70 g dimetil estra 3-fluoroftalne kiseline, u obliku ulja.

Faza B: 3-tiometilftalna kiselina

Smeša dimetil estra 3-fluoroftalne kiseline (2.27 g; 10.7 mmol) i natrijum tiometoksida (6.34 g; 85.9 mmol) u DMSO, ugrejanaje na 50°C. Nakon 24 sata, dodat je izlomljeni led i rezultutjuča smešaje zakišeljena dodavanjem 1N HC1. Rastvor je ekstrahovan etil acettaom, a ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument), primenom gradijenta od 0% acetonitrila/vode/0.1% trifluorosirćetne kiseline do 100% acetonitrila na Cl8 koloni, čime je nastalo 802 mg 3-tiometilftalne kiseline.

Faza C: 3-tiometil-l,2-di-(hidroksimetiI) benzen

Mešanom rastvoru bor tetrahidrofuranskog kompleksa (14 mL 1.5 M rastvora u tetrahidrofuranu / dietil etru), ohlađenom na 0°C pod argonom, dodat je rastvor 3-tiometilftalne kiseline (0.739 g;; 3.48 mmol) u 20 mL tetrahidrofurana. Nakon dodavanja, smešaje refluksovana još 15 sati. Smešaje ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, ohlađena dodavanjem metanola (20 mL), a zatim je refluksovana 2 sata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je parcionisan između 1N HCI i etil acetata. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan etil acetatom, a spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom i osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, čime je nastao sirovi 3-tiometil-l ,2-di-(hidroksimetil) benzen, koji je prečišćen fleš hromatografijom (Biotage 40M; eluent: 25-50%> gradijen etil acetata/heksana), čime je nastalo 454 mg čistog 3-tiometil-l ,2-di-(hidroksimetil) benzena.

Faza D: dikarboksialdehid 3-tiometilftalne kiseline

Mešanom rastvoru oksalil hlorida (0.42 mL; 4.72 mmol) u anhidridnom metilen hloridu (5 mL), pod argonom na - 78°C, dodat je, kap po kap, rastvor dimetil sulfoksida (0.70 mL; 9.67 mmol) u metilen hloridu (2 mL). Rastvor je mešan tokom 10 minuta, a zatim je, kap po kap, dodat rastvor 3-tiometil-l ,2-di-(hidroksimetil) benzena (0.415 g; 2.25 mmol), rastvorenog u 3 mL 1:1 metilen hlorida/dimetil sulfoksida. Rezultujuća smešaje mešana na - 78°C tokom 2 h. Dodat je trietilamin (5.5 mL; 17.4 mmol), kap po kap, a smešaje postepeno ugrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 20 sati. U smešu je sipana hladna voda, čime su slojevi razdvojeni. Ekstrakt je isprani rastvorom soli, osušen (natrijum sulfat) i koncentrovan, čime je nastao sirovi dikarboksialdehid 3-tiometilftalne kiseline, koji nije dalje prečišćavan.

FazaE: (S)-3-cikloheksil-2-(4-metiltio-l-okso-13-dihidro4zoindol-2-il)-propionska kiselina

Smeša hidrata (S)-(+)-a-aminocikloheksanpropionske kiseline (0.125 g, 0.70 mmol) i sirovog dikarboskaldehida 3-tiometilftalne kiseline (pripremljene u Fazi D; 0.250 g; 1.40 mmol) u acetonitrilu (5 mL), ugrejana je do refluksa pod argonom tokom 18 sati. Smešaje ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (Biotage 40S; eluent: 5% metanol/metilen hlorid), čime je nastalo 260 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-metiltio-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, zajedno sa regioizomernom (S)-3-cikloheksil-2-(7-metiltio-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionskom kiselinom, u odnosu od oko 1:1.

Faza F: (S)-3-cikloheksil-2-(4-metiIsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina

Rastvoru (S)-3-cikloheksil-2-(4-metiltio-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i regioizomerne (S)-3-cikloheksiI-2-(7-metiltio-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (0.790g; 2.37 mmol; oko 1:1 smeša) u mravljoj kiselini (4 mL) na 0°C, dodat je, kap po kap, 30% rastvor vodonik peroksida (1.3 mL; 12.7 mmol). Smešaje ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je tokom 19 sati. Smešaje koncentrovana pod strujom azota, kako bi se uklonila mravlja kiselina, čime je nastalo 0.901 g sirove (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonii-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i regioizomerne (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline.

Faza G: (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i regioizomerne (S)-3-cikloheksiI-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (112 mg; 0.31 mmol) i 2-aminotiazola (54 mg; 0.52 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40M; eluent: etil acetat/metilen hlorid: gradijent 15%-50% etil acetata), 51 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonii-1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C2iH25N304S2(M<+2>) 445.1130, nađeno 445.1125 i 39 mg (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS kalk. za C21H25N3O4S2(M<+>) 447.1286, nađeno 447.1280.

Primer 29

29.1 (S)-3-cikIoheksil-2-(4-metilsuIfoniI-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-iI)-N-pirazin-2-il-propionamid i 29.2 (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-pirazin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksiI-2-(4-metilsulfonil-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i regioizomerne (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (200 mg; 0.55 mmol) i 2-aminopirazina (88 mg; 0.91 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastala je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40S; eluent: etil acetat/metilen hlorid: gradijent 20% do 60% etil acetata), sirova smeša koja je dodatno prečišćena reverzno faznom IIPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) primenom gradijenta 10% acetonitrila/vode/0.1% trifluorosirćetne kiseline do 90% acetonitrila na Cl 8 koloni, čime je dobijeno 21 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l - okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida: El-IIRMS m/e kalk. za C22H24N404SNa (M++ Na+) 465.1567, nađeno 465.1570 i 13 mg (S)-3-cikIoheksil-2-(7-metilsultbml-l-okso-l,3-dihi^ EI-HRMS kalk. za C22H24N404SNa (M<+>+Na<+>) 465.1567, nađeno 465.1568.

Primer 30

30.1 (S)-3-cikloheksiI-2-(4-metilsulfonil-l-okso-!,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid i 30.2 (S)-3-cikIoheksil-2-(7-metilsuIfoniH-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-pirimidin-4-iI-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i regioizomerne (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (200 mg; 0.55 mmol) i 4-aminopirimidina (89 mg; 0.91 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40S; eluent: etil acetat/metilen hlorid: gradijent 25% do 70% etil acetata), 83 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C22H26N404SNa (M> Na<+>) 465.1567, nađeno 465.1568 i 77 mg (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida, u obliku pene: EI-HRMS kalk. za C22H26N404SNa (M++Na+) 465.1567, nađeno 465.1572.

Primer 31

(S)-3-cikloheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-5-metil-piridin-2-iI-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksiI-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Faza A: 287 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-5-metilpiridina (143 mg; 1.32 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40S; eluent: 30% etil acetat/heksani), 352 mg (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-mctil-piridin-2-il-propionamid, u obliku bele pene: EI-HRMS m/c kalk. za C23H27N3O2(M<+>) 377.2103, nađeno 377.2107.

Primer 32

(S)-3-cikIoheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-4-metiI-piridin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Faza A: 287 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-4-metilpiridina (143 mg; 1.32 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-( 1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Biotage 40S; eluent:

30% etil acetat/heksani), 344 mg (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C23H27N3O2(M<+>) 377.2103, nađeno 377.2106. Primer 33 (S)-3-cikloheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-iI)-N-5-hloro-piridin-2-iI-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Faza A: 287 mg; 1.00 mmol) i 2-amino-5-hloropiridina (129 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 1, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (eluent: 25% etil acetat/heksani), 160 mg (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-hloro-piridin-2-il-propionamida, u obliku bele pene: EI-HRMS m/e kalk. za C22H24N302ClNa (M<+>+Na') 420.1449, nađeno 420.1451.

Primer 34

(S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-(l-oksi-piridin-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (pripremljene u Primeru 1, Faza A: 287 mg; 1.00 mmol) i 2-aminopiridin N-oksida (110 mg; 1.00 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon fleš hromatografije (Merck Silika gel 60, veličina okca 230-400; eluent: 2% metanol/etil acetat), 340 mg (55%) (S)-N-(piridin-N-oksid-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida, u obliku sivkaste pene. Postupkom NMR utvrđeno je da proizvod nije Čist, tako daje dodatno prečišćen reverzno faznom HPLC (Rainin Dynamax SD-1 Instrument) primenom gradijenta 10% acetonitirla/vode/0.1% trifluorosirćetne kiseline do 100% acetonitrila na C18 koloni, čime je nastalo 188 mg čistog (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-)l-oksi-piridin-2-il)-propionamida: ES-LRMS m/e kalk. za C22H25N3O3(M<+>+H<+>) 380, nađeno 380.

Primer 35

35.1 (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-ok50-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid i 35.2 (S)-3-cikIoheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (oko 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Primeru 13, Faza C; 501 mg; 1.64 mmol) i 2-aminopirimidina (643 mg; 3.64 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon reverzno-fazne HPLC hromatografije (Rainin Dynamax SD-instrument), primenom gradijenta od 40% acetonitrola/vode/0.1% trifluorosirćetne kiseline do 70% acetonitrila na Cl 8 koloni, 157 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C22H24FN304SNa (M<+>+ Na<+>) 404.1745, nađeno 404.1748; i 99 mg regioizomernog (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida: EI-HRMS kalk. za C22H24FN303Na (M<+>+Na<+>) 404.1745, nađeno 404.1749.

Primer 36

36.1 (S)-3-cikloheksil-2-(4-hIoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-N-tiazol-2-il-

propionamid i 36.2 (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-H-propionamid

Faza A: 3-hloro-l,2-di-(hidroksimetiI) benzen

3-hloro-l,2-di-(hidroksimetil) benzen je pripremljen sa prinosom od 97 %, putem borne redukcije 3-hloroftalne kiseline, na način sličan onom koji je korišćen za dobijanje 3-fluoro-l,2-di-(hidroksimetil) benzena, koji je opisan u Primeru 13, Faza A. 3-hloroftalna kiselina je dobijena saglasno postupku opisanom u literaturi, Fertel, L.B. et al.J. Org. Chem.1993, 58 (1), 261-263.

Faza B: Dikarboksialdehid 3-hloroftalne kiseline

Dikarboksialdehid 3-hloroftalne kiseline dobijen je oksidacijom 3-hIoro-l,2-di-(hidroksimetil) benzena (dobijen u Fazi A), na način sličan onom koji je korišćen za dobijanje dikarboksialdehida 3-fluoroftalne kiseline, koji je opisan u Primeru 13, Faza B, a sirovi proizvod je dalje korišćen u sledećoj fazi, bez dodatnog prečišćavanja.

FazaC: (S)-3-cikloheksil-2-(4-hIoro-l-okso-l,3-dihidro-izoinodl-2-il)-propionska kiselina i (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina

(S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina i (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionska kiselina (smeša od oko 1:1), dobijene su kondenzacijom hidrata (S)-(+)-a-aminociklonheksanpropionske kiseline sa dikarboksialdehidom 3-hloroftalne kiseline (pripremljene u Fazi B), na način sličan onom koji je korišćen za dobijanje (S)-3-cikloheksiI-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline i (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline, kao što je opisano u Primeru 13, Faza C.

Faza D: (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-iI-propionamid i (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazoI-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (oko 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Fazi C; 326 mg; 1.0 mmol) i 2-aminotiazola (231 mg; 2.23 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-( 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40M kolona, eluent: 5% do 30% gradijent etil acetata/heksana), 132 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C20H22CIN3O2S (M++Na+) 426.1013, nađeno 426.1016; i 91 mg regioizomernog (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida: EI-HRMS kalk. za CioFbClN^SNa (M<+>+Na<+>) 426.1013, nađeno 426.1017.

Primer 37

37.1 (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikIoheksil-2-(4-hIoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-H)-propionamid i 37.2 (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (oko 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Primeru 36, Faza C; 151 mg; 0.47 mmol) i 2-amino-5-hlorotiazol hlorovodonika (186 mg; 1.05 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40M kolona, eluent: 5% do 20% gradijent etil acctata/heksana), 67 mg (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C20H21CI2N3O2S (M<+>) 437.0731, nađeno 437.0727; i 46 mg regioizomernog (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamida: EI-HRMS kalk. za C20H21CI2N3O2S (M<+>) 437.0731, nađeno 437.0726.

Primer 38

38.1 (S)-3-cikIoheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-piridin-2-iI-propionamid i 38.2 (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (oko 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Primeru 36, Faza C; 201 mg; 0.62 mmol) i 2-aminopiridina (132 mg; 1.39 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40S kolona, eluent: 30% etil acetat/heksani), 107 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-i!-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C22H24CIN3O2(M<+>) 397.1557, nađeno 397.1563; i 46 mg regioizomernog (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida: EI-HRMS kalk. za C^EbaClN^O, (M<+>) 397.1557, nađeno 397.1551.

Primer 39

39.1 (S)-3-cikIoheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid i 39.2 (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid

BOP vezivanjem (S)-3-cikloheksil-2-(4-hIoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionske kiseline (oko 1:1 smeša regioizomera, pripremljena u Primeru 36, Faza C;

243 mg; 0.76 mmol) i 2-aminopirazina (170 mg; 1.77 mmol), na način sličan onom koji je primenjen za dobijanje (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (koji je opisan u Primeru 9, Faza B), nastalo je, nakon hromatografije (Biotage 40M kolona, eluent: 20% etil acetat/heksani), 53 mg (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida: EI-HRMS m/e kalk. za C21H23CIN4O2(M<+>) 398.1510, nađeno 398.1520; i 41 mg regioizomernog (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida: EI-HRMS kalk. za C2iH23ClN402(M<+>) 398.1510, nađeno 398.1507.

Primeri biološke aktivnosti

Sva jedinjenja iz predmetnog pronalaska, koja obuhvataju jedinjenja opisana u Primerima, aktivirala su glukokinazuin vitro,što je utvrđeno postupkom iz Primera A bioloških aktivnosti. Na ovaj način, ona povaćavaju fluks metabolizma glukoze, što uslovljava povećano izlučivanje insulina. Stoga su jedinjenja formule I aktivatori glukokinaze, i mogu se primeniti u povećanju izlučivanja insulina.

Primer biološke aktivnosti A: aktivnost glukokinazein vitro

Glukokinazni test: Aktivnost glukokinaze (GK) ispitana je testom kojim se produkcija glukozo-6-fosfata vezuje za formiranje NADH, pomoću kuplujućeg enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenazeiz Leuconosioc mesenteroides,(G6PDH, 0.75-1 kilojedinica/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) (shema 2). Rekombinantna GK1 jetre čoveka eksprimirana je uE. coli,u obliku fuzionog proteina sa glutation S-transferazom (GST-GK) [Liang i sar., 1995], koji je prečišćen hromatografijom na glutation-Sefaroza 4B afinitetnoj koloni, primenom postupka koji je predložen od strane proizvođača (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Prethodne studije su pokazale da su enzimska svojstva nativne GK i GST-GK suštinski identična (Liang i sar. 1995; Neet i sar. 1990).

Test je sproveden na 25°C na Costar (Cambridge, MA) pločama sa 96 bunarića sa ravnim dnom, za kultivisanje ćelija, u finalnoj inkubacionoj smeši od 120 ul. Inkubaciona smešaje sadržavala: 25 mM Hepes pufer (pH 7.1), 25 mM KC1, 5 mM D-glukozu, 1 mM ATP, 1.8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 uM sorbitol-6-fosfat, 1 mM ditiotritol, testirano jedinjenje ili 10% DMSO, 1.8 jedinica/ml G6PDH i GK (videti kasnije). Svi organski reagensi bili su preko 98% prečišćeni i nabavljeni su od Boehringer Mannheim, sa izuzetkom D-glukoze i Hepesa, koji su bili nabavljeni od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Testirano jedinjenje je bilo rastvoreno u DMSO, i dodato je u inkubacionu smešu bez GST-GK u zapremini od 12 ul, kako bi bila postignuta finalna koncentracija DMSO od 10%. Ova smešaje preinkubirana u komori sa kontrolisanom temperaturom u SPECTRAmax mikrotitar spektrofotometrijskom čitaču (Molecular Devices Corporation, Sunnvvale, CA), tokom 10 minuta, kako bi se postigla ravnotežna temperatura, a reakcija je otpočeta dodavanjem 20 ul GST-GK.

Nakon dodavanja enzima, tokom 10 minuta inkubacije, praćeno je povećanje optičke gustine (OD) na 340 nm, koje je bilo mera povećanja aktivnosti GK. Dodato je dovoljno GST-GK kako bi se postigla OD340od 0.8 do 1 jedinice, tokom 10 minuta inkubacije u bunarićima koji su sadržavali 10% DMSO, ali ne i testirano jedinjenje. Preliminarni eksperimenti su pokazali da se aktivnost GK linearno povećava tokom ovog vremena, čak i kada su prisutni aktivatori koji proizvode petostruko povećanje aktivnosti GK. Aktivnost GK u kontrolnim bunarićima je upoređena sa aktivnošću u bunarićima koji su sadržavali testirane aktivatore GK, a izračunata je koncentracija aktivatora koja dovodi do 50%povećanja aktivnosti, SC15.

Sva jedinjenja iz predmetnog pronalaska, koja su opisana u Primerima sinteze, imala su SC1.5vrednost od manje od 30 uM, sa izuzetkom jedinjenja iz Primera 9, čija je SCj 5 vrednost iznosila 36 uM. Ovi rezultati ukazuju na aktivatomu aktivnost GK.

Reference za Primera biološke aktivnosti A

Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Nisvvender, K., Tanizavva, Y., Permut, M.A.. Magnuson, M., i Matschinskv, F.M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-zouth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of theenzyme.Biochem. J.309:167-173, 1995.

Neet, K., Keenan, R.P., i Tippett, P.S. Observation of a kinetic slovv transition in monomeric glucokinase.Biochemistry29; 770-777', 1990.

Primer biološka aktivnosti B:In vivoaktivnost

Protokol za praćenje aktivatora glukokinaze in vivo:Aktivator glukokinaze je oralno primenjen kod mišjeg soja C57BL/6J putem tube, u dozi od 50 mg/kg telesne težine, nakon čega je sledio period od 2 sata gladovanja. Merenja nivoa glukoze u krvi vršena su pet puta tokom šestočasovnog perioda nakon davanja doze.

Miševi (n = 6) su izmereni i držani bez hrane dva sata pre oralnog tretmana. Aktivatori GK su formulisani u koncentraciji od 6.76 mg/ml u Gelucire nosaču (etanol : Gelucire 44/14:PEG400q.s 4:66:30 v/w/v). Miševima je data oralna doza od 7.5 ul smeše po gramu telesne težine, što je jednako dozi od 50 mg/kg telesne težine. Neposredno pre davanja doze, izvršeno je očitavanje (u vremenu 0) nivoa glukoze u krvi, rezanjem malog dela (~1 mm) repa i prikupljanjem za analizu oko 15 ul krvi u hepaniziranu kapilarnu epruvetu. Nakon davanja aktivatora GK, vršena su dodatna očitavanja nivoa glukoze u krvi, i to 1, 2, 4 i 6 sati nakon doze, prikupljanjem krvi iz iste rane na repu. Rezultati su interpretirani upoređivanjem srednjih vrednosti nivoa glukoze dobijenih kod miševa koji su primili nosač, sa vrednostima dobijenim kod miševa tretiraanih aktivatorom glukoze, tokom šestočasovnog ispitivanja. Jedinjenja su svrstavana u aktivatore kada su izazivala statistički značajno smanjenje (p<<>0.05) nivoa glukoze u krvi u dva uzastopna merenja, u odnosu na miševe tretirane nosačem.

Testirana su jedinjenja iz Primera 1, 18, 22, 23.1, 25.1, 26, 14, 15, 31, 33, i ona su pokazala odličnu aktivnost kao aktivatori GKin vivo,kada su bila primenjena oralno, saglasno testu koji je prethodno opisan u Primeru biološke aktivnosti A.

Primer A

Tablete koje sadrže sledeće sastojke moguće je proizvesti na konvencionalan način:

Primer B

Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na konvencionalan način:

Claims (20)

1.Jedinjenje formule: naznačeno time što A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti mono- ili disupstituisan halogenom ili monosupstituisan Ci-Cio-alkil sulfonil, C1-C10-alkil tio ili nitro grupom; R<1>predstavlja cikloalkil sa 3 do 9 atoma ugljenika ili alkil sa 2 do 4 atoma ugljenika; R<2>predstavlja neki nesupstituisani ili monosupstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, koji je preko atoma ugljenika iz prstena povezan sa prikazanom amino grupom, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, od kojih je jedan od heteroatoma azot koji je pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je prsten monocikličan ili fuzionisan sa fenilom preko dva od svojih atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti monosupstituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji ugljenika iz prstena različitoj od one pored vezujućeg atoma ugljenika, i to supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena, Ci-Cio-alkil, nitro, cijano, perfluoro-Ci-Cio-alkil; hidroksi, -(CH2)n-OR<3>, -(CH2VC(0)-OR3, -(CH2VC(0)-NH-R3, -C(0)C(0)-OR3 ili (CH2)n-NHR<3>; R<3>je vodonik ili Ci-Cio-alkil; a n je 0, 1,2, 3 ili 4; ili njegove farniaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time stoje pomenuto jedinjenje pomenuti amid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti supstitkuisan fluorom, Ci-Cio-alkil sulfonil ili Ci-Cio-alkil tio grupom, na poziciji 4 ili 7, ili supstituisan hlorom na pozicijama 5 ili 6 ili 5 i 6, ili bromom ili nitro grupom na pozicijama 5 ili 6.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačeno time što je amid u S konfiguraciji na prikazanom asimetričnom atomu ugljenika.

5. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1,2 ili 4, naznačeno rime što A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti mono- ili disupstituisan halogenom ili monosupstituisan Ci-Cjo-alkil sulfonil ili nitro grupom.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1,2 ili 4, naznačeno time što A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil monosupstituisan halogenom.

7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 6, naznačeno time što R<1>predstavlja cikloalkil sa 3 do 9 atoma ugljenika.

8 Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 6, naznačeno time što R<1>predstavlja ciklopentil ili cikloheksil.

9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačeno time Što R2 predstavlja neki nesupstituisani ili monosupstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, povezan preko atoma ugljenika iz prstena sa prikazanom amino grupom, pri čemu taj petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan od heteroatoma azot, koji se nalazi pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, koji prstenje monocikličan prsten ili je fuzionisan sa fenilom preko dva atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je monosusptituisani heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji ugljenika iz prstena različitoj od one pored ? vezujućeg atoma ugljenika, i to supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena ili Ci-Cio-alkil grupe.

10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačeno time što R<2>predstavlja neki heteroaromatični prsten izabran između tiazolil, hinolinil, piridil, pirimidil, pirazinil, imidazolil, benzoimidazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil, pri čemu je heteroaromatični prsten opciono monosupstituisan halogenom ili Ci-Cio-alkil grupom.

11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačeno time što R<2>predstavlja neki heteroaromatični prsten izabran između tiazolil, pirimidil, pirazinil ili piridil, pri čemu je pomenuti heteroaromatični prsten opciono monosupstituisan halogenom ili Ci-Cio-alkil grupom.

12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, naznačeno time što R<2>predstavlja neki nesupstituisani heteroaromatični prsten izabran između tiazolil, pirimidil, pirazinil ili piridil ili neki monosupstituisani heteroaromatični prsten izabran između tiazolila supstituisanog hlorom ili piridila supstituisanog hlorom, bromom ili Ci-Cio-alkil grupom.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil koji može biti mono- ili disupstituisan halogenom ili monosupstituisan Ci-Go-alkil sulsfonil ili nitro grupom; R<1>je cikloalkil sa 5 do 8 atoma ugljenika; R<2>je neki nesupstituisani ili monosupstituisani petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten, povezan preko atoma ugljenika iz prstena sa prikazanom amino grupom, pri čemu petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana između sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je jedan od atoma azot koji se nalazi pored vezujućeg atoma ugljenika iz prstena, pri čemu je prsten monocikličan prsten ili je fuzionisan sa fenilom preko dva svoja ugljenika iz prstena, pri čemu je pomenuti heteroaromatični prsten monosupstituisan na poziciji atoma ugljenika iz prstena različitoj od one pored vezujućeg atoma ugljenika, i to supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena ili Ci-Cio-alkil grupe.

14. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 13, izabrano iz grupe koja se sastoji od: (S)-3-cikloheksil-2-( 1 -okso-1,3 -cUMdro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-ii)-N-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidrc>-izoindol-2-il)-N-piirdin-2-il-propionarnid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-diWc!ro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, (U)-N-(5-bromo-pmdin-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-hloro-piridin-2-il-propionamid, (S)-3 -cikloheksil-2-(l-okso-l, 3 -dihidro-izoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamid, 3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pHrnidin-4-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-U)-N-pMrnidin-4-il-propionamid, (S)-N-3-cikloheksil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (R)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-d^ propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-iI-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindoI-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-metilsulfonil-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazoi-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-hloro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-iI)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihidro-izoin il)—propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksiI-2-(6-nitro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-fluoro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-metilsulfonil-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(7-metiIsulfonil-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-hloro-l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-N-(lH-imidazol-2-il)-2-(l -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, 3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionainid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklopentil-2-( 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, 3-cikIoheptiI-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-cikloheptil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, 3-ciklooktil-2-(l-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-N-berizotiazol-2-il-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izom propionamid, (S)-N-(lH-benzoimiđazol-2-il)-3-cikloheksiL^^ propionamid, . (S)-N-benzooksazol-2-il-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-hinolin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2^7-Moro-l<)kso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazm propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-(l-oksi-piridin-2-il)-propionamid, i (S)-3-cikloheksil-2<7-Woro-l-okso4,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid.

15. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 13, izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-cikloheksil-2-(l<ik^-l,3Klihidro-izobdol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamid, N-(5-hloro-tiazol-2-il)-3-ciklopentil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamid, (S)-3-cildoheksQ-2-(lK)kso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-5-Woro-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro4-okso-l,3-diriidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(4-fluoro-l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksiI-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamid, (S)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihiđro-izoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-propionamid, i (R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cikloheksil-2-(l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-il) propionamid.

16. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 15 i neki farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvant.

17. Postupak za proizvodnju farmaceutske smeŠe prema zahtevu 16, koji obuhvata mešanje jedinjenja formule I prema bilo kojem od zahteva 1 do 15, sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili adjuvantom.

18. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 15, za korišćenje kao terapeutski aktivne supstance.

19. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 15 za dobijanje medikamenata za terapiju ili preventivu dijabetesa tipa II.

20. Postupak za proizvodnju jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 15, pri čemu postupak obuhvata: vezivanje jedinjenja formule 3: u kojoj A i R<1>imaju značenja kao što su definisana u zahtevu 1; sa odgovarajućim heteroaromatičnim aminom formule H2N - R2 u kojoj R<2>ima značenje kao što je definisano u zahtevu 1; pod konvencionalnim reakcionim uslovima za formiranje amidne veze, kako bi se dobilo jedinjenje formule 1: u kojoj<*>, A, R<1>i R<2>imaju značenja kao što su defmisana u zahtevu 1.