JP5567481B2 - グルコキナーゼアクチベーターとして有用なピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、有用な特性、特に薬剤の調製のために用いることができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
特に、それらはグルコキナーゼ活性化効果を示す。
他のアミノピリジン誘導体は、WO 2007/053345 A1、WO 2007/117381およびWO 2007/089512 A1においてグルコキナーゼアクチベーターとして開示されている。
複素環式残基を有する他の化合物は、以下に開示されている:US2006019967、WO2002050071、WO2004060305、WO2004103959、US2006019967、WO2007010273、WO2003013523、WO9618616、WO9618617、WO2006078621、WO200230358、WO2003027085、WO9616650、WO200196307、WO2006028958。
以下の特許出願(GKについてではない)には、他の複素環式化合物が開示されている。WO2007023382、WO2005021529、WO200117995、US2005227989、US2004157845、WO2006101740、JP07285962、WO2007016228。
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes.第16巻
Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
本発明は、式I
R1、R2、R3、R4は、各々、互いに独立してH、A、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−R12、O[C(R12)2]mCONR10R11、O−Alk−NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHetまたはS(O)n[C(R12)2]mArを示し、
Dは、
R9は、H、A、S(O)n[C(R12)2]mR10、CONR10R11、COR10、SOnNR10R11、[C(R12)2]mArまたは[C(R12)2]mHetを示し、
R10、R11は、各々、互いに独立してH、A、ArまたはHetを示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=O、F、Cl、OH、OA’、OAr’、OHet’、SOnA’、SOnAr’、SOnHet’、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’および/またはNHHet’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有し、ここで1〜7個のH原子がFおよび/またはClにより置き替えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arは、各々が非置換であるかまたはA、Hal、[C(R12)2]mAr’、[C(R12)2]mHet’、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA’、NA’2、NHAr’、NHHet’、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O−Alk−N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O−Alk−NR12COR12、O[C(R12)2]mHet’、O[C(R12)2]mAr’、S(O)n[C(R12)2]mHet’および/またはS(O)n[C(R12)2]mAr’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、=S、=NR12および/または=O(カルボニル酸素)により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
nは、0、1または2を示し、
ただし、Dがチアゾールを示す場合には、R1はOCH2ArまたはOCH2Hetとは等しくない、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式I中、
Dは
式II
R1、R2、R3およびR4は請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を式III
LはCl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾された(reactively functionally modified)OH基を示し、
R5およびR6は請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、
あるいは、
Dは
式IV
R1、R2、R3、R4およびHalは請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を式V
D−NH2 V
式中、Dは
R7、R8およびR9は請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、
あるいは、
i)ハロゲン基を芳香族複素環に変換すること;
ii)エステルをアルコール基に変換すること
により変換する、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体)ならび水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、または副作用の予防、また疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減
を有する量を示す。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中で、ラジカルならびにパラメータR1、R2、R3、R4およびDは、他に明確に示さない限りは式Iについて示した意味を有する。
Alkは、好ましくはCH2またはCH2CH2を示す。
R1は、より好ましくはH、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−R12または[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12を示し、ここで
R12は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示すか、あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Hetは、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換もしくは二置換されていてもよい単環式の飽和複素環を示し、
mは、0、1または2を示す。
R3は好ましくはHal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mArまたはS(O)n[C(R12)2]mArを示す。
ここで
R12は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Arは、それは非置換であるかまたはO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12もしくはSOnN(R12)2により単置換されているフェニルを示し、
Hetは、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1または2を示す。
R5は好ましくはHを示す。
R6は好ましくはH、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12またはCOOR12を示す。
ここで
R12は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有し、ここで1つまたは2つの隣接していないCH2基がO、Sおよび/またはNHにより置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜7個のH原子がF、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Hetは、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
mは、0、1または2を示す。
R8は好ましくはHを示す。
R9は好ましくはH、Aまたは[C(R12)2]mHetを示す。
R9は、より好ましくはH、Aまたは[C(R12)2]mHetを示し、ここで
R12はHを示し、
Aは1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Hetは1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
mは0、1または2を示す。
Arは、特に好ましくは、例えば非置換であるかまたはOCH3、SO2CH3もしくはSO2NH2により単置換されているフェニルを示す。
Hetは、したがって、また、例えば2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
Het’は、特に好ましくは1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、非置換であるかまたはAにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。
他の態様において、Het’は、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるかまたはA、Hal、OHおよび/またはOAにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
Ibにおいて、R1は、H、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−Alk−NR10R11、O−Alk−O−R12または[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12を示し;
Icにおいて、R2は、Hを示し;
Ieにおいて、R3は、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mArまたはS(O)n[C(R12)2]mArを示し;
Ifにおいて、R4は、Hを示し;
Ihにおいて、R5は、Hを示し;
Iiにおいて、R6は、H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12またはCOOR12を示し;
Ijにおいて、R7は、Hを示し;
Ikにおいて、R8は、Hを示し;
Ilにおいて、R9は、H、Aまたは[C(R12)2]mHetを示し;
Imにおいて、R10、R11は、各々、互いに独立してHまたはAを示し;
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し;
Dは、
R9は、H、Aまたは[C(R12)2]mHetを示し、
R10、R11は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
nは、0、1または2を示し、
R2は、Hを示し、
R3は、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mArまたはS(O)n[C(R12)2]mArを示し、
R4は、Hを示し、
Dは、
R6は、H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12またはCOOR12を示し、
R7は、Hを示し、
R8は、Hを示し、
R9は、H、Aまたは[C(R12)2]mHetを示し、
R10、R11は、各々、互いに独立してHまたはAを示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Alkは、1、2、3または4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
あるいは
3〜7個のC原子を有し、非置換であるかまたは=Oにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1、2、3または4を示し、
nは、0、1または2を示し;
ただし、Dがチアゾールを示す場合には、R1はOCH2ArまたはOCH2Hetとは等しくない;
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
式中
Dが
反応を、一般的に不活性溶媒中で行う。
式IIおよびIIIで表される出発物質は、場合によっては知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
式中
Dが
特に好ましいのは、ナトリウムtert−ブチラートまたはカリウムtert−ブチラートである。
詳細には、式IVおよびVで表される化合物の反応を、不活性溶媒の存在下または不存在下で、および上記の通りの温度にて行う。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
(a)本発明の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、1型および2型糖尿病、肥満、神経障害および/または腎症の処置における医薬活性成分として適する。
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
GK活性(ヒトまたはラット酵素)を、ピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸脱水素酵素(LDH)を結合酵素として用いた、結合酵素アッセイにより測定する。GK活性を、マイクロタイタープレート(MTP)リーダーで340nmにて光度的にモニタリングしたNADHの低下から計算する。
INS−1細胞を、完全培地、すなわち1mMのピルビン酸ナトリウム、50μMの2−メルカプトエタノール、2mMのグルタミン、10mMのHEPES、100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン(CM)を含み、10mMのグルコースおよび10%(vol/vol)の熱不活性化胎児ウシ血清(FCS)を添加したRPMI1640中で、Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)により記載されたとおりに培養した。
INS−1細胞を播種、48ウェルプレート中で培養した。2日間培養した後、培地を除去し、培地を5mMのグルコース、1%のFCSに変更して細胞を24時間培養した。次に、細胞をクレブス・リンゲル重炭酸塩HEPES緩衝液(KRBH;135mMのNaCl;3.6mMのKCl;5mMのNaHCO3;0.5mMのNaH2PO4;0.5mMのMgCl2;1.5mMのCaCl2および10mmのHEPES;pH7.4)、2.8mMのグルコースを含む0.1%のBSAで洗浄し、37℃にて30分間同一の緩衝液中でプレインキュベートした。次に、細胞を2回洗浄し、2.8または4.2mMのグルコースおよび種々の濃度の試験した分子を含むKRBH 0.1%BSA中で1時間インキュベートした。採集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体(Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01)を用いてELISAで測定した。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない限り)
以下に述べる例において、質量データはLC−MS測定からのものであり、それぞれのイオン(M+H+またはM+Na+)をm/zとして示す:
以下の特徴を有するHP 1100シリーズのHewlett Packard System:イオン源:エレクトロスプレー(正のモード);走査:100〜1000m/z;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
流量:2.4ml/分。用いたスプリッターにより、MSについてのDADの後の流量が0.75ml/分に減少した。
溶媒:Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)
溶媒B:ACN(0.01%のTFA)
方法A:2.8分において80%のA〜100%のB、続いて0.2分において100%のBおよび1分において80の%A;
方法B:95%のA〜100の%Bの3分における勾配、続いて0.8分において95%のA;
方法C:2分において90%のA〜100%のB、続いて3分において100%のBおよび1分において90%のA;
方法D:1分において100%のA。2.5分において100%のA〜100%のB、続いて1.5分において100%のBおよび1分において100%のA。
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミン(「A1」)の調製
(4−ブロモメチル−チアゾール−2−イル)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミン(「A2」)の調製
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−イミダゾール−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−アミン(「A3」)の調製
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(「A4」)の調製
酢酸2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−4−イルメチルエステル(「A5」)の調製
[2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−メタノール(「A6」)の調製
[4−(2−アミノ−エチルスルファニルメチル)−チアゾール−2−イル]−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミン(「A7」)の調製
(5−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A8」)の調製
酢酸2−(5−フェノキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−4−イルメチルエステル(「A9」)の調製
[2−(5−フェノキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−メタノール(「A10」)の調製
(5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A11」)の調製
(5−フェニルスルファニル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A12」)の調製
(5−フェニルスルフィニル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A13」)の調製
(5−フェニルスルホニル−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A14」)の調製
[3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A20」)の調製
(3−シクロペンチルオキシ−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A21」)の調製
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A22」)の調製
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(5−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−アミン(「A23」)の調製
(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A24」)の調製
(5−シクロペンチルオキシ−ピリジン−2−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A25」)の調製
(5−イソブトキシ−ピリジン−2−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A26」)の調製
[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A27」)の調製
[3−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A28」)の調製
先ずカラムから[3−((R)−2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A28a」);
第2にカラムから[3−((S)−2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A28b」)。
(3−シクロペンチルメトキシ−5−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A29」)の調製
(5−ベンジルオキシ−ピリジン−2−イル)−チアゾール−2−イル−アミン(「A30」)の調製
[3−(2−メトキシ−エトキシ)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A31」)の調製
[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−チアゾール−2−イル−アミン(「A32」)の調製
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの再蒸留水(bidistilled water)に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの再蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの再蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは10mgの活性成分を含む。
Claims (3)
- 以下の群
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 請求項1に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、肥満、神経障害および/または腎症を処置するための医薬の調製のための使用。
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