JP2011510029A - 糖尿病を処置するためのβアミノ酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
式中、R1、R2、R2’、R2’’、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は請求項1に示す意味を有する、
で表される新規な複素環式化合物は、グルコキナーゼのアクチベーターであり、1型および2型糖尿病、肥満、神経障害および/または腎症を予防および/または処置するために用いることができる。
Description
本発明は、有用な特性、特に薬剤の調製のために用いることができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
特に、それらはグルコキナーゼ活性化効果を示す。
他のグルコキナーゼアクチベーターは、WO 02/48106、WO 2003/055482、WO 2004/034962に、およびWO 03/015774 A1、EP 1 420 784 B1、WO 2005/080359 A1、WO 2005/080360 A1、WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528、WO 2006/040529、WO 2006/125972、WO 2007/007040、WO 2007/007041、WO 2007/007042、WO 2007/017649に開示されている。
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes.第16巻
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N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B1」;CAS 894237−57−1)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B2」;CAS 894231−45−9)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド(「B3」;CAS 894226−60−9)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B5」;CAS 894230−41−2)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B6」;CAS 894226−18−7)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B8」;CAS 894250−11−4)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B9」;CAS 894226−48−3)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−p−トリル−プロピオンアミド(「B10」;CAS 894240−23−4)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B12」;CAS 894246−50−5)、
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B13」;CAS 894231−87−9)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B15」;CAS 894226−54−1)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B16」;CAS 894246−43−6)、
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B18」;CAS 894231−66−4)、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B19」;CAS 894235−27−9)。
本発明は、式I
R1は、A、ArまたはHetを示し、
R2、R2’、R2’’は、各々、互いに独立してH、A、OAまたはHalを示し、
R3は、Hetを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6は、H、A、ArまたはHetを示し、
R7、R8は、Hを示し、または、
R7およびR8は、一緒に=Oを示し、
R9、R10、R11は、各々、互いに独立してH、A、ArまたはHetを示し、
あるいは、
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=O、F、Cl、OH、OA’、OAr’、OHet’、SOnA’、SOnAr’、SOnHet’、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’および/またはNHHet’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関し、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
から選択された化合物は除外される。
式II
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R1、R2、R2’、R2’’、R4、R5、R6、R7およびR8は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、式III
H2N−R3 III
式中、R3は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、または副作用の予防、また疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減
を有する量を示す。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中で、ラジカルならびにパラメータR1、R2、R3、R4およびDは、他に明確に示さない限りは式Iについて示した意味を有する。
Alkは、好ましくはCH2またはCH2CH2を示す。
R6、R7、R8、R9、R10は、好ましくはHを示す。
R11は、好ましくはHまたはA、特に好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを示す。
mは、好ましくは0または1を示す。
Hetは、したがって、また、例えば2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Hetは、特に好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示し、それは、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい。
Ibにおいて、R2、R2’、R2’’は、Hを示し;
Icにおいて、R6は、Hを示し;
Idにおいて、R7、R8は、Hを示し;
Ieにおいて、R9、R10は、Hを示し;
Ifにおいて、R11は、HまたはAを示し;
Ihにおいて、Arは、非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し;
Ijにおいて、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示し、それは、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよく;
R2、R2’、R2’’は、Hを示し、
R3は、Hetを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6は、Hを示し、
R7、R8は、Hを示し、
R9、R10は、Hを示し、
R11は、HまたはAを示し、
Arは、フェニルを示し、それは非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示す;
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
該反応を、当業者に知られている方法によって行う。
式IIおよびIIIで表される出発物質は、ある場合において知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体知られている方法によって調製することができる。
活性化エステルは、有利には、例えばHOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、in situで生成する。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B1」;CAS 894237−57−1)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B2」;CAS 894231−45−9)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド(「B3」;CAS 894226−60−9)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B5」;CAS 894230−41−2)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B6」;CAS 894226−18−7)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B8」;CAS 894250−11−4)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B9」;CAS 894226−48−3)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−p−トリル−プロピオンアミド(「B10」;CAS 894240−23−4)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B12」;CAS 894246−50−5)、
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B13」;CAS 894231−87−9)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B15」;CAS 894226−54−1)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B16」;CAS 894246−43−6)、
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B18」;CAS 894231−66−4)、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B19」;CAS 894235−27−9)。
(a)本発明の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに他の医薬活性成分の有効量を、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態で含む。
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、1型および2型糖尿病、肥満、神経障害および/または腎症の処置における医薬活性成分として適する。
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
GK活性(ヒトまたはラット酵素)を、ピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸脱水素酵素(LDH)を結合酵素として用いた、結合酵素アッセイにより測定する。GK活性を、マイクロタイタープレート(MTP)リーダーで340nmにて光度的にモニタリングしたNADHの低下から計算する。
INS−1細胞を、完全培地、すなわち1mMのピルビン酸ナトリウム、50μMの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(CM)を含み、10mMのグルコースおよび10%(vol/vol)の熱不活性化胎児ウシ血清(FCS)を添加したRPMI1640中で、Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)により記載されたとおりに培養した。
INS−1細胞を播種、48ウェルプレート中で培養した。2日間培養した後、培地を除去し、培地を5mMのグルコース、1%のFCSに変更して細胞を24時間培養した。次に、細胞をクレブス・リンゲル重炭酸塩HEPES緩衝液(KRBH;135mMのNaCl;3.6mMのKCl;5mMのNaHCO3;0.5mMのNaH2PO4;0.5mMのMgCl2;1.5mMのCaCl2および10mmのHEPES;pH7.4)、2.8mMのグルコースを含む0.1%のBSAで洗浄し、37℃にて30分間同一の緩衝液中でプレインキュベートした。次に、細胞を2回洗浄し、2.8または4.2mMのグルコースおよび種々の濃度の試験した分子を含むKRBH 0.1%BSA中で1時間インキュベートした。採集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体(Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01)を用いてELISAで測定した。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
質量データ(MH+、m/z値として示す)を、LC−MS測定から採用し、ERCからのELS検出器Sedex 75を有するHP 1100シリーズのHewlett Packard Systemを用いて、以下の特性で記録した:イオン源:エレクトロスプレー(正のモード);走査:100〜1000m/z;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
流量:2.4ml/分。用いたスプリッターにより、MSについてのDADの後の流量が0.75ml/分に減少した。
溶媒:LiChrosolv (Merck KGaA)
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)
溶媒B:ACN(0.01%のTFA)
方法A:2.6分において96%のAから100%のB。続いて0.7分において100%のB。
Berger SFC(登録商標)Minigram(管類:分取モード)
カラム:Chiralpak AS-H (Daicel)、5μm、4.6mm×250mm
溶離剤:方法A:85%のCO2/15%のMeOH;方法B:70%のCO2/30%のMeOH
流れ:5ml/分
出口圧力:100bar
カラム温度:35℃
UV:250nm
分取注入:方法A:100μlの4mg/mlのACN/MeOH(1:1)溶液;方法B:100μlの5mg/mlのACN/MeOH(3:2)溶液
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−フェニル−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド(「A1」)の調製
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド(「A2」)
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B2」)の調製
(+)−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「C1」)
表1 グルコキナーゼ活性化アッセイ
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの再蒸留水(bidistilled water)に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの再蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの再蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは10mgの活性成分を含む。
Claims (29)
- 式I
R1は、A、ArまたはHetを示し、
R2、R2’、R2’’は、各々、互いに独立してH、A、OAまたはHalを示し、
R3は、Hetを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6は、H、A、ArまたはHetを示し、
R7、R8は、Hを示し、または、
R7およびR8は、一緒に=Oを示し、
R9、R10、R11は、各々、互いに独立してH、A、ArまたはHetを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHetにより、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜7個のH原子は、OH、F、Cl、Br、=S、=NR9および/または=Oにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=O、F、Cl、OH、OA’、OAr’、OHet’、SOnA’、SOnAr’、SOnHet’、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’および/またはNHHet’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、Hal、(CR9R10)mAr’、(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mR11、S(O)nR9、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’、NHHet’、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COR10、NR9CON(R10R11)2、NR9SOnR10、COR9、SO3H、SOnN(R9R10)2、O−Alk−N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R9R10)2、O−Alk−NR9COR10、O(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mAr’、S(O)n(CR9R10)mHet’および/またはS(O)n(CR9R10)mAr’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、Hal、A、(CR9R10)mAr’、(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mAr’、O(CR9R10)mHet’、(CR9R10)mシクロアルキル、(CR9R10)mOR12、(CR9R10)mN(R11)2、NO2、CN、(CR9R10)mCOOR11、O(CR9R10)mCOOR11、(CR9R10)mCON(R11)2、(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R11)2、O(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、(CR9R10)mNR11COA、NR9CON(R10R11)2、(CR9R10)mNR11SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、=S、=NR2および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはHal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9CON(R10R11)2、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、(CR9R10)mCOOR11および/またはO(CR9R10)mCOOR11により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、=S、=NR9および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、
ただし、以下の群
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−p−トリル−プロピオンアミド、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
から選択された化合物を除く。 - R1が、ArまたはHetを示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R2、R2’、R2’’が、Hを示す、
請求項1または2に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R6が、Hを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R7、R8が、Hを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R9、R10が、Hを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R11が、HまたはAを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示し、それが、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、ArまたはHetを示し、
R2、R2’、R2’’が、Hを示し、
R3が、Hetを示し、
R4、R5が、Hを示し、
R6が、Hを示し、
R7、R8が、Hを示し、
R9、R10が、Hを示し、
R11が、HまたはAを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arが、フェニルを示し、それが非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製方法であって、
式II
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示し、
R1、R2、R2’、R2’’、R4、R5、R6、R7およびR8は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、式III
H2N−R3 III
式中、
R3は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式I
R1は、A、ArまたはHetを示し、
R2、R2’、R2’’は、各々、互いに独立してH、A、OAまたはHalを示し、
R3は、Hetを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6は、H、A、ArまたはHetを示し、
R7、R8は、Hを示し、または、
R7およびR8は、一緒に=Oを示し、
R9、R10、R11は、各々、互いに独立してH、A、ArまたはHetを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHetにより、および/または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜7個のH原子は、OH、F、Cl、Br、=S、=NR9および/または=Oにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=O、F、Cl、OH、OA’、OAr’、OHet’、SOnA’、SOnAr’、SOnHet’、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’および/またはNHHet’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、Hal、(CR9R10)mAr’、(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mR11、S(O)nR9、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’、NHHet’、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COR10、NR9CON(R10R11)2、NR9SOnR10、COR9、SO3H、SOnN(R9R10)2、O−Alk−N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R9R10)2、O−Alk−NR9COR10、O(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mAr’、S(O)n(CR9R10)mHet’および/またはS(O)n(CR9R10)mAr’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、Hal、A、(CR9R10)mAr’、(CR9R10)mHet’、O(CR9R10)mAr’、O(CR9R10)mHet’、(CR9R10)mシクロアルキル、(CR9R10)mOR12、(CR9R10)mN(R11)2、NO2、CN、(CR9R10)mCOOR11、O(CR9R10)mCOOR11、(CR9R10)mCON(R11)2、(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、O(CR9R10)mCON(R11)2、O(CR9R10)mCONR11N(R9R10)2、(CR9R10)mNR11COA、NR9CON(R10R11)2、(CR9R10)mNR11SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、=S、=NR2および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはHal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9CON(R10R11)2、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、(CR9R10)mCOOR11および/またはO(CR9R10)mCOOR11により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、A、OR9、N(R9R10)2、NO2、CN、COOR9、CON(R9R10)2、NR9COA、NR9SO2A、COR9、SO2N(R9R10)2、S(O)nA、=S、=NR9および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示す、
nは、0、1または2を示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。 - 式I、
式中
R1が、ArまたはHetを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15に記載の医薬。 - 式I、
式中
R2、R2’、R2’’が、Hを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15または16に記載の医薬。 - 式I、
式中
R6、R7、R8、R9、R10が、Hを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
R11が、HまたはAを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
Aが、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子はFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜19のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
Arが、非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜20のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜21のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
Hetが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示し、それは、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜22のいずれか一項に記載の医薬。 - 式I、
式中
R1が、ArまたはHetを示し、
R2、R2’、R2’’が、Hを示し、
R3が、Hetを示し、
R4、R5が、Hを示し、
R6が、Hを示し、
R7、R8が、Hを示し、
R9、R10が、Hを示し、
R11が、HまたはAを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子はFおよび/またはClにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arが、非置換であるかまたはA、Halおよび/またはO(CR9R10)mR11により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されてされているフェニルを示す、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、Aおよび/または(CR9R10)mCOOR11によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、0、1、2、3または4を示す、
で表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、請求項15〜23のいずれか一項に記載の医薬。 - 請求項13に記載の少なくとも1種の化合物または以下の群
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B1」)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B2」)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド(「B3」)、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B4」)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B5」)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B6」)、
N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B7」)、
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B8」)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B9」)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−p−トリル−プロピオンアミド(「B10」)、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド(「B11」)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B12」)、
N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B13」)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B14」)、
3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B15」)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(「B16」)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド(「B17」)、
N−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B18」)、
3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(「B19」)
から選択される1種の化合物を含む、請求項15に記載の医薬。 - 請求項15〜25のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、グルコキナーゼの活性低下に起因するか、またはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または状態を処置するための医薬の調製のための使用。
- 疾患または状態がインスリン依存性真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、神経障害および/または腎症である、請求項26に記載の使用。
- 請求項15〜25のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項15〜25のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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