BG107903A

BG107903A - Изоиндолин-1-он активатори на глюкокиназата

Info

Publication number: BG107903A
Application number: BG107903A
Authority: BG
Inventors: Richard K. Guertin
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2003-06-13
Publication date: 2004-02-27
Also published as: JP4021766B2; TWI294876B; RS50933B; MA26973A1; CA2430579A1; UY27069A1; CN1481382A; HRP20030450B1; HUP0400587A3; CZ20031882A3; PE20020593A1; CN1247574C; ES2243578T3; RU2249590C2; NO20032674L; AU2002238415B2; JP2004521095A; EG24358A; EP1349856A2; MY136741A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до изоиндолин-1-он субституирани производни на пропионамидни активатори на глюкокиназата, които повишават инсулиновата секреция при лечение на диабет тип II.

Предшестващо състояние на техниката Глюкокиназата (GK) е една от четирите хексокинази, които са намерени в бозайници [Colowick, S.P., The Enzymes, vol.9 (P.Boyer ed.) Academic Press, New York, NY, 1-48,1973]. Хексокиназите катализират първия стадий от метаболизма на глюкозата, например превръщането на глюкоза до глюкоза-6-фосфат.

Глюкокиназата има ограничено клетъчно разпределение, тъй като се намира главно в панкреатичните β-клетки и чернодробните паренхимни клетки. Освен това GK е степенно контролиращ ензим на глюкозния метаболизъм в тези два вида клетки, които са известни, че играят важна роля в хомеостазата на глюкозата в целия организъм. [Chipkin, S.R, Kelly, К. L., и Ruderman, N.B. Joslin’s Diabetes (C.R. Khan, G.C.Wier, Eds) Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 97-115, 1994]. Концентрацията на глюкоза при която GK проявява половината от максималната активност е приблизително 8 тМ. Другите три хексокинази се насищат с глюкоза при много пониски концентрации (< 1шМ). При това натрупването на глюкоза през потока на GK се увеличава, когато концентрацията на глюкозата в кръвта се повишава до нива на гладно (5 тМ) и до постпрандиални нива (~ 10-15 тМ) в следствие на въглехидратна xpaHa.[Prinz, R.G., Magnuson, М.A., Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition, vol. 13 (R E. Olson, D M. Bier, D.B. McComick, eds.) Annual Review, Inc., Palo Alto,

СА, 463-496, 1993]. Тези открития са допринесли в продължение на десетки години за поддържане на хипотезата, че GK действа като глюкозен сензор в β-клетките и хепатоцитите (Meglasson, M.D., Matschinsky, F.M., Amer. J.Physiol. 246,El-El 3, 1984). В последните години изследвания при трансгенетични животни потвърждават, че в действителност GK играе важна роля в хомеостазата на глюкозата в целия организъм. Животни, които не експресират GK умират още до няколко дни след раждане с тежък диабет, докато животни, които свръхекспресират GK имат повишена толерантност към глюкоза.(Сгире, A., Hultgren, В., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995;Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. at a\.,FASEB J., 1213-1218, 1996). Повишаване в отделянето на глюкоза е свързано посредством GK в β-клетките с ***** повишена инсулиновата секреция и в хепатоцитите с увеличено натрупването на гликоген, и евентуално води до намалено продуциране на глюкоза.

Откритието, че тип II- ювенилният диабет в началото на зрелостното развитие (M0DY-2) се причинява от загубата на функционални изменения в гена на GK, води до мнението, че GK също функционира като глюкозен сензор при хората (Lang, Y., Kasavan, Р., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173,1995).

Допълнителни доказателства, поддържащи важната роля на GK в регулирането на глюкозния метаболизъм при човека са дадени чрез идентифициране на пациенти, които експресират мутантна форма на GK с увеличена ензимна активност. Тези пациенти показват трайна хипогликемия, свързана с необичайно повишеното ниво _w на инсулин в кръвта (Glaser, В., Kesavan, Р , Heyman, М., et al., New England J. Med.,

338,226-230,1998). Макар че мутации на гена на GK не са открити в повечето пациенти с тип II диабет, съединенията, които активират GK, и при това повишават чувствителността на GK сензорната система, могат да бъдат полезни за третирането на хипогликемичните характеристики от всички видове диабет тип II.

Глюкокиназните активатори могат да повишат ускореното протичане на глюкозния метаболизъм в β-клетките и хепатоцитите, което се свързва с повишена инсулинова секреция. Такива агенти могат да бъдат полезни при използването им за лечение на тип II диабет.

Същност на изобретението

Изобретението води до получаване на съединение, което съдържа амид с формула:

в която А е несубституиран фенил или фенил, който е моно- или ди-субституиран с хало или моно-субституиран с нисш алкил сулфонил, нисш алкил тио или нитро; R¹ е циклоалкил, който има 3 до 9 въглеродни атоми, или нисш алкил с 2 до 4 въглеродни атоми;

R е несубституиран или моно-субституиран пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, свързан чрез въглероден пръстенен атом към означената амино група, който пет- или шест-членен хетероароматен пръстен съдържа 1 до 3 хетероатоми, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом, който пръстен може да бъде моноцикличен или кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди, като споменатият моносубституиран хетероароматен пръстен е моносубституиран в позиция при пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, нитро, циано, перфлуоро-нисш алкил, хидрокси, -(CH₂)n-OR³, -(CH2)n-C(O)- OR³, -(CH2)n-C(O)-NH-R³, -C(O)-OR³, или -(CH₂)n-NHR³, където R³ е водород или нисш алкил; и η е 0,1,2, 3 или 4; или техните фармацевтично приемливи соли илиЯ-оксиди.

За предпочитане R и пет- или шест-членен хетероатоматен пръстен, свързан чрез пръстенен въглерод къмамино групата, означена във формула I, който пет- или шест-членен пръстен съдържа от 1 до 3 хетероатоми, избрани от сяра, кислород или азот, като единият от хетероатомите е атом, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом. Пръстенът може да бъде моноцикличен или може да е кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди. Съгласно с един от вариантите на това изобретение съседният азот в азот съдържащия хетероароматения пръстен може да бъде под формата на N-оксид, където съседният азот до пръстенния въглероден атом е трансформиран в N-оксид. От друга страна съединенията с формула I могат да бъдат под формата на фармацевтично приемливи соли.

Съединенията с формула I са показали, че активират глюкокиназата in vitro. Тези активатори на глюкокиназата са приложими за повишаване на инсулиновата секреция при лечение на диабет от тип II.

Настоящето изобретение също се отнася до фармацевтичните състави, съдържащи съединение с формула I и фармацевтично приемливи носители и/или адюванти. Освен това настоящето изобретение се отнася до използването на тези съединения като терапевтично активни субстанции, както и тяхното използване за приготвяне на лекарствени средства за лечение или профилактика на диабет от тип II.

Настоящето изобретение също се отнася до метод за получаването на съединенията с формула I. Освен това настоящето изобретение се отнася и до метод за профилактика и лечение на тип II диабет, който метод се състои в прилагане на съединение с формула I на хора или животни.

По-детайлно това изобретение води до получаването на съединение, което съдържа амид с формула I, както по-горе, или N-оксид на амида с формула I по-горе, както и техните фармацевтично приемливи соли.

В съединението с формула I, знакът “*” илюстрира асиметричният въглероден атом в това съединение. Съединението с формула I може да бъде под форма на рацемат при асиметричния въглероден атом. Все пак “S” енатиомерите, при които амидът е в “S” конфигурация при асиметричния въглерод са предпочитани. Когато фенилният пръстен А е моносубституиран с нисш алкил сулфонил, нитро или нисш алкил тио, за предпочитане е той да е субституиран в 5- или 6-позиция както е показано във формула I. Например когато А е фенил, субституиран с нитро, за предпочитане е субституцията да е в позиция 5 или 6, например 5-нитро фенил или

6-нитро-фенил.

В друг вариант на формула I, R² пръстенът, както е описан по-горе е единичен, или моноцикличен (некондензиран) пръстен. Когато R² е моноцикличен пръстен той за предпочитане е субституиран или несубституиран пиридин. В друг вариант на формула I пръстенът R както е описан по-горе е бицикличен пръстен, например е кондензиран с фенил.

Така както е използван в тази заявка, терминът “нисш алкил” включва алкилни групи с права и разклонена верига с 1 до 10, за предпочитане 3 до 9 въглеродни атоми, като пропил, изопропил, хептил и по-специално 2 до 4 въглеродни атоми. Използваният тук термин “циклоалкил” означава 3- до 9-членен циклоалкилов пръстен, за предпочитане 5- до 8-членен, например циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил.

Използваният тук термин “перфлуоро-нисш алкил” означава всяка група нисш алкил, където всеки от водородните атоми на групата нисш алкил са субституирани или заместени е флуоро. Измежду предпочитаните перфлуоро-нисш алкилни групи са трифлуорометил, пентафлуорометил, хептафлуорометил и други.

Както е използван тук терминът “нисш алкил тио” означава нисша алкилна група, както е определена по-горе, свързана към остатъка на молекулата чрез серен атом в тио група.

Използваният тук термин “нисш алкил сулфонил” означава нисша алкилна група, както е дефинирана по-горе, свързана към остатъка на молекулата чрез серен атом в сулфонилна група.

Използваният тук термин “халоген” се използва вътрезаменимо е израза “хало” и ако друго не е посочено, означава всичките четири халогена, например флуор, хлор, бром и йод.

Използваният тук термин “N-оксид” означава отрицателно натоварен кислороден атом, който е свързан ковалентно към азот, който е положително зареден в хетероароматния пръстен.

Както е използван тук “хетероароматен пръстен” означава пет или шест членен ненаситен карбацикличен пръстен, където един или повече въглерод е заместен с хетероатом като кислород, азот или сяра.

Хетероатомният пръстен, дефиниран като R² може да бъде незаместен или монозаместен пет- или шест-членен хетероароматен пръстен е 1 до 3 хетероатоми, избрани от групата, съдържаща кислород, азот или сяра и свързани чрез пръстенен въглерод към амина в означената амидна група. Поне един атом е кислород и е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом. Ако присъстват другите хетероатоми могат да бъдат сяра, кислород или азот. Пръстен, дефиниран като R²може да бъде единичен цикъл. Такива хетероароматни пръстени включват например пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил. Предпочитан хетероароматен пръстен е пиридинил. Пръстенът, дефиниран като R може да бъде бицикличен, например може да бъде кондензиран с фенил при два от неговите свободни пръстенни въглероди. Примери за такива пръстени са бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, бензооксазолил и други. Пръстенът, дефиниран като R²е свързан чрез пръстенен въглероден атом към амидната група и образува амидите с формула I. Пръстенният въглероден атом на хетероароматния пръстен, който е свързан чрез амидната връзка, за да образува съединението с формула I, не може да съдържа заместители. Когато R е незаместен или монозаместен пет-членен хетероароматен пръстен, предпочитани пръстени са тези, които съдържат азотен хетероатом, съседен на свързващия пръстенен атом и втори хетероатом, съседен на свързващия пръстенен въглерод.

-COR3

Използваният тук -C(O)OR³ представлява θ и други подобни.

Терминът “фармацевтично приемливи соли” както е използван тук включва всяка сол с неорганична или органична фармацевтично приемлива киселина като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина и подобни. Терминът “фармацевтично приемливи соли” Също включва всяка фармацевтично приемлива алкална сол като амино сол, триалкил амино сол и подобни. Такива соли могат да бъдат получени лесно от специалиста в областта чрез стандартни методи.

Също така част от това изобретение са продръг на съединенията с формула I. Чрез продръг се означава метаболитен прекурсор на лекарство, което при прилагането на пациенти се разпада на лекарство и приемлив страничен продукт. Съединенията от това изобретение могат да бъдат превърнати във всеки конвенционален продръг. Специален продръг от това изобретение са N-оксидите, както са описани по-горе. Всяко отделно съединение от изобретението може принципно да бъде получено като продръг.

По време на протичане на реакциите, представени по-долу в реакционната схема и обясненията към нея, различни функционални групи, като свободната карбоксилна група или хидроксилните групи могат да бъдат защитени чрез общоприети хидролизируеми естерни или етерни групи. Използваният тук термин “хидролизируеми естерни или етерни защитни групи” означава естер или етер, обичайно използван за защита на карбоксилни киселини или алкохоли, които могат да се хидролизират до получаването на съответните карбоксилни или хидроксилни групи. Примерни естерни групи, които се използват за тази цел са тези, в които ацилната част произлиза от нисш алканоил, арил нисш алканоил или нисша алканова дикарбоксилна киселина. Измежду активираните киселини, които могат да бъдат използвани за образуването на такива групи са киселинни анхидриди, киселинни халиди, за предпочитане ацил хлорид или ацил бромид, производни на арил или нисши алканови киселини. Примери за анхидриди са анхидридни производни на монокарбоксилни киселини като оцетен анхидрид, анхидрид на бензоената киселина и анхидриди на нисши алканови дикарбоксилни киселини, например янтарен анхидрид, както и хлоро формиати, например трихлоро, но етилхлороформиат е предпочитан. Подходящи защитни етерни групи за алкохоли са например тетрахидропиранил етери като 4-метокси-5,6-дихидрокси-2Н-пиранил етери. Други са ароилметилетерите като бензил, бензхидрил или тритил етери или α-нисш алкокси нисш алкил етери, например метоксиметил или алилови етери или алкил силилетери, като триметилсилилетер.

Подобно терминът “амино защитна група” означава всяка обичайна амино защитна група, която лесно може да се отделя, за да се получи свободна амино група.

Предпочитани защитни групи са общоприетите защитни амино групи, използвани в пептидния синтез. Специално предпочитани са тези амино защитни групи, които се отделят при умерени киселинни условия при около pH 2 до 3. Особено предпочитани амино защитни групи са t-бутил карбамат (ВОС), бензил карбамат (CBZ) и 9-флуоренилметил карбамат (FMOC).

В предпочитано съединение с формула IR¹ е циклолакил с 5 до 8 въглеродни атоми, и R е незаместен или моно-субституиран пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, свързан чрез пръстенен въглероден атом към означената амино групата, който пет- или шест-членен хетероароматен пръстен съдържа от 1 до 2 хетероатома, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом, който пръстен може да бъде единичен цикъл, или може да бъде кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди, споменатият моно-субституиран хетероароматен пръстен да е моносубституиран в позиция при пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом със заместител, избран от групата, съдържаща халоген или нисш алкил (формула АВ). Както е описан във формула AB R² може да бъде моноцикличен пръстен (формула А) или може да бъде бицикличен пръстен в кондензирана форма с фенил (формула В). В съединение с формула А особено предпочитано е R² да е субституиран или несубституиран пиридин. Също така предпочитано R¹ е циклохексил. За предпочитане фенил А е незаместен.

В предпочитано съединение с формула I, R¹ е циклохексил и R² е моноцикличен пръстен (формула А-1). За предпочитане е при съединенията с формула А-1 фенил А да е несубституиран. Особено предпочитано е R² да е субституиран или несубституиран пиридин.

Във вариант на формула А-1, R е несубституиран пиридин, и в друг R е моносубституиран пиридин. За предпочитане заместителят е халоген като бромо, флуоро или хлоро, или нисш алкил като метил.

Във вариант на формула А-1, R² е моно-субституиран пиримидин. Заместителят за предпочитане е нисш алкил, например метил, и фенил е незаместен. Във формула

A-l R може също да бъде несубституиран пиримидин. За предпочитане фенил А е незаместен или заместен с нисш алкил сулфонил при 4 или 7 позиция.

Във вариант на формула A-l, R е незаместен тиазол. В предпочитани такива съединения А е незаместен фенил, или заместен с хлоро при позиция 5 и 6, или заместен с нитро в позиция 5 или 6, или заместен с халоген или нисш алкил сулфонил в позиция 4 или 7.

В друг вариант на формула A-l,R² е моно-субституиран тиазол. За предпочитане заместителят е халоген и А е незаместен фенил, или заместен с хлоро в позиция 5 и 6, или заместен с нитро в позиция 5 или 6, или заместен с халоген или нисш алкил сулфонил в позиция 4 или 7.

В друг вариант на формула A-l,R² е незаместен пиразин. За предпочитане А е фенил незаместен, или заместен с халоген или нисш алкил сулфонил в позиция 4 или 7.

В друг вариант на формула А-1, където R¹ е циклохексил и R² е моноцикличен пръстен, R е несубституиран имидазол и фенил, и А за предпочитане е незаместен фенил.

В друг вариант на формула I или формула А фенил А е незаместен, R² е моноцикличен пръстен и за предпочитане е R² да е заместен или незаместен тиазол. (Формула А-2) В някои съединения с формула А-2, R¹ е циклопентил, при други R¹е циклохептил и при други R¹ е циклооктил.

В предпочитано съединение с фолмула I, където R² е бицикличен хетероароматен пръстен, кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглеродни атоми и R¹ е циклохексил (формула В-1). В съединенията с формула В-1 за предпочитане е фенил А да е несубституиран. Също така за предпочитане е R да е бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол или хинолин, всички за предпочитане несубституирани. В друг предпочитан вариант на настоящето изобретение А е несубституиран фенил или фенил, който може да бъде субституиран с флуоро, нисш алкил сулфонил или нисш алкил тио в позиция 4 или 7, или с хлоро в позиция 5 или 6, или 5 и 6, или с бромо или нитро в позиция 5 или 6. В друг предпочитан вариант А е несубституиран фенил или фенил, който може да бъде моно- или ди10 субституиран с халоген или моно-субституиран с нисш алкил сулфонил или нитро.

Най-предпочитано е А да е несубституиран фенил или фенил моносубституиран с халоген, за предпочитане с флуоро.

В друг предпочитан вариант на настоящето изобретение R¹ е циклоалкил с 3 до 9, за предпочитане 5 до 8 въглеродни атоми. Най-предпочитани остатъци R¹ са циклопентил или циклохексил.

В друг предпочитан вариант на настоящето изобретение R е несубституиран или моно-субституиран пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, свързан чрез пръстенен въглероден атом към означената амино групата, който пет- или шестчленен хетероароматен пръстен съдържа 1 или 2 хетероатома, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом, който пръстен е моноцикличен пръстен или кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглерода, като споменатият моносубституиран хетероароматен пръстен е моносубституиран в позиция при пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом със заместител, избран от групата, съдържаща халоген или нисш алкил. В друг предпочитан вариант R? е хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, хинолинил, пиридил, пиримидил, пиразинил, имидазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил или бензооксазолил, като споменатият хетероароматен пръстен може евентуално да бъде моносубституиран с халоген, за предпочитане w хлоро или бромо, или нисш алкил, за предпочитане метил. По-предпочитани хетероароматни пръстенни остатъци R са избрани между тиазолил, пиримидил, пиразинил или пиридил, като споменатият хетероароматен пръстен може евентуално да е субституиран с халоген, за предпочитане бромо или хлоро, или нисш алкил, за предпочитане метил. По-предпочитан остатък R² е несубституиран хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, пиримидил, пиразинил или пиридил, или моносубституиран хетероароматен пръстен, избран между тиазолил, субституиран с хлоро или пиридил, субституиран с хлоро, бромо или нисш алкил, за предпочитане метил.

Предпочитани съединения съгласно с настоящето изобретение са избрани от групата, съсътояща се от:

(S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-М-пиридин-2-ил)пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2 -ил )-М-пиридин-2ил)-пропионамид (S)-3 -циклохексил-2-( 7-флуоро-1 -оксо-1,3 -диоксо-изоиндол-2-ил )-N-пиридин-2-ил )пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил)-И-пиридин-2-ил)пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил)-1\Г-пиридин-2-ил)пропионамид (R )-М-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-5-хлоро-пиридин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-№-4-метил-пиридин-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-М-5-метил-пиридин-2-илпропионамид

3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-К-пиримидин-4-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Νпиримидин-4-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Νпиримидин-4-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Νпиримидин-4-ил)-пропионамид (S)-N-3-циклохексил-К^г-(2-метил-пиримидин-4-ил )-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-М-тиазол-2-илпропионамид (К)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-8Г-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-И-тиазол-2ил-пропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-N -тиазол-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3 - дихидро-изоиндол-2-ил )-N -тиазол-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-М-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Nтиазолил-2-ил)-пропионамид (S )-3 -циклохексил-2-(7 -метилсулфонил-1 -оксо-1,3 - диоксо-изоиндол-2-ил )-Nтиазолил-2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-14-тиазол-2-илпропионамид (8)-Щ5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,З-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид w (8)-И-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (S)-N-(5-6pOMO-THa3on-2-ил )-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-№(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-И-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-Т4-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-№(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-К-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-кпиразин-2ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-1Ч-пиразин-2ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метансулфонил-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-14пиразин-2-ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-метансулфонил-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Мпиразин-2-ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-И-пиразин-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)к-пиразин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-К-(1Н-имидазол-2-ил )-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

3-циклопентил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-тиазол-2-ил-пропионамид

1Ч-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

3-циклохептил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид

М-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохептил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

-циклооктил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-М-тиазол-2-ил-пропионамид (8)-№-бензотиазол-2-ил-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид (S)-N-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионамид (8)-М-бензооксазол-2-ил-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-1М-хинолин-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Н-пиразин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-N-( 1 -окси-пиридин-2-ил)пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1-тиазол-2-ил)пропионамид.

Най-предпочитани съединения съгласно настоящето изобретение са избрани от групата, състояща се от:

3-Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )-№-пиримидин-4-ил- пропионамид

ЬГ-(5-Хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид *·*· 3-Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)-М-5-хл оро-пиридин-2-илпропионамид (8)-3-Циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-пиразин-2ил-пропионамид (8)-3-Циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2 -ил )-М-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Х-пиразин-2-илпропионамид (S)-3 -Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-пиридин-2-илпропионамид (S)-3-Циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-1Ч-тиазол-2-илпропионамид (Я)-Т<-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2ил)-пропионамид.

Съединенията от това изобретение могат да се получат съгласно следващите реакционни схеми, където фенил A, R¹, R² и R³ имат значенията, посочени във формула I.

РЕАКЦИОННИ СХЕМИ

СХЕМА 1

1'

Ra = халоген, Rb= H или халоген

Ra= нитро, Rb= Η

Ra= нисш алкил тио, нисш алкил сулфони, Rb=H

СХЕМА 3

Съединенията от изобретението могат да се получат чрез реакция на субституиран о-фенилен диалдехид 1 или 1¹ с производно на амино киселина 2 или 2' в подходящ разтворител като ацетонитрил, и се получава производно на карбоксилна киселина 3 или 3'. Полученото съединение 3 или 3' може после да купелува с подходящ хетероароматен амин H₂N-R при общоизвестните реакционни условия за образуването на амидна връзка, до получаването на съединение е формула I. Съединенията с формула I, в която фенил А е субституиран с халоген (получен от халоген фталова киселина) или нитро, се получават както е описано в схема 2 погоре, където 4 е подходящо субституирана търговски достъпна фталова киселина. Субституираният о-фенилен диалдехид 1 или 1' може да се получи чрез редукция на фталова киселина 4 до диолни междинни продукти, последвано от оксидиране, като се получава 1

Съединенията с формула I, в която фенил А е субституиран с нисш алкил сулфонил, може да се получат като се излиза от фталова киселина 4, където Ra е флуоро и Rb е водород, чрез многостадийна последователност:

a) превръщане на съответния диметилов естер със сярна киселина в метанол

b) нуклеофилно заместване на флуорид, с натриев тиометоксид в подходящ разтворител като диметилсулфоксид, за да се получи 4, когато Ra е нисш алкил тио,

c) редуциране на получената фталова киселина 4, когато Ra е нисш алкил тио до диолите, последвано от окисляване до съответния о-фенилен диалдехид 1, когато Ra е нисш алкил тио,

d) реакция на о-фенилен диалдехид 1, когато Ra е нисш алкил тио, амино киселина 2 при кипене на обратен хладник с ацетонитрил се получава смес от нисш алкил тио, нисш алкил тио карбоксилна киселина изомери 3, и

e) купелуване с H₂N-R² до получаване на съединение с формула I, където Ra е нисш алакил тио.

Съединенията с формула I, където Ra е нисш алкил сулфонил и Rb е водород, могат да бъдат получени чрез окисляване на нисшите алкилни изомери от стадий (d) погоре с водороден прекис до получаване на нисш алкил сулфонил карбоксилна киселина с формула 3 (Ra е нисш алкил сулфонил, Rb е водород, и после купелуване на получената карбоксилна киселина с формула 3 с H₂N-R² до получаване на съединение с формула I, където Ra е нисш алкил сулфонил. Съединения с формула I, в която R¹ е С3-С9 циклоалкил или С₂-С4 алкил (в R, S или рацемична форма), се получават както е описано по-горе, където 2 или 2' е подходяща търговски достъпна амино киселина. Амино киселина 2 или 2' може да се получи съгласно схема 3 от 5. Съединение 5 се получава съгласно описан в литературата метод (O’Donnell, М. J.; Polt, R.L. J.Org.Chem. 1982, 47, 2663-2666). После то може да реагира при алкални условия с подходящ алкилен халогениден реактив, субституиран с желания заместител R¹ до получаване, след киселинна хидролиза на амино киселина 2. Алкалният халогенен реактив може да се достави по търговски път или да се получи чрез известни методи.

Съединения с формула I, където R² е както е описано във формула I, може да се получат чрез купелуване на желания хетероароматен амин (който търговски е достъпен или може да се получи по конвенционални методи) до производно на карбоксилна киселина 3 или 3', при обичайните условия за реакция на амин с киселина.След товаИ-оксидният хетероароматен амин (например 2-аминопиридинN-оксид) може да се купелува до 3 или 3', или съответното съединение с формула I може да се окисли в несубституиран R² пръстен чрез известни методи, и да се получи N-оксид.

Ако е необходимо да се получи R или S изомера на съединение с формула I, това съединение може да бъде разделено на тези изомери чрез обичайни физични или химични методи. Физичният способ за разделяне включва резолюция на енантиомерната двойка на съединенията с формула I, като се използва уред за високо ефективно тънкослойна хроматография (HPLC), снабден с хроматографска колона, заредена с хирален агент. Измежду предпочитаните химични способи е реакцията на междинна карбоксилна киселина 3 или 3' с оптически активна основа. Всяка обичайна оптически активна база може да бъде използвана за провеждането на тази резолюция. Между предпочитаните оптически активни бази са оптически активни бази като алфа-метилбензиламин, хинин, дехидроабиетиламин и алфаметилнафтиламин. Всяка от обичайните използвани техники за разделяне на органични киселини с оптически активни амино бази може да бъде използвана за ·** провеждане на тази реакция.

В етапа на рецолюцията 3 или 3' реагира с оптически активната база в среда от инертен органичен разтворител, за да се получи сол на оптически активен амин с двата активни изомери R и S на 3 или 3'. При образуването на тези соли температурите и налягането не са критични и обрузуването на солите се провежда при стайна температура и атмосферно налягане. Солите R и S могат да се разделят чрез кой да е обичаен метод, например функционална кристализация. След кристализиране всяка от солите може да се превърне до съответното 3 или 3' в R или S конфигурация чрез хидролиза с киселина. Между предпочитаните киселини са разредени водни киселини, например от около 0.001 N до 2N водни киселини, като водна сярна или водна хлороводородна киселина. Конфигурацията на 3 или 3', което се получава по този метод на резолюция се осъществява с помощта на цялостната реакционна схема до получаването на желания R или S изомер с формула I или II. Разделянето на R и S изомери също може да се постигне като се използва ензимна естерна хидролиза на всеки нисш алкилов естерен дериват на 3 или 3' (виж Ahmar, М; Girard, С.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053). Това води до получаването на съответните хирална киселина и хирален естер. Естерът и киселината могат да се разделят посредством всеки известен метод за разделяне на киселина от естер. Друг предпочитан метод за разделяне на рацемати на съединението 3 или 3' е чрез образуването на диастереомерни естери или амиди. Тези диастереоизомерни естери или амиди могат да бъдат получени чрез купелуване на карбоксилни киселини 3 или 3' с хирален алкохол или хирален амин. Тази реакция може да се проведе като се използва всеки общоприет метод за купелуване на карбоксилна киселина с алкохол или амин. Съответният диастереизомер на производното на карбоксилни киселини 3 или 3' после може да бъде разделено като се използва кой да е конвенционален метод на разделяне, например HPLC. Получените чисти диастереоизомерни естери или амиди след това могат да се хидролизират, за да се получат съответните чисти R или S изомери. Реакцията на хидролиза може да се осъществи като се използват конвенционални методи на хидролиза на естер или амид, без рацемизиране.

че- Въз основа на тяхната способност на активират глюкокиназата, съединенията с горепосочената формула I могат да се използват като лекарствени средства за лечение на диабет тип П. При това, както беше споменато първоначално, лекарствата, съдържащи съединение с формула I, също са предмет на настоящето изобретение, както и методът за приготвяне на такива лекарствени средства, който метод се състои в довеждането на едно или повече съединения с формула I, и по желание едно или повече терапевтично активни субстанции, във форми за галенично приложение, например чрез комбиниране на съединение с формула I с фармацевтиично приемлив носител и/или адювант.

Фармацевтичните състави могат да се прилагат орално, например под формата на таблетки, обвити таблетки, дружета, твърди или меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Прилогането може също да се осъществи ректално, например като се използват супозитории; локално или перкутанно, например чрез унгвенти, кремове, телове или разтвори; или парентерално, например интравенозно, интрамускулно, подкожно, интратекално или трансдермално, като се използват инжекционни разтвори. Освен това приложението може да бъде и сублингвално или под форма на аерозол, например като спрей. За получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета или твърди желатинови капсули, съединенията от изобретението могат да бъдат смесени с фармацевтично инертни неорганични или органични ексципиенти. Примери за подходящи ексципиенти за таблетки, дружета или твърди желатинови капсули включват лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк или стеаринова киселина или нейни соли. Подходящи ексципиенти за използване при меки желатинови капсули включва например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди или течни полиоли и други. В зависимост от природата на активните съставки все пак може да има случай, когато не е необходим изобщо ексципиент за меките желатинови капсули. За приготвянето на разтвори и сиропи, ексципиентите, които могат да се използват например са вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза. За инжекционните разтвори, ексципиентите, които могат да се използват включват например вода, алкохоли, полиоли, глицерин и растителни масла. За супозитории и локално или перкутанно приложение ексципиентите, които могат да се използват включват например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини и полутвърди или течни полиоли. Фармацевтичните състави могат също да съдържат консерванти, солубилизиращи агенти, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества или антиоксиданти. Както беше споменато по-горе те могат да съдържат и други терапевтично активни вещества. Необходимо условие е всички използвани адюванти за производството на съставите да са нетоксични.

'4w

Предпочитани форми на използване са интравенозно, интрамускулно или орално приложение, най-предпочитано е оралното приложение. Дозировките, в които съединенията с формула I се прилагат в терапевтично ефективни количества, зависят от природата на специфичната активна съставка, възрастта и изискванията на пациента и от начина на приложение. По принцип дозировките от около 1-100 mg/kg телесно тегло на ден са фактор, който се взема пред вид.

За по-нататъшното възприемане и разбиране на изобретението са представени следните примери, които имат за цел да илюстрират без да ограничават изобретението, както е дефинирано в представените на края претенции.

ПРИМЕР 1 (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-Т<-тиазол-2-илпропионамид

w·*'

Стадий А: (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина

Смес от 5.00 g, 29.2 mmol (8)-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина хидрат и 4.21 g, 31.3 mmol фталов дикарбоксалдехид в 120 ml ацетонитрил се кипи на обратен хладник в продължение на 20 h под азот. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и после се охлажда да 0°С. Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с 50 ml охладен ацетонитрил и се получават 6.54 g (78%) (S)3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина като бяло твърдо вещество, EI-HRMS m/е, изчислено за C17H21NO3 (М+) 287.1521, намерено 287.1521.

Стадий Б. на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Н-тиазол-2ил-пропионамид

Към разтвор на 286 mg, 1.0 mmol (S)-3-циклохексил-2-( 1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий А), 500 mg, 1.1 mmol BOP, О-бензотриазол-1 -ил-КХЬГ/М-тетраметилурониев хексафлуорофосфат и 125 mg,

1.2 mmol 2-аминотиазол в 10 ml сух метилен хлорид при 0°С се прибавят на капки 0.55 ml, 3.1 mmol Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. После сместа се разпределя с вода и органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира in vacuo до получаване на суров остатък. След флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: 3% метанол/метилен хлорид) се получават 325 mg (75%) (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-И-тиазол-2-илпропионамид като светло кафява пяна, EI-HRMS m/e изчислено за C20H23N3O2S (М+) 369.1511, намерено 369.1513.

ПРИМЕР 2 (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

Това съединение се получава чрез ВОР купелуване на 120 mg, 0.42 mmol (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий А на пример 1) и 90 mg, 0.51 mmol 2-амино-5-хлоротиазол хидрохлорид, по подобен начин на този, използван за получаването на (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихи дро-изоиндол-2-ил )-К-тиазол-2-ил)-пропионамид), както е посочено в пример 1, стадий В) и се получава 1\[-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бяло твърдо вещество с 59% добив, EI-HRMS m/e изчислено за C20H22CIN3O2S (М+) 403.1121, намерено 403.1124.

ПРИМЕР 3 (8)-М-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

Към суспензия от 21 mg, 0.06 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)А-тиазол-2-ил-пропионамид (получен в пример 1) и 11 mg, 0.06 mmol N-бромосукцинимид в 1.0 ml безводен тетрахлоро метан се прибавя 1 mg, 0.004 mmol бензоил пероксид. Сместа се разбърква при 95°С в плътно затворена епруветка. След 1.5 h се прибавят 2 mg N-бромосукцинимид и 1 mg бензоилпероксид и сместа се разбърква за още 30 тт.После сместа се оставя да се охлади до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се извчича с етил ацетат и се промива с вода. Органичният екстракт се промива с разсол, суши над над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез флаш хроматография (Biotage 12Sp елуент: 20% етил ацетат/ хексан и се получават 15 mg (58%) М-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3циклохексил-2( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като сива пяна, EIHRMS m/е , изчислено за C₂oH23BrN₃02S (М+)447.0616, намерено 447.0623. ПРИМЕР 4 (8)-3-Циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)А-тиазол-2ил-пропионамид гяййиа

Стадий А: 4,5-дихлоро-1,2-ди-хидроксиметил бензен

Към разбъркван разтвор на 45 mL борен тетрахидрофуранов комплекс, получен от

1.5 М разтвор в тетрахидрофуран/ диетилов етер, охладен до 0°С под азот се прибавя 5.013 g, 21.1 mmol 4,5-дихлорофталова киселина в 35 ml тетрахидрофуран като се прикапва за период от 20 min. В края на прибавянето сместа се оставя да се разбърква за 2.5 h при 0°С. Сместа се охлажда чрез бавно прибавяне на метанол, докато престане отделянето на газ. Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура още 30 min и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се извлича с етер, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и после с разсол. Органичният екстракт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, и се получават 4.41 g (100%) 4,5-дихлоро-1,2-дихидроксиметил бензен като бяло твърдо вещество: EI-LRMS, изчислено за С₈Н₇С1₂О₂ (М+-1) 205, намерено 205.

Стадий Б: 4,5-дихлорофталов-1,2-дикарбоксалдехид

Към разбъркван разтвор на 2.6 ml, 29.2 mmol оксалил хлорид в 35 ml безводен метилен хлорид под азот при -78°С се прибавя на капки разтвор на 4.2 ml, 59.1 mmol диметил сулфоксид в 10 ml метилен хлорид. Разтворът се разбърква в продължение на 10 min и после се прикапва разтвор на 2.50 g, 12.2 mmol 4,5дихлоро-1,2-ди-хидроксиметил бензин, разтворен в 16 ml 1:1 метилен хлорид/ диметил сулфоксид. Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 h. Баавно се прибавят 30 ml, 17.6 mmol триетиламин в продължение на 15 min и сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2h. Сместа се разрежда със 150 ml студена вода и се екстрахира с метилен хлорид. Екстрактите се промиват с IN НС1, сушат се над натриев сулфат и след концентриране се получават 2.58 g 4,5-дихлорофталов-1,2-дикарбоксиалдехид като жълто твърдо вещество: EI-LRMS изчислено за С₈НзО₂ (М+-1) 201, намерено 201.

Стадий В: (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина

Смес от 1.05 g, 5.83 mmol хидрат на (8)-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина и 1.25 g, 5.86 mmol 4,5-дихлорофталов дикарбоксиалдехид (получен в стадий Б) в 35 ml ацетонитрил се кипи на обратен хладник под азот в продължение на 72 h. После сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 2h. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива един път с охладен ацетонитрил и се получават 1.33 g (64%) (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина като светло кафяво вещество, EIHRMS m/е, изчислено за C17H19CI2NO3 (М+) 355.0742, намерено 355.0747.

Стадий Г: (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1 -оксо-1.3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Мтиазол-2-ил-пропионова киселина

Купелуване на ВОР с 248 mg, 0.70 mmol (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1оксо.1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий В) г 91 mg, 0.88 mmol 2-амино тиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1-тиазол-2-илпропионамид (описан в пример 1, стадий Б) се получава (8)-3-циклохексил-2-(5,6дихидро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Н-тиазол-2-ил-пропионамид като бежова пяна, с добив 35%: EI-HRMS m/е, изчислено за C20H21CI2N3O2S (М+) 437.0731, намерено 437.0725.

ПРИМЕР 5 (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид

Това съединение се получава чрез ВОР купелуване на 250 mg, 0.70 mmol (S)-3циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 4, стадий В) и 154 mg, 0.88 mmol 2-амино-5хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаванено на (8)-3-пиклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-тиазол-2-ил)-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) и се получава Ν-(5-χπορο-τΗазол-2-ил )-3циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бежово твърдо вещество с добив 37%,EI-HRMS m/e изчислено за C20H20CI3N3O2S (М+) 471.0342, намерено 471.0345.

ПРИМЕР 6 (8)-ТЧ-(5-Бромо-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дихидро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид

Това съединение се получава чрез купелуване ВОР на 248 mg, 0.70 mmol (S)-3циклохексил-2-(5,6-дихидро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий В) и 154 mg,0.89 mmol 2-амино-5-бромотиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаване на (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Н-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) и се получава ТЧ-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3циклохексил-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бежово вещество с добив 40%: EI-HRMS m/e изчислено за СгоНгоВгСУЧзОзБ (М+) 514.9837, намерено 514.9836.

ПРИМЕР 7 (S)-N-( 1 Н-Бензоимидазол-2-ил)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионамид

Това съединение се получава чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.0 mmol (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 119 mg, 1.0 mmol 2-амино-бензимидазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) и се получава суров ТЧ-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5,6дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид. Суровият продукт се пречиства чрез реверсивно фазова HPLC (Rainin Dynamax SD-1 уред) като се използва градиент от 10%-ов ацетонитрил/ вода /0.1% трифлуорооцетна киселина до 100% ацетонитрил в С^ колона. Обединените фракции, съдържащи продукта, се концентрират до отделяне на по-голямото количество ацетонитрил и после се екстрахира с етил ацетат. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до получаване на 240 mg (60%) N-(1 Н-бензоимидазол-2ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бяло вещество: EI-HRMS m/e изчислено за C24H26N4O3 (М+) 402.2056, намерено 402.2056.

ПРИМЕР 8 (8)^-Бензотиазол-2-ил-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

Това съединение се получава чрез ВОР купелуване на 144 mg, 0.5 mmol (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 81 mg, 0.55 mmol 2-амино-бензотиазол по подобен начин на този, използван за получаване на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1.3- дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) като се получава суров N-бензот иазол-2-ил-З-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (Merck Silica gel 60, 230-400 меша, елуент :35%-ов етил ацетат/ хексан) и се получават 185 mg (44%) Т4-бензотиазол-2-ил-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1.3- дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бяло твърдо вещество: EI-HRMS m/e, изчислено за C24H25N3O2S (М+)419.1667, намерено 419.1661.

ПРИМЕР 9 (И)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид

Стадий А: (Ю-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина

Смес от 2.69 g, 15.7 mmol (R )-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина хидрохлорид и 2.50 mg 14.6 mmol фталов дикарбоксалдехид в 60 ml ацетонитрил се кипи на обратен хладник в продължение на 42 h под азот. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се охлажда още до 0°С. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива един път с ацетонитрил и се получават 2.65 g (63%) (И)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина като бяло твърдо вещество: EI-HRMS m/е изчислено за C17H21NO3 (М+) 287.1521, намерено 287.1523.

Стадий Б

^)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )-№-тиазол-2-илпропионамид

Към разтвор на 144 mg, 0.5 mmol (R )-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий А), 268 mg, 0.55 mmol Обензотриазол-1-ил-Ν,Ν,Ν’,N’-тетралетилурониев хексафлуорофосфат (ВОР) и 50 mg, 0.5 mmol 2-аминотиазол в 3 mL сух метилен хлорид при стайна температура се прибавят на капки 0.20 ml, 1.15 mmol Ν,Ν-диизопропилетиламин. Сместа се оставя да се разбърква в продължение на lh. После сместа се разрежда с метилен хлорид и се промива с вода. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, и се получава суровият остатък. След флаш хроматография (Merck Silica gel 60, 230-400 меша, елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 150 mg (81%) ^)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-№-тиазол-2-ил-пропионамид като мръсно бяла пяна: EI-HRMS ш/е изчислено за C20H23N3O2S (М+) 369.1511, намерено 369.1511.

ПРИМЕР 10 (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-хинолин-2-илпропионамид

Това съединение се получава чрез ВОР купелуване на 288 mg, 1.0 mmol (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 180 mg, 1.2 mmol 2-амино-хинолин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3w дихидро-изоиндол-2-ил)-И-тиазол-2-ил-пропионамид (както е описано в пример 1, стадий Б) и се получава (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)1М-хинолин-2-ил-пропионамид като бяло твърдо вещество с добив 99%: EI-HRMS m/e, изчислено за C26H27N3O2 (М+) 413.2103, намерено 413.2103.

ПРИМЕР 11

11.1 (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-тиазол-2ил-пропионамид и 11.2. (8)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-К-тиазол-2-ил-пропионамид

Стадий А: 4-нитро-1,2-ди-хидроксиметил бензен

Към разбъркван разтвор на борен тетрахидрофуранов комплекс, получен от 70 ml,

1.5 М разтвор в тетрахидрофуран/диетилов етер, охлаждан до 0°С под азот се прибавя на капки разтвор на 7.01 g, 33.2 mmol 4-нитрофталова киселина в 50 ml тетрахидрофуран за период от 20 min. В края на прибавянето сместа се оставя да се разбърква в продължение на 3.5 h при 0°С. После сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се кипи на обратен хладник в продължение на 18h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с метанол и се концентрира под вакуум. Остатъкът се извлича с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, последвано от разтвор на разсол. Органичният екстракт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, и се получават

5.61 g (92%) 4-нитро-1,2-ди-хидроксиметил бензен като бяло вещество: EI-LRMS, изчислено за C₈H₈NO4 (М+-1) 182, намерено 182.

Стадий Б: 4-нитро-о-фенилен-1,2-дикарбоксалдехид

Към разбъркван разтвор на 4.90 ml, 55.0 mmol оксалил хлорид в 60 ml безводен метилен хлорид под азот при -78°С се прибавя на капки разтвор на 8.20 ml, 115 mmol сулфоксид в 20 ml метилен хлорид. Разтворът се разбърква за 10 min и после се прикапва разтвор на 3.99 g, 21.8 mmol 4-нитро-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен, разтворен в 20 ml 1:1 метилен хлорид/диметил сулфоксид. Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 3 h. Бавно се прибавят 60 mL, 426 mmol триетиламин в продължение на 15 min и сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2h. Сместа се разрежда с 300 ml студена вода и се екстрахира с метилен хлорид. Екстрактите се промиват с IN НС1, сушат се над натриев сулфат и след концентриране се получава суров 4-нитро-о-фенилен-1,2дикарбоксалдехид, който след това се пречиства чрез флаш хроматография (Biotage 40М, елуент: 35%-ов етил ацетат/хексан) и се получават 2.5 g (64%) 4-нитро-1,2дикарбоксалдехид, който чрез NMR се изчислява приблизително като 40% чист продукт: ES-LRMS, изчислено за C₈H₈NO₄ (М+-1) 178, намерено 178.

Стадий В: (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина

Смес от 0.708 g, 3.93 mmol хидрат на (8)-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина и 2.02 g, 3.95 mmol 4-нитрофталов дикарбоксалдехид (получен в стадий Б) в 20 ml ацетонитрил се загрява при кипене на обратен хладник под аргон. За период от 2 h се прибавя допълнително количество от 0.775 g, 4.30 mmol хидрат на (S)-(+)α-аминоциклопропионова киселина и сместа се оставя при кипене на обратен хладник цяла нощ. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура и полученото твърдо вещество се филтрира и промива с охладен ацетонитрил и се получават 0.511 g (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионова киселина, заедно с регио-изомерна (8)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1 оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина в съотношение 1:2.7. После филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от ацетонитрил и се получава втори добив от 1.01 g продукт, който показва впоследствие обогатяване на (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина. Сместа има ES-LMRS, изчислено за C17H19N2O5 (М+ -1) 331, намерено 331.

Стадий Г: (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Мтиазол-2-пропионамид и (8)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-пропионамид

ВОР купелуване на 301 mg, 0.91 mmol (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-пропионова киселина (приблизително 1:1 смес на региоизомери, получена в стадий В) и 116 mg, 1.12 mmol 2-аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Х-тиазол-2-ил-пропионамид (както е описано в пример 1, стадий Б) след хроматография (Biotage 40М, елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 131 mg 3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-№-тиазол-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/е изчислено за *** C₂₀H₂₂N₄O⁴S (М+) 414.1362, намерено 414.1362, и 121 mg региоизомерен 3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-М-тиазол-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/е изчислено за C₂₀H₂₂N₄O₄S (М+) 414.1362, намерено 414.1368. ПРИМЕР 12

12.1 (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид и 12.2 (8)-Х-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2(6-нитро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид

BOP купелуване на 307 mg, 0.92 mmol (8)-3-циклохексил-2-(5-нитро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (приблизително 1:1 смес от 5,6региоизомери, получени в стадий В) и 360 mg, 2.04 mmol 2-амино-5-хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаването на (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-N -тиазол-2-ил-пропионами д (както е описано в пример 1, стадий Б) след хроматография (Biotage 40М, елуент: 25%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 134 mg (8)-ТМ-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3циклохексил-2-(5-нитро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид: EIHRMS m/е изчислено за C20H21CIN4O4S (М+) 448.0972, намерено 448.0972. ПРИМЕР 13

13.1 (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропанамид и 13.2 (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(7флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропанамид

Стадий А: 3-флуоро-1,2-ди-(хидроксиметил)-бензен

Към разбъркван разтвор на 50 mL 1 5М разтвор на борен тетрахидрофуранов комплекс, получен от смес на тетрахидрофуран/диетилов етер, охладен до 0°С под аргон се прибавя на капки 4.51 g, 24.0 mmol разтвор на 3-флуорофталова киселина в 40 ml тетрахидрофуран в продължение на период от 15 min. След края на прибавянето сместа се оставя да се разбърква в продължение на 2h при 0°С. После сместа се оставя при стайна температура и се кипи на обратен хладник в продължение на 20h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с 30 ml метанол и се концентрира под вакуум. Остатъкът се извлича с 150 ml етил ацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой после се екстрахира с етил ацетат (2 х 125 ml) и обединените екстракти се промиват с разтвор на разсол. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 3.73 g (99%) 3-флуоро-

1,2-ди-(хидроксиметил) бензен като бяло вещество: EI-LRMS изчислено за C₈H₈FO₂(М+ -1) 155, намерено 155.

Стадий Б, 3-флуорофталов дикарбоксалдехид

Към разбъркван разтвор на 2.80 ml, 31.5 mmol оксалил хлорид в 35 ml безводен метилен хлорид под азот при -78°С се прибавят на капки 4.6 ml, 64.7 mmol разтвор на диметилсулфоксид в 10 ml метилен хлорид. Разтворът се разбърква за 30 min и после се прикапва разтвор на 2.00 g, 12.8 mmol 3-флуоро-1,2-ди-хидроксиметил бензен, разтворен в 20 ml 1:1 метилен хлорид/ диметил сулфоксид. Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 2.5 h. Бавно се прибавят 35 ml, 248.6 mmol триетиламин в продължение на 15 min и сместа се разбърква още 30 mm при температура -78°С, после се оставя да се затопли до стайна температура в продъжение на 4h. Сместа се излива в 200 ml студена вода и се екстрахира с метилен хлорид. Екстрактите се промиват с IN НС1, разсол и после се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Получава се суров 3-флуорофталов дикарбоксалдехид, който повече не се пречиства: EI-LRMS, изчислено за C₈H4FO₂(М+ -1) 151, намерено 151.

Стадий В: (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина

Смес от 0.565 g, 3.14 mmol хидрат на (8)-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина и 1.60 g, 3.16 mmol 3-флуорофлатов дикарбоксалдехид (получен в стадий Б) в 20 ml ацетонитрил се загрява при кипене на обратен хладник под аргон. На порции се прибавя допълнително количество от 0.437 g, 2.43 mmol хидрат на (S) (+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина за период от 7 h и после сместа се оставя при кипене на обратен хладник в продължение на 72 h. След това сместа се оставя да се охлади до стайна температура за 3 h и после се съхранява във фризер за lh. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива веднъж с охладен ацетонитрил и се получава бяло твърдо вещество (1.39 g, 77%), съдържащо (S)-3циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина заедно с регио-изомера (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина в съотношение около 1:1; EI-LMRS изчислено за Ci7H₁₉FNO3 (М+ -1) 304, намерено 304.

Стадий Г: (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид и (8)-14-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 501 mg, 1.64 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-

1.3- дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (приблизително 1:1 смес от региоизомери, получена в стадий В) и 643 mg, 3.64 mmol 2-амино-5-хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаването на (S)-3циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоинд ол-2-ил )-N-тиазол-2-ил-пропионамид, както е описано в пример 9, стадий Б, след нормално фазова HPLC (Waters Prep. 500, в колона заредена с метилен хлорид, елуент 20%-ов етил ацетат/ хексан) се получава 194 mg (8)-Х-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-

1.3- дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид: EI-HRMS m/e изчислено за C20H21CIFN3O2S (М+) 421.1027; и 173 mg региоизомер (8)-Е1-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-

3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид; EIHRMS m/e изчислено за C20H21CIFN3O2S (М+) 421=1027, намерено 421.1031. ПРИМЕР 14

-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоинд ол-2-ил )-И-пир имидин-4-илпропионамид

BOP купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 108 mg,

1.14 mmol 4-аминопиримидин по подобен начин на този, използван за получаването на (К)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)А-тиазол-2-илпропионамид, (описано в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60, 230-400 меша, елуент 50%-ов етил ацетат/ хексан ) се получават 271 mg (74%) 3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )А-пиримидин-4-илпропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/е, изчислено за C21H24N4O2 (М+) 364.1899, намерено 364.1893.

ПРИМЕР 15 (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )-ЬГ-пиразин-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 95 mg, 1.00 mmol 2-аминопиразин по подобен начин на този, използван за получаването на (R)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Nтиазол-2-ил-пропионамид, (описано в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60,230-400 меша, елуент 50%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 350 mg (96%) (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро изоиндол-2-ил)-Ь1-пиразин-2-ил-пропион-амид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C21H24N4O2 (М+) 364.1899, намерено 364.1908.

ПРИМЕР 16 (8)-Т4-Бензооксазол-2-ил-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,З-дихидро-изоинодол-2-ил)пропионамид

ВОР купелуване на 144 mg, 0.50 mmol (Б)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 67 mg, 0.50 mmol 2-аминобензоксазол по подобен начин на този, използван за получаването на (К)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид, (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60, 230-400 меша, елуент 50%-ов етил ацетат/ хексан ) се получават 161 mg (96%) (S)^бензоксазол-2-ил-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Nпиразин-2-ил-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C24H25N3O3 (М+) 403.1896, намерено 403.1895.

ПРИМЕР 17

3-Циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид

Стадий А: 3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина

Смес от 0.800 mg, 5.09 mmol 2-амино-З-циклопентил-пропионова киселина и 0.684 g, 5.10 mmol фталов дикарбоксалдехид в 30 mL ацетонитрил се кипи на обратен хладник под азот в продължение на 3h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и отделеното твърдо вещество се филтрира и се промива един път с 5 mL студен ацетонитрил и се получават 1.16 g (83%) 3-циклопентил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина като бяло твърдо вещество; EIHRMS m/е, изчислено за C16H19NO3 (М+) 273.1365, намерено 273.1374.

Стадий Б: 3-циклопентил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Х-тиазол-2-илпропионамид

ВОР купелуване на 273 mg, 1.00 mmol 3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро** изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий А) и 100 mg, 1.00 mmol 2аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (Я)-З-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-1\1-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60, 230-400 меша, елуент 50%-ов етил ацетат/ хексан) води до получаване на 132 mg (37%) 3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил )-Х-тиазол-2-ил-пропионамид като бяло твърдо вещество; EI-HRMS m/е, изчислено за CigH^i^C^SNa (М⁺ +Na⁺) 378.1247, намерено 378.1250.

ПРИМЕР 18

М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклопентил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)Р пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 277 mg, 1.01 mmol З-циклопентил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий А) и 397 mg, 2.30 mmol 2амино-5-хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nтиазол-2-ил-пропионамид, както е описано в пример 1, стадий Б, след флаш хроматография (Biotage 40М, елуент 20%-ов етил ацетат/ хексан се получават 290 mg (74%) М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклопентил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-

2- ил)-пропионамид като бледо жълто твърдо вещество; EI-HRMS m/e, изчислено за C19H21N3O2S (М+) 389.0965, намерено 389.0966.

ПРИМЕР 19

3- Циклохептил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид

Стадий А: циклохептан метанол

Към разбъркван разтвор на 95 ml борен тетрахидрофуранов комплекс (1,5М разтвор в тетрахидрофуран/ етер под аргон при 0°С се прибавя 10.05 g, 69.3 mmol циклохептанкарбоксилна киселина в 30 ml тетрахидрофуран. След 2h сместа се разрежда чрез внимателно прибавяне на метанол и получената смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се извлича с етил ацетат и се промива последователно с 1N НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум и се получават 9.19 g (100%) циклохептан метанол като безцветно масло.

Стадий Б:циклохептилметил йодид

Към разбъркван разтвор на 24.59 g, 92.8 mmol трифенил фосфин и 6.40 g, 93.1 mmol имидазол в 100 ml метилен хлорид, охладен до 0°С и 23.52 g, 92.7 mmol йод се прибавят на порции за период от 10 min. След това в продължение на 5 min се прибавя разтвор на 9.14 g, 71.3 mmol циклохептан метанол, разтворен в 50 ml метилен хлорид. Охлаждащата баня се отделя и сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Сместа се разрежда с метилен хлорид, промива се с вода и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (елуент: хексан) и се получават 15.35 g (93%) циклохептилметил йодид като масло.

Стадий В: трет-бутилов естер на 2-(бензхидрилиден-амино)-3-циклохептилпропионова киселина

Към разбъркван разтвор на 2.56 g, 8.68 mmol трет-бутилов естер на (бензхидрилиден-амино)-оцетна киселина под азот при -78°С се прибавя на капки 10.0 ml разтвор на литиев диизопропиламид (1.5 М разтвор в циклохексан). След 30 min се прибавя на капки 3 .48 g, 14.6 mmol разтвор на циклохептил метил йодид (получен в стадий Б) в 20 ml тетрахидрофуран и сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се разрежда с 100 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с етил ацетат. Обединените органични слоеве са сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (Biotage 40М; елуент: 5%-ов етил ацетат/ хексан) и се получават

2.56 g (73%) трет-бутилов естер на 2-(бензхидрилиден-амино)-3-циклохептилпропионова киселина като бледо жълто масло.

Стадий Г: 2-амино-З-циклохептил-пропионова киселина

Към разтвор на 1.34 g, 3.31 mmol трет-бутилов естер на 2-(бензхидрилиден-амино)-

3-циклохептил-пропионова киселина в 5 ml метанол се прибавят 15 ml 1 ON НС1 и сместа се кипи на обратен хладник. След 15 h сместа се оставя да се охлади до стайна температура, пренася се в разделителна фуния и се промива с етил ацетат. Водният слой после се неутрализира с концентриран разтвор на амониев хидроксид и отделеното бяло вещество се филтрира и се суши на въздуха. Получават се 329 mg 2-амино-З-циклохептил-пропионова киселина.

Стадий Д: 3-циклохептил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина

Разтвор на 248 mg, 1.80 mmol фталов дикарбоксалдехид и 318 mg, 1.72 mmol 2амино-3-циклохептил-пропионова киселина в ацетонитрил се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на18 h. После сместа се оставя да се охлади до стайна температура и сместа се съхранява в хладилник за 3h. Образуваното твърдо вещество се филтрира, промива се с охладен ацетонитрил и се суши на въздуха. Получават се 424 mg (82%) 3-циклохептил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина като бежово твърдо вещество: EI-HRMS m/e, изчислено за С18НгзМОз(М+) 301.1678, намерено 301.1668.

Стадий Е: 3-Циклопехтил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-11-тиазол-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 173 mg, 0.58 mmol 3-циклохептил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина получена в стадий Д) и 97 mg, 0.94 mmol 2аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1-тиазол-2-ил-пропионамид (както е описано в пример 1, стадий Б) след хроматография (Biotage 40S, елуент: 35%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 217 mg (99%) 3-циклопехтил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид като бяла пяна, EI-HRMS m/e,изчислено за C21H25N3O2S (М+) 383.1667, намерено 383.1660.

ПРИМЕР 20

М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-циклохептил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 177 g, 0.59 mmol 3-циклохептил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий Д) и 168 g, 0.95 mmol 2амино-5-хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1тиазол-2-ил-пропионамид (както е описано в пример 1, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40М, елуент: 20%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 99 mg (40%) Н-(5-хлоро-таазол-2-ил)-3-циклохептил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил)-пропионамид като мръсно бяла пяна; EI-HRMS m/е, изчислено за C21H24CIN3O2S (М+) 417.1278, намерено 417.1289.

ПРИМЕР 21

Стадий А: циклооктилметил йодид

Към разбъркван разтвор на 5.00 g, 35.2 mmol циклооктилметанол и 8.93 g, 35.2 mmol йод в 100 mL сух метален хлорид при стайна температура се прибавят на порции 9.23 g, 35.2 mmol трифенилфосфин за период от 10 min. След lh сместа се разрежда с метилен хлорид, промива се с вода, след това с наситен разтвор на натриев бисулфит и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (елуент: хексан) и се получават 5.35 g (60%) циклооктилметил йодид като масло.

Стадий Б. трет-бутилов естер на (2-бензхидрилиден-амино)-3-циклооктилпропионова киселина

Към разбъркван разтвор на 3.00 g, 10.1 mmol трет-бутилов естер на (2-бензхидрилиден-амино)-оцетна киселина в 60 ml тетрахидрофуран под аргон при -78°С се прибавя на капки разтвор на 11.5 mL литиев диизопропиламин (1,5М разтвор в циклохексан). След 30 min се прикапват чрез пипета 3.83 g, 15.2 mmol разтвор на циклохептилметил йодид (получен в стадий А), сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се охлажда с наситен разтвор на натриев бикарбонат и по-голямото количество от тетрахидрофурана се отделя под вакуум. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с метилен хлорид. Обединените екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (елуент:

4%-ов етил ацетат/ хексан) и се получават 3.34 g (79%) трет-бутилов естер на (2бензхидрилиден-амино)-3-циклооктил-пропионова киселина като бледо жълто масло.

Стадий В, 2-амино-З-циклооктил-пропионова киселина

Към разтвор на 2.00 g трет-бутилов естер на (2-бензхидрилиден-амино)-3циклооктил-пропионова киселина в 15 mL метанол се прибавят 30 mL 10N разтвор на НС1 и сместа се загрява при кипене на обратен хладник. След 20 h сместа се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с 20 mL вода, пренася се в разделителна фуния и се промива с етил ацетат. Водният слой се неутрализира с 10N разтвор на натриев хидроксид и после се охлажда до 0°С. Отделеното бяло вещество се филтрира и се суши на въздуха, получават се 590 mg 2-амино-Зциклооктил-пропионова киселина.

Стадий Г. 3 -циклооктил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина

Разтвор на 349 mg, 2.60 mmol фталов дикарбоксалдехид и 500 mg, 2.51 mmol 2амино-3-циклооктил-пропионова киселина в 20 mL ацетонитрил се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 h. После сместа се филтрира на горещо, за да се отдели неразтворимия материал и се оставя да се охлади до стайна температура и после още се охлажда до 0°С. Твърдото вещество се филтрира, промива се с охладен ацетонитрил, суши се на въздуха и се получават 480 mg (62%)

3-циклооктил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина като бяло твърдо вещество; EI-HRMS m/е, изчислено за C19H25NO3 (М+) 315.1834, намерено 315.1840.

Стадий Д: 3-циклооктил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 200 g, 0.65 mmol 3-циклооктил-2-(1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в стадий Г) 70 mg, 0.70 mmol 2аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (R)-3циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2 -ил )-1Ч-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 226 mg (88%) 3-циклооктил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C22H27N3O2S (М+) 397.1824, намерено 397.1825.

ПРИМЕР 22

^)-Ь[-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионамид

Bi

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 173 mg, 1.00 mmol 2-амино-5-бромопиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (К)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Мтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60,230-400 меша, елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 243 mg (55%) (Р)-М-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за С22Н24ВгМзО2 (М+) 441.1052, намерено 441.1036.

ПРИМЕР 23

23.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Г4-тиазол2-ил-пропионамид и 23.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид

Чрез BOP купелуване на 499 mg, 1.63 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил/пропионова киселина и (8)-3-циклохексил-2-(7флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил/пропионова киселина като смес от регио-изомери 1:1, и 376 mg, 3.64 mmol 2-аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (Я)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил/Т<-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40М; елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 221 mg (8/3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-тиазол-2ил-пропионамид: EI-HRMS m/e изчислено за C20H22FN3O2S (М+) 387.1417, намерено 387.1422; и примеси от (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-А1-тиазол-2-ил-пропионамид, което след това се пречиства чрез радиална хроматография (елуент: 35%-ов етил ацетат/ хексан). Получават се 48 mg чист (8/3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил/Nтиазол-2-ил-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C20H22FN3O2S (М+) 387.1417, намерено 387.1415.

ПРИМЕР 24 (8)-3-циклохексилГ-(1 Н-имидазол-2-ил )-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol S/З-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил/пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 241 mg, 1.79 mmol 2-аминоимидазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8/3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40М; елуент: 4%-ов метанол/ метилен хлорид) се получават 320 mg (S/3 циклохексил-]М-( 1 Н-имидазол-2-ил )-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид, който след това се прекристализира от етил ацетат/ хексан и се поучават 209 mg чист продукт; EI-HRMS m/e, изчислено за C20H24N4O2 (М+) 352.1899, намерено 352.1895.

ПРИМЕР 25

25.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндοπ-2-ηπ)-Νпиразин-2-ил-пропионамид и 25.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-14-пиразин-2-ил-пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 331 mg, 1.08 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-1Ч-пиразин-2-ил-пропионова и (8)-3-циклохексил-2-(7флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-пиразин-2-ил-пропионова киселина (като смес 1:1 от региоизомери) и 232 mg, 2.41 mmol 2-аминопиразин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40М; елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4пиразин-2-ил-пропионамид и (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-1Ч-пиразин-2-ил-пропионамид, които по-нататък се пречистват чрез реверсивно фазова HPLC (Ramin Dynamax SD-1 уред), и като градиент се използва 40%-ов ацетонитрил/ вода/0.1% трифлуоро оцетна киселина до 100% ацетонитрил на Cig колона. Получават се 39 mg чист (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-1Ч-пиразин-2-ил-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C21H23FN4O2 (М+) 382.1805, намерено 382.1794 и 43 mg от региоизомера (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)

И-пиразин-З-ил-пропионамид, EI-HRMS m/e, изчислено за C21H23FN4O2 (М+) 382.1805, намерено 382.1810.

ПРИМЕР 26 (8)-3-циклохексил-2-( 1 -ооксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1-пиридин-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклихексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 94 mg, 1.00 mmol 2-аминопиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (R)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60,230-400 меша, елуент: 45%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 186 mg (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-ГЧпиридин-2-ил-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C22H25N3O2 (М+) 363.1947, намерено 363.1935.

ПРИМЕР 27 (8)-К-3-циклохексил-ЬГ-(2-метил-пиримидин-4-ил )-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил)-пропионамид

Чрез BOP купелуване на 150 mg, 0.52 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 57 mg, 0.52 mmol 2-амино-6-метилпиримидин по подобен начин на този, използван за получаването на (1<)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60,230-400 меша, елуент: 65%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 109 mg (8)-3-циклохексил-1Ч-(2-метил-пиримидин-4-ил )-2-(1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид като бяла пяна; EI-HRMS m/e, изчислено за C22H26N4O2 (М+) 378.2056, намерено 378.2054.

ПРИМЕР 28

28.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-wi)-Nтиазол-2-ил-пропионамид и 28.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1-оксо-

1,3 -дихидро-из оинд о л-2-ил )-N -тиазо л-2 -ил-пропионамид

Стадий А: Диметилов естер на 3-флуорофталова киселина

Пропуска се да барботира солна киселина през разбъркван разтвор на 2.00 g, 10.9 mmol 3-флуорофталова киселина в сух метанол при стайна температура за 2 min, Сместа се загрява до кипене на обратен хладник. След като се кипи на обратен хладник в продължение на lh, прибавят се 1 mL концентрирана сярна киселина и кипенето на обратен хладник продължава още 22 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и после се неутрализира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Получената смес се екстрахира е етил ацетат. Екстрактите се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 1.70 g диметилов естер на 3-флуорофталова киселина като масло.

Стадий Б: 3-тиометилфталова киселина

Смес от 2.27 g, 10.7 mmol диметилов естер на 3-флуорофталова киселина 6.34 g,

85.9 mmol натриев тиометоксид в 20 mL DMSO се загрява до 50°С. След 24h се прибавя натрошен лед и получената смес се подкиселява с IN НС1. Разтворът се екстрахира с етил ацетат и екстрактите се промиват с разсол, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсивно-фазова HPLC (Rainin Dynamax SD-1 уред), като се използва градиент 0% ацетонитрил/ вода/0.1% трифлуорооцетна киселина до 100% ацетонитрил върху колона Ci₈. Получават се 802 mg 3-тиометилфталова киселина. Стадий В: 3-тиометил-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен

Към разбъркван разтвор на 14.0 mL борен тетрахидрофуранов комплекс (1.5 М разтвор в тетрахидрофуран/диетил етер), охладен до 0°С под аргон се прибавя разтвор на 0.739 g, 3.48 mmol 3-тиометилфталова киселина в 20 mL тетрахидрофуран. След края на прибавянето сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 15 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с 20 mL метанол, кипи се на обратен хладник в продължение на 2h и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между IN НС1 и етил ацетат. Водният слой отново се екстрахира с етил ацетат и обединените екстракти се промиват с наситен натриев бикарбонат, разсол и се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получава се суров 3-тиометил-1,2-ди(хидроксиметил) бензен, който след това се пречиства чрез флаш хроматография (Biotage 40М, елуент: 25%-50% градиент етил ацетат/ хексан) и се получават 454 g чист 3-тиометил-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен.

Стадий Г: 3-тиометилфталов дикарбоксалдехид

Към разбъркван разтвор на 0.42 mL, 4.72 mmol оксалил хлорид в 5 mL метилен хлорид под аргон при -78°С се прибавя на капки 0.70 mL, 9.67 mmol разтвор на диметил сулфоксид в 2 mL метилен хлорид. Разтворът се разбърква за 10 min и после се прикапват 0.415 g, 2.25 mmol разтвор на 3-тиометил-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен, разтворен в 3 mL смес 1:1 метилен хлорид/ диметил сулфоксид. Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 2h. После се прикапват

5.5 mL, 17.4 mmol триетиламин и след това сместа се оставя постепенно да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 20 h. Сместа се излива върху ледена вода и слоевете се разделят. Екстрактът се промива с разсол и се суши над натриев сулфат, концентрира се и се получава суров 3-тиометилфталов дикарбоксалдехид, който повече не се пречиства.

Стадий Д: (8)-3-циклохексил-2-(4-метилтио-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина

Смес от 0.125 g, 0.70 mmol хидрат на (8)-(+)-а-аминоциклохептанпропионова киселина 0.250 g, 1.4 mmol суров 3- тиометилфталов дикарбоксалдехид (получен в стадий Г) в 5 mL ацетонитрил се загрява при кипене на обратен хладник под аргон в продължение на 18h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: 5%-ов метанол/ метилен хлорид) и се получават 260 mg (S)-3циклохексил-2-(4-метилтио-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина заедно с региоизомерната (8)-3-циклохексил-2-(7-метилтио-1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина в съотношение около 1:1.

Стадий Е: (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионова киселина

Към разтвор на 0.790 g, 2.37 mmol смес приблизително 1:1 от (8)-3-циклохексил-2(4-метилтио-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина и региоизомерната (8)-3-циклохексил-2-(7-метилтио-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)w пропионова киселина в 4 mL мравчена киселина при 0°С се прибавят на капки 1.3 mL, 12.7 mmol 30%-ов разтвор на хидроген пероксид.Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 19 h. После сместа се концентрира при пропускане на азот до отделянето на мравчената киселина и се получават 0.901 g сурова (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина и региоизомерна (8)-3-циклохексил2-(7-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина. Стадий Ж: (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)А-тиазол-2-ил-пропионамид

Чрез BOP купелуване на 112 mg, 0.31 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина и региоизомерна (S)-3циклохексил-2-(7-метил сулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-пропионова киселина и 54 mg, 0.52 mmol 2-аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40М; елуент: етил ацетат/ метиленхлорид: градиент 15%-50% етил ацетат) се получават 51 mg (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-!Ч-тиазол-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e, изчислено за C21H25N3O4S2 (М+²) 445.1130, намерено 445.1125 и 39 mg (8)-3-циклохексил-2-(7метил сулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e, изчислено за C21H25N3O4S2 (М+) 447.1286, намерено 447.1280. ПРИМЕР 29

29.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nпиразин-2-ил-пропионамид и 29.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-пиразин-2-ил-пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 200 mg, 0.55 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил-пропионова киселина и региоизомерна (S)-3циклохексил-2-(7-метил сулфонил-1 -оксо-1,3 -дихидро-изоинд ол-2-ил-пропионова киселина и 88 mg, 0.91 mmol 2-аминопиразин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: етил ацетат/ метилен хлорид: градиент 20% до 60% етил ацетат) се получава сурова смес, която после се пречиства чрез реверсивно фазова

HPLC (Ramin Dynamax SD-1 уред), като се използва градиент 10% ацетонитрил /вода/0.1% трифлуоро оцетна киселина до 90% ацетонитрил върху Cis колона. Получават се 21 mg (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-М-пиразин-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e, изчислено за C₂₂H₂₄N4O4SNa (M +Na ) 465.1567, намерено 465.1570 и 13 mg (8)-3-циклохексил-2(7-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№пиразин-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e, изчислено за C22H₂4N4O4SNa (M +Na ) 465.1567, намерено 465.1568.

ПРИМЕР 30

30.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)кпиримидин-4-ил-пропионамид и 30.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Ь1-пиримидин-4-ил-пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 200 mg, 0.55 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил-пропионова киселина и региоизомерна (S)-3циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил-пропионова киселина и 89 mg, 0.91 mmol 4-аминопиримидин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)к-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: етил ацетат/ метилен хлорид: градиент 25% до 70% етил ацетат) се получава 83 mg (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)к-пиримидин-4-ил-пропионамид като пяна: EI-HRMS m/e, изчислено за C^H^^C^SNa (М⁺ +Na⁺) 465.1567, намерено 465.1568 и (S)-3циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-1Чпиримидин-4-ил-пропионамид като пяна: EI-HRMS m/e, изчислено за

C2₂H₂₄N₄O4SNa (M⁺ +Na⁺) 465.1567, намерено 465.1572.

ПРИМЕР 31 (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-5-метил-пиридин-2-илпропионамид

4^ Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 143 mg, 1.32 mmol 2-амино-5-метил-пиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ηπ)-Νтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: 30% етил ацетат/ хексан) се получават 352 mg (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-5-метил-пиридин-2-ил-пропионамид като бяла пяна: EI-HRMS m/e, изчислено за C23H27N3O2 (М⁺) 377.2103, намерено 377.2107.

ПРИМЕР 32 (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-4-метил-пиридин-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 143 mg, 1.32 mmol 2-амино-4-метил-пиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,З-дихидро-изоиндол-2ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) след флаш хроматография (Biotage 40S; елуент: 30% етил ацетат/ хексан) се получават 344 mg (S)-3- циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-4-метил-пиридин-2-илпропионамид като бяла пяна: EI-HRMS m/e, изчислено за C23H27N3O2 (М⁺) 377.2103, намерено 377.2106.

ПРИМЕР 33 (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-5-хлоро-пиридин-2-илпропионамид

Чрез ВОР купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 129 mg, 1.00 mmol 2-амино-5-хлоро-пиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-]Мтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 1, стадий Б) след флаш хроматография (елуент: 25% етил ацетат/ хексан) се получават 160 mg (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-5-хлоро-пиридин-2-ил-пропионамид като бяла пяна: EI-HRMS m/e, изчислено за C₂₂H24N3O₂ClNa (M⁺+Na+) 420.1449, намерено 420.1451.

ПРИМЕР 34 (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-( 1 -окси-пиридин-2-ил)пропионамид

Чрез BOP купелуване на 287 mg, 1.00 mmol (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (получена в пример 1, стадий А) и 110 mg, 1.00 mmol 2-аминопиридин-М-оксид по подобен начин на този, използван за получаването на (Я)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Мтиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след флаш хроматография (Merck Silica gel 60,230-400 меша, елуент: 2% метанол/ етил ацетат) се получават 340 mg (55%) (8)-К-(пиридин-№-оксид-2-ил)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид като мръсно бяло вещество. Продуктът не показва да е чист при анализ за NMR и затова се пречиства чрез реверсивно фазова HPLC (Ramin Dynamax SD-1 уред), като се използва градиент 10% ацетонитрил/ вода/ 0.1% трифлуоро оцетна киселина до 100% ацетонитрил на С18 колона. Получават се 188 mg чист (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-(1-оксипиридин-2-ил)-пропионамид:EI-HRMS m/e, изчислено за C22H25N3O3 (М+Н⁺) 380, намерено 380.

ПРИМЕР 35

35.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ипиридин-2-ил-пропионамид и 35.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-пиридин-2-ил-пропионамид

о

Чрез купелуване на 501 mg, 1.64 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (приблизително 1:1 смес от региоизомери, получена в пример 13, стадий В) и 643 mg, 3.64 mmol 2-амино-пиридин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид (описан в пример 9, стадий Б) след реверсивно фазова HPLC (Ramin Dynamax SD-1 уред), като се използва градиент 40% ацетонитрил/ вода/ 0.1% трифлуоро оцетна киселина до 70% ацетонитрил върху Ci₈ колона се получават 157 mg (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-1\-пиридин-2-ил-пропионамид Е1-НКМ8 т/е, изчислено за C22H24FN₃O₂Na (M⁺+Na⁺) 404.1745, намерено 404.1748, и 99 mg региоизомерен (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)М-пиридин-2-ил-пропионамид: EI-HRMS т/е, изчислено за C22H₂4FN3O2Na (M⁺+Na+) 404.1745, намерено 404.1749.

ПРИМЕР 36

36.1. (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-тиазол-2ил-пропионамид и 36.2. (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-1Ч-тиазол-2-ил-пропионамид

Стадий А: 3-хлоро-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен

3-Хлоро-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен се получава с 97% добив чрез редукция с бор на 3-хлорофталова киселина по подобен начин на този, използван за получаването на 3-флуоро-1,2-ди-(хидроксиметил) бензен, описано в пример 13, стадий А. З-Хлорофталова киселина се получава съгласно метода, описан в литературата от Fertel, L.B. et al. J.Org.Chem. 1993, 58(1(, 261-263

Стадий Б: 3-хлорофталов дикарбоксалдехид

З-Хлорофталов дикарбоксалдехид се получава чрез окисляване на 3-хлоро- 1,2-ди(хидроксиметил)бензен, (получен в стадий А) по подобен начин на този, използван за получаването на 3-флуорофталов дикарбоксиалдехид, както е описано в пример 13, стадий Б, и суровият продукт се използва по-нататък без следващо пречистване. Стадий В: (S)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина и (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина (8)-3-Циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина и (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионова киселина (приблизително смес 1:1) се получава чрез кондензация на хидрат на (8)-(+)-а-аминоциклохексанпропионова киселина с 3-хлорофталов дикарбоксиалдехид, (получен в стадий Б), по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионова киселина и (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионова киселина, както е описано в пример 13, стадий В. Стадий Г: (8)-3-Циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Nтиазол-2-ил-пропионамид и (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-1Ч-тиазол-2-ил-пропионамид

Чрез купелуване на 326 mg, 1.0 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (приблизително смес 1:1 от W региоизомерите, получени в стадий В) и 231 mg, 2.23 mmol 2-аминотиазол по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид, както е описано в пример 9, стадий Б) след хроматография (Biotage 40М, елуент :5% до 30% градиент етил ацетат/ хексан) се получават 132 mg (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/е, изчислено за C20H22CIN3O2S (М⁺ +Na ) 426.1013, намерено 426.1016; и 91 mg региоизомерен (S)-

3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3- дихидро-изоиндол-2-ил)-И-тиазол-2-илпропионамид: EI-HRMS m/е, изчислено за C2oH₂2ClN302SNa (М⁺ +Na ) 426.1013, намерено 426.1017.

ПРИМЕР 37

37.1. (8)-Х-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид и 37.2. 8)-1Ч-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2(7-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид

W Чрез ВОР купелуване на 151 mg, 0.47 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (смес приблизително 1 : 1 от региоизомери, получени в пример 36, стадий В) и 186 mg, 1.05 mmol 2-амино-5хлоротиазол хидрохлорид по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихисдро-изоиндол-2-ил)-К[-тиазол-2-ил-пропионамид, както е описано в пример 9, стадий Б) след хроматография (Biotage 40М, елуент :5% до 20% градиент етил ацетат/ хексан) се получават 67 mg (S)-N-(5хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )пропионамид; EI-HRMS m/e, изчислено за C20H21CI2N3O2S (М+) 437.0731, намерено 437.0727; и 46 mg региоизомерен (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(7хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионамид; EI-HRMS m/e, изчислено за C₂oH₂₁C1₂N₃0₂S (M⁺+Na⁺) 437.0731, намерено 437.0726.

ПРИМЕР 38

38.1 (S)-3 -Циклохексил -2 -(4- хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )-1Ч-пиридин2-ил-пропионамид и 38.2. (8)-3-циклохексил-2-(7- хлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-Т<-пиридин-2-ил-пропионамид

Чрез BOP купелуване на 201 mg, 0.62 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (смес от региоизомери приблизително 1:1 (получена в пример 36, стадий В) и 132 mg, 1.39 mmol 2-аминопиридин по подобен намин на този, използван за получаването на (8)-3-циклохексил-2-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-1Ч-тиазол-2-ил-пропионамид, (както е описано в пример 9, стадий Б) след хроматография (Biotage 40S колона, елуент: 30%-ов етил ацетат/ хексан) се получават 107 mg ,(8)-3-циклохексил-2-(4- хлоро-1 оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-К-пиридин-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e изчислено за C22H24CIN3O2 (М+) 397.1557, намерено 397.1563; и 46 mg региоизомерен (8)-3-циклохексил-2-(7- хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)ТЧ-пиридин-2-ил-пропионамид: EI-HRMS m/e изчислено за C22H24CIN3O2 (М+) 397.1557, намерено 397.1551.

ПРИМЕР 39

39.1 (S)-3 -Циклохексил-2-(4- хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Н-пиразин-

2-ил-пропионамид и 39.2. (8)-3-циклохексил-2-(7- хлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-М-пиразин-2-ил-пропионамид

Чрез ВОР купелуване на 243 mg, 0.76 mmol (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1-оксо-

1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-пропионова киселина (смес приблизително 1:1 от региоизомери, получена в пример 36, стадий В) и 170 mg, 1.77 mmol 2-аминопиразин по подобен начин на този, използван за получаването на (8)-3-цикло хексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-идоиндор-2-ил)4\1-тиазол-2-ил-припионамид, както е описано в пример 9, стадий Б) след хроматография (Biotage 4М колона, елуент: 20% етил ацетат/ хексан) се получават 53 mg (8)-3-циклохексил-2-(4- хлоро-1-оксо-1,3дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-пиразин-2-ил-пропионамид:Е1-НКМ8 m/e , изчислено за C21H23CIN4O2 (М+) 398.1510, намерено 398.1520; и 41 mg региоизомера (S)-3циклохексил-2-(7- хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Ь1-пиразин-2-илпропионамид:Е1-НКМ8 m/e, изчислено за C21H23CIN4O2 (М+) 398.1510, намерено 398.1520.

ПРИМЕРИ за биологичната активност

Всички съединения от изобретението, които включват съединенията, представени в примерите, показват, че активират глюкокиназата in vitro чрез метода на биологична активност от примерА.

ПРИМЕР А : биологична активност: Глюкокиназна активност in vitro

Изследване на глюкокиназата: Глюкокиназата (GK) се изучава чрез свързване на продукцията от глюкоза-6-фосфат към размножаването на NADH с глюкоза-6 фосфат дехидрогеназа (G6PDH, 0.75-1 к-единици/ mg; Boeritiger Mannheim,

Indianapolis, IN) Leuconostoc mesenteroid.es като свързващ ензим (Схема 2)

D-глюкоза + ATP

Глюкоза-6-фосфат

G6PDH

NAD

- Фосфоглюконо лактон

NADH

Схема 2

Рекомбинант човешки черен дроб GK1 се експресира в E.coli като глутатион Sтрансферазен фузионен протеин (GST-GK) [Liang et al, 1995] и се пречиства чрез хроматография върху глутатион- Sepharose 4В афинитетна колона като се използва методът, предоставен от производителя (Amersham Phatmacia Biotech, Piscataway, NJ). Предварителни изследвания са показали, че ензимните свойства на природна GK и GST-GK по същество са идентични [Liang et al, 1995; Neet et al, 1990].

Изследването са провежда при 25°С в плоскодънна подложка с 96 ямки на тъканна култура от Costar (Cambridge, МА) с краен обем на инкубиране 120 μΐ.

Инкубационната смес съдържа: 25 mM Hepes буфер (pH 7.1), 25 тМ КС1, 5 тМ D глюкоза, 1 mM АТР, 1.8 тМ NAD, 2 тМ MgCl₂, 1 μΜ сорбитол-6-фосфат, 1 mM дитиотреитол, тествано съединение или 10% DMSO, 1.8 единици/ml G6PDH и GK (виж по-долу). Всички органични реагенти са с >98% чистота и са продукти на Boeringer Mannheim с изключение на D-глюкоза и Hepes, които са от Sigma Chemical Co, St Louis, МО. Тестваните съединения се разтварят в DMSO и се прибавят към инкубационната смес без GST-GK в обем от 12 μΐ до получаване на крайна концентрация на DMSO от 10%. Тази смес се преинкубира в температурно контролирана камера на SPECTRAmax 250 микроплаков спектрофотометър (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, СА) за 10 min, докато температурата се уравновеси и после реакцията започва чрез прибавянето на 20 μΐ GST-GK.

W>'

След прибавяне на ензима увеличаването на оптичната плътност (OD) при 340 nm се отчита в продължение на 10 min период на инкубиране като измерена GK активност. Активността на GK в контролните ямки се сравнява с активността в ямките, съдържащи тествани активатори на GK, и концентрацията на активатора, която продуцира 50% повишаване на активността на GK, например SCj.5 се измерва. Всиички съединения от изобретението, описани в примерите за синтез имат SC1.5 по-малко от 30 μΜ, с изключение на пример 9, който има SCi .5 от 36 μΜ. Тези резултати доказват активността на активаторите на GK.

Цитирана литература относно биологичната активност по пример А

Liang, Y, Kezavan, Р., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y, Permut, M.A., Magnuson, M., и Matschunsky, F. M. Изменчиви ефекти върху ювенилен диабет в началото на зрелостното развитие (MODY), свързани с изменения в глюкокиназата при взаимодействията на субстрата и на стабилността на ензима. Biochem. J. 309, 167-173, 1995.

Neet, К., Keenan, R.P, и Tippett, Р. S. Наблюдение на кинетичен бавен преход в мономерна глюкокиназа, Biochemistry, 29, 770-777, 1990.

ПРИМЕР Б: Биологична активност- активност in vivo

Скрининг протокол за глюкокиназния активатор in vivo. На мишки C57BL/6J е приложена орална дозировка чред хранене с тръбичка с глюкокиназен активатор (GK) в количество 50 mg/kg телесно тегло след период от гладуване два часа.

Определянията на кръвната захар се правят пет пъти по време на шест-часов постдозировачен период на изследване.

Мишките (п =6) се претеглят и се оставят на гладуване за период от два часа преди оралното третиране. Активаторите GK се формулират в количество 6.76 mg/ml в носител Gelucire ( етанол: Gelucire 44/ PEG400 q.s. 4:66:30 об/т/об. Мишките се третират чрез орално приложение на дозировка от 7.5 ml от формулираното за gram от телесното тегло, равно на 50 mg/kg. Непосредствено преди дозировката се взима в нулево време предварителна доза за отчитане на кръвната захар чрез отрязване на малка порция от опашката на животното (~ 1 mm) и се събират 15 μΐ кръв в хепаринова капилярна тръбичка за анализ. След прилагането на GK активатора се правят допълнителни отчитания на кръвната захар на 1, 2,4 и 6h пост-доза от същата рана на опашката. Резултатите се тълкуват чрез сравняване средните стойности на кръвната захар от шест мишки, третирани с мехикул с шест мишки, третирани с GK активатор за период от 6h по време на изследването. Съединенията се смятат за активни когато те проявяват статистически значимо понижение на кръвната захар, (р< 0.05) в сравнение с вехикула за две последователни точки на изследване във времето.

Съединенията от примери 1, 18, 22, 23.1,25.1,26, 14, 15, 31, 33 са изпитани и е установено, че имат отлична активност спрямо глюкокиназния активатор in vivo, когато се прилагат орално съгласно опита, описан в пример Б- биологична активност.

ПРИМЕР A

Таблетки, съдържащи следните инградиенти, могат да се получат по обичайни методи:

Съставки	mg/таблетка
Съединение с формула I Лактоза	10.0-100.0 125.0
Царевично нишесте	75.0
Талк	4.0
Магнезиев стеарат	1.0

ПРИМЕР Б

Капсули, съдържащи следните инградиенти, могат да се получат по обичайни методи:

Съставки	mg/капсула
Съединени с формула I Лактоза	25.0 150.0

Царевично нишесте 20.0

Claims

1. Съединение, което представлява амид с формула:

в която А е несубституиран фенил или фенил, който е моно- или ди-субституиран с хало или моно-субституиран с нисш алкил сулфонил, нисш алкил тио или нитро; R¹ е циклоалкил, който има от 3 до 9 въглеродни атоми, или нисш алкил с 2 до 4 въглеродни атоми;

R е несубституиран или моно-субституиран пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, свързан чрез въглероден пръстенен атом към означената амино група, който пет- или шест-членен хетероароматен пръстен съдържа 1 до 3 хетероатоми, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом, който пръстен е моноцикличен пръстен или кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди, като споменатият моносубституиран хетероароматен пръстен е моносубституиран в позицията на пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, нитро, циано, перфлуоро-нисш алкил, хидрокси, -(CH₂)n-OR³, -(CH2)n-C(O)- OR³, -(CH2)n-C(O)-NH-R³, -C(O)-OR³, или -(CH₂)n-NHR³,

R³ и водород или нисш алкил; и η е 0,1, 2, 3 или 4; или техните фармацевтично приемливи соли или N-оксиди.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че споменатото съединение е споменатият амид или негова фармацевтично приемлива сол.

3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че А е незаместен фенил или фенил, който може да бъде субституиран с флуоро, нисш алкил сулфонил или нисш алкил тио в позиция 4 или 7, или с хлоро в позиция 5 или 6, или 5 и 6, или с бромо или нитро в позиция 5 или 6.

4. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращо се с това, че амидът е S конфигурация при означения симетричен въглерод.

5. Съединение съгласно претенции 1,2 или 4, характеризиращо се с това че, А е несубституиран фенил или фенил, който може да бъде моно- или ди-субституиран с халоген или моно-субституиран с нисш алкил сулфонил или нитро.

6. Съединение съгласно претенции 1, 2 или 4, характеризиращо се с това че, А е несубституиран фенил или фенил, субституиран с халоген.

7. Съединение съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращо се с това че, R¹ е циклоалкил, който има от 3 до 9 въглеродни атоми.

8. Съединение съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращо се с това че, R¹ е циклопентил или циклохексил.

9. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 8, характеризиращо се с това, че R е несубституиран или моносубституиран пет- или шест-членен хетероароматен пръстен, свързан чрез въглеродния атом към означената амино група, който петили шест-членен хетероароматен пръстен съдържа 1 или 2 хетероатоми, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстенен въглероден атом, който пръстен е моноцикличен пръстен или кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди, и споменатият моносубституиран хетероароматен пръстен е моносубституиран в позиция при пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом със заместител, избран от групата, съдържаща халоген или нисш алкил.

10. Съединение съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че R² е хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, хинолинил, пиридил, пиримидил, пиразинил, имидазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил или бензооксазолил, като споменатият хетероароматен пръстен може евентуално да бъде моносубституиран с халоген или нисш алкил.

11. Съединение съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че R² е хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, пиримидил, пиразинил или пиридил, като споменатият хетероароматен пръстен може евентуално да бъде моносубституиран с халоген или нисш алкил.

12. Съединение съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че R е несубституиран хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, пиримидинил, пиразинил или пиридил, или моносубституиран хетероароматен пръстен, избран от тиазолил, субституиран с хлоро, или пиридил, субституиран с хлоро, бромо или нисш алкил.

13 .Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А е незаместен фенил или фенил, който може да бъДе моно- или дисубституиран с халоген или моносубституиран с нисш алкил сулфонил или нитро; R¹ е циклоалкил, който има 5 2 до 8 въглеродни атоми; R е несубституиран или моно-субституиран пет- или шестчленен хетероароматен пръстен, свързан чрез пръстенен въглероден атом към означената амино групата, който пет- или шест-членен хетероароматен пръстен съдържа от 1 до 2 хетероатома, избрани от сяра, кислород или азот, като единият хетероатом е азот, който е съседен на свързващия пръстененвъглероден атом, който пръстен може да бъде моноцикличен пръстен, или може да бъде кондензиран с фенил при два от неговите пръстенни въглероди, и споменатият моносубституиран хетероароматен пръстен да е моносубституиран в позиция при пръстенен въглероден атом, различен от съседния на споменатия свързващ въглероден атом, със заместител, избран от групата, съдържаща халоген или нисш Чиг алкил.

14. Съединение съгласно претенции от 1 до 13, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:

(8/3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил/М-пиридин-2-ил/ пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-диоксо-изоинд ол-2-ил/М-пир идин-2ил/пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил)-П[-пиридин-2-ил)пропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-М-пиридин-2-ил )пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-№-пиридин-2-ил)пропионамид (К)-Н-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2ил)-пропионамид (S)-3-циклохексил-2-( 1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-5-хлоро-пиридин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-4-метил-пиридин-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Н-5-метил-пиридин-2-илпропионамид

3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-пиримидин-4-ил- пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Nпиримидин-4-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-метилсулфонил-1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Nпиримидин-4-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1-оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Nпиримидин-4-ил)-пропионамид w (8)-Е1-3-циклохексил-14-(2-метил-пиримидин-4-ил )-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид (К)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-И-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-метил сулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоинд ол-2-ил )-Nтиазолил-2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-метилсулфонил-1 -оксо-1,3-диоксо-изоиндол-2-ил )-Nтиазолил-2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид ** (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид (S)-N-(5-6poMO-Tna3on-2-wT )-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)пропионамид (8)-Т4-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-Т4-(5-бромо-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дихлоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-Щ5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид w (8)-Т4-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-М-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(5-нитро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-№-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(6-нитро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-Т4-(5-хлоро-тиазол-2-ил )-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамйд (8)-ЬГ-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидроизоиндол-2-ил)-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-из оиндол-2-ил )А-пиразин-2ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-№-пиразин-2ил-пропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-метансулфонил-1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)-Мпиразин-2-ил-пропионамид (S)-3-циклохексил-2-(7-метансулфонил-1-оксо-1,3-дихидро-изоинд on-2-wi)-Nпиразин-2-ил-пропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)-№-пиразин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(4-хлоро-1 -оксо-1,3 -дихидро-изоинд ол-2-ил )А-пиразин-2-илпропионамид (S)-3-циклохексил-И-( 1 Н-имидазол-2-ил )-2-( 1 -оксо-1,3 - дихидро-изоинд ол-2-ил)пропионамид

3-циклопентил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)А-тиазол-2-ил-пропионамид

Ь1-(5-хл оро-тиазол-2-ил )-3-циклопе нтил-2-( 1 -оксо-1,3 - дихидро-изоинд ол-2-ил)пропионамид

3-циклохептил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)А-тиазол-2 -ил-пропионамид М-(5-хлоро-тиазол-2-ил)-3-циклохептил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид

3-циклооктил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)-1М-тиазол-2 -ил-пропионамид (8)-М-бензотиазол-2-ил-3-циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)пропионамид (S)-N-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-3 -циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихидро-изоинд ол-2ил)-пропионамид (8)-М-бензооксазол-2-ил-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил)А-хинолин-2-илпропионамид (S)-3 -циклохексил-2-(7 -хлоро-1 -оксо-1,3 -д их идро-изоинд ол-2-ил )-N-пиразин-2-илпропионамид (8)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-!Ч-( 1 -окси-пиридин-2-ил)пропионамид (8)-3-циклохексил-2-(7-хлоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-ти азол-2-ил)пропионамид.

15. Съединение съгласно претенции от 1 до 15, характеризиращо се с това, че може да бъде:

3 -Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3 -дихи дро-изоин дол-2-ил )-Н-пиримиди н-4-ил пропионамид

1Ч-(5-Хлоро-тиазол-2 -ил )-3-циклопентил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2 -ил )пропионамид

3-Циклохексил-2-(1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Т4-5-хлоро-пиридин-2-илпропионамид (8)-3-Циклохексил-2-(4-флуоро-1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-пиразин-2ил-пропионамид (8)-3-Циклохексил-2-(4-флуоро-1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид (8)-3-Циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоинд ол-2-ил )-М-пиразин-2-илпропионамид (S)-3-Циклохексил-2-( 1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил)-Т4-пиридин-2-илпропионамид (8)-3-Циклохексил-2-(1-оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2-ил )-Т4-тиазол-2-илпропионамид (И)-Х-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-циклохексил-2-( 1 -оксо-1,3-дихидро-изоиндол-2ил)-пропионамид.

16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция от 1 до 15 и фармацевтично приемлив носител и/или адювант.

17. Метод за получаване на фармацевтични състави съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се комбинира съединение с формула I, съгласно коя да е претенция от 1 до 15 с фармацевтично приемлив носител и/или адювант.

18. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за използване като терапевтично активно вещество.

19. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за лечение или профилактика на диабет тип II.

20. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15 за приготвяне на лекарствено средство за лечение или профилактика на диабет тип II.

21. Метод за профилактика или лечение на диабет тип II, който се характеризира с това, че се прилага съединение от коя да е претенция от 1 до 15 при хора или животни.

22. Метод за получаване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че се свързва съединение с формула 3 он където А и R¹ имат значенията, дефинирани в претенция 1;

<·) с подходящ хетероароматен амин с формула H₂N-R където R има значенията, дефинирани в претенция 1;

при подходящи реакционни условия за образуване на амидна връзка, до получаване на съединение с формула I

1 2 където ♦, A, R и R са както са дефинирани в претенция 1.

23. Съединение, получено чрез метода съгласно претенция 22.