JP5075624B2 - シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 - Google Patents
シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5075624B2 JP5075624B2 JP2007514826A JP2007514826A JP5075624B2 JP 5075624 B2 JP5075624 B2 JP 5075624B2 JP 2007514826 A JP2007514826 A JP 2007514826A JP 2007514826 A JP2007514826 A JP 2007514826A JP 5075624 B2 JP5075624 B2 JP 5075624B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ylamino
- pyrazol
- nicotinonitrile
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1nc(Nc2n[n]c(*)c2*)c(*)c(*)c1C#N Chemical compound Cc1nc(Nc2n[n]c(*)c2*)c(*)c(*)c1C#N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
また、ヒト腫瘍細胞系をアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によりオーロラ2キナーゼの発現が抑制され、細胞増殖が抑制されることが示された(特許文献1)。このことは、オーロラ2キナーゼの活性を阻害することにより細胞の異常増殖を抑制することが可能であり、癌をはじめとする細胞の異常増殖を伴う多数の疾患の治療に有用であると考えられる。
細胞周期のM期では複製された染色体が2つの娘細胞に均等に分配される。M期ではチューブリン重合産物である微小管が紡錘体を形成し、これが染色体の物理的な移動に重要な働きを担う。従って、チューブリン重合および脱重合の反応は染色体の移動、ひいては細胞分裂に重要な役割を果たしている。
臨床において抗腫瘍剤として広く使用されているパクリタキセル(paclitaxel)やビンクリスチン(vincristine)等は、チューブリンに作用し、その脱重合・重合を阻害する薬剤として知られている。(非特許文献18及び19参照)。その結果、細胞周期のM期停止を引き起こし(非特許文献20参照)、抗腫瘍作用を示すとされている。
(1) 下記一般式(I)
R2は、水素原子、水酸基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、カルバモイル、アルカノイルアミノ、または、アミンを示し、
R2’は、水素原子又はアルキルを示し、
あるいは、R2とR2’が一緒になって、5から7員環の環状化合物を形成し、
YはN−RA、Sを示し、
RAは、水素原子又はアルキルを示し、
Aは、アリール又はヘテロアリールを示し、
Rxは、-T-R4を示し、
Tは、原子価結合又はC1-4のアルキレン鎖を示し、
R4は、-R、ハロゲン原子、-OR、-NR2、を示す。ここで、Rは、水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクルを示す。
あるいは、RXとR5が一緒になって、5から7員環の環状化合物を形成する。)で表されるシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
(3) 上記式(I)中、R4はアルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、又はチエニルを示し、Aはフェニル、ピリジル、又はピリミジルを示す前記(1)又は(2)いずれかに記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
(4) 前記(1)から(3)で表されるシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を含有する癌の予防及び/又は治療剤。
(5) 下記一般式(III)
(6) 以下の化合物からなる群より選ばれる、前記(5)に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-フェニルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリル、
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-クロロニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(5-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-5-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)ニコチノニトリル、
2-1-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ(c)ピリジン-4-カルボニトリル、
2-クロロ-4-メチル-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
tert-ブチル 4-(2-クロロ-3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-1-カルボキシレート、
2-クロロ-6-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(4-イソブチルフェニル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-イソプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチルチオ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、又は、
4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル。
(7) 前記(1)ないし(3)のいずれかに記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分とするオーロラキナーゼ及び/又はチューブリン重合の阻害薬。
R2で示される「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
R2で示される「ヒドロキシアルキル」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。
R2で示される「カルバモイル」としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
R2で示される「アルカノイルアミノ」としては、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
R2で示される「アミン」としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる。
下記反応式において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
本反応の反応温度は通常60℃〜200℃であり、好適には80℃〜150℃である。
(参考例1) 2,6-ジクロロ-4-フェニルニコチノニトリルの合成。
3-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸 エチルエステル(18g:94mmol)と2-シアノアセトアミド(7.9g:94mmol)の2-プロパノール懸濁溶液にジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン (以下、DBUと記す)14mLを加え、22時間加熱還流させた。その後、反応液を室温に戻し、1N-塩酸水を140mL加え、不溶物をろ取し、9.4gの固体を得た。これを、150mLのフェニルホスホン酸ジクロライドに溶解させ、182℃にて4時間半加熱した。反応液を室温に戻し、冷水(700mL)に注加した。不溶物をろ取し、乾燥後、クロロホルム:エタノール=1:1の溶液1Lに溶解させ、活性炭処理し、溶液を濃縮し、エタノールにて結晶化させ、2,6-ジクロロ-4-フェニルニコチノニトリル(10,7g、収率:28%)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.79(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.60-7.55(m,3H)
(参考例2) 2’,6’-ジクロロ-3,4’-ビピリジン-3’-カルボニトリルの合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8,86(s,1H),8.77(d-like,1H),8,14(d,1H),8,07(s,1H),7,62(t-like,1H)
(参考例3) 2,6-ジクロロ-4-(2-チエニル)ニコチノニトリルの合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.1-8.0(m,3H)、7,33(t,1H)
(参考例4) 2,6-ジクロロ-4-シクロプロピル-ニコチノニトリルの合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.30(s,1H),2.2-2.1(m,1H),1.32-1.26,1.14-1.10(each m,each 2H)
(参考例5) 2,6-ジクロロ-4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピル)ニコチノニトリルの合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.82(s,1H)3.7-3.6(m,10H),2.76(dd,2H),2.1-2.0(m,2H)
(参考例6) tert-ブチル 4-(2,6-ジクロロ-3-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25(s,1H),3.15-3.05(m,1H),2.85(t,2H),1.91-1.86(m,2H),1.67-1.56(m,4H),1.47(s,9H)
(参考例7) 2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチルアミン 2塩酸塩の合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(d,1H),8.42(br-s,2H),8.05(dd,1H),7.78(d,1H),4.40(t,2H)3.23-3.13(m,2H)
(参考例8) 3-(2-アミノエトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩の合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23(br-s,3H),7.54-7.42(m,3H),7.34-7.30(m,1H),4.24(t,2H),3.19(t,2H)
IR(neat):2905,2225,1595cm-1
[原料合成例1] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
2、6-ジクロロ-4-メチルニコチノニトリル(38.2g、204mmol)、3-アミノ-5-メチルピラゾール(23.8g、245mmol)、ヨウ化カリウム(34g)及びTEA(34ml)をDMF(400ml)に溶解し、100℃にて、8時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.08(1H,s),10.25(1H,s),7.15(1H,br-s),6.04(1H,br-s),2.40(3H,s),2.26(3H,s).
m/z=248(M+H)
[原料合成例2] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-フェニルニコチノニトリル
2、6-ジクロロ-4-フェニルニコチノニトリルを用いて原料合成例1と同様にして、2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-フェニルニコチノニトリル(以下、化合物Bと記す)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.13(1H,s),10.59(1H,s),7.70-7.40(5H,m),6.05(1H,br-s),2.20(3H,s).
[原料合成例3] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル
2、6-ジクロロ-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリルを用いて原料合成例1と同様にして、2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル) ニコチノニトリル(以下、化合物Cと記す)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.12(1H,s),10.41(1H,s),7.55(2H,d),7.11(2H,d),6.10(1H,br-s),3.84(3H,s),2.22(3H,s).
[原料合成例4] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリル
2,6-ジクロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-ニコチノニトリルを用いて原料合成例1と同様にして、2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリル(以下、化合物Dと記す)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.12(1H,s),10.56(1H,s),8.76(1H,d),8.71(1H,d),8.10-7.90(1H,m),7.70-7.40(1H,m),6.13(1H,br-s),2.33(3H,s).
[原料合成例5] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-ニコチノニトリル
2、6-ジクロロニコチノニトリルを用いて原料合成例1と同様にして、2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-ニコチノニトリル(以下、化合物Eと記す)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.12(1H,s),10.40(1H,s),7.97(1H,d),7.28(1H,br-s),6.11(1H,br-s),2.22(3H,s).
[原料合成例6] 2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
2、6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリルを用いて原料合成例1と同様にして、2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル) ニコチノニトリル(以下、化合物Fと記す)を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.31(1H,s),11.04(1H,s),7.22(1H,br-s),6.46(1H,br-s),2.36(3H,s).
原料合成化合物1-6を下表に示した。
原料合成例7:2-クロロ-6-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル
原料合成例8:2-クロロ-6-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ニコチノニトリル
原料合成例9:2-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例10:2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例11:4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例12:2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(2-チエニル)ニコチノニトリル
原料合成例13:2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル
原料合成例14:2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(5-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル
原料合成例15:2-クロロ-4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例16:2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
原料合成例17:2-クロロ-6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
原料合成例18:2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例19:2-クロロ-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
原料合成例20:2-クロロ-5-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例21:2-クロロ-5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例22:2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例23:2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピル)ニコチノニトリル
原料合成例24:2-1-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ(c)ピリジン-4-カルボニトリル
原料合成例25:2-クロロ-4-メチル-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例26:2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例27:tert-ブチル 4-(2-クロロ-3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-4-イルピペリジン-1-カルボキシレート
原料合成例28:2-クロロ-6-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
原料合成例29:2-クロロ-4-(4-イソブチルフェニル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例30:2-クロロ-4-イソプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例31:2-クロロ-6-(5-メチルチオ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例32:2-クロロ-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例33:4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
原料合成例7から33を下記表に示した。
化合物B(300mg、972μmol)、2-フェノキシエチルアミン(254μl)及び炭酸水素ナトリウム(817mg)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-フェニルニコチノニトリルを得た(130mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(1H,br-s),9.69(1H,br-s),7.50(5H,m),7.28(2H,t),6.97-6.93(4H.m),6.38(1H,br-s),6.25(1H,br-s),4.18(2H,t),3.82(2H,q),2.06(3H,s).
[実施例2]
化合物A(400mg、1、63mmol)、2-フェノキシエチルアミン(638μl)及び炭酸水素ナトリウム(1.37g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(66mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.84(1H,br-s),9.48(1H,br-s),7.27(2H,t),6.95-6.90(3H,m),6.79(1H,br-s),6.31-6.15(2H,m),4.12(2H,t),3.75(2H,q),2.19(3H,s),2.04(3H,s).
m/z=349(M+H)
[実施例3]
化合物F(300mg、1.00mmol)、2-フェノキシエチルアミン(261μl)及び炭酸水素ナトリウム(837mg)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応系を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-トリフルオロメチルニコチノニトリルを得た(80mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.04(1H,br-s),10.23(1H,br-s),7.38(1H,br-s),7.27(2H,t),6.98-6.91(3H,m),6.52-6.35(2H,m),4.15(2H,t),3.80(2H,q),2.06(3H,s).
[実施例4]
化合物C(300mg、885μmol)、2-フェノキシエチルアミン(290μl)及び炭酸水素ナトリウム(743mg)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(1H,br-s),9.63(1H,br-s),7.45(2H,d),7.26(2H,t),7.06(2H,d),6.98-6.91(3H,m),6.88(1H,br-s),6.41(1H,br-s),6.25(1H,br-s),4.17(2H,t),3.82(5H,m),2.05(3H,s).
[実施例5]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(4-メトキシフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(489mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.37g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 塩酸塩を得た(98mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(1H,br-s),7.03(1H,br-s),6.88-6.81(4H,m),6.28(1H,s),6.23(1H,s),4.07(2H,t),3.75(2H,q),3.68(3H,s),2.23(3H,s),2.13(3H,s).
[実施例6]
化合物D(150mg、483μmol)、2-フェノキシエチルアミン(127μl)及び炭酸水素ナトリウム(400mg)をDMSO(3ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリルを得た(82mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.06(1H,br-s),10.22(1H,br-s),8.72-8.69(2H,m),7.98(1H,dd),7.65(1H,dd),7.29-7.23(2H,m),6.96-6.90(3H,m),6.16(1H,br-s),4.23(2H,t),3.67(2H,t),2.22(3H,s).
m/z=412(M+H)
[実施例7]
化合物A(400mg、1.63mmol)、2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチルアミン(674μl)及び炭酸水素ナトリウム(1.37g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(68mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.33(1H,br-s),8.15(1H,d),7.72(1H,dd),7.21(1H,br-s),6.98(1H,dd),6.83(1H,d),6.31(1H,s),6.23(1H,s),4.45(2H,t),3.78(2H,t),2.24(3H,s),2.18(3H,s).
[実施例8]
化合物A(400mg、1.63mmol)、2-(2-メトキシフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(1.10g)及び炭酸水素ナトリウム(1.37g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(89mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.83(1H,br-s),10.06(1H,br-s),6.98-6.82(4H,m),6.72(1H,br-s),6.25(1H,br-s),6.19(1H,br-s),4.11(2H,t),3.76(5H,m),2.19(3H,s),2.05(3H,s).m/z=379(M+H)
[実施例9]
化合物A(1.53g、6.25mmol)、2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(1.79g)及び炭酸水素ナトリウム(5.25g)をDMSO(30ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 塩酸塩を得た(308mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(1H,s),7.28(1H,dd),6.98(1H,br-s),6.83-6.72(3H,m),6.25(1H,s),6.24(1H,s),4.15(2H,t),3.76(2H,t),2.22(3H,s),2.11(3H,s).m/z=367(M+H)
[実施例10]
化合物A(200mg、813μmol)、2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(466mg)及び炭酸水素ナトリウム(683mg)をDMSO(6ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(38mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.84(1H,s),9.47(1H,s),7.09(1H,t),6.98-6.94(2H,m),6.78(1H,br-s),6.32-6.10(2H,m),4.10(2H,t),3.74(2H,q),2.19(3H,s),2.06(3H,s).
[実施例11]
化合物A(400mg、1.63mmol)、2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチルアミン(540μl)及び炭酸水素ナトリウム(1.32g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(23mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.85(1H,br-s),9.48(1H,br-s),8.36(2H,d),6.97(2H,d),6.84(1H,br-s),6.26-6.45(2H,m),4.22(2H,t),3.76(2H,q),2.19(3H,s),2.05(3H,s).
[実施例12]
化合物A(13g、53mmol)、2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン(11g、80mmol)及び炭酸水素ナトリウム(45g)をDMSO(130ml)に加え、20時間、130℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、不溶物を濾過した。(20g)これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(15.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(1H,br-s),8.66(1H,d),8.47(1H,d),8.11(1H,dd),7.88(1H,dd),7.02(1H,br-s),6.26(1H,s),6.21(1H,s),4.40(2H,t),3.82(2H,br-s),2.22(3H,s),2.15(3H,s).
m/z=350(M+H)
[実施例13]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(700mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 塩酸塩を得た(126mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.10(1H,br-s),7.22-7.10(2H,m),7.08(1H,t),7.06(1H,br-s),6.92(1H,dd),6.27(1H,s),6.24(1H,s),4.21(2H,t),3.80(2H,t),2.23(3H,s),2.13(3H,s).
[実施例14]
化合物E(400mg、1.72mmol)、2-フェノキシエチルアミン(674μl)及び炭酸水素ナトリウム(1.44g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である 2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリルを得た(85mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.86(1H,s),9.59(1H,br-s),7.50(1H,d),7.27(2H,t),6.96-6.90(3H,m),6.90(1H,br-s),6.31(1H,br-s),6.24(1H,br-s),4.13(2H,t),3.76(2H,q),2.04(3H,s).
[実施例15]
化合物E(400mg、1.72mmol)、2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(984mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.44g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリルを得た(123mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(1H,s),9.59(1H,s),7.50(1H,d),7.27(1H,dd),6.91(1H,br-s),6.86-6.72(3H,m),6.32(1H,br-s),6.22(1H,br-s),4.16(2H,t),3.75(2H,q),2.06(3H,s).
[実施例16]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(824mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(26mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.80(1H,br-s),9.47(1H,br-s),7.18(1H,dd),7.30(1H,t),6.96(1H,dd),6.94(1H,br-s),6.25(1H,br-s),6.19(1H,br-s),4.14(2H,t),3.73(2H,q),2.19(3H,s),2.07(3H,s).
m/z=401(M+H)
[実施例17]
化合物E(400mg、1.72mmol)、2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン(711μl)及び炭酸水素ナトリウム(1.44g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリルを得た(52mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.87(1H,s),9.59(1H,s),8.30(1H,d),8.16(1H,d),7.50(1H,d),7.40(1H,dd),7.30(1H,dd),6.93(1H,br-s),6.32(1H,br-s),6.22(1H,br-s),4.22(2H,t)3.77(2H,q)2.04(3H,s).
[実施例18]
化合物D(202mg、650μmol)、2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミン塩酸塩(357mg)及び炭酸水素ナトリウム(540mg)をDMSO(3ml)に加え、24時間、130℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した(90mg)。これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(22mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(1H,br-s),9.03(1H,s),8.93(1H,d),8.52(1H,d),8.03(1H,dd),7.50-7.20(3H,m),6.90-6.60(3H,m),6.45(1H,s),6.34(1H, s),4.18(2H,t),3.81(2H、t-like),2.11(3H、s).
[実施例19]
化合物E(400mg、1.72mmol)、2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(787mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.49g)をDMSO(12ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル 塩酸塩を得た(51mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(1H,br-s),7.57(1H,d),7.22-7.14(2H,m),7.12-7.00(2H,m),6.96-6.90(1H,m),6.30(1H,d),6.27(1H,s),4.21(2H,t),3.79(2H,t),2.10(3H,s).
[実施例20]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(767mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(3、5-ジフルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 塩酸塩を得た(56mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(1H,br-s),6.98(1H,br-s),6.79-6.70(3H,m),6.24(2H,s),4.18(2H,t)3.76(2H,t),2.22(3H,s),2.13(3H,s).
[実施例21]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(549mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリルを得た(88mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.85(1H,s),9.47(1H,s),8.15(1H,d),7.29(1H,dd),7.13(1H,d),6.80(1H,br-s),6.25(1H,br-s),6.19(1H,br-s),4.16(2H,t),3.74(2H,q),2.38(3H,s),2.19(3H,s),2.05(3H,s).m/z=364(M+H)
[実施例22]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(547mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(87mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(1H,br-s),8.30(1H,d),8.15(1H,d),7.79(1H,dd),7.10(1H,br-s),6.24(1H,s),6.21(1H,s),4.41(2H,t),3.83(2H,br-s),2.53(3H,s)、2.22(3H,s)、2.17(3H,s).
m/z=364(M+H)
[実施例23]
化合物A(300mg、1.22mmol)、2-(2、6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(584mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.02g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に注加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2、6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(30mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(1H,br-s),8.01(1H,d),7.61(1H,d),6.99(1H,br-s),6.23(1H,br-s),6.15(1H,s),4.37(2H,t),3.79(2H,br-s),2.59(3H,s),2.50(3H,s),2.20(3H,s),2.15(3H,s).
[実施例24]
化合物A(200mg、813μmol)、2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミン(280μl)及び炭酸水素ナトリウム(683mg)をDMSO(6ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル 塩酸塩を得た(18mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(1H,br-s),7.41(1H,d),7.25(1H,t),7.16(1H,d),7.00(1H,br-s),6.94(1H,t),6.24(2H,br-s),4.21(2H,t),3.80(2H,br-s),2.22(3H,s),2.09(3H,s).
[実施例25]
化合物E(200mg、858μmol)、2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミン(295μl)及び炭酸水素ナトリウム(721mg)をDMSO(6ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル 塩酸塩を得た(50mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04(1H,br-s),7.58(1H,d),7.41(1H,d),7.26(1H,t),7.17(1H,d),7.08(1H,br-s),6.95(1H,t),6.30(1H,d),6.27(1H,br-s),4.22(2H,t),3.81(2H,br-s),2.08(3H,s).
[実施例26]
化合物C(200mg、589mmol)、2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミン(202μl)及び炭酸水素ナトリウム(495mg)をDMSO(6ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-クロロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル 塩酸塩を得た(12mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.74(1H,br-s),7.44(2H,d),7.43(1H,d),7.27(1H,t),7.19(1H,d),7.07(2H,d),6.95(1H,t),6.90(1H,br-s),6.41(1H,br-s),6.24(1H,br-s),4.25(2H,t),3.85(3H,s),3.84(2H,br-s),2.07(3H,s).
[実施例27]
化合物E(300mg、1.29mmol)、2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(577mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.08g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(79mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92(1H,s),8.52(1H,d),8.11(1H,dd),7.78(1H,d),7.56(1H,d),7.06(1H,br-s),6.34(1H,d),6.21(1H,s),4.38(2H,t),3.81(2H,br-s),2.64(3H,s),2.14(3H,s).
[実施例28]
化合物E (300mg、1.29mmol)、2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(577mg)及び炭酸水素ナトリウム(1.08g)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(34mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(1H,br-s),8.28(1H,d),8.14(1H,d),7.79(1H,dd),7.56(1H,d),7.12(1H,br-s),6.32(1H,d),6.21(1H,s),4.42(2H,t),3.84(2H,br-s),2.54(3H,s),2.16(3H,s).
[実施例29]
化合物E(250mg、1.07mmol)、2-(2、6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミン 塩酸塩(512mg)及び炭酸水素ナトリウム(901mg)をDMSO(10ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応物を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、これを塩酸塩にして、目的化合物である2-(2-(2、6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル 2塩酸塩を得た(20mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(1H,br-s),8.12(1H,d),8.00(1H,d),7.63(1H,d),7.10(1H,br-s),6.29(1H,d),6.14(1H,s),4.43(2H,t),3.93(2H,br-s),2.61(3H,s),2.53(3H,s),2.23(3H,s).
[実施例30]
化合物E(272mg、1.17mmol)、2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)エチルアミン 塩酸塩(450mg)及び炭酸水素ナトリウム(983mg)をDMSO(8ml)に加え、27時間、100℃で撹拌した。撹拌後、反応系を冷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、目的化合物である2-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリルを得た(38mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.87(1H,br-s),7.55(1H,d),7.26(1H,d),7.05(1H,br-s),7.04(2H,d),6.30(1H,d),6.25(1H,br-s),4.17(2H,t),3.77(2H,br-s),2.06(3H,s).
各実施例化合物1-30の構造式を下表に示した。
実施例31:2-((2-((2-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)エチル)アミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例32:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例33:2-(2-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例34:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例35:6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例36:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例37:4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例38:4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例39:2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例40:2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
実施例41:2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)ニコチノニトリル
実施例42:2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
実施例43:6-(-5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例44:6-(-5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-メチル-2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例45:4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例46:4-シクロプロピル-2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例47:2-(2-(2-エチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例48:2-(2-(2-エチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例49:4-メチル-2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例50:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((ピリジン-3-イルオキシ)プロピルアミノ)ニコチノニトリル
実施例51:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例52:4-シクロプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例53:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例54:1-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-3-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6,7-ジヒドロ5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリル
実施例55:4-メチル2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例56:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例57:5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例58:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((2-フェノキシエチル)アミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例59:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((2-メチル-1-((ピリジン-3-イルオキシ)メチル)プロピル)アミノ)ニコチノニトリル
実施例60:2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例61:6-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例62:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリミジン-2-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例63:N-(3-(2-((3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例64:2-(2-(2-アミノピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例65:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例66:6’-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2’-((2-フェノキシエチル)チオ)-3,4’-ビピリジン-3’-カルボニトリル
実施例67:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(3-チエニルオキシ)エチルチオ)ニコチノニトリル
実施例68:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(チエニルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例69:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルチオ)ニコチノニトリル
実施例70:N-(3-(2-((3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサアミド
実施例71:N-(3-(2-(3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノエトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例72:tert-ブチル 4-(3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((2-フェノキシエチル)チオ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例73:N-(3-(2-((3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例74:N-(3-(2-((3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサアミド
実施例75:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((2-フェノキシエチル)チオ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例76:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-((3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)オキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例77:6-(4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4,c]ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)アミノ)ニコチノニトリル
実施例78:6-(5-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-((2-(6-メチルピリジン-3-イル)オキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル
実施例79:4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例80:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルチオ)ニコチノニトリル
実施例81:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリミジン-2-イルオキシ)エチルチオ)ニコチノニトリル
実施例82:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルチオ)ニコチノニトリル
実施例83:6-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例84:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル
実施例85:6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例86:5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例87:2-(2-(6-エチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例88:2-(2-(3-シアノフェノキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例89:2-(2-(3-ニトロフェノキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例90:2-(2-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例91:2-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例92:2-((1S)-1-メチル-2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例93:4-メチル-2-((1S)-1-メチル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例94:2-((1S)-1-メチル-2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例95:2-(2-(2-アミノピリジン-3-イルオキシエチル)アミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例96:2-(1-メチル-2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例97:2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例98:2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例99:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)- -4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例100:3-((5-シアノ-4-メチル-6-(2-(2--メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ-N-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサアミド
実施例101:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-モルフォリン-4-イルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-ニコチノニトリル
実施例102:4-メチル-2-(2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例103:2-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例104:2-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例105:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(3-モルフォリン-4-イルフェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例106:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(3-モルフォリン-4-イルフェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例107:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(4-モルフォリン-4-イルフェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例108:2-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例109:2-(2-(2-メチルフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例110:2-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例111:2-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
実施例112:2-(2-(4-メチルフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例113:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)エチルアミノ)-ニコチノニトリル
実施例114:4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例115:4-(1-(N-メチルグリシル)ピペリジン-4-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-((2-フェノキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル
実施例116:4-(1-(N,N-ジメチル-β-アラニル)ピペリジン-4-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-フェノキシエチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例117:2-2-(3-シアノフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルニコチノニトリル
実施例118:エチル 3-(2-((3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンゾエート
実施例119:メチル 4-(2-(3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンゾエート
実施例120:4-(2-(3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノエトキシ)ベンゾイック アシッド
実施例121:4-(1-(アゼチジン-3-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-フェノキシエチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例122:4-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-フェノキシエチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例123:4-(2-(3-シアノ-4-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノエトキシ)-N,N-ジメチルベンザミド
実施例124:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-ピペリジン-4-イル-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例125:4-(1-(N,N-ジメチル-β-アラニル)ピペリジン-4-イル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例126:4-(1-(N-メチルグリシル)ピペリジン-4-イル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例127:6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-4-(2-チエニル)ニコチノニトリル
実施例128:6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチル-2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリル
実施例129:4-メチル-2-(2-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル
以下、実施例化合物の構造式と分析データを示す。
(1)オーロラ2キナーゼの調製
HeLa細胞(ATCC No.CCL-2)から常法に従いTotal RNAを抽出し、逆転写酵素反応によりcDNAを合成した。当該cDNAを鋳型としてPCR反応を行った。PCR反応に供したプライマー配列は配列番号1(5’-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG-3’)及び配列番号2(5’-GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC-3’)である。
各ウェルに酵素反応用緩衝液(200mM Tris-HCl(pH7.0)、100mM MgCl2)1.5μl、50mM ジチオスレイトール1.5μl、1mM ペプチド基質[LRRASLG]1.5μl、水2.5μl、及び、化合物を添加したDMSO溶液1.5μlを加えた。
前述の(2)オーロラ2キナーゼアッセイの操作手順に従い化合物を評価した結果、本発明の式(I)の化合物がオーロラ2キナーゼ活性を阻害することが認められた。
(1) オーロラ1キナーゼアッセイ
各ウェルに酵素反応用緩衝液(200 mM Tris-HCl(pH7.0)、100 mM MgCl2)1.5 μl、50 mM ジチオスレイトール1.5 μl、1 mM ペプチド基質[LRRWSLG] 1.5μl、水4.83μl、及び、化合物を添加したDMSO溶液1.5 μlを加えた。
前述の(1)オーロラ1キナーゼアッセイの操作手順に従い化合物を評価した結果、本発明の式(I)の化合物がオーロラ1キナーゼ活性を阻害することが認められた。
Kiが0.1μM以下の化合物は以下のとおりである。
実施例2、実施例12、実施例13、実施例21、実施例25、実施例27、実施例28、実施例34、実施例35。
薬理試験例3 チューブリン重合阻害作用
(1) チューブリン重合アッセイ
チューブリン重合反応液50μL(80mM Pipes pH=6.9, 0.5mM MgCl2, 1mM EGTA, 1mM GTP, 3.3mg/ml Porcine brain tubulin protein:cytoskeleton社, 10μM 化合物)を氷冷下の96穴平底プレート中にて調製した。これを37度に温度制御したプレートリーダー(IWAKI microplate reader, EZS-ABS)に入れることで温度依存的なチューブリン重合反応を開始させた。チューブリン重合が進行すると反応液の濁度が上昇することから、405nmにおける吸光度を1分おきに30分間測定することで重合反応をモニターした。30分間の測定のうち、1分間当たりの濁度上昇差分を大きいものから3区間(通常は反応開始直後の3区間)とり、この平均値を最大重合速度とした。化合物を含む反応液の最大重合速度をT、化合物なしの反応液の最大重合速度をCとし、阻害率(%)=(C-T)/C × 100 とした。
前述の操作手順に従い化合物を評価し、本発明の式(I)の化合物がチューブリン重合を阻害することが認められた。先のオーロラキナーゼ阻害活性の評価結果と合わせて、本発明の実施例で示された化合物は、オーロラキナーゼ及びチューブリン重合のデュアル阻害活性を示すことが明らかとなった。
10%Fetal bovine serumを含むRPMI1640培地(SIGMA社製)を用いて,ヒト前立腺癌細胞株PC-3,ヒト膵臓癌細胞株PK-8,ヒト乳癌細胞株MDA-MB-453を37℃、5%CO2下で培養した。また、10%Fetal bovine serumを含むDMEM/F-12培地(SIGMA社製)を用いて,ヒト結腸癌細胞株HCT-116,ヒト結腸癌細胞株SW620,ヒト卵巣癌細胞株SKOV-3,ヒト前立腺癌細胞株DU-145,ヒト膵臓癌細胞株PANC-1を37℃,5%CO2下で培養した。これらの細胞を96穴プレートへ播種し,1日間培養した後,そこに培地で希釈した化合物を終濃度0.00064〜20μM(最終DMSO濃度、0.4%)になるように添加した。更に3日間培養した後,WST−8(0.16mg/mL)を培養液に加え,2時間培養した。450nmの吸光度から650nmの吸光度を減じた値を測定した。増殖阻害活性は,化合物非添加群の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し,化合物の濃度を変えて求めた吸光度の減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からIC50値を求め,その値を表 に示した。
本発明の実施例12,21,22,23は良好で広範囲の癌細胞増殖阻害作用を有していた。
Claims (8)
- 下記一般式(I)
R2は、水素原子、水酸基、置換、又は非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、カルバモイル、アルカノイルアミノ、或いは、アミンを示し、
R2’は、水素原子或いは置換、又は非置換のアルキルを示し、
あるいは、R2とR2’が一緒になって、5から7員環の環状化合物を形成し、
YはN−RA、Sを示し、
RAは、水素原子或いは置換、又は非置換のアルキルを示し、
Aは、置換、又は非置換のアリ-ル或いは置換、又は非置換のヘテロアリールを示し、
Rxは、-T-R4を示し、
Tは、原子価結合又はC1-4のアルキレン鎖を示し、
R4は、-R、ハロゲン原子、-OR、-NR2、を示す。ここで、Rは、水素原子、置換、又は非置換のアルキル、置換、又は非置換のアリール、置換、又は非置換のヘテロアリール或いはヘテロサイクルを示す。
あるいは、RXとR5が一緒になって、5から7員環の環状化合物を形成する。)で表されるシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。 - 上記式(I)中、Tは原子価結合を示し、R4は置換、又は非置換のアルキル、置換、又は非置換のアリール、置換、又は非置換のヘテロアリール或いはヘテロサイクルを示し、Aは置換、又は非置換のアリール或いは置換、又は非置換のヘテロアリールを示す請求項1に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 上記式(I)中、R4はアルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、又はチエニルを示し、Aは置換、若しくは非置換のフェニル、置換、若しくは非置換のピリジル、又は置換、若しくは非置換のピリミジルを示す請求項1又は2に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 2-(2-フェノキシエチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;
2-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;
2-(2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;
2-(2-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;
2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;
2-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル;若しくは
2-(2-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)エチルアミノ)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル;または、その医薬上許容される塩。 - 請求項1ないし4のいずれか一項に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を含有する癌の予防及び/又は治療剤。
- 以下の化合物からなる群より選ばれる、請求項6に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-フェニルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ニコチノニトリル、
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-クロロニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(5-メチル-2-チエニル)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(4-イソプロピルオキシフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-5-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(3-モルフォリン-4-イルプロピル)ニコチノニトリル、
2-1-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ(c)ピリジン-4-カルボニトリル、
2-クロロ-4-メチル-6-(5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
tert-ブチル 4-(2-クロロ-3-シアノ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-1-カルボキシレート、
2-クロロ-6-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-メチルニコチノニトリル、
2-クロロ-4-(4-イソブチルフェニル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-イソプロピル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-6-(5-メチルチオ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、
2-クロロ-4-メチル-6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル、又は、
4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-クロロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリル。 - 請求項1ないし4のいずれか一項に記載のシアノピリジン誘導体、その医薬上許容される塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分とするオーロラキナーゼ及び/又はチューブリン重合の阻害薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007514826A JP5075624B2 (ja) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005131498 | 2005-04-28 | ||
JP2005131498 | 2005-04-28 | ||
JP2007514826A JP5075624B2 (ja) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
PCT/JP2006/308937 WO2006118231A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006118231A1 JPWO2006118231A1 (ja) | 2008-12-18 |
JP5075624B2 true JP5075624B2 (ja) | 2012-11-21 |
Family
ID=37308027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007514826A Expired - Fee Related JP5075624B2 (ja) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7928126B2 (ja) |
EP (1) | EP1876178B1 (ja) |
JP (1) | JP5075624B2 (ja) |
CN (1) | CN101166732B (ja) |
AU (1) | AU2006241825A1 (ja) |
CA (1) | CA2607727A1 (ja) |
ES (1) | ES2545382T3 (ja) |
WO (1) | WO2006118231A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ546990A (en) * | 2003-11-20 | 2010-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
KR101118582B1 (ko) | 2003-11-20 | 2012-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 폴리(adp-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 |
US7879857B2 (en) * | 2003-12-05 | 2011-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors |
NZ551680A (en) | 2004-06-30 | 2010-02-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors |
MXPA06014541A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa. |
MXPA06014542A (es) * | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i. |
SI2383268T1 (sl) | 2005-02-04 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Derivati pirazolilaminopiridina uporabni kot kinazni inhibitorji |
PT1853588E (pt) | 2005-02-16 | 2008-08-25 | Astrazeneca Ab | Compostos químicos |
CA2608009A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
FR2889526B1 (fr) * | 2005-08-04 | 2012-02-17 | Aventis Pharma Sa | 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
WO2007023382A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
ES2391783T3 (es) | 2005-10-28 | 2012-11-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer |
JP2008081492A (ja) * | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
WO2008053812A1 (fr) * | 2006-10-27 | 2008-05-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale |
WO2008107478A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
EP2195312B1 (en) * | 2007-10-09 | 2012-11-21 | Merck Patent GmbH | Pyridine derivatives useful as glucokinase activators |
US8404713B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as PARP inhibitors |
RU2490260C2 (ru) | 2008-03-27 | 2013-08-20 | Янссен Фармацевтика Нв | Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина |
ATE513818T1 (de) * | 2008-03-27 | 2011-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer |
WO2010007756A1 (ja) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ttk阻害作用を有するピリジン誘導体 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518743A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6638926B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-10-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2002095479A (ja) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | オーロラ2キナーゼ阻害剤 |
US7206819B2 (en) * | 2001-01-18 | 2007-04-17 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus for providing virtual namespaces for active computing environments |
ATE446093T1 (de) | 2001-12-24 | 2009-11-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte chinazolin-derivate als aurora- kinase inhibitoren |
US20050013996A1 (en) * | 2002-03-08 | 2005-01-20 | Hatfield Stephen F. | Hot melt pressure sensitive adhesives for disposable articles |
JP4741491B2 (ja) | 2003-08-07 | 2011-08-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
US20090227648A1 (en) * | 2004-04-21 | 2009-09-10 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer |
PT1905773E (pt) | 2004-05-14 | 2012-10-25 | Millennium Pharm Inc | Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora |
-
2006
- 2006-04-28 WO PCT/JP2006/308937 patent/WO2006118231A1/ja active Application Filing
- 2006-04-28 JP JP2007514826A patent/JP5075624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 US US11/919,173 patent/US7928126B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 ES ES06745818.2T patent/ES2545382T3/es active Active
- 2006-04-28 EP EP06745818.2A patent/EP1876178B1/en not_active Not-in-force
- 2006-04-28 CN CN2006800145184A patent/CN101166732B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 AU AU2006241825A patent/AU2006241825A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-28 CA CA002607727A patent/CA2607727A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518743A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006241825A1 (en) | 2006-11-09 |
WO2006118231A1 (ja) | 2006-11-09 |
EP1876178B1 (en) | 2015-05-27 |
US20090292121A1 (en) | 2009-11-26 |
ES2545382T3 (es) | 2015-09-10 |
JPWO2006118231A1 (ja) | 2008-12-18 |
CN101166732B (zh) | 2013-04-17 |
US7928126B2 (en) | 2011-04-19 |
EP1876178A1 (en) | 2008-01-09 |
CA2607727A1 (en) | 2006-11-09 |
CN101166732A (zh) | 2008-04-23 |
EP1876178A4 (en) | 2011-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5075624B2 (ja) | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 | |
CN106795103B (zh) | 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂 | |
TWI585088B (zh) | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 | |
US11702401B2 (en) | Compounds and methods of use | |
US10294207B2 (en) | Pyrazole derivatives as TNIK, IKKϵ and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same | |
US8933103B2 (en) | Pyridone derivatives | |
ES2862648T3 (es) | Inhibidores de la histona desmetilasa | |
US20090042884A1 (en) | Pharmaceutical Compounds | |
EA036672B1 (ru) | Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1 | |
EA019966B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
CN112204010B (zh) | 杂环衍生物及其用途 | |
US7338957B2 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
CA2802130A1 (en) | Cyanoquinoline derivatives | |
KR101846475B1 (ko) | TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
WO2013100672A1 (ko) | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체 | |
US20220289719A1 (en) | Heterocyclic compounds as mnk inhibitors | |
WO2014003483A1 (en) | Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases | |
KR20140086002A (ko) | Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리다진 접합고리 유도체 | |
JPWO2005113550A1 (ja) | アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途 | |
EP3263133B1 (en) | Pyridinone compound and use thereof | |
CN114763360A (zh) | 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途 | |
RU2395501C2 (ru) | Новые производные 2,4-диаминотиазол-5-она | |
WO2017034377A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) | |
JP6777904B2 (ja) | 新規抗がん薬 | |
KR20140002476A (ko) | Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20081104 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090312 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090710 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120508 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120702 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120814 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150831 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |