EA017775B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ β-АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ β-АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА Download PDF

Info

Publication number
EA017775B1
EA017775B1 EA201001174A EA201001174A EA017775B1 EA 017775 B1 EA017775 B1 EA 017775B1 EA 201001174 A EA201001174 A EA 201001174A EA 201001174 A EA201001174 A EA 201001174A EA 017775 B1 EA017775 B1 EA 017775B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
dihydroisoindol
propionamide
methoxyphenyl
methylpyridin
Prior art date
Application number
EA201001174A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001174A1 (ru
Inventor
Штефан Бендер
Ларс Торе Бургдорф
Ульрих Эмде
Норберт Байер
Йоганнес Глайтц
Кристин Шарон
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001174A1 publication Critical patent/EA201001174A1/ru
Publication of EA017775B1 publication Critical patent/EA017775B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Новые гетероциклические соединения формулы Iв которой R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1, являются активаторами глюкокиназы и могут использоваться для предотвращения и/или лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии.

Description

Предпосылки создания изобретения
Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут использоваться для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, опосредованных недостаточными уровнями активности глюкокиназы, таких как сахарный диабет, и способам приготовления таких соединений. Также обеспечиваются способы лечения заболеваний и нарушений, которые характеризуются недостаточной активностью глюкокиназы или которые можно лечить путем активации глюкокиназы, которые включают введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Таким образом, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически активируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов глюкокиназой и это является целью настоящего изобретения. Кроме того, целью настоящего изобретения является приготовление новых соединений для предотвращения и/или лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии.
Неожиданно нами было обнаружено, что производные β-аминокислот активируют глюкокиназу; следовательно, эти соединения чрезвычайно пригодны для предотвращения и лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В особенности, они проявляют активирующие влияния на глюкокиназу.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например виды примат, в частности люди; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, крупный рогатый скот, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, где они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Сахарный диабет (ΌΜ) является прогрессирующим заболеванием, часто связанным с ожирением, которое характеризуется недостаточностью инсулина и резистентностью к инсулину или обоими явлениями. Уровень глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи повышен, что вызывает у пациента острые и хронические осложнения (микро- и макрососудистые), приводящие к слепоте, почечной недостаточности, сердечной недостаточности, удару и ампутациям. Показано, что улучшение гликемического контроля снижает риск этих осложнений. Вследствие прогрессирующей природы заболевания, для поддержания гликемического контроля необходима эволюционирующая стратегия лечения. Существует две формы сахарного диабета: 1 тип, или ювенильный диабет или инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ), и 2 тип, или приобретенный диабет или инсулинонезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ). Пациенты с диабетом 1 типа обладают абсолютной недостаточностью инсулина вследствие иммунологического разрушения β-клеток поджелудочной железы, которые синтезируют и секретируют инсулин. Диабет 2 типа является более комплексным по этиологии и характеризуется относительной недостаточностью инсулина, уменьшенным действием инсулина и резистентностью к инсулину. Начинающийся рано ΝΙΌΌΜ или диабет зрелого возраста у молодых (ΜΟΌΥ) имеет много общих характеристик с наиболее распространенной формой ΝΙΌΌΜ, которая начинает проявляться в среднем возрасте (Койет и др. 1990). Для ΜΟΌΥ установлена очевидная схема наследования (аутосомная доминантная). В семействах ΜΟΌΥ было идентифицировано по меньшей мере 3 различные мутации (Ве11 и др. 1996).
Важность глюкокиназы (СК) в гомеостазе глюкозы была показана с помощью ОК мутантов с сахарным диабетом у людей (ΜΟΌΥ-2) и путем изменения метаболизма глюкозы у трансгенных мышей и мышей с выключенным геном (Ртодие1 и др., 2003; Ва11 и др., 1995, Рокйс и др., 1999).
СК также известна как гексокиназа IV или Ό, является одной из четырех изоферментов гексокиназ, которые метаболизируют глюкозу до глюкозо-6-фосфата |Υί1δοη. 2004]. Известно, что СК экспрессируется в нейронных/нейроэндокринных клетках, гепатоцитах и клетках поджелудочной железы и выполняет центральную роль в гомеостазе всего организма |Μαΐ5Πιίη51<ν и др. 1996; 2004]. СК выполняет важную роль в качестве сенсора глюкозы для контролирования гомеостаза глюкозы в плазме крове путем усиления секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и метаболизма глюкозы в печени, но также и путем повышения секреции СЬР1 Ь-клетками. β-клетки, чувствительные к глюкозе в дугообразном (АКС) ядре гипоталамуса, могут зависеть от СК для определения повышения глюкозы и облегчения индуцированной глюкозой секреции инсулина.
Многофакторный механизм действия позволяет предположить, что активаторы СК будут проявлять их биологические действия у пациентов с диабетом и ожирением путем улучшения осведомленности об общем уровне глюкозы в организме, что обеспечивает обоснованные ожидания того, что оптимизиро
- 1 017775 ванная активность СК будет являться новой терапевтической стратегией для метаболических нарушений. Полагают, что активаторы СК будут восстанавливать целевые гормоны поджелудочной железы и секрецию инсулина, в сочетании с подавлением образования глюкозы в печени без индуцирования тяжелой гипогликемии.
Уровень техники
Другие активаторы глюкокиназы описаны в АО 02/48106, АО 2003/055482, АО 2004/034962, а также в АО 03/015774 А1, ЕР 1420784 В1, АО 2005/080359 А1, АО 2005/080360 А1, АО 2005/121110, νϋ 2006/040527, АО 2006/040528, АО 2006/040529, АО 2006/125972, АО 2007/007040, АО 2007/007041, АО 2007/007042, АО 2007/017649.
Библиография
Айзой ΙΕ: Тйе йехокшаке деие Гашйу. Ιη С1исокша5с аид С1усет1с Э|8еа8е: Егош ВаЧск Ιο Νονοί Тйетареийск. ΡτοηΙ 0|аЬе1е5. том 16. Майсйиъку ЕМ, Мадиизои МА, ред. Вазе1, Кагдег, 200.
Майсйшкку, Е. М. Э|аЬе1е8 1996, 45, 223-41.
Майсйиъку Е.М.; Мадиизои М.А. ред. С1исокша8е аид С1усеш1с Эйеаке: Егош Ваысз 1о №хе1 Тйегареийск. ВакекКагдет, 2004.
Койет и др. Э|аЬе1е8 ше11йи8 (1990): Тйеогу аид ртасйсе Кйкш аид Ройе (ред.) ΝΥ, 378-413 Ве11 и др. 1996.
Егодие1 и др. 2003.
Вай и др. 1995.
Рокйс и др. 1999.
Следующие производные β-аминокислот описаны со своими номерами СА8 в каталоге для химических вещества без какой-либо дополнительной информации:
№(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В1; СА8 894237-57-1), №(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В2; СА8 894231-45-9),
3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№пиридин-2-илпропионамид (В3; СА8 894226-60-9),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№пиридин-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В4; СА8 894231-94-8), №(5-бромпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В5; СА8 894230-41-2), №(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В6; СА8 894226-18-7), №(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В7; СА8 894231-80-2), №(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-фторфенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В8; СА8 894250-11-4),
-(3,4-диметоксифенил)-№(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В9; СА8 894226-48-3), №(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (В10; СА8 894240-23-4),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№пиридин-2-ил-3-тиофен-2-ил-пропионамид (В11; СА8 894252-13-2),
-(4-метоксифенил)-№(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В12; СА8 894246-50-5), №(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В 13; СА8 894231-87-9),
-(4-метоксифенил)-№(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В14; СА8 894248-37-4),
3-(3,4-диметоксифенил)-№(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В15; СА8 894226-54-1),
-(4-метоксифенил)-№(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В16; СА8 894246-43-6),
-(4-метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№пиридин-2-ил-пропионамид (В17;
СА8 894246-57-2), №(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В18; СА8 894231-66-4),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№тиазол-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В19; СА8 894235-27-9).
Эти соединения исключены из заявляемых соединений.
- 2 017775
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
В1 представляет собой А, Аг или Не!,
В2, В2 ,В2, каждый независимо друг от друга, представляет собой Н, А, ОА или На1,
В3 представляет собой Не!,
В4, В5 представляют собой Н,
В6 представляет собой Н, А, Аг или Не!,
В7, В8 представляют собой Н или
В7 и В8 вместе представляют собой =0,
В9, В10, В11, каждый независимо друг от друга, представляет собой Н, А, Аг или Не!,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна или две несмежные СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 802, ИН, ИА', ИЛг, ИНе! и/или -СН=СН- группами и/или дополнительно 1-7 атомов водорода могут быть заменены ОН, Р, С1, Вг, =8, =ИВ9 и/или =0 или представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который незамещен или одно-, двух- или трехзамещен =0, Р, С1, ОН, ОА', 0Аг', 0Не!', 80ПА', 80пАг', 80пНе!', ИН2, ИНА', ИА'2, ИНАг' и/или ИННе!',
А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1,
А1к представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атомов углерода,
Аг представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1, (СВ9В10)тАг', (СВ9В10)тНе!', 0(СВ9В1О)тВ11, 8(0)пВ9, ИН2, ИНА', ИА'2, ИНАг', ИННе!', И02, СИ, С00В9, С0И(В9В10)2, ИВ9С0В10, ИВ9С0И(В10В11)2, ИВ980пВ10, С0В9, 803Н, 80пИ(В9В10)2, 0-А1к-И(В9В10)2, 0(СВ9В10)тС0И(В9В10)2, 0-А1к-ИВ9С0В10, 0(СВ9В10)тНе!', 0(СВ9В10)тАг', 8(0)п(СВ9В10)тНе!' и/или 8(0)п(СВ9В10)тАг',
Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов И, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А, (СВ9В10)тАг', (СВ9В10)тНе!', 0(СВ9В10)тАг', 0(СВ9В10)тНе!', (СВ9В10)т циклоалкилом, (СВ9В10)т0В12, (СВ9В10)тИ(В11)2, И02, СИ, (СВ9В10)тС00В11, 0(СВ9В10)тС00В11, (СВ9В10)тС0И(В11)2, (СВ9В10)тС0ИВ11И(В9В10)2, 0(СВ9В10)тС0И(В11)2, 0(СВ9В10)тС0ИВ11И(В9В10)2, (СВ9В10)тИВ11С0А, ИВ9С0И(В10В11)2, (СВ9В10)тИВ11802А, С0В9, 802И(В9В10)2, 8(0)пА, =8, =ИВ2 и/или =0 (карбонильным кислородом),
Аг' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или одно-, двух- или трехзамещен На1, А, 0В9, И(В9В10)2, И02, СИ, С00В9, С0И(В9В10)2, ИВ9С0А, ИВ9С0И(В10В11)2, ИВ9802А, С0В9, 802И(В9В10)2, 8(0)пА, (СВ9В10)тС00В11 и/или 0(СВ9В10)тС00В11, Не!' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов И, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А, 0В9, И(В9В10)2, И02, СИ, С00В9, С0И(В9В10)2, ИВ9С0А, ИВ9802А, С0В9, 802И(В9В10)2, 8(0)пА, =8, =ИВ9 и/или =0 (карбонильным кислородом),
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, п представляет собой 0, 1 или 2, и их фармацевтически пригодным солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, исключая соединения, выбранные из группы:
И-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид,
И-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропио намид,
-(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-пиридин-2-ил-пропионамид, 3-(1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 -ил) -И-пиридин-2 -ил-3 -(3,4,5 -триметоксифенил)пропионамид, И-(5-бромпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)- 3 017775 пропионамид,
И-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметокси-фенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
И-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид,
И-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-фторфенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
-(3,4-диметоксифенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
И-(5-бромпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -п-толил-пропионамид,
3-(1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 -ил) -Ы-пиридин-2 -ил-3 -тиофен-2-ил-пропионамид,
-(4-метоксифенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
И-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид,
-(4-метоксифенил)-Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
-(3,4-диметоксифенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
-(4-метоксифенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
-(4-метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид,
И-(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5триметоксифенил)пропионамид,
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-тиазол-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пп.1-21 и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы II
в которой Ь представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально ι э Ί /1 с < -7 о модифицированную ОН группу и Я, Я, Я, Я , Я, Я, Я, Я и Я имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III
Η2Ν-Κ3
III в которой Я3 имеет значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
Изобретение также относится к стереоизомерам (включая Е, Ζ изомеры) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Соединения формулы I также охватывают их таутомеры, сольваты и их фармацевтически приемле мые производные.
Под фармацевтически пригодными производными понимают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.
Под производными пролекарств понимают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ση! Σ. РЬагт. 115, 61-67 (1995).
Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биоло гическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не полу чал этого количества:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или предотвращения побочных действий или также уменьшения прогрессирования заболевания, состояния, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.
- 4 017775
Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга.
Выше и ниже, радикалы и параметры К1, В2, В3, В4 и Ό имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.
А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил,
1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3- , 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил,
1- этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил. А наиболее предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. Кроме того, А предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены ОН, Р и/или С1.
Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. А1к предпочтительно представляет собой СН2 или СН2СН2.
В1 предпочтительно представляет собой Аг или Не!. В1 представляет собой особенно предпочтительно фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или ОА; В1 дополнительно представляет собой особенно предпочтительно пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, индолил или индазолил.
В2, В2, В2 предпочтительно представляют собой Н.
В6, В7, В8, В9, В10 предпочтительно представляют собой Н. В11 предпочтительно представляет собой Н или А, особенно предпочтительно Н, метил, этил, пропил, изопропил или бутил, т предпочтительно представляет собой 0 или 1.
Аг представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, до- или п-этилфенил, о-, м- или ппропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, до- или п-аминофенил, о-, м- или п-(Ы-метиламино)фенил, о-, до- или п-(Ыметиламинокарбонил)фенил, о, м-или п-ацетамидофенил, о-, до- или п-метоксифенил, о-, м- или пэтоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(М,Ы-диметиламино)фенил, о-, м- или п(М,Ы-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(Т-этиламино)фенил, о-, м- или υ-(Ν,Νдиэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или л-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-уреидофенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или паминосульфонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, доили п-карбоксиметилфенил, о-, м- или пкарбоксиметоксифенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-Ы,№диметиламино- или 3-нитро-4Ν,Ν-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг предпочтительно представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или О(СВ9В10)тВ11.
Независимо от дальнейших замещений, Не! представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,
2- , 4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,
4- , 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6-или 7-бензизотиазолил, 4-,
5- , 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8
- 5 017775 изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8--иннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.
Таким образом, Не! также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2-или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3-или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3-или -4пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2-или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3дигидро-2-оксофуранил.
Не! предпочтительно представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК.9К10).
Не! особенно предпочтительно представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, индолил, индазолил, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООК1!.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами 1а - 1к, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в к К1 представляет собой Аг или Не!;
в Ф К2, К2', К2'' представляют собой Н;
в к К6 представляет собой Н;
в И К7, К8 представляют собой Н;
в к К9, К10 представляют собой Н;
в I! К11 представляет собой Н или А;
в А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов I углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1;
в Ш Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или О(СК9К10)тКп;
в И Не! представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООКп;
в I) Не! представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, индолил, индазолил, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООКп;
в Ш К1 представляет собой Аг или Не!,
К2,К2',К2'' представляют собой Н,
К3 представляет собой Не!, К4, К5 представляют собой Н, К6 представляет собой Н, К7,К8 представляют собой Н, К9,К10 представляют собой Н, К11 представляет собой Н или А, А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1, Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или О(СК9К10)тК11,
Не! представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООК1!,
- 6 017775
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-\Уеу1. Мебюбеп бег огдашзсйеп СТеппе [Методы органической химии], Сеогд-ТЫете-Уег1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег зе, но о которых здесь подробно не упоминается.
Если это является желательным, исходные вещества также могут образовываться ίη δίΐιι путем не выделения их из реакционной смеси, но вместо этого они затем сразу превращаются в соединения в соответствии с изобретением.
Исходные соединения, как правило, известны. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены с помощью способов, известных рег зе.
Соединения формулы I, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакцию осуществляют с помощью методов, которые известны специалисту в данной области техники.
Обычно реакцию осуществляют в инертном растворителе в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин также может являться благоприятным.
Исходные вещества формул II и III в некоторых случаях известны. Если они не являются известными, то они могут быть получены с помощью способов, известных рег зе.
В соединениях формулы II, Ь предпочтительно представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).
Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях алкилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как НопЬеп-ХУеук Мебюбеп бег огдапбсНеп СНеиие [Методы органической химии], Сеогд-ТЫете-Уег1ад, 8(и(1даг(). Активированные сложные эфиры благоприятно образуются ίη зби, например, путем добавления НОВ! или Νгидроксисукцинимида.
Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
В зависимости от применяемых условий, продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°, обычно в интервале от -10 до 110°, более предпочтительно от приблизительно 20° до приблизительно 100°.
Другие радикалы могут быть превращены путем восстановления нитрогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Рб/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) до аминогрупп или гидролиза цианогрупп до СООН групп. Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы общепринятым способом, используя хлорангидрид кислоты или ангидрид или алкилированы, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах в интервале от -60 до +30°С.
Сложные эфиры могут быть омылены, например, используя ΝαΟΗ или КОН в воде, воде/ТГФ или воде/диоксане при температурах в интервале от 0 до 100°С. Карбоновые кислоты могут быть превращены, например, используя тионилхлорид, в соответствующие хлориды карбоновых кислот, и эти хлориды могут быть превращены в карбоксамиды. При удалении из них воды общеизвестным способом получают карбонитрилы.
- 7 017775
Фармацевтические формы и другие формы
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С-СДалкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди(С1 -С4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (С10-С18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил(С1-С4)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободных оснований в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем осталь- 8 017775 ном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободных кислот в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, которое включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Соединения формулы I в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как В и 8 формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих Ν-защищенных аминокислот (например, Ν-бензоилпролина или Ν-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле).
Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевти
- 9 017775 ческие композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы.
Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Лекарственные формы также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединений. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном
- 10 017775 растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в РНагтасеийса1 Кекеагсй, 3(6), 318(1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например,
- 11 017775 запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.
Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное болезненное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
В дополнение, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы:
Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В1''; СЛ8 894237-57-1),
Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В2; СЛ8 894231-45-9),
3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (В3; СЛ8 894226-60-9),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Н-пиридин-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В4; СЛ8 894231-94-8),
Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В5; СЛ8 894230-41-2),
Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В6; СЛ8 894226-18-7),
Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В7; СЛ8 894231-80-2),
Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-фторфенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В8; СЛ8 894250-11-4),
-(3,4-диметоксифенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пропионамид (В9; СЛ8 894226-48-3),
Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (В 10''; СЛ8 894240-23-4),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-3-тиофен-2-ил-пропионамид (В11; СЛ8 894252-13-2),
-(4-метоксифенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В12; СЛ8 894246-50-5),
Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В13; СЛ8 894231-87-9),
3-(4-метоксифенил)-Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В14; СЛ8 894248-37-4),
-(3,4-диметоксифенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В 15; СЛ8 894226-54-1),
-(4-метоксифенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В16; СЛ8 894246-43-6),
-(4-метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (В17;
- 12 017775
СА8 894246-57-2),
Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5триметоксифенил)пропионамид (В18; СА8 894231-66-4),
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-тиазол-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)проиионамид (В19; СА8 894235-27-9).
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:
(а) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтических активных компонентов для млекопитающих, в частности для людей, для лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии.
Таким образом, изобретение относится к применению соединений в соответствии с пунктом 1 и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения диабета 1 и 2 типа, ожирения, невропатии и/или нефропатии. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных недостаточными уровнями активности глюкокиназы или которые можно лечить путем активации глюкокиназы, включая, но не ограничиваясь только ими, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, 1РС (нарушение усваивания глюкозы натощак) и 1РС (нарушенная гликемия натощак), а также других заболеваний и нарушений, таких как обсуждаются ниже. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться для предотвращения прогрессирования пограничного типа, нарушения толерантности к глюкозе, 1РС (нарушения усваивания глюкозы натощак) или 1РС (нарушенной гликемии натощак) до сахарного диабета.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств осложнений диабета, таких как, но не ограничиваясь только ими, невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, диабетическая гиперосмолярная кома), инфекционные заболевания (например, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция дермальных мягких тканей, инфекция нижних конечностей и др.), диабетическая гангрена, сухость во рту, снижение слуха, нарушение мозгового кровообращения, нарушение периферического кровообращения и др. Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний и нарушений, таких как, но не ограничиваясь только ими, ожирение, метаболический синдром (синдром X), гиперинсулинемия, потеря чувствительности, индуцированная гиперинсулинемией, дислипопротеинемия (аномальное распространение липопротеинов в крови), включая диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию (избыток липопротеинов в крови), включая тип Ι,ΙΙ-а (гиперхолестеринемию), ΙΙ-Ь, III, IV (гипертриглицеридемию) и V (гипертриглицеридемию), низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, нейродегенеративное заболевание, депрессия, расстройства ЦНС, стеатоз печени, остеопороз, повышенное кровяное давление, заболевания почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, терминальное почечное расстройство и др.), инфаркт миокарда, стенокардия, и нарушение мозгового кровообращения (например, ишемический инсульт, апоплексия мозга). Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения заболеваний и нарушений, таких как, но не ограничиваясь только ими, остеопороз, жировая инфильтрация печени, повышенное кровяное давление, синдром резистентности к инсулину, воспалительные заболевания (например, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или травматическое воспаление, ремиссия отечности, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая неалкогольный стеатогепатит), воспаление легких, воспалительный колит, неспецифический язвенный колит), панкреатит, синдром висцерального ожирения, кахексия (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия при заболевании крови, эндокринопатическая кахексия, инфекционная кахексия, кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита), синдром поликистоза яичников, мышечная дистрофия, опухоль (например, лейкоз, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак кожи и др.), синдром раздраженной толстой кишки, острая или хроническая диарея, деформирующий спондилит, остеоартрит, ремиссия отечности, нев
- 13 017775 ралгия, фаринголарингит, цистит, синдром внезапной детской смерти и другие.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, как описано ниже. Доза второго лекарственного средства приблизительно может быть выбрана на основе клинически применяемой дозы. Соотношение соединения формулы I и второго лекарственного средства приблизительно может быть определено в соответствии с субъектом, которому вводят, способом введения, целевым заболеванием, клиническим состоянием, комбинацией и другими факторами. В тех случаях, когда субъектом, которому вводят, является человек, то, например, второе лекарственное средство можно использовать в количестве от 0,01 до 100 массовой доли относительно массовой доли соединения формулы I. Второе соединение состава фармацевтической комбинации или схемы лечения предпочтительно дополняет активности соединения формулы I, таким образом, они не обладают неблагоприятным влиянием друг на друга. Такие лекарственные средства подходяще находятся в комбинации в количествах, которые эффективны для данной цели. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается композиция, которая содержит соединение формулы I, или его сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в комбинации со вторым лекарственным средством, таких как описано в данной заявке.
Соединение формулы I и дополнительное(ые) фармацевтически активное(ые) средство(а) может (могут) вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или отдельно и, в случае раздельного введения оно может осуществляться одновременно или последовательно в любом порядке. Такое раздельное введение может быть близким во времени или удаленным во времени. Количества соединения формулы I и второго(ых) средства (средств) и временные промежутки введения выбирают для достижения желательного комбинированного терапевтического действия. Комбинированная терапия может обеспечивать синергизм и демонстрировать синергическое, то есть достигаемое действие, при совместном использовании активных компонентом превышает сумму действий, возникающих при раздельном использовании соединений. Синергическое действие достигается, если активные компоненты: (1) совместно приготовлены и вводятся или доставляются одновременно в комбинированном, единичном дозированном препарате; (2) доставляются путем чередования или параллельного введения в виде раздельных препаратов; или (3) путем некоторых других режимов. Если доставка осуществляется путем чередующейся терапии, то синергическое действие может быть достигнуто, когда соединения вводят или доставляются последовательно, например, путем различных инъекций в разных шприцах. В целом, при осуществлении чередующейся терапии, эффективную дозу каждого активного компонента вводят последовательно, то есть, серийно, тогда как при комбинированной терапии, эффективные дозы двух или более активных компонентов вводят совместно.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться, например, в комбинации с дополнительным(и) лекарственным(и) средством(ами), таким как лекарственное средство для лечения сахарного диабета, и/или лекарственное средство для лечения осложнений диабета, как определено выше.
Примеры известных лекарственных средств для лечения сахарного диабета, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы I, включают препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; препараты инсулина человека, синтезированные с помощью генно-инженерных методик, используя ЕхсйепсЫа сой или дрожжи), фрагмент или его производные (например, !И8-1), средства для улучшения резистентности к инсулину (например, пиоглитазон гидрохлорид, троглитазон, росиглитазон или его малеат, ΟΣ-262570, ПТ-50 1, МСС-555, ΥΜ-440, КВР-297, С8-011, РК-614), ингибиторы альфаглюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглимат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, бутформин), усилители секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли, СЕР-11, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, ИУР-ЭРР-278. РТ-100), агонисты бета-3 (например, СБ-3 16243, 8В-58611-А, ИЕ-ТС-307, 8В-226552, А1-9677, ВМ8496085, ΑΖ-40140, и др.), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин-фосфатазы (например, ванадиевая кислота), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы 8СБТ (ко-транспортер натрий-глюкоза) (например, Т1095) и др..
Примерами известных лекарственных средств для лечения осложнений диабета являются ингибиторы альдозо-редуктазы (например, толрестат, эпаирестат, зенарестат, зопобестат, минаирестат, фидарестат (8ИК-860), СТ-ί 12), нейротрофические факторы (например, ИСР, ИТ-3, ВЭИР). промоторы секреции продукции нейротрофических факторов, ингибиторы РКС (например, ΕΥ-333531), ингибиторы АСЕ (например, АЕТ946, пимагедин, пиратоксантин, И-фенацилтиазолий бромид (АЕТ766), ЕХО-226), улавливатели активного кислорода (например, липоевая кислота), и церебральные сосудорасширяющие средства (например, тиапурид, мексилетин).
Соединения согласно настоящему изобретению также могут применяться, например, в комбинации с антигиперлипидемическими средствами. Согласно эпидемиологическим данным, гиперлипидемия рас
- 14 017775 сматривается в качестве первичного фактора риска возникновения сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) вследствие атеросклероза. В последнее время внимание было сосредоточено на снижении уровня холестерина в плазме, и, в частности, холестерина низкой плотности, в качестве существенного этапа предотвращения ССЗ. Сердечнососудистые заболевания широко распространены у пациентов с диабетом, по меньшей мере частично вследствие наличия множественных независимых факторов риска в этой популяции. Таким образом, успешное лечение гиперлипидемии в общей популяции и у пациентов с диабетом, в частности, является очень важной медицинской проблемой. Примерами антигиперлипидемических средств являются соединения статина, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (например, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин или их соли и др.), ингибиторы синтеза сквалена или соединения фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), обладающие снижающим действием на уровни триглицеридов, и др. Соединения согласно настоящему изобретению также могут использоваться, например, в комбинации с гипотензивными средствами. Повышенное кровяное давление связано с повышенными уровнями инсулина в крови, состояние, известное как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, первичными действиями которого является способствование усвоению глюкозы, синтезу белка и формированию и хранению нейтральных липидов, но также его действие состоит, в частичности, в стимуляции роста клеток сосудов и повышении удержания натрия в почках. Эти последние функции могут осуществляться без влияния на уровни глюкозы и являются известными причинами повышенного кровяного давления. Рост периферической сосудистой сети может вызывать, например, сужение периферических капилляров, тогда как удерживаемый натрий повышает объем циркулирующей крови. Таким образом, снижение уровня инсулина у людей с гиперинсулинемией может предотвращать аномальный рост сосудов и удержание натрия почками, вызываемое высокими уровнями инсулина, и, таким образом, облегчает повышенное кровяное давление. Примерами гипотензивных средств являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, термисартан, ирбесартан, тазосартан), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин), и клонидин. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации со средствами для лечения ожирения. Термин ожирение охватывает избыток жировой ткани. Ожирение является хорошо известным фактором риска развития многих распространенных заболеваний, таких как диабет, атеросклероз и повышенное кровяное давление. В определенной степени аппетит контролируется определенными участками гипоталамуса: центр голода в вентролатеральном ядре гипоталамуса (УЬН) и центр сытости в вентромедиальном гипоталамусе (УМН). В кору головного мозга поступают положительные сигналы из центра голода, которые стимулируют питание, а центр сытости модулирует тот процесс путем отправления ингибирующих импульсов в центр голода. Некоторые регуляторные процессы могут оказывать влияние на эти гипоталамические центры. Центр сытости может активироваться при повышенных концентрациях глюкозы в плазме крови и/или инсулина, которые возникают после потребления пищи. Примерами средств для лечения ожирения являются средства для лечения ожирения, которые действуют на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, анфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фениипропаноламин, клобензорекс), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), бета-3 агонисты (например, СЬ-3 16243, §К5861 1-А, ИЬ-ТО-307, 8В-226552, ΑΙ-9677, ВМ8-196085, ΑΖ-40Ι40), аноректические пептиды (например, лептин, СИТЕ (цилиарный нейротрофический фактор) и агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, ЕРЬ-1 5849).
Исследования
Скрининговое исследование активации глюкокиназы.
ОК активность (фермент человека или крысы) измеряли с помощью сопряженного ферментного анализа, используя пируваткиназу (РК) и лактатдегидрогеназу (ЬЭН) в качестве сопряженных ферментов. ОК активность рассчитывали на основании снижения ΝΑΌΗ, за которым наблюдали фотометрически, в анализаторе для титрационного микропланшета (МТР) при 340 нм.
Для скрининга, ОК анализ прогоняли обычным способом в формате 384-МТР, в общем объеме 33 мкл/лунку. 10 мкл АТР-регенерационного раствора (в ΗΕΡΕδ-буфере*, рН 7,0, 6,73 ед./мл пируваткиназы, 6,8 ед./мл лактатдегидрогеназы) и 10 мкл раствора глюкокиназа-/глюкоза (15 мкг/мл, 6,6 мМ глюкоза в ΗΕΡΕδ-буфере*, рН 7,0; концентрация маточного раствора глюкозы составляла 660 мМ в Мййроге Н2О) смешивали вместе с 3 мкл 10% раствора ДМСО (в ΗΕΡΕδ-буфере*, рН 7,0), содержащего 3,3кратные количества соединений для достижения финальной концентрации в интервале от 1 нМ до 30 мкМ (иногда 300 мкМ) в исследуемом растворе (см. ниже). Растворы смешивали в течение 5 с, и после центрифугирования при 243 хд в течение 5 минут, растворы предварительно инкубировали в течение 25 мин при комнатной температуре.
Реакцию запускали путем добавления 10 мкл раствора ИАОН-/АТР (4,29 мМ ИАЭН, 4,95 мМ АТР, в ΗΕΡΕ§-буфере*). МТР встряхивали в течение 5 с, и затем, непрерывно анализировали абсорбцию при 340 нм на МТР-анализаторе (ТΕСΑN §рес!та Пиот р1и§) в течение последующих 27 мин (с заданным временем цикла МТР 199 секунд). Конечные концентрации различных компонентов были следующими: 49,5
- 15 017775 мМ Нерек, рН 7,0, 1,49 мМ РЕР,1,3 мМ ΝΑΌΗ, 49,5 мМ КС1, 4,96 мМ МдС12, 1,5 мМ Мд-АТР, 1,98 мМ ΌΤΤ, 2,04 ед./мл пируваткиназы, 2,06 ед./мл лактатдегидрогеназы, 0,91 % ДМСО, 0,15 мкг/лунку глюкокиназы, и тестируемые соединения в интервале от 1 нМ до 300 мкМ.
Изменение оптического плотности (ΔΘΌ340ηιη) в присутствии соединения выражали относительно ΔΘΌ340 пт, с4г1 контрольного инкубирования (в присутствии 2 мМ глюкозы и 0,91 % ДМСО), принимая во внимание оптическую плотность холостой пробы (инкубирование при отсутствии 2 мМ глюкозы). Для определения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50), %-СГт1-значения представляли на графике в полулогарифмическом масштабе относительно конц. представляющего интерес соединения. Базовые координаты приспосабливали к функции 8-образной кривой (Г(х) = ((%-СГт1тах - %-СГт1тш)/(1 (ЕС50/х**п(Н111))) + %-СГт1тш)) с помощью нелинейного регрессионного анализа.
* Нерек-буфер (50 мМ Нерек, , рН 7,0, 5 мМ МдС12, 50 мМ КС1, 1,5 мМ РЕР, 0,1% Β8Α). ΌΤΤ добавляли к Нерек-буферу из 200Х маточного раствора (в М1Шроте Н2О), свежеприготовленного каждый день. Конечная концентрация ΌΤΤ в Нерек-буфере составляла 2 мМ.
Культура ΙΝ8-1 клеток поджелудочной железы.
ΙΝ8-1 клетки культивировали в полной среде, ВРМ11640 содержащей 1 мМ пируват натрия, 50 мкМ 2-меркаптоэтанол, 2 мМ глутамин, 10 мМ НЕРЕ8, 100 МЕ/мл пенициллина, и 100 мкг/мл стрептомицина (СМ), дополненной 10 мМ глюкозы, и 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (ЕС8), как описано ЛкГап и др. (Епкостшо1оду 130: 167-178, 1992).
Исследование секреции инсулина.
ΙΝ8-1 высевали и культивировали в планшетах на 48 лунок. После культивирования в течение 2 дней, среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозы, 1% ЕС8. Затем клетки промывали с Кребс-Рингер бикарбонат НЕРЕ8 буфером (КВВН; 135 мМ №С1; 3,6 мМ КС1; 5 нМ Να^Ο3; 0,5 нМ NаΗ2РО4; 0,5 мМ МдС12; 1,5 мМ СаС12 и 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,4) 0,1% Β8Α, содержащей 2,8 мМ глюкозы и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С в том же буфере. Затем клетки промывали два раза и инкубировали в течение 1 ч в КВВН 0,1% Β8Α, содержащей 2,8 или 4,2 мМ глюкозы и различные концентрации тестируемой молекулы. Концентрации инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ЕБ18Л, используя антитела к инсулину крыс (1пки1т Ва1 Е1й РЬи8, ссылка каталога 10-1145-01).
Для иллюстрации изобретения, включены следующие примеры. Тем не менее, следуют учитывать, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для указания метода практического осуществления изобретения. Для специалистов в данной области техники буде очевидным, что описанные химические реакции легко могут быть адаптированы для приготовления различных других активаторов глюкокиназы согласно изобретению, и альтернативные методы приготовления соединений согласно настоящему изобретению рассматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. Например, синтез соединений в соответствии с изобретением, не представленных в примерах, легко может быть осуществлен с помощью модификаций, известных для специалистов в данной области техники, например, с помощью соответствующе защищенных противодействующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличающихся от описанных в настоящей заявке, и/или путем осуществления общепринятых модификаций условий реакций. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящей заявке или известные в данной области техники, рассматриваются как пригодные для приготовления других соединений согласно изобретению.
Выше и ниже, вся температура указана в градусах Цельсия °С. В последующих примерах, обычная обработка обозначает: при необходимости, добавляют воду, значение рН устанавливают, при необходимости, в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. ВГ значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
Масс-спектрометрия (МС): Е1 (ионизация электронным ударом) М+ ΕΑΒ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+; Е81 (электрораспылительная ионизация); (М+Н)+ (если специально не указано иначе).
Точки плавления (ΐ пл): точки плавления определяли с помощью ΒύΟΜ МеШпд Рош! Β-540. Условия ЖХ-МС.
Данные массы (МН+, представленные в виде т/ζ значений) получали при измерениях ЖХ-МС и записывали с помощью НеМеГГ Раскагк 8укГет серии НР 1100 с ЕЬ8-детекгором 8екех 75 от ЕВС со следующими характеристиками: Источник ионов: Электрораспыление (положительный режим); Сканирование: 100-1000 т/ζ; Напряжение фрагментации: 60 В; Температура газа: 300°С, ΌΑΟ: 220 нм. Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый распределитель уменьшал скорость потока после ΌΑΌ для МС до 0,75 мл/мин.
Колонка: СйтотоШЪ 8реек ΒΟΌ ВР-18е 50-4.6.
Растворитель: ЫСктокок (Мегск КСаЛ).
Растворитель А: Н2О (0,01% ТФУ).
Растворитель В: ΑСN (0,01% ТФУ).
- 16 017775
Метод А: За 2,6 мин. от 96% А до 100% В. Затем за 0,7 мин. 100% В.
8РС-условия для разделения энантиомеров.
Вегдег 8РС™ М1шдгат (система труб: препаративный режим); колонка: С1пга1рак А8-Н (Оа1се1). 5дт, 4,6 мм х 250 мм;
элюент: метод А: 85% СО2/15% МеОН; метод В: 70% СО2/30% МеОН; поток: 5 мл/мин;
давление на выходе: 100 бар;
температура колонки: 35°С;
УФ: 250 нм; препаративные инъекции: метод А: 100 мкл 4 мг/мл АСЫ/МеОН (1:1);
раствор; метод В: 100 мкл 5 мг/мл АСЫ/МеОН (3:2) раствор.
Пример 1. Приготовление 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенил-Ы-пиридин-2-илпропионамида (А1).
Стадия А. Бензальдегид (6 ммоль, 1 экв.), амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1 экв.) и тетраэтил ортотитанат (3 экв.) растворяли в безводном ТГФ в атмосфере азота (1. Огд. СНет. 2003, 68, 9948-9957). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в соляной раствор и интенсивно перемешивали. Полученную суспензию фильтровали через целит и фильтровальный осадок экстрагировали этилацетатом. Фильтрат переносили в делительную воронку, где водный слой отделяли и экстрагировали 3х этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. 1-Фенилметилиден амид трет-бутансульфиновой кислоты получали в виде прозрачного желтоватого масла (выход 90%); Е8-МС (МН+) = 210,2; ’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 8,56 (8, 1Н), 7,96-7,93 (т, 2Н), 7,63-7,53 (т, 3Н), 1,19 (8, 9Н).
Стадия В. В безводных условиях раствор 1-Рг2ЫН (2,2 экв.) в 60 мл ТГФ охлаждали до 0 °С (1. Огд. СНет. 2003, 68, 9948-9957). п-ВиЫ (2,1 экв., 1,6 М раствор в гексане) добавляли с помощью шприца и раствор перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до -78°С.
Раствор метилового эфира уксусной кислоты (2 экв.) в 1 мл ТГФ добавляли с помощью шприца и реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. К этому раствору добавляли С1Т1(О1-Рг)3 (4,2 экв.) в 20 мл ТГФ и раствор перемешивали в течение 30 мин. Раствор 1-фенилметилиден амида трет-бутансульфиновой кислоты (5,4 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ТГФ медленно добавляли с помощью шприца и раствор перемешивали в течение 3 ч при -78°С. После завершения реакции, что определяли с помощью ТСХ, добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 (5 мл) и суспензию нагревали до комнатной температуры. Смесь разводили с помощью Н2О и интенсивно перемешивали для растворения осадка. Затем смесь сливали в делительную воронку, и оставшееся твердое вещество разводили с помощью равных частей Н2О и этилацетата и интенсивно перемешивали в течение 15 мин. После этого смесь добавляли в делительную воронку и органический слой собирали. Затем водный слой экстрагировали 3х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали с помощью №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Получали метиловый эфир 3-(2-метилпропан-2-сульфиниламино)-3-фенилпропионовой кислоты в виде прозрачного бесцветного твердого вещества (выход 102 %); Е8-МС (МН+) = 284,1; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 7,35-7,23 (т, 5Н), 5,59 (б, 1Н, 6,1 Гц), 4,63 (т, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 3,04-2,99 (т, 1Н), 2,80-2,74 (т, 1Н), 1,06 (8, 9Н).
Стадия С. Метиловый эфир 3-(2-метилпропан-2-сульфиниламино)-3-фенилпропионовой кислоты (1,73 ммоль, 1 экв.) растворяли в 10 мл метанола (1. Огд. СНет., 2002, 67, 7819-7832). Добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали в вакууме. Получали гидрохлорид метилового эфира 3-амино-3-фенил-пропионовой кислоты в виде желтого вязкого масла (135 % неочищенного продукта); Е8-МС (МН+) = 181,1.
Стадия Ό. Гидрохлорид метилового эфира 3-амино-3-фенил-пропионовой кислоты (1,3 ммоль, 1 экв.), бензол-1,2-дикарбальдегид.
(0,8 экв.) и ледяную кислоту (15 экв.) растворяли в дихлорметане и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч (1. СНет. 8ос, СНет Соттип 1985, 1183). Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали метиловый эфир 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3фенил-пропионовой кислоты в виде коричневого твердого вещества (выход 83 %); Е8-МС (МН+) = 296,2; ' Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 5 [част. на млн.] 7,73-7,30 (т, 9Н), 5,82-5,78 (т, 1Н) 4,54 (б, 1Н, 17.4 Гц), 4,14 (б, 1Н, 17,4 Гц), 3,57 (8, 3Н), 3,31-3,28 (т, 2Н).
Стадия Е. Метиловый эфир 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (0,5
- 17 017775 ммоль, 1 экв.) растворяли в 8 мл 1 М NаΟΗ/ΜеΟΗ (25 % об./об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляли с помощью 1 М НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 3-(1-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионовую кислоту в виде красно-оранжевого остатка (выход 81 %); ЕЗ-ЫС (МН+) = 282,2.
Стадия Р. 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионовую кислоту (0,42 ммоль, 1 экв.), 2-амино пиридин (1,5 экв.), НВТи [2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат], (1,5 экв.) и Ν-этил диизопропиламин (1,5 экв.) суспендировали в хлороформе и подвергали реакции под воздействием микроволн (90 мин, 120°С, Ешгуз Ορΐ^т^ζе^). Полученную смесь распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу высушивали над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО и очищали путем препаративной ЖХ/МС (обращенная фаза). Получали 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенил-Н-пиридин-2-ил-пропионамид (А1) в виде коричневого твердого вещества (выход 36%); Ε8-Μί.’ (МН+) = 358,2; 'Н-ЯМР (ДМСОб6 400 МГц): δ [част. на млн.] 10,72 (8, 1Н), 8,29 (б, 1Н, 4,8 Гц), 7,97 (б,1Н, 8,3 Гц), 7,73-7,27 (т, 10Н), 7,08-7,05 (т, 1Н), 5,95-5,92 (т, 1Н), 4,62 (б, 1Н, 17.5 Гц), 4,18 (б, 1Н, 17,5 Гц), 3,39-3,32 (т, 2Н).
Следующие соединения получали аналогично.
Н-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-тиофен-2-ил-пропионамид (А2)
ЕЗ^С (МН+) = 442,3;
3-фуран-3-ил-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Н-пиридин-2-ил-пропионамид (А3)
ЕЗ^С (МН+) = 448,2;
Н-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (А4)
ЕЗ^С (МН+) = 386,4;
Н-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-тиофен-2-ил-пропионамид (А5)
ЕЗ^С (Μ^) = 378,3;
Н-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (А6)
ЕЗ^С (Μ^) = 386,3;
3-(4-фторфенил)-Н-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (А7)
ЕЗ^С (МН+) = 390,5;
Н-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (А8)
ЕЗ^С (ИН4) = 406,2;
- 18 017775
Ы-(4-Метил-тиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-тиофен-2-ил-пропионамид (А9)
Е8-МС (МН+) = 384,4;
-(4-Этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-тиазол-2-ил-пропионамид (А10)
Е8-МС (МН+) = 438,0; ' Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ [част. на млн.] 12,28 (Ьг, 8, 1Н), 7,67 (ά, 1Н, 7,5 Гц), 7,59-7,44 (т, 4Н), 7,17 (ά, 1Н, 3,6 Гц), 6,98 (ά, 1Н, 1,9 Гц), 6,94-6,88 (т, 2Н), 5,86 (άά, 1Н, 8,7/6,9 Гц), 4,57 (ά, 1Н, 17,4 Гц), 4,18 (ά, 1Н, 17,4 Гц), 3,98 (четв., 2Н, 6,7 Гц), 3,75 (8, 3Н), 3,38-3,27 (т, 2Н (известен из обменного спектра ТФУ)), 1,30 (ΐ, 3Н, 7,0 Гц);
-(4-Фторфенил)-Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (А11)
Е8-МС (МН+) = 390,4;
-(4-фторфенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (А12)
Е8-МС (МН+) = 376,2;
Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -п-толилпропионамид (А13)
Е8-МС (МН+) = 386,5;
3-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (А14)
Е8-МС (МН+) = 416,0; Ή-ЯМР (ДМСО-ά.. 500 МГц): δ [част. на млн.] 10,76 (8, 1Н), 8,31-8,30 (т, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,08 (ά, 1Н, 9,2 Гц), 7,97, (ά, 1Н, 8,3 Гц), 7,74-7,70 (т, 3Н), 7,62-7,57 (т, 2Н), 7,51-7,48 (т, 1Н), 7,10-7,07 (т, 1Н), 6,11-6,08 (т, 1Н), 4,66 (ά, 1Н, 17,4 Гц), 4,29 (ά, 1Н, 17,4 Гц), 3,59-3,35 (т, 2Н);
3-(4-фторфенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (А15)
- 19 017775
Е8-МС (МН+) = 390,4;
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-пиридин-3-ил-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (А16)
Е8-МС (МН+) = 358,2; Ή-ЯМР (ДМСО-Д6, 500 МГц): δ [част. на млн.] 10,72 (8, 1Н), 8,29 (ά, 1Н, 4,8 Гц), 7,97 (ά,1Η, 8,3 Гц), 7,73-7,27 (т, 10Н), 7,08-7,05 (т, 1Н), 5,95-5,92 (т,1Н), 4,62 (ά, 1Н, 17,5), 4,18 (ά, 1Н, 17,5 Гц), 3,39-3,32 (т, 2Н);
3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенил-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (А17)
Е8-МС (МН+) = 358,2.
Пример 2. Приготовление Ы-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5триметоксифенил)пропионамида (В2)
Стадия А. 3,4,5-Триметокси бензальдегид (10 ммоль, 1 экв.), малоновую кислоту (1 экв.) и ацетат аммония (1,3 экв.) суспендировали в ЕЮН и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч (Те1га1^гоп. 58 (2002) 7449-7461). После охлаждения до комнатной температуры образовывался белый осадок. Смесь концентрировали в вакууме и белое твердое вещество распределяли между ЕЮАс и разведенной водной НС1 (рН 2). Водную фазу концентрировали в вакууме. Получали 3-амино-3-(3,4,5триметоксифенил)пропионовую кислоту (неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества (выход 51%); Е8-МС (МН+) = 239,0 (М-ПН2).
Стадия В: 3-Амино-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионовую кислоту (3,66 ммоль, 1 экв.), бензол1,2-дикарбальдегид (1 экв.) и уксусную кислоту (16 экв.) суспендировали в дихлорметане и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Фильтрат концентрировали в вакууме, растворяли в ДХМ и экстрагировали водой. Органическую фазу уменьшали в вакууме. Полученное масло суспендировали в 1 М ЫаОН и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор промывали ЕЮАс и водную фазу подкисляли с помощью 1 М НС1 (рН 2) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу уменьшали в вакууме, растворяли в ДХМ и добавляли 3-(4-(гидразиносульфонил)фенил) пропионилил АМ смолу. Суспензию встряхивали при кт в течение 16 ч. Фильтрат концентрировали в вакууме, растворяли в ДМСО и очищали путем препаративной ЖХ/МС (обращенная фаза). Получали 3(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметокси-фенил)-пропионовую кислоту в виде прозрачной бесцветной пленки (выход 20%); Е8-МС (МН+) = 372,0; тр. 162-164°С; Ή-ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц): δ [част. на млн.] 12,37 (Ьг 8, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 7,6 Гц), 7,62-7,45 (т, 3Н), 6,70 (8, 2Н), 5,68 (ΐ, 1Н, 7,9 Гц), 4,53 (ά, 1Н, 17,9 Гц), 4,20 (ά, 1Н, 17,9 Гц), 3,76 (8, 6Н), 3,63 (8, 3Н), 3,14 (ά, 2Н, 7,9 Гц).
Стадия С: синтез осуществляли, как описано на стадии Е примера 1. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (петролейный эфир /ЕЮАс, 8160). Получали Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В2) в виде белого порошка (выход 19%); Е8-МС (МН) = 482,0; ΐ пл. 214°С (разл.); Ή-ЯМР (ДМСО-ά* 500 МГц): δ [част. на млн.] 10,85 (8, 1Н), 8,34 (ά, 1Н, 2,6 Гц), 8,00 (ά, 1Н, 9,1 Гц), 7,83 (άά, 1Н, 9,1/2,6 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 7,5 Гц), 7,587,56 (т, 2Н), 7,49-7,45 (т, 1Н), 6,70 (8, 2Н), 5,83 (άά, 1Н, 8,8/7,1 Гц), 4,58 (ά, 1Н, 17,5 Гц), 4,22 (ά, 1Н, 17,5 Гц), 3,76 (8, 6Н), 3,63 (8, 3Н), 3,36-3,23 (т, 2Н).
Энантиомеры разделяли с помощью 8ЕС (метод А).
Следующие соединения получали аналогично.
(+)-Ы-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропинамид (С1)
С1
- 20 017775
Е8-МС (МН+) = 482,0; = 2,18 мин (метод А) а 2 = +2,6° (с = 0,06 в СНС13);
(-)-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5триметоксифенил)пропионамид (С2)
Е8-МС (МН+) = 482,0; = 1,93 мин (метод А);
Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(2,3-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С3)
Е8-МС (МН+) = 452,0;
(+)-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пропионамид (С4)
Е8-МС (МН+) = 466,5; ΐκ= 3,47 мин (метод В);
(-)-Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пропионамид (С5)
Е8-МС (МН+) = 466,5; ΐκ= 2,46 мин (метод В);
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиридин-2-ил-пропионамид (С6)
Е8-МС (МН+) = 432,2;
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-Ы-(5 -метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С7)
Е8-МС (МН+) = 446,6;
3-(4-этокси-3-метоксифенил)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С8)
Е8-МС (МН+) = 446,6;
3-(4-этокси-3-метоксифенил)-Ы-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропи- 21 017775 онамид (С9)
Е8-МС (МН+) = 446,6;
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-И-(4-метилтиазол-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С10)
Е8-МС (МН+)=452,3;
Этиловый эфир {2-[3 -(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты (С11)
Е8-МС (МН+) = 524,0; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц):5 [част. на млн.] 12,33 (8, 1Н), 7,67-7,57 (т, 4Н), 6,97-6,86 (т, 4Н), 5,84 (бб, 1Н, 8,7/7,1 Гц), 4,56 (б, 1Н, 17,4 Гц), 4,16 (б, 1Н, 17,4 Гц), 4,07 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,97 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,74 (8, 3Н), 3,66 (8, 2Н), 3,34-3,26 (т, 2Н), 1,29 (1, 3Н, 7,0 Гц), 1,17 (1, 3Н, 7,0 Гц);
3-(2,3-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-тиазол-2-ил-пропионамид (С12)
Е8-МС (МН+) = 424,0;
Этиловый эфир 2-[3 -(4-этокси-3 -метоксифенил) -3-(1 -оксо -1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (С13)
Е8-МС(МН+) =510,0;
-(4-Этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-пиразин-2-ил-пропионамид (С14)
Е8-МС (МН+) = 433,0; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ [част. на млн.] 10,97 (Ьг,8, 1Н), 9,21 (б, 1Н, 1,2 Гц), 8,38 (бб, 1Н, 2,5/1,4 Гц), 8,34 (б, 1Н, 2,5 Гц), 7,67 (б, 1Н, 7,5 Гц), 7,60-7,57 (т, 2Н), 7,50-7,45 (т, 1Н), 7,00 (б, 1Н, 1,6 Гц), 6,94-6,89 (т, 2Н), 5,87 (бб, 1Н, 9,0/6,7 Гц), 4,59 (б, 1Н, 17,5 Гц), 4,17 (б, 1Н, 17,5
- 22 017775
Гц), 3,98 (четв., 2Н, 6,9 Гц), 3,76 (8, 3Н), 3,39-3,26 (т, 2Н), 1,3 (ΐ, 3Н, 6,9 Гц); №(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)-3 -(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пропионамид (С15)
Е8-МС (МН+) = 461,0; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 11,03 (8, 1Н), 7,73 (б, 2Н, 6,4 Гц), 7,65-7,63 (т, 2Н), 7,57-7,50 (т, 1Н), 7,03 (б, 1Н, 1,8 Гц), 6,99-6,91 (т, 2Н), 5,90 (бб, 1Н, 9,0/6,6 Гц), 4,62 (б, 1Н, 17,5 Гц), 4,22 (б, 1Н, 17,5 Гц), 4,03 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,80 (8, 3Н), 3,44-3,26 (т, 2Н), 2,52 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 1,37-1,30 (т, 3Н);
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пропионамид (С16)
Е8-МС (МН+) = 435,0; !ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 10,59 (8, 1Н), 7,67 (б, 1Н, 7,5 Гц), 7,59-7,57 (т, 2Н), 7,51-7,46 (т, 2Н), 6,97 (б, 1Н, 1,8 Гц), 6,92-6,85 (т, 2Н), 6,34 (б, 1Н, 2,2 Гц), 5,855,81 (т,1Н), 4,57 (б, 1Н, 17,5 Гц), 4,17 (б, 1Н, 17,5 Гц), 3,97 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,76 (8, 3Н), 3,71 (8, 3Н), 3,21 (бб, 1Н, 14,5/6,9 Гц), 3,11-3,06 (т, 1Н), 1,34-1,24 (т, 3Н);
№(1Н-Бензимидазол-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С17)
Е8-МС (МН+) = 471,0; !ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ [част. на млн.] 7,67 (б, 1Н, 7,6 Гц), 7,58 (б, 2Н, 4,0 Гц), 7,50-7,41 (т, 3Н), 7,11-7,09 (т, 2Н), 7,02 (б,1Н, 1,3 Гц), 6,95-6,91 (т, 2Н), 5,92-5,88 (т, 1Н), 4,62 (б, 1Н, 17,5 Гц), 4,21 (б, 1Н, 17,5 Гц), 3,98 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,77 (8, 3Н), 3,38-3,25 (т, 2Н), 1,30 (ΐ, 3Н, 7,0 Гц);
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-№изоксазол-3 -ил-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С18)
Е8-МС (МН+) = 422,0;
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-№пиримидин-4-илпропионамид (С19)
Е8-МС (МН+) = 433,0; !ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 11,05 (8, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,52 (б, 1Н, 5,8 Гц), 7,89-7,87 (т, 1Н), 7,59 (б, 1Н, 7,6 Гц), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 6,91 (б, 1Н, 1,7 Гц), 6,86-6,80 (т, 2Н), 5,78 (бб, 1Н, 9,0/6,7 Гц), 4,89 (б, 1Н, 17,4 Гц), 4,09 (б, 1Н, 17,4 Гц), 3,90 (четв., 2Н, 7,0 Гц), 3,67 (8, 3Н), 3,34-3,18 (т, 2Н), 1,24-1,16 (т, 3Н);
№(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3 -трифторметоксифенил)пропионамид (С20)
- 23 017775
Εδ-МС (МН+) = 476,0; 'ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ [част. на млн.] 10,91 (8, 1Н), 8,35 (ά, 1Н, 2,5 Гц), 8,00 (ά, 1Н, 9,0 Гц), 7,83 (άά, 1Н, 9,0/2,7 Гц), 7,68 (ά, 1Н, 7,6 Гц), 7,60-7,26 (т, 7Н), 5,91 (άά, 1Н, 9,1/6,6 Гц), 4,63 (ά, 1Н, 17,5 Гц), 4,27 (ά, 1Н, 17,5 Гц), 3,46-3,24 (т, 2Н);
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Ы-пиримидин-2-ил-пропионамид (С21)
Εδ-МС (МН+) = 433,2;
-(4-этокси-3 -метоксифенил)-Ы-(5 -метилизоксазол-3 -ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С22)
Εδ-МС (МН+) = 436,0.
№(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-этокси-3 -метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (С23) \
о
Фармакологические данные
Таблица 1. Исследование активности глюкокиназы
Кратность активации / ЕС50: 10 нМ - 1 мкМ = А; 1 мкМ -10 мкМ = В; > 10 мкМ = С.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.
Пример А. Флаконы для инъекций.
рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г №ьНРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б. Суппозитории.
Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В. Раствор.
- 24 017775
Раствор приготавливали с 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 г NаН2ΡО4·2Н2О, 28,48 г №ьНРО4· 12 Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример Е. Драже.
Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример 3. Ампулы.
Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I
    Р2' в которой
    К1 представляет собой Аг или Не!,
    К2, К2', К2'' представляют собой Н,
    К3 представляет собой Не!,
    К4, К5 представляют собой Н,
    К6 представляет собой Н,
    К7, К8 представляют собой Н,
    К9, К10 представляют собой Н,
    К11 представляет собой Н или А,
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1,
    Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или О(СК9К10)тКп,
    Не! представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООК1!,
    На1 представляет собой Г, С1, Вг или I, т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, исключая соединения, выбранные из группы, включающей №(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5триметоксифенил)пропионамид, №(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5триметоксифенил)пропионамид,
    3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Н-пиридин-2-ил-пропионамид,
    3-(1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 -ил) -Ы-пиридин-2 -ил-3 -(3,4,5 -триметоксифенил)пропионамид, №(5-бромпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид, №(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропио- 25 017775 намид,
    N-(5-метилииридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)ироиионамид,
    Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(4-фторфенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
    3 -(3,4-диметоксифенил)-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
    N-(5 -бромпиридин-2 -ил) -3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) -3 -п-толилпропионамид,
    3-(1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 -ил) -№пиридин-2 -ил-3 -тиофен-2-ил-пропионамид,
    3 -(4-метоксифенил)-№(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
    N-(6-метилииридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)ироиионамид,
    3 -(4-метоксифенил)-№(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
    3-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метилииридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ироиионамид,
    3 -(4-метоксифенил)-№(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид,
    3 -(4-метоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-N-ииридин-2-ил-ироиионамид, №(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид,
    3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)ироиионамид.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых Не! представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, индолил, индазолил, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООК11, и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  3. 3. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
    № Название и/или структура АГ 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенил-М-пиридин-2илпропионамид А2 М-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)З-тиофен-2-илпропионамид . АЗ 3-фуран-3-ил-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-Мпиридин-2-ил-пропионамид А4 1М-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-3-л-толилпропионамид А5 М-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-3-тиофен-2-ил пропионамид А6 М-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-3-л-толилпропионамид А7 3-(4-фторфенил)-М-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3- дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид
    - 26 017775
    А8 М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)- 3-л-толилпропионамид А9 Ы-(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)- З-тиофен-2-илпропионамид “А10 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-М-тиазол-2-илпропионамид Α1Γ 3-(4-фторфенип)-М-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид А 12” 3-(4-фторфенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-М- пиридин-2-илпропионамид ’’А13 Н-(4-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-3-п-толил пропионамид А14 3-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-М-пиридин-2-илпропионамид А15 3-(4-фторфенил)-М-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3- дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид “А16 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-пиридин-3-ил-Ыпиридин-2-ил пропионамид А17 3-( 1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенил-Ь]-пиридин-2илпропионамид “С г (+)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2- ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид “С2” (-)-М-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид СЗ” Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(2,3-диметоксифенил)-3-(1-оксо- 1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С4 (+)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С5” (-)-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С6 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-И-пиридин-2-ил пропионамид
    - 27 017775
    С7 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С8 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил (пропионамид С9 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-(4-метилпиридин-2-и л )-3-(1 - оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид СЮ 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С1Г этиловый эфир {2-[3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты С 12 3-(2,3-диметоксифенил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил(М-тиазол-2-илпропионамид С13 этиловый эфир 2-[3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2~ил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты С14 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-М-пиразин-2-ил пропионамид С15 М-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил(- 3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С16 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-3- (1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С 17 N-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1 оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С 18 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-М-изоксазол-3-ил-3-(1 -оксо-1,3- дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С 19 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-М-пиримидин-4-илпропионамид С20 М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил(- 3-(3-трифторметоксифенил)пропионамид С21 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-Ы-пиримидин-2-илпропионамид С22 3-(4-этокси-3-метоксифенил)-Ы-(5-метилизоксазол-3-ил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид С23 М-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3-(1- оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид
    и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  4. 4. Способ получения соединений формулы Ι по пп.1-3 и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы II в которой Ь представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную ОН группу, и К, К, К, К , К, К, К, К и К имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III
    - 28 017775 в которой К3 имеет значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
  5. 5. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I в которой
    К1 представляет собой Аг или Не!,
    К2, К2', К2'' представляют собой Н,
    К3 представляет собой Не!,
    К4, К5 представляют собой Н,
    К6 представляет собой Н,
    К7, К8 представляют собой Н,
    К9, К10 представляют собой Н,
    К11 представляет собой Н или А,
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1,
    Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух-, трех-, четырех- или пятизамещен А, На1 и/или О(СК9К10)тКп,
    Не! представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть одно-, двух- или трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООК1!,
    На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и наполнители и/или вспомогательные вещества.
  6. 6. Лекарственные средства по п.5, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I, в которой Не! представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксолил, бензимидазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, индолил, индазолил, который может быть одно-, двухили трехзамещен На1, А и/или (СК9К10)тСООКп, и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и наполнители и/или вспомогательные вещества.
  7. 7. Лекарственные средства по п.5, содержащие по меньшей мере одно соединение, определенное в п.3, или одно соединение, выбранное из группы, включающей
    N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В1),
    N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В2),
    3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-пиридин-2-ил-пропионамид (В3),
    3-(1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 -ил) -И-пиридин-2 -ил-3 -(3,4,5 -триметоксифенил)пропионамид (В4), №(5-бромпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В5), №(5-хлорпиридин-2-ил)-3 -(3,4-диметоксифенил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В6),
    N-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В7),
    N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-фторфенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В8), 3-(3,4-диметоксифенил)-И-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В9),
    N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-п-толилпропионамид (В10),
    3-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-пиридин-2-ил-3 -тиофен-2-илпропионамид (В11),
    3 -(4-метоксифенил)-И-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В12), №(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В 13),
    - 29 017775
    3 -(4-метоксифенил)-И-(4-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В14),
    3 -(3,4-диметоксифенил)-И-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В 15),
    3 -(4-метоксифенил)-И-(5-метилпиридин-2-ил)-3 -(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионамид (В16),
    3-(4-метоксифенил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-пиридин-2-илпропионамид (В17), И-(4-метилтиазол-2-ил)-3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В18),
    3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-И-тиазол-2-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионамид (В19).
  8. 8. Применение соединений, определенных в пп.5-7, и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, возникающего вследствие недостаточной активности глюкокиназы или которое можно лечить путем активации глюкокиназы.
  9. 9. Применение по п.8, где заболевание или состояние представляет собой инсулинозависимый сахарный диабет, инсулинонезависимый сахарный диабет, ожирение, невропатию и/или нефропатию.
EA201001174A 2008-01-24 2008-12-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА EA017775B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08001305 2008-01-24
PCT/EP2008/011099 WO2009092432A1 (en) 2008-01-24 2008-12-23 Beta-amino acid derivatives for treatment of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001174A1 EA201001174A1 (ru) 2011-02-28
EA017775B1 true EA017775B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=40386192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001174A EA017775B1 (ru) 2008-01-24 2008-12-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8431602B2 (ru)
EP (1) EP2231640B1 (ru)
JP (1) JP5623914B2 (ru)
KR (1) KR20100110367A (ru)
CN (1) CN101925596B (ru)
AR (1) AR070232A1 (ru)
AU (1) AU2008348817B2 (ru)
BR (1) BRPI0821827A2 (ru)
CA (1) CA2712998A1 (ru)
CY (1) CY1112919T1 (ru)
DK (1) DK2231640T3 (ru)
EA (1) EA017775B1 (ru)
ES (1) ES2388475T3 (ru)
HR (1) HRP20120510T1 (ru)
IL (1) IL206904A0 (ru)
MX (1) MX2010007926A (ru)
PL (1) PL2231640T3 (ru)
PT (1) PT2231640E (ru)
SI (1) SI2231640T1 (ru)
WO (1) WO2009092432A1 (ru)
ZA (1) ZA201006002B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
DK3365334T3 (da) 2015-10-21 2024-09-23 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolactamforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877200A (en) * 1993-07-02 1999-03-02 Celgene Corporation Cyclic amides
WO2002048106A2 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 F. Hoffmann-La-Roche Ag Isoindolin-1-one glucokinase activators
WO2004034962A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2511843C (en) * 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CN101309585A (zh) * 2004-10-28 2008-11-19 细胞基因公司 使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877200A (en) * 1993-07-02 1999-03-02 Celgene Corporation Cyclic amides
WO2002048106A2 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 F. Hoffmann-La-Roche Ag Isoindolin-1-one glucokinase activators
WO2004034962A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Celgene Corporation Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
X. COLLIN ET. AL.: "New Anti-Inflammatory N-pyridinyl(alkyl)phthalimides Acting as Tumour Necrosis Factor-alpha Production Inhibitors." EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, 2001, pages 639-649, XP002518066 page 641; figure 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101925596A (zh) 2010-12-22
EP2231640B1 (en) 2012-06-06
DK2231640T3 (da) 2012-07-16
EA201001174A1 (ru) 2011-02-28
CN101925596B (zh) 2014-05-28
MX2010007926A (es) 2010-08-09
US20100331346A1 (en) 2010-12-30
CY1112919T1 (el) 2016-04-13
WO2009092432A1 (en) 2009-07-30
AU2008348817B2 (en) 2011-12-15
PL2231640T3 (pl) 2012-09-28
IL206904A0 (en) 2010-12-30
PT2231640E (pt) 2012-08-23
ES2388475T3 (es) 2012-10-15
AU2008348817A1 (en) 2009-07-30
US8431602B2 (en) 2013-04-30
BRPI0821827A2 (pt) 2015-06-16
KR20100110367A (ko) 2010-10-12
ZA201006002B (en) 2011-04-28
CA2712998A1 (en) 2009-07-30
AR070232A1 (es) 2010-03-25
EP2231640A1 (en) 2010-09-29
JP2011510029A (ja) 2011-03-31
HRP20120510T1 (hr) 2012-07-31
SI2231640T1 (sl) 2012-09-28
JP5623914B2 (ja) 2014-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2197849B1 (en) N- ( pyrazole- 3 -yl) -benzamide derivatives as glucokinase activators
EP2195312B1 (en) Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
KR102079923B1 (ko) ＭｅｔＡＰ-２ 억제제로서의 시클릭 아미드
EP2247587B1 (en) 5-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepine-4-carboxylic acid amides and 2,3-dihydro-benzo[b]oxepine-4-carboxylic acid amides for treatment and prevention of diabetes typ 1 and 2
EA017775B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ β-АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА
US20100331338A1 (en) Glucokinase Activators
KR20120090031A (ko) 오토탁신 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물
US20110009437A1 (en) Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes
US20120115895A1 (en) Tricyclic indole-derived spiro derivatives as crth2 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU