JPWO2005113550A1 - アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途 - Google Patents
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Abstract
下記一般式（Ｉ）により表されるアミノピリミジン化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物がプロテインキナーゼ、特に、オーロラ２キナーゼを強力に阻害しかつ生体内で十分作用しうる化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。【化１】
Description
本発明は、新規なアミノピリミジン化合物及びそれを有効成分とする医薬に関するものである。
プロテインキナーゼは、細胞外の媒介物質及び環境の変化に反応して細胞の活性化、成長及び分化をコントロールするシグナル伝達に関与することが知られている。プロテインキナーゼは、一般に、そのリン酸化の基質によってセリン／スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼの２つのグループに分類される。
プロテインキナーゼの異常な活性化は、細胞の異常増殖を伴う多数の疾患を引き起こすことが知られている。例えば、癌、腫瘍、過生、肺線維症、脈管形成、乾癬、アテローム、血管形成術後の狭窄又は再狭窄のような血管内平滑筋増殖のような過増殖障害が挙げられる。
ここで、悪性腫瘍は、癌細胞が多段階的遺伝子変化を経て細胞制御の破綻を引き起こした結果生じる。典型的な癌細胞は周りの組織を侵襲する能力及び異なる器官部位へ転移する能力に加え、異常に高度な増殖能を獲得している。細胞増殖での正常な調節の欠損は、細胞周期の進行を制御するシグナル伝達系の異常から発生することが考えられる。
真核生物では、細胞周期は主としてタンパク質リン酸化のシグナル伝達経路によって制御されており、この制御にかかわるいくつかのプロテインキナーゼが同定されている。
これらのプロテインキナーゼの一つとしてオーロラキナーゼが挙げられる。オーロラキナーゼファミリーは現時点で少なくとも３種類の関連する蛋白質ファミリーである。オーロラキナーゼは高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼであり、細胞周期のＭ期に発現することからＭ期の進行に重要な酵素と考えられている。酵母やショウジョウバエ、線虫を用いたオーロラ２キナーゼ相同遺伝子の機能阻害実験からもこのキナーゼファミリーのＭ期における重要性が示唆された（非特許文献１及び非特許文献２）。またオーロラ２キナーゼが多くの癌で過剰発現している事実（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６及び非特許文献７）や、実験的に正常細胞でオーロラ２キナーゼを過剰発現した場合に細胞が癌化の兆候を示す事実が明らかとなった（非特許文献８）。
また、ヒト腫瘍細胞系をアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によりオーロラ２キナーゼの発現が抑制され、細胞増殖が抑制されることが示された（特許文献１）。このことは、オーロラ２キナーゼの活性を阻害することは細胞の異常増殖を抑制することが可能であり、癌をはじめとする細胞の異常増殖を伴う多数の疾患の治療に有用であると考えられる。
オーロラ２キナーゼを阻害する低分子は特許等でいくつか報告されている。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び非特許文献９が挙げられる。
また、4位にチアゾール環を有するアミノピリジン化合物は以下の特許等で報告がある。例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び非特許文献１０が挙げられるが、これらにオーロラ２キナーゼ阻害活性に関する記載はない。
特開２００２−９５４７９号公報
ＷＯ２００１−２１５９５号公報
ＷＯ２００２−２２６０１号公報
ＷＯ２００２−９６９０５号公報
ＷＯ２００４−５２８３号公報
ＷＯ１９９７−１９０６５号公報
ＷＯ２００１−７２７４５号公報
ＷＯ２００２−４６１７０号公報
ＷＯ２００３−１１８３８号公報
ＷＯ２００３−２９２４９号公報
David M. Gloverら、Cell、８１巻９５〜１０５項１９９５年
Daniela Berdnikら、Current Biology、１２巻６４０〜６４７項２００２年
Hongyi Zhouら、Nature Genetics、２０巻１８９〜１９３項１９９８年
Takuji Tanakaら、Cancer Research、５９巻２０４１〜２０４４項１９９９年
C. Sakakuraら、British Journal of Cancer、84巻８２４〜８３１項２００１年
Subrata Senら、Journal of the National Cancer Institute、９４巻１３２０〜１３２９項２００２年
Donghui Liら、Clinical Cancer Research、９巻９９１〜９９７項２００３年
James R. Bischoffら、EMBO Journal、１７巻３０５２〜３０６５項１９９８年
Elizabeth A. Harringtonら、Nature Medicine Advanced Online Publication、２００４年２月２２日号
Shudong Wangら、Jounal of Medicinal Chemistry、４７巻１６６２〜１６７５項２００４年
オーロラ２キナーゼを阻害する物質はいくつか報告があるが、未だ疾患の治療に十分な生物活性を有するものは見つかっていない。 本発明の課題は、癌をはじめとする細胞増殖性疾患の治療に有用なオーロラ２キナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明はかかる状況を鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）により表されるアミノピリミジン化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物がプロテインキナーゼ、特に、オーロラ２キナーゼを強力に阻害しかつ生体内で十分作用しうる化合物であることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記式（Ｉ）
（１）下記式（Ｉ）
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アミノ、アルキルアミノ又はアシルアミノを示し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル又はアシルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ニトロ又はシアノを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０を示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン、Ｃ２−６のアルケニレン、Ｃ２−６のアルキニレン又はそのアルキレン、アルケニレン、アルキニレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ（Ｒ１４）−、−ＮＲ１４−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｏ−、Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１５)−、−Ｓ(Ｏ２)−、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ（ＮＨ）Ｎ(Ｒ１５)−、酸素原子又は硫黄原子で置換したもののいずれかを示し（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって水素又はアルキルを示す。）、Ｒ１２は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、複素環又はアリールを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアシルを示すが、Ｒ８がＯＲ１０を示す場合は、Ｒ９は水素原子を示し、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］で表される化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（２）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又はアルキルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン又はそのアルキレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−又は酸素原子で置換したもののいずれかを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに、さらに、酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル又はアシルを示すか、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す上記（１）に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（３）上記式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルキル又はアシルアミノを示す上記（１）又は（２）に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（４）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示す上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（５）上記式(Ｉ)中、Ｒ５が水素原子を示す上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（６）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ５が水素原子を示す上記（１）から（５）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（７）上記（１）から（６）で表されるアミノピリミジン化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物及び溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防及び／又は治療剤。
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル又はアシルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ニトロ又はシアノを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０を示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン、Ｃ２−６のアルケニレン、Ｃ２−６のアルキニレン又はそのアルキレン、アルケニレン、アルキニレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ（Ｒ１４）−、−ＮＲ１４−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｏ−、Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１５)−、−Ｓ(Ｏ２)−、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ（ＮＨ）Ｎ(Ｒ１５)−、酸素原子又は硫黄原子で置換したもののいずれかを示し（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって水素又はアルキルを示す。）、Ｒ１２は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、複素環又はアリールを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアシルを示すが、Ｒ８がＯＲ１０を示す場合は、Ｒ９は水素原子を示し、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］で表される化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（２）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又はアルキルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン又はそのアルキレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−又は酸素原子で置換したもののいずれかを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに、さらに、酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル又はアシルを示すか、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す上記（１）に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（３）上記式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルキル又はアシルアミノを示す上記（１）又は（２）に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（４）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示す上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（５）上記式(Ｉ)中、Ｒ５が水素原子を示す上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（６）上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ５が水素原子を示す上記（１）から（５）のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
（７）上記（１）から（６）で表されるアミノピリミジン化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物及び溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防及び／又は治療剤。
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で表わされるアミノピリミジン化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌治療薬を提供することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表される各置換基を以下に定義する。
Ｒ１又はＲ２で示される「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」としては、Ｃ１−６のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、Ｃ１−３のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）が好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ１又はＲ２で示される「アルコキシ」としては、例えばＣ１−６のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシが挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で示される「アルキルアミノ」としては、例えばＣ１−６のアルキルアミノが挙げられ、具体的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルが挙げられ、好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノが挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で示される「アシルアミノ」としては、例えばＣ１−６のアシルアミノが挙げられ、具体的にはホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノが挙げられ、好ましくはアセチルアミノが挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で示されるアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ又はアシルアミノは、置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、例えば、Ｃ１−６のアルキル（例、メチル、エチル等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルコキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−６のアルコキシカルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル等）、アシル(例、ホルミル等)、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、カルバモイル、スルファニル、アルキルスルファニル、スルフィノ、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル等が挙げられる。
Ｒ３又はＲ４で示される「ハロゲン原子」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３又はＲ４で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ３又はＲ４で示される「アルコキシ」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３又はＲ４で示される、アルキル又はアルコキシは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ５で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ５で示される「アシル」としては、例えば炭素数が１から６のアシルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、ブチリル等が挙げられ、好ましくはアセチルが挙げられる。
Ｒ５で示される、アルキル又はアシルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「ハロゲン原子」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルコキシ」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられ、好ましくはメトキシが挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルキルアミノ」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキルアミノ」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノが挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アシルアミノ」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アシルアミノ」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルキルカルバモイル」としては、例えばＣ１−６のアルキルカルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルコキシカルボニル」としては、例えばＣ１−６のアルコキシカルボニルが挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７で示される「アルキルスルファモイル」としては、例えばＣ１−６のアルキルスルファモイルが挙げられ、具体的にはメチルスルファモイル、エチルスルファモイル等が挙げられる。
Ｒ６又はＲ７で示される、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルファモイルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ９で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ９で示される「アルコキシ」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルコキシ」と同様のものが挙げられる。
Ｒ９で示される「アシル」としては、前記Ｒ４で示される「アシル」と同様のものが挙げられ、好ましくはアセチル、ブチリル及びベンゾイルが挙げられる。
Ｒ９で示される、アルキル、アルコキシ又はアシルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基としては、５から７員環中、酸素原子、硫黄原子及びＮ−Ｒ１３（Ｒ１３は水素原子、アルキル、アラルキル又はアシルを示す。）から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。５ないし７員環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾールが挙げられる。また、５から７員環は、置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられ、その他にも酸素原子などが挙げられる。
Ｒ１０及びＲ１１が、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基としては、５から７員環中、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい。５ないし７員環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾールが挙げられる。また、５から７員環は、置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１２で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられるが、好ましくはＣ１−４のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、トリフルオロエチルが挙げられる。
Ｒ１２で示される「ハロゲン原子」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「ハロゲン原子」と同様のものが挙げられ、好ましくは塩素原子と臭素原子が挙げられる。
Ｒ１２で示される「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−８のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ１２で示される「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員芳香族複素環又は非芳香族複素環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾールが挙げられ、好ましくはピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペラジン、チオフェン、ピリジン、チアゾールが挙げられる。
Ｒ１２で示される「アリール」としては、単環又は縮合環が挙げられ、例えばフェニル、１−ナフチル、２‐ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ１２で示されるアルキル、アミノ、シクロアルキル、複素環又はアリールは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられ、その他にも複素環（例、４-メチルピペラジノメチル、モルホリノメチル等）等が挙げられる。
Ｒ１３で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１３で示される「アラルキル」としては、例えばＣ７−１６のアラルキルが挙げられ、具体的にはベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル等が挙げられる。
Ｒ１３で示される「アシル」としては、前記Ｒ４で示される「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１３で示される、アルキル、アラルキル又はアシルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１４及びＲ１５で示される「アルキル」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「アルキル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ１４及びＲ１５で示されるアルキルは置換基を有していてもよい。ここで、置換基としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される置換基と同様のものが挙げられる。
本発明化合物の具体例として、例えば以下の化合物が挙げられる。
表１
本発明の一般式（Ｉ）の化合物における医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。
また、本発明の化合物は、水付加物、水和物及び溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本発明に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に述べる方法により製造できる。
下記一般式の式中、特に示さない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ９は前記の通りである。
１．反応１
上記一般式（ＩＶ）（Shudong Wangら、Jounal of Medicinal Chemistry、４７巻１６６２〜１６７５項２００４年）で表される化合物を、適当な還元条件下、すなわち、鉄などの触媒の存在下で、適当な酸（例えば、酢酸または塩酸など）と適当な溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、６０℃から１００℃の条件下で、０．５時間から６時間反応させることにより、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
上記一般式（ＩＶ）（Shudong Wangら、Jounal of Medicinal Chemistry、４７巻１６６２〜１６７５項２００４年）で表される化合物を、適当な還元条件下、すなわち、鉄などの触媒の存在下で、適当な酸（例えば、酢酸または塩酸など）と適当な溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、６０℃から１００℃の条件下で、０．５時間から６時間反応させることにより、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物をＸ−Ｒ９’（式中、Ｒ９’は前記定義のＲ９から水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ基を除いた基を表し、Ｘはハロゲン原子又は良好な脱離基を示す）と反応させることにより、上記一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ９が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ以外を示す）で表される化合物を製造することができる。
また、上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とＲ１６−ＣＯ−Ｒ１７（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって適当な置換基を有していてもよいアルキル基、又は、一方が水素原子を示す）を反応させた後、水素を添加することにより、上記一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ９が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシ以外を示す）で表される化合物を製造することができる。
２．反応２
上記一般式（ＩＶ）で表される化合物をパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下で、水素添加反応を行い、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、室温条件下で１時間から１２時間反応させることにより、上記一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ９が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシを示す）で表される化合物を製造することができる。
２．反応２
上記一般式（ＩＶ）で表される化合物をパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下で、水素添加反応を行い、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、室温条件下で１時間から１２時間反応させることにより、上記一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ９が水素原子、ヒドロキシ又はアルコキシを示す）で表される化合物を製造することができる。
さらに、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、Ｘ−ＣＯＲ１０、Ｘ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｒ１０−ＮＣＯ、Ｒ１０−ＮＣＳ又はＸ−ＳＯ２Ｒ１０（Ｒ１０は前記の通りであり、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ又は良好な脱離基を示す。）のいずれかの化合物を反応させることにより、あるいは場合によってはさらに一般に用いられるアルキル化剤を用いて反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ８がＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＳＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２Ｒ１０を示す）を製造することができる。
その他、上記一般式（ＩＶ）で表される化合物をパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下で、水素添加反応を行い、適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、室温条件下で１時間から１２時間反応させることにより、一般式（Ｉ）中、Ｒ８がＯＲ１０を示すような下記一般式（Ｉａ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ１０は前記の通りである）で表される化合物を製造することができる。
さらに、上記の各合成過程において適用可能な場合には、それぞれの化合物を誘導化し、当該分野に周知の方法を用いて他の化合物に変換することができる。
上記の各合成過程では、官能基の保護又は脱保護が時々必要である。適当な保護基は官能基のタイプによって選択でき、当該分野に周知の方法を適用してもよい。
一般式（Ｉ）で表わされるシアノピリジン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、シアノピリジン誘導体から公知の方法により製造することができる。
上記方法にて得られる一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、水付加物、水和物及び溶媒和物は強力なオーロラ２キナーゼ阻害作用を有し、癌予防及び／又は治療薬として有用である。
本発明の化合物を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重等の条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度等の条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上に分けて投与することができる。
また、本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体等を用いることができる。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
以下、本発明を製造例、実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。なお、１Ｈ−ＮＭＲは特に言及しない限りＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒とし３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定した。１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表記した。カラムクロマトグラフィーはメルク社製又は富士シリシア化学製のシリカゲルを用いて行った。
製造例１ ３−ニトロフェニルグアニジン
３−ニトロアニリン(20.0g、0.15mol)及びシアナミド（10.7g）の１，4−ジオキサン（150ml）溶液に氷冷下４N塩酸／１，4−ジオキサン溶液（63ml）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液に氷冷下６N水酸化ナトリウム水溶液（50.7ml）を加えた後、減圧下１，4−ジオキサンを留去した。析出した沈殿をろ取、水洗し、減圧下６０℃で乾燥することにより３−ニトロフェニルグアニジン（23.8g、91%）で得た。
1H-NMR: 7.60(1H, m), 7.52(1H, brs), 7.39(1H, dd, 8Hz, 8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 5.41(4H, brs)。
３−ニトロアニリン(20.0g、0.15mol)及びシアナミド（10.7g）の１，4−ジオキサン（150ml）溶液に氷冷下４N塩酸／１，4−ジオキサン溶液（63ml）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液に氷冷下６N水酸化ナトリウム水溶液（50.7ml）を加えた後、減圧下１，4−ジオキサンを留去した。析出した沈殿をろ取、水洗し、減圧下６０℃で乾燥することにより３−ニトロフェニルグアニジン（23.8g、91%）で得た。
1H-NMR: 7.60(1H, m), 7.52(1H, brs), 7.39(1H, dd, 8Hz, 8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 5.41(4H, brs)。
製造例２ ３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペノン
５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール（20.0g、0.13mol）をエタノール（85ml）に溶解し、N，N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（85.6ml）を加え４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取することにより３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペノン（18.9g、70%）を得た。
1H-NMR: 7.64(1H, d, J=12Hz), 5.32(1H, d, J=12Hz), 3.13(3H, brs), 2.58(3H, brs), 2.58(3H, s), 2.55(3H, s)。
５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール（20.0g、0.13mol）をエタノール（85ml）に溶解し、N，N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（85.6ml）を加え４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取することにより３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペノン（18.9g、70%）を得た。
1H-NMR: 7.64(1H, d, J=12Hz), 5.32(1H, d, J=12Hz), 3.13(3H, brs), 2.58(3H, brs), 2.58(3H, s), 2.55(3H, s)。
製造例３ （４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペノン（20.0g、0.095mol）及び３−ニトロフェニルグアニジン（18.8g）の２−メトキシエタノール（400ml）溶液を２０時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することにより（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（22.5g、72%）を得た。
1H-NMR: 10.20(1H, s), 8.92(1H, m), 8.61(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, m), 7.82(1H, m), 7.59(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.20(1H, d, J=5Hz), 2.67(3H, s), 2.66(3H, s)。
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペノン（20.0g、0.095mol）及び３−ニトロフェニルグアニジン（18.8g）の２−メトキシエタノール（400ml）溶液を２０時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することにより（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（22.5g、72%）を得た。
1H-NMR: 10.20(1H, s), 8.92(1H, m), 8.61(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, m), 7.82(1H, m), 7.59(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.20(1H, d, J=5Hz), 2.67(3H, s), 2.66(3H, s)。
製造例４ Ｎ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
鉄粉（8.5g）の酢酸（50ml）懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した後、水（150ml）及び（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（10.0g、30.5mmol）の１，４−ジオキサン（500ml）溶液を加え６０℃で１時間撹拌した。放冷後反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（8.2g、90%）を得た。
1H-NMR: 9.31(1H, s), 8.47(1H, d, J=5Hz), 7.01(2H, m), 6.92(2H, m), 6.22(1H, m), 4.92(2H, s), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
鉄粉（8.5g）の酢酸（50ml）懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した後、水（150ml）及び（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（10.0g、30.5mmol）の１，４−ジオキサン（500ml）溶液を加え６０℃で１時間撹拌した。放冷後反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（8.2g、90%）を得た。
1H-NMR: 9.31(1H, s), 8.47(1H, d, J=5Hz), 7.01(2H, m), 6.92(2H, m), 6.22(1H, m), 4.92(2H, s), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例１ 表１の化合物１
製造例３により得られた（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（5.00g、15.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に１０％パラジウム炭素（0.50g）を加え、水素ガス雰囲気下室温で６時間３０分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（2.05g、43%）を得た。
1H-NMR: 9.48(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 8.22(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, s), 7.38(1H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.05(2H, m), 6.46(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
製造例３により得られた（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−（３−ニトロフェニル）アミン（5.00g、15.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に１０％パラジウム炭素（0.50g）を加え、水素ガス雰囲気下室温で６時間３０分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（2.05g、43%）を得た。
1H-NMR: 9.48(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 8.22(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, s), 7.38(1H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.05(2H, m), 6.46(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例２ 表１の化合物２
実施例１により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（0.10g、0.32mmol）及びトリエチルアミン（53ul）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（25ul）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製し、酢酸エチルより結晶化することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（0.04g、35%）を得た。
1H-NMR: 10.52(1H, s), 9.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, s), 7.61(1H, m), 7.26(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.20(3H, s)。
実施例１により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（0.10g、0.32mmol）及びトリエチルアミン（53ul）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（25ul）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製し、酢酸エチルより結晶化することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（0.04g、35%）を得た。
1H-NMR: 10.52(1H, s), 9.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, s), 7.61(1H, m), 7.26(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.20(3H, s)。
実施例３ 表１の化合物３
実施例１により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（0.10g、0.32mmol）及びトリエチルアミン（98ul）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（48ul）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製し、エーテルより結晶化することによりＮ−アセチル−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.05g、42%）を得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 8.55(1H, d, J=5Hz), 7.97(1H, brs), 7.76(1H, d, J=8Hz), 7.38(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.13(1H, d, J=5Hz), 7.09(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.23(3H, s), 2.06(3H, s)。
実施例１により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ヒドロキシルアミン（0.10g、0.32mmol）及びトリエチルアミン（98ul）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（48ul）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製し、エーテルより結晶化することによりＮ−アセチル−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.05g、42%）を得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 8.55(1H, d, J=5Hz), 7.97(1H, brs), 7.76(1H, d, J=8Hz), 7.38(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.13(1H, d, J=5Hz), 7.09(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.23(3H, s), 2.06(3H, s)。
実施例４ 表１の化合物４
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物２の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミドを得た。
1H-NMR: 10.40(1H, s), 9.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.04(1H, s), 7.59(1H, d, J=7Hz), 7.28(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 1.61(2H, m), 0.94(3H, J=8Hz)。
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物２の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミドを得た。
1H-NMR: 10.40(1H, s), 9.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.04(1H, s), 7.59(1H, d, J=7Hz), 7.28(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 1.61(2H, m), 0.94(3H, J=8Hz)。
実施例５ 表1の化合物５
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物３の製造法と同様の操作によりＮ−ブチリルオキシ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.87(1H, s), 8.55(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, s), 7.74(1H, d, J=7Hz), 7.39(1H, m), 7.14(1H, d, J=5Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 2.64(6H, s), 2.28(2H, m), 1.58(4H, m), 0.90(6H, m)。
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物３の製造法と同様の操作によりＮ−ブチリルオキシ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.87(1H, s), 8.55(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, s), 7.74(1H, d, J=7Hz), 7.39(1H, m), 7.14(1H, d, J=5Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 2.64(6H, s), 2.28(2H, m), 1.58(4H, m), 0.90(6H, m)。
実施例６ 表1の化合物６
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物２の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを得た。
1H-NMR: 10.63(1H, s), 9.77(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.12(1H, s), 7.65(2H, m), 7.59(1H, m), 7.43(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.13(1H, d, J=9Hz), 7.10(1H, d, J=5Hz), 2.63(3H, s), 2.58(3H, s)。
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物２の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを得た。
1H-NMR: 10.63(1H, s), 9.77(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.12(1H, s), 7.65(2H, m), 7.59(1H, m), 7.43(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.13(1H, d, J=9Hz), 7.10(1H, d, J=5Hz), 2.63(3H, s), 2.58(3H, s)。
実施例７ 表1の化合物７
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物３の製造法と同様の操作によりＮ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.15(1H, s), 8.02(2H, d, J=7Hz), 7.76(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, m), 7.60(4H, m), 7.45(1H, m), 7.38(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.12(1H, d, J=5Hz), 7.01(1H, d, J=8Hz), 2.63(3H, s), 2.61(3H, s)。
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物３の製造法と同様の操作によりＮ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.15(1H, s), 8.02(2H, d, J=7Hz), 7.76(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, m), 7.60(4H, m), 7.45(1H, m), 7.38(2H, m), 7.31(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.12(1H, d, J=5Hz), 7.01(1H, d, J=8Hz), 2.63(3H, s), 2.61(3H, s)。
実施例８ 表1の化合物８
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.17ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に塩化アセチル（0.08ml）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.23g、67%）を得た。
1H-NMR: 9.83(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=5Hz), 7.84(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=5Hz), 2.65(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.04(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.17ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に塩化アセチル（0.08ml）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.23g、67%）を得た。
1H-NMR: 9.83(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=5Hz), 7.84(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=5Hz), 2.65(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.04(3H, s)。
実施例９ 表１の化合物９
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.77(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.47(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.28(2H, t, J=7Hz), 1.62(2H, m), 0.93(3H, t, J=7Hz)。
ｎ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.77(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.47(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.28(2H, t, J=7Hz), 1.62(2H, m), 0.93(3H, t, J=7Hz)。
実施例１０ 表１の化合物１０
ｉｓｏ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）イソブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.72(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.95(1H, s), 7.44(1H, m), 7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(1H, m), 1.10(6H, d, J=6Hz)。
ｉｓｏ−ブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）イソブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.72(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.95(1H, s), 7.44(1H, m), 7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(1H, m), 1.10(6H, d, J=6Hz)。
実施例１１ 表1の化合物１１
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを得た。
1H-NMR: 10.21(1H, s), 9.67(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.15(1H, s), 7.96(2H, d, J=7Hz), 7.55(4H, m), 7.29(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s)。
ベンゾイルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドを得た。
1H-NMR: 10.21(1H, s), 9.67(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.15(1H, s), 7.96(2H, d, J=7Hz), 7.55(4H, m), 7.29(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s)。
実施例１２ 表1の化合物１２
フェニルアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルアセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.07(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.50(1H, m), 7.34(4H, m), 7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.64(2H, s), 2.63(3H, s), 2.63(3H, s)。
フェニルアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルアセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.07(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.50(1H, m), 7.34(4H, m), 7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.64(2H, s), 2.63(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例１３ 表１の化合物１３
３−フェニルプロピオニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.87(1H, s), 7.50(1H, d, J=7Hz), 7.26(7H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.92(2H, t, J=8Hz), 2.63(6H, s), 2.62(2H, m)。
３−フェニルプロピオニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−フェニルプロピオンアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.87(1H, s), 7.50(1H, d, J=7Hz), 7.26(7H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.92(2H, t, J=8Hz), 2.63(6H, s), 2.62(2H, m)。
実施例１４ 表１の化合物１４
シクロプロパンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.08(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.49(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.82(1H, m), 0.79(4H, m)。
シクロプロパンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.08(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.49(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.82(1H, m), 0.79(4H, m)。
実施例１５ 表１の化合物１５
シクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.70(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.94(1H, s), 7.43(1H, m), 7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.35(1H, m), 1.78(4H, m), 1.65(1H, m), 1.42(2H, m), 1.23(3H, m)。
シクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.70(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.94(1H, s), 7.43(1H, m), 7.20(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.35(1H, m), 1.78(4H, m), 1.65(1H, m), 1.42(2H, m), 1.23(3H, m)。
実施例１６ 表１の化合物１６
バレリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ペンタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.77(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.47(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.31(2H, t, J=8Hz), 1.58(2H, m), 1.33(2H, m), 0.91(3H, t, J=8Hz)。
バレリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ペンタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.77(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.47(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.31(2H, t, J=8Hz), 1.58(2H, m), 1.33(2H, m), 0.91(3H, t, J=8Hz)。
実施例１７ 表１の化合物１７
ｎ−オクタノイルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オクタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.76(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.48(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.30(2H, t, J=8Hz), 1.59(2H, m), 1.29(8H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)。
ｎ−オクタノイルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オクタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.76(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.48(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.30(2H, t, J=8Hz), 1.59(2H, m), 1.29(8H, m), 0.86(3H, t, J=7Hz)。
実施例１８ 表１の化合物１８
２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを得た。
1H-MNR: 10.19(1H, s), 9.69(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.11(1H, s), 8.04(1H, d, J=4Hz), 7.85(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H, m), 7.28(2H, m), 7.23(1H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s)。
２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを得た。
1H-MNR: 10.19(1H, s), 9.69(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.11(1H, s), 8.04(1H, d, J=4Hz), 7.85(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H, m), 7.28(2H, m), 7.23(1H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.60(3H, s)。
実施例１９ 表１の化合物１９
２−チオフェンアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.11(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.51(1H, m), 7.39(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.99(2H, m), 3.88(2H, s), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)。
２−チオフェンアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−チエニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.11(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.51(1H, m), 7.39(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.99(2H, m), 3.88(2H, s), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例２０ 表１の化合物２０
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.32ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液にピコリノイルクロリド塩酸塩（0.20g）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（0.30g、74％）を得た。
1H-NMR: 10.44(1H, s), 9.71(1H, s), 8.76(1H, d, J=4Hz), 8.53(1H, d, J=5Hz), 8.25(1H, s), 8.18(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, m), 7.69(1H, m), 7.52(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.32ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液にピコリノイルクロリド塩酸塩（0.20g）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（0.30g、74％）を得た。
1H-NMR: 10.44(1H, s), 9.71(1H, s), 8.76(1H, d, J=4Hz), 8.53(1H, d, J=5Hz), 8.25(1H, s), 8.18(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, m), 7.69(1H, m), 7.52(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例２１ 表１の化合物２１
ニコチノイルクロリド塩酸塩を用い、表１の化合物２０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.41(1H, s), 9.71(1H, s), 9.12(1H, d, J=2Hz), 8.77(1H, m), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.29(1H, m), 8.15(1H, m), 7.57(2H, m), 7.31(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.61(3H, s)。
ニコチノイルクロリド塩酸塩を用い、表１の化合物２０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.41(1H, s), 9.71(1H, s), 9.12(1H, d, J=2Hz), 8.77(1H, m), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.29(1H, m), 8.15(1H, m), 7.57(2H, m), 7.31(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.61(3H, s)。
実施例２２ 表１の化合物２３
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（53mg）、ジイソプロピルエチルアミン（70ul）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（5ml）溶液にＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファイト）（0.18g）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１で溶出）により精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（５−メチルチオフェン）−２−カルボキサミド（0.09g、65％）を得た。
1H-NMR: 10.06(1H, s), 9.67(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, s), 7.84(1H, m), 7.53(1H, m), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.92(1H, m), 2.64(3H, s), 2.61(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（53mg）、ジイソプロピルエチルアミン（70ul）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（5ml）溶液にＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファイト）（0.18g）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１で溶出）により精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（５−メチルチオフェン）−２−カルボキサミド（0.09g、65％）を得た。
1H-NMR: 10.06(1H, s), 9.67(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.08(1H, s), 7.84(1H, m), 7.53(1H, m), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.92(1H, m), 2.64(3H, s), 2.61(3H, s)。
実施例２３ 表１の化合物２５
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２、４−ジメチルチアゾール）−５−カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.02(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.06(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(3H, s), 2.55(3H, s)。
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２、４−ジメチルチアゾール）−５−カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.02(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.06(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s), 2.62(3H, s), 2.55(3H, s)。
実施例２４ 表１の化合物２７
塩化クロロアセチルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作により２−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.21(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, m), 7.24(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 4.25(2H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
塩化クロロアセチルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作により２−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 10.21(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, m), 7.24(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 4.25(2H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例２５ 表１の化合物２８
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.17ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液にメタンスルホニルクロリド（86ul）を加え室温で３時間放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（0.29g、76%）を得た。
1H-NMR: 9.68(1H, s), 9.65(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, m), 7.57(1H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, m), 3.00(3H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.30g、1.01mmol）及びトリエチルアミン（0.17ml）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液にメタンスルホニルクロリド（86ul）を加え室温で３時間放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（0.29g、76%）を得た。
1H-NMR: 9.68(1H, s), 9.65(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, m), 7.57(1H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, m), 3.00(3H, s), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例２６ 表１の化合物２９
ｎ−ブタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.67(2H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.57(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, d, J=7Hz), 3.09(2H, t, J=8Hz), 1.67(2H, m), 1.35(2H, m), 0.83(3H, t, J=8Hz)。
ｎ−ブタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.67(2H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.57(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, d, J=7Hz), 3.09(2H, t, J=8Hz), 1.67(2H, m), 1.35(2H, m), 0.83(3H, t, J=8Hz)。
実施例２７ 表１の化合物３０
ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.18(1H, s), 9.62(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.80(2H, d, J=7Hz), 7.53(5H, m), 7.12(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.62(3H, s)。
ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.18(1H, s), 9.62(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.80(2H, d, J=7Hz), 7.53(5H, m), 7.12(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 2.65(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例２８ 表１の化合物３１
実施例２６により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−クロロアセトアミド（0.10g、0.27mmol）及びモルホリン（47ul）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（5ml）に炭酸カリウム（70mg）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１で溶出）により精製し、Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（0.11g、96%）を得た。
1H-NMR: 9.61(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.64(4H, m), 3.13(2H, s), 2.64(3H, s), 2.64(3H, s), 2.53(4H, m)。
実施例２６により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−クロロアセトアミド（0.10g、0.27mmol）及びモルホリン（47ul）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（5ml）に炭酸カリウム（70mg）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１で溶出）により精製し、Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（0.11g、96%）を得た。
1H-NMR: 9.61(1H, s), 9.60(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.64(4H, m), 3.13(2H, s), 2.64(3H, s), 2.64(3H, s), 2.53(4H, m)。
実施例２９ 表1の化合物３２
エタノールアミンを用い、表１の化合物３１の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 10.48(1H, s), 9.72(1H, s), 8.94(2H, brs), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.91(1H, s), 7.58(1H, m), 7.26(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 3.71(2H, t, J=5Hz), 3.10(2H, m), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
エタノールアミンを用い、表１の化合物３１の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 10.48(1H, s), 9.72(1H, s), 8.94(2H, brs), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.91(1H, s), 7.58(1H, m), 7.26(2H, m), 7.09(1H, d, J=5Hz), 3.71(2H, t, J=5Hz), 3.10(2H, m), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例３０ 表1の化合物３３
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを用い、表１の化合物３１の製造法と同様の操作により２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.60(2H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.37(4H, m), 3.16(2H, s), 2.63(6H, s), 1.40(9H, s)。
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを用い、表１の化合物３１の製造法と同様の操作により２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.60(2H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.37(4H, m), 3.16(2H, s), 2.63(6H, s), 1.40(9H, s)。
実施例３１ 表１の化合物３５
メトキシアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メトキシアセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.62(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.97(1H, s), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 4.00(2H, s), 3.39(3H, s), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)
実施例３２ 表１の化合物３６
フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルメタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.79(1H, s), 9.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 7.61(2H, m), 7.35(3H, m), 7.31(2H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.81(1H, m), 4.47(2H, s), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
メトキシアセチルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メトキシアセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.62(1H, s), 9.59(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.97(1H, s), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 4.00(2H, s), 3.39(3H, s), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)
実施例３２ 表１の化合物３６
フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルメタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.79(1H, s), 9.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 7.61(2H, m), 7.35(3H, m), 7.31(2H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.81(1H, m), 4.47(2H, s), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例３３ 表１の化合物３７
４−ブロモブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作により４−ブロモ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.89(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.49(1H, m), 7.22(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.60(2H, t, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 2.12(2H, m)。
４−ブロモブチリルクロリドを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作により４−ブロモ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.89(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, s), 7.49(1H, m), 7.22(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.60(2H, t, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 2.12(2H, m)。
実施例３４ 表１の化合物３８
N−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.87(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.99(1H, t, J=5Hz), 3.73(2H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.40(9H, s)。
N−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.87(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.99(1H, t, J=5Hz), 3.73(2H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.40(9H, s)。
実施例３５ 表１の化合物３９
N−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.88(1H, s), 7.50(1H, d, J=7Hz), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, m), 3.22(2H, dd, J=6, 13Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.38(9H, s)。
N−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.88(1H, s), 7.50(1H, d, J=7Hz), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, m), 3.22(2H, dd, J=6, 13Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.38(9H, s)。
実施例３６ 表１の化合物４０
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノブタン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.61(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.48(1H, d, J=7Hz), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, m), 2.97(2H, dd, J=6, 13Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.30(2H, t, J=7Hz), 1.70(2H, m), 1.38(9H, s)。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノブタン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作により４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.61(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.89(1H, s), 7.48(1H, d, J=7Hz), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, m), 2.97(2H, dd, J=6, 13Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.30(2H, t, J=7Hz), 1.70(2H, m), 1.38(9H, s)。
実施例３７ 表１の化合物４１
実施例３４により得られた２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.31g、0.68mmol）の１，４−ジオキサン（10ml）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（5ml）を加え、室温で一晩放置する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取することにより２−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド・塩酸塩（0.25g、94%）を得た。
1H-NMR: 10.50(1H, s), 9.78(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.21(3H, brs), 7.90(1H, s), 7.58(1H, m), 7.28(2H, m), 7.10(1H, d, J=5Hz), 3.78(2H, m), 2.67(3H, s), 2.65(3H, s)。
実施例３４により得られた２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.31g、0.68mmol）の１，４−ジオキサン（10ml）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（5ml）を加え、室温で一晩放置する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた沈殿をろ取することにより２−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド・塩酸塩（0.25g、94%）を得た。
1H-NMR: 10.50(1H, s), 9.78(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.21(3H, brs), 7.90(1H, s), 7.58(1H, m), 7.28(2H, m), 7.10(1H, d, J=5Hz), 3.78(2H, m), 2.67(3H, s), 2.65(3H, s)。
実施例３８ 表１の化合物４２
実施例３５により得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを用い、表１の化合物４１の製造法と同様の操作により３−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 10.11(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.88(4H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.08(2H, m), 2.73(2H, t, J=7Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例３５により得られた３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを用い、表１の化合物４１の製造法と同様の操作により３−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 10.11(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.88(4H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.08(2H, m), 2.73(2H, t, J=7Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例３９ 表１の化合物４３
実施例３６により得られた４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを用い、表１の化合物４１の製造法と同様の操作により４−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.96(1H, s), 9.65(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.89(4H, m), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.85(2H, m), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s), 2.44(2H, t, J=7Hz), 1.87(2H, m)。
実施例３６により得られた４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを用い、表１の化合物４１の製造法と同様の操作により４−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.96(1H, s), 9.65(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.89(4H, m), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.85(2H, m), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s), 2.44(2H, t, J=7Hz), 1.87(2H, m)。
実施例４０ 表１の化合物４７
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.37(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, m), 7.58(1H, m), 7.27(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.84(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.46(2H, J=9Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.37(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, m), 7.58(1H, m), 7.27(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.84(1H, dd, J=6, 8Hz), 4.46(2H, J=9Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例４１ 表１の化合物４８
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）のジクロロメタン（5ml）溶液にイソシアン酸フェニル（40ul）を加え室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−フェニルウレア（0.1.g、71%）を得た。
1H-NMR: 9.62(1H, s), 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.45(3H, m), 7.28(2H, m), 7.20(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.96(1H, t, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）のジクロロメタン（5ml）溶液にイソシアン酸フェニル（40ul）を加え室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取することによりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−フェニルウレア（0.1.g、71%）を得た。
1H-NMR: 9.62(1H, s), 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.45(3H, m), 7.28(2H, m), 7.20(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.96(1H, t, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例４２ 表１の化合物４９
イソシアン酸酢酸エチルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレアを得た。
1H-NMR: 9.56(1H, s), 8.67(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.41(1H, m), 7.15(2H, m), 7.05(1H, d, J=5Hz), 6.46(1H, t, J=6Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 3.87(2H, d. J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.21(t, J=7Hz)。
イソシアン酸酢酸エチルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレアを得た。
1H-NMR: 9.56(1H, s), 8.67(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.41(1H, m), 7.15(2H, m), 7.05(1H, d, J=5Hz), 6.46(1H, t, J=6Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 3.87(2H, d. J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.21(t, J=7Hz)。
実施例４３ 表１の化合物５０
実施例４２により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレア（0.20g、0.47mmol）のテトラヒドロフラン（6ml）及びメタノール（4ml）溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.59ml）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と１Ｎ塩酸水溶液を加え液性を酸性にして室温で放置した。生じた沈殿をろ取することにより（３−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ウレイド）酢酸（0.17g、91%）を得た。
1H-NMR: 12.52(1H, brs), 9.55(1H, s), 8.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, s), 7.39(1H, m), 7.16(2H, m), 7.05(1H, d, J=5Hz), 6.37(1H, t, J=6Hz), 3.80(2H, d, J=6H, ), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例４２により得られたＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレア（0.20g、0.47mmol）のテトラヒドロフラン（6ml）及びメタノール（4ml）溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.59ml）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水と１Ｎ塩酸水溶液を加え液性を酸性にして室温で放置した。生じた沈殿をろ取することにより（３−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ウレイド）酢酸（0.17g、91%）を得た。
1H-NMR: 12.52(1H, brs), 9.55(1H, s), 8.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.61(1H, s), 7.39(1H, m), 7.16(2H, m), 7.05(1H, d, J=5Hz), 6.37(1H, t, J=6Hz), 3.80(2H, d, J=6H, ), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例４４ 表１の化合物５１
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（３，３，３−トリフルオロプロパン）アミドを得た。
1H-NMR: 10.20(1H, s), 9.69(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.25(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.51(2H, q, J=9Hz), 2.64(3H, s), 2.64(3H, s)。
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（３，３，３−トリフルオロプロパン）アミドを得た。
1H-NMR: 10.20(1H, s), 9.69(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.25(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.51(2H, q, J=9Hz), 2.64(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例４５ 表１の化合物５２
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸・塩酸塩（62mg）、ジイソプロピルエチルアミン（140ul）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（5ml）溶液にＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファイト）（0.18g）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え生じる沈殿をろ取することにより４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミド・塩酸塩（0.06g、39%）を得た。
1H-NMR: 10.35(1H, brs), 10.02(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.88(1H, s), 7.51(1H, d, J=9Hz), 7.24(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.07(2H, m), 2.76(3H, s), 2.75(3H, s), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s), 2.44(2H, t, J=7Hz), 1.97(2H, m)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（0.10g、0.34mmol）、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸・塩酸塩（62mg）、ジイソプロピルエチルアミン（140ul）のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（5ml）溶液にＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファイト）（0.18g）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え生じる沈殿をろ取することにより４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミド・塩酸塩（0.06g、39%）を得た。
1H-NMR: 10.35(1H, brs), 10.02(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.88(1H, s), 7.51(1H, d, J=9Hz), 7.24(2H, m), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.07(2H, m), 2.76(3H, s), 2.75(3H, s), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s), 2.44(2H, t, J=7Hz), 1.97(2H, m)。
実施例４６ 表１の化合物５３
イソチオシアン酸メチルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−メチルチオウレアを得た。
1H-NMR: 9.72(1H, s), 9.48(1H, brs), 8.53(1H, d, J=5Hz), 7.83(1H, s), 7.60(1H, brs), 7.55(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.10(1H, d, J=5Hz), 6.92(1H, d, J=8Hz), 2.90(3H, d, J=4Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
イソチオシアン酸メチルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−メチルチオウレアを得た。
1H-NMR: 9.72(1H, s), 9.48(1H, brs), 8.53(1H, d, J=5Hz), 7.83(1H, s), 7.60(1H, brs), 7.55(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.10(1H, d, J=5Hz), 6.92(1H, d, J=8Hz), 2.90(3H, d, J=4Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例４７ 表１の化合物５５
３−（３−ピリジル）プロピオン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.84(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.40(1H, d, J=5Hz), 7.86(1H, s), 7.67(1H, d, J-8Hz), 7.50(1H, m), 7.31(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.94(2H, t, J=8Hz), 2.66(2H, t, J=8Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)。
３−（３−ピリジル）プロピオン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.84(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.40(1H, d, J=5Hz), 7.86(1H, s), 7.67(1H, d, J-8Hz), 7.50(1H, m), 7.31(1H, m), 7.21(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.94(2H, t, J=8Hz), 2.66(2H, t, J=8Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例４８ 表１の化合物５６
３−クロロプロパンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作により３−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.59(2H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, d, J=8Hz), 3.73(2H, t, J=6Hz), 3.24(2H, m), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.14(2H, m)。
３−クロロプロパンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作により３−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.69(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.59(2H, m), 7.25(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, d, J=8Hz), 3.73(2H, t, J=6Hz), 3.24(2H, m), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s), 2.14(2H, m)。
実施例４９ 表１の化合物５８
４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.24(1H, s), 9.66(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.80(2H, m), 7.55(4H, m), 7.13(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 4.74(2H, d, J=34Hz), 2.65(3H, s), 2.62(3H, s)。
４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.24(1H, s), 9.66(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.80(2H, m), 7.55(4H, m), 7.13(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 4.74(2H, d, J=34Hz), 2.65(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例５０ 表１の化合物５９
クロロ炭酸ベンジルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンジルオキシカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.68(1H, s), 9.60(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.82(1H, s), 7.42(6H, m), 7.19(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 5.15(2H, s), 2.63(6H, s)。
クロロ炭酸ベンジルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンジルオキシカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.68(1H, s), 9.60(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.82(1H, s), 7.42(6H, m), 7.19(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 5.15(2H, s), 2.63(6H, s)。
実施例５１ 表１の化合物６０
クロロ炭酸エチルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エトキシカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.59(1H, s), 9.50(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.81(1H, s), 7.46(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.05(2H, m), 4.12(2H, q, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 1.25(3H, t, J=7Hz)。
クロロ炭酸エチルを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エトキシカルボキサミドを得た。
1H-NMR: 9.59(1H, s), 9.50(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.81(1H, s), 7.46(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 7.05(2H, m), 4.12(2H, q, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 1.25(3H, t, J=7Hz)。
実施例５２ 表１の化合物６２
３−アセトアミドフェニルグアニジンと製造例２により得られた３−ジメチルアミノ−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）プロペノンを用い、参考例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.83(1H, s), 9.73(1H, s), 8.53(1H, m), 7.82(1H, s), 7.55(1H, m), 7.33(1H, m), 7.21(2H, m), 2.42(3H, s), 2.34(3H, s), 2.02(3H, s)。
３−アセトアミドフェニルグアニジンと製造例２により得られた３−ジメチルアミノ−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）プロペノンを用い、参考例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.83(1H, s), 9.73(1H, s), 8.53(1H, m), 7.82(1H, s), 7.55(1H, m), 7.33(1H, m), 7.21(2H, m), 2.42(3H, s), 2.34(3H, s), 2.02(3H, s)。
実施例５３ 表１の化合物６７
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.54(1H, s), 8.48(1H, d, J=5Hz), 7.66(2H, d, J=9Hz), 7.49(2H, d, J=9Hz), 7.04(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 2.02(3H, s)。
製造例４により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 9.54(1H, s), 8.48(1H, d, J=5Hz), 7.66(2H, d, J=9Hz), 7.49(2H, d, J=9Hz), 7.04(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 2.02(3H, s)。
実施例５４ 表１の化合物８２
３−アセトアミドフェニルグアニジンとShudong Wangら（Jounal of Medicinal Chemistry、４７巻１６６２〜１６７５項２００４年）の方法により得られるＮ‘−(５―(３―ジメチルアミノアクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)―Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを用い、製造例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.82(1H, s), 9.37(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.47(2H, s), 7.16(2H, m), 6.83(1H, d, J=5Hz), 2.42(3H, s), 2.01(3H, s)。
３−アセトアミドフェニルグアニジンとShudong Wangら（Jounal of Medicinal Chemistry、４７巻１６６２〜１６７５項２００４年）の方法により得られるＮ‘−(５―(３―ジメチルアミノアクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)―Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを用い、製造例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.82(1H, s), 9.37(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.47(2H, s), 7.16(2H, m), 6.83(1H, d, J=5Hz), 2.42(3H, s), 2.01(3H, s)。
実施例５５ 表１の化合物８３
３−アセトアミドフェニルグアニジンと製造例２と同様の方法で得られた３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）プロペノンを用い、製造例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.37(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, d, J=5Hz), 7.78(1H, s), 7.47(1H, J=8Hz), 7.16(2H, m), 6.85(1H, d, J=6Hz), 2.83(3H, d, J=5Hz), 2.45(3H, s), 2.01(3H, s)。
３−アセトアミドフェニルグアニジンと製造例２と同様の方法で得られた３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）プロペノンを用い、製造例３と同様の操作によりＮ−（３−（４−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.81(1H, s), 9.37(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz), 8.01(1H, d, J=5Hz), 7.78(1H, s), 7.47(1H, J=8Hz), 7.16(2H, m), 6.85(1H, d, J=6Hz), 2.83(3H, d, J=5Hz), 2.45(3H, s), 2.01(3H, s)。
実施例５６ 表１の化合物１０３
実施例１により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.64(1H, s), 9.42(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.16(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.93(3H, s), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例１により得られたＮ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを用い、表１の化合物２８の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.64(1H, s), 9.42(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.16(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.93(3H, s), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例５７ 表１の化合物１０４
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物１０３の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.15(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 4.41(2H, q, J=9Hz), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、表１の化合物１０３の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホンアミドを得た。
1H-NMR: 10.15(1H, s), 9.68(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.75(2H, d, J=8Hz), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 4.41(2H, q, J=9Hz), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例５８ 表１の化合物１０５
フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物１０３の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルメタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.63(1H, s), 9.59(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.33(5H, m), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 4.39(2H, s), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
フェニルメタンスルホニルクロリドを用い、表１の化合物１０３の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）フェニルメタンスルホンアミドを得た。
1H-NMR: 9.63(1H, s), 9.59(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.33(5H, m), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 4.39(2H, s), 2.66(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例５９ 表１の化合物１０６
２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを得た。
1H-MNR: 10.14(1H, s), 9.64(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.00(1H, d, J=3Hz), 7.83(1H, d, J=6Hz), 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, dd, J=3Hz, 6Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
２−チオフェンカルボニルクロリドを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを得た。
1H-MNR: 10.14(1H, s), 9.64(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.00(1H, d, J=3Hz), 7.83(1H, d, J=6Hz), 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, dd, J=3Hz, 6Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例６０ 表１の化合物５４
イソチオシアン酸フェニルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−フェニルチオウレアを得た。
1H-NMR: 9.74(1H, s), 9.70(1H, s),9.67(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.91(1H, s), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.29(3H, m), 7.09(3H, m), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
イソチオシアン酸フェニルを用い、表１の化合物４８の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ’−フェニルチオウレアを得た。
1H-NMR: 9.74(1H, s), 9.70(1H, s),9.67(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.91(1H, s), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.29(3H, m), 7.09(3H, m), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例６１ 表１の化合物２６
３−クロロチオフェン−２−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−クロロチオフェン）カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.10(1H, s), 9.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.10(1H, s), 7.91(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, m), 7.28(2H, m), 7.21(1H, d, J=5Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
３−クロロチオフェン−２−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（３−クロロチオフェン）カルボキサミドを得た。
1H-NMR: 10.10(1H, s), 9.70(1H, s), 8.52(1H, d, J=5Hz), 8.10(1H, s), 7.91(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, m), 7.28(2H, m), 7.21(1H, d, J=5Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.62(3H, s)。
実施例６２ 表１の化合物４４
実施例３７により得られた２−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド・塩酸塩（0.10g、0.26mmol）及びトリエチルアミン（0.06ml）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（0.02ml）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することにより２−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.06g、58%）を得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。
実施例３７により得られた２−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド・塩酸塩（0.10g、0.26mmol）及びトリエチルアミン（0.06ml）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に塩化アセチル（0.02ml）を加え室温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することにより２−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（0.06g、58%）を得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。
実施例６３ 表１の化合物４５
実施例３８により得られた３−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを用い、表１の化合物４４の製造法と同様の操作により３−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。
実施例３８により得られた３−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを用い、表１の化合物４４の製造法と同様の操作により３−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.64(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 8.16(1H, m), 7.88(1H, s), 7.52(1H, m), 7.23(2H, m), 7.07(1H, d, J=5Hz), 3.87(2H, d, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.89(3H, s)。
実施例６４ 表１の化合物４６
実施例３９により得られた４−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを用い、表１の化合物４４の製造法と同様の操作により４−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, m), 7.87(1H, s), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.79(3H, s)。
実施例３９により得られた４−アミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを用い、表１の化合物４４の製造法と同様の操作により４−アセチルアミノ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタンアミドを得た。
1H-NMR: 9.86(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=5Hz), 7.92(1H, m), 7.87(1H, s), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, m), 7.06(1H, d, J=5Hz), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s), 1.79(3H, s)。
実施例６５ 表１の化合物１１９
塩化クロロアセチルを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作により２−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。さらに表１の化合物３１の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 9.60(1H, s), 9.58(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.69(2H, d, J=9Hz), 7.55(2H, d, J=9Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.65(4H, m), 3.11(2H, s), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
塩化クロロアセチルを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作により２−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。さらに表１の化合物３１の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 9.60(1H, s), 9.58(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.69(2H, d, J=9Hz), 7.55(2H, d, J=9Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 3.65(4H, m), 3.11(2H, s), 2.65(3H, s), 2.63(3H, s)。
実施例６６ 表１の化合物１２０
実施例６５により得られた２−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを用い、表１の化合物３２の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 10.56(1H, s), 9.69(1H, s), 8.95(2H, brs), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.54(2H, d, J=9Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.96(2H, m), 3.10(2H, m), 2.67(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例６５により得られた２−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを用い、表１の化合物３２の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミドを得た。その後、４N塩酸／酢酸エチルで処理することにより塩酸塩とした。
1H-NMR: 10.56(1H, s), 9.69(1H, s), 8.95(2H, brs), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.72(2H, d, J=9Hz), 7.54(2H, d, J=9Hz), 7.08(1H, d, J=5Hz), 3.96(2H, m), 3.10(2H, m), 2.67(3H, s), 2.64(3H, s)。
実施例６７ 表1の化合物１０８
ニコチン酸クロリドを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ニコチンアミドを得た。
1H-NMR: 10.40(1H, s), 9.66(1H, s), 9.11(1H, d, J=2Hz), 8.76(1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.31(1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.76(2H, d, J=8Hz), 7.70(2H, d, J=8Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s)。
ニコチン酸クロリドを用い、表１の化合物６７の製造法と同様の操作によりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ニコチンアミドを得た。
1H-NMR: 10.40(1H, s), 9.66(1H, s), 9.11(1H, d, J=2Hz), 8.76(1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.51(1H, d, J=5Hz), 8.31(1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.76(2H, d, J=8Hz), 7.70(2H, d, J=8Hz), 7.57(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.07(1H, d, J=5Hz), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s)。
実施例６８ 表1の化合物１３５
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）１−アセチルピペリジン−４−カルボンキシアミドを得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=4Hz), 7.47(1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.22(2H, m), 7.06(1H, d, J=4Hz), 4.41(1H, m), 3.88(1H, m), 3.05(1H, m), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s), 2.65-2.55(2H, m), 2.01(3H, s), 1.85-1.70(2H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m)。
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を用い、表１の化合物２３の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）１−アセチルピペリジン−４−カルボンキシアミドを得た。
1H-NMR: 9.85(1H, s), 9.62(1H, s), 8.50(1H, d, J=4Hz), 7.47(1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 7.22(2H, m), 7.06(1H, d, J=4Hz), 4.41(1H, m), 3.88(1H, m), 3.05(1H, m), 2.66(3H, s), 2.65(3H, s), 2.65-2.55(2H, m), 2.01(3H, s), 1.85-1.70(2H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m)。
実施例６９ 表1の化合物５７
実施例４８により得られた３−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンスルホンアミド（0.23g、0.52mmol）にモルホリン（10ml）を加え70℃にて一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−モルホリノプロパンスルホンアミド（0.18g、70%）を得た。
1H-NMR: 9.78(1H, s), 9.73(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.64-7.56(2H, m), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, t, J=8Hz), 3.41(4H, s), 3.16(2H, t, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s) 2.30(2H, t, J=6Hz), 2.19(4H, s), 1.82(2H, m)。
実施例４８により得られた３−クロロ−Ｎ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンスルホンアミド（0.23g、0.52mmol）にモルホリン（10ml）を加え70℃にて一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−モルホリノプロパンスルホンアミド（0.18g、70%）を得た。
1H-NMR: 9.78(1H, s), 9.73(1H, s), 8.51(1H, d, J=5Hz), 7.64-7.56(2H, m), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.09(1H, d, J=5Hz), 6.83(1H, t, J=8Hz), 3.41(4H, s), 3.16(2H, t, J=6Hz), 2.65(3H, s), 2.64(3H, s) 2.30(2H, t, J=6Hz), 2.19(4H, s), 1.82(2H, m)。
実施例７０ 表1の化合物７０
４−メチル−３−ニトロフェニルグアニジンを用い製造例３及び４と同様の方法により４−メチル−Ｎ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。得られた上記化合物を用い表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.57(1H, s), 9.28(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, d, J=8Hz), 7.05(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.13(3H, s), 2.05(3H, s)。
４−メチル−３−ニトロフェニルグアニジンを用い製造例３及び４と同様の方法により４−メチル−Ｎ−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを得た。得られた上記化合物を用い表１の化合物８の製造法と同様の操作によりＮ−（５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.57(1H, s), 9.28(1H, s), 8.49(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, d, J=8Hz), 7.05(1H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.63(3H, s), 2.13(3H, s), 2.05(3H, s)。
実施例７１ 表1の化合物６９
２−メチル−５−ニトロフェニルグアニジンを用い表１の化合物７０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 8.86(1H, s), 8.39(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz&8Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 6.95(1H, d, J=5Hz), 2.61(3H, s), 2.54(3H, s), 2.14(3H, s), 2.01(3H, s)。
２−メチル−５−ニトロフェニルグアニジンを用い表１の化合物７０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.80(1H, s), 8.86(1H, s), 8.39(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz&8Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 6.95(1H, d, J=5Hz), 2.61(3H, s), 2.54(3H, s), 2.14(3H, s), 2.01(3H, s)。
実施例７２ 表1の化合物６８
２−メチル−３−ニトロフェニルグアニジンを用い表１の化合物７０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.32(1H, s), 8.90(1H, s), 8.38(1H, d, J=5Hz), 7.25(1H, d, J=2Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.12(1H, t, J=8Hz), 6.95(1H, d, J=5Hz), 2.61(3H, s), 2.55(3H, s), 2.07(3H, s), 2.05(3H, s)。
２−メチル−３−ニトロフェニルグアニジンを用い表１の化合物７０の製造法と同様の操作によりＮ−（３−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドを得た。
1H-NMR: 9.32(1H, s), 8.90(1H, s), 8.38(1H, d, J=5Hz), 7.25(1H, d, J=2Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.12(1H, t, J=8Hz), 6.95(1H, d, J=5Hz), 2.61(3H, s), 2.55(3H, s), 2.07(3H, s), 2.05(3H, s)。
薬理実験例１ オーロラ２キナーゼ活性阻害作用
（１）オーロラ２キナーゼの調製
Hela細胞（ATCC No.CCL-2）から常法に従いTotal RNAを抽出し、逆転写酵素反応によりcDNAを合成した。当該cDNAを鋳型としてPCR反応を行った。PCR反応に供したプライマー配列は配列番号１(5’-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG-3’)及び配列番号２(5’-GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC-3’)である。
（１）オーロラ２キナーゼの調製
Hela細胞（ATCC No.CCL-2）から常法に従いTotal RNAを抽出し、逆転写酵素反応によりcDNAを合成した。当該cDNAを鋳型としてPCR反応を行った。PCR反応に供したプライマー配列は配列番号１(5’-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG-3’)及び配列番号２(5’-GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC-3’)である。
当該PCR反応により得られた配列は、先に引用した文献(Tne EMBO Journal Vol.17 No.11 p3052-3065 1998)に報告されているオーロラ２キナーゼコード遺伝子の配列と同一であった。
増幅させたオーロラ２キナーゼコード遺伝子を、大腸菌発現ベクターpET32a(Novagen社製)に導入し、組換え体を作製した。組換え体は、Ambrookらの「分子クローニング-実験マニュアル、第二版(1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)」、及びAusubelらの「分子生物学における現在のプロトコール、（1999 John Wiley and Sons Inc.）」に従い得ることができる。
その後、組換え体をタンパク大量発現用大腸菌BL21R株（Novagen社）に導入し、オーロラ２キナーゼ大量発現用大腸菌株を作製した。
オーロラ２キナーゼ大量発現用大腸菌株をAmpicilin( 50 ug/ml )を含有するLB培地で培養した。37℃で1時間振とう培養した後に、オーロラ２キナーゼを発現誘導するために、培養温度を25℃に設定し、終濃度0.1mM IPTG（SIGMA社）を添加し、25℃にて24時間振とう培養した。その後、培養液を7000rpm 10分遠心分離し、菌体を回収した。
回収した菌体を36mlのlysis buffer[50mM Tris pH6.8, 150mM NaCl, 20mM β-Glycerophspate, 0.3mM Na3V04, 50mM NaF, 2mM PMSF(フッ化フェニルメチルスルフォニル), プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(ベーリンガーマンハイム社) 1錠]に懸濁し、超音波破砕をした。さらに、蛋白質間非特異的結合を解離させるために4mlの10%NP-40（和光純薬）を添加した。
その後、液中の組換えオーロラ2キナーゼをNi-NTA agaroseビーズ (QIAGEN社)に吸着させ、組換えオーロラ2キナーゼが吸着したビーズを50mlのK buffer (1M KCl/1xTNT)、G buffer (30%Glycerol, 0.5M KCl/ 1xTNT)で洗浄し、オーロラ2キナーゼを取得した。
（２）オーロラ２キナーゼアッセイ
各ウェルに酵素反応用緩衝液(200mM Tris-HCl(pH7.0)、100mM MgCl2)1.5μl、50mM ジチオスレイトール1.5μl、1mM ペプチド基質[LRRASLG]1.5μl、及び、化合物を添加したDMSO溶液1.5μlを加えた。
各ウェルに酵素反応用緩衝液(200mM Tris-HCl(pH7.0)、100mM MgCl2)1.5μl、50mM ジチオスレイトール1.5μl、1mM ペプチド基質[LRRASLG]1.5μl、及び、化合物を添加したDMSO溶液1.5μlを加えた。
酵素希釈液[50mM Tris-HCl (pH6.8)、200mM NaCl、50% ク゛リセロール、1mg/ml BSA]中にて希釈したオーロラ２キナーゼ(1mg/ml) 1.5μlを「ブランク」ウエル以外の全てのウエルに添加した。オーロラ２キナーゼを含まない酵素希釈液1.5μlを「ブランク」ウエルに添加した。「トータル」ウエルには、化合物未添加のDMSO溶液を1.5μl加えた。
次に、全ての試験ウエルに、1.2μCi[(32P)ATP(室町薬品、比活性>3500Ci/mmol)]を含有する30μM ATP溶液5ulを添加して、室温で60分間インキュベートし、反応混合物5μＬをホスホセルロース（Wattman、ｐ８１）フィルター上にスポッティングし、リン酸化された３２Ｐ−標識ペプチドをフィルター上に吸着させた。その後フィルターを0.75%リン酸溶液で３回洗浄して未反応物を除去し、反応した３２ＰをBAS5000（FUJIFILM社）を用いて計数した。
「ブランク」(酵素なし)の計数値を0%とし、「トータル」(化合物なし)の計数値を100%とし、これら対照値を使用して、酵素活性のIC50値を決定した。
（３）評価結果
前述の（２）オーロラ２キナーゼアッセイの操作手順に従い化合物を評価した結果、本発明の式（Ｉ）の化合物がオーロラ2キナーゼ活性を阻害することが認められた。その結果を表２に示す。表２に示す「化合物」欄は、表１に記載されている化合物番号をそれぞれ示す。
前述の（２）オーロラ２キナーゼアッセイの操作手順に従い化合物を評価した結果、本発明の式（Ｉ）の化合物がオーロラ2キナーゼ活性を阻害することが認められた。その結果を表２に示す。表２に示す「化合物」欄は、表１に記載されている化合物番号をそれぞれ示す。
この結果より、本発明の実施例で示された化合物は、強力なオーロラ２キナーゼ活性阻害作用を示すことが明らかとなった。
本発明によれば、新規なアミノピリミジン化合物を提供することができる。
なお本出願は、２００４年５月２０日付で出願された日本特許出願（特願２００４−１５０９６２号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
Claims (7)
- 下記式（Ｉ）
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコシキ、アミノ、アルキルアミノ又はアシルアミノを示し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ５は水素原子、アルキル又はアシルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ニトロ又はシアノを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＳＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０を示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン、Ｃ２−６のアルケニレン、Ｃ２−６のアルキニレン又はそのアルキレン、アルケニレン、アルキニレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ（Ｒ１４）−、−ＮＲ１４−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｏ−、Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１５)−、−Ｓ(Ｏ２)−、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ２)−、−Ｓ(Ｏ２)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ（ＮＨ）Ｎ(Ｒ１５)−、酸素原子又は硫黄原子で置換したもののいずれかを示し（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、同一又は異なって水素又はアルキルを示す。）、Ｒ１２は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、複素環又はアリールを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアシルを示すが、Ｒ８がＯＲ１０を示す場合は、Ｒ９は水素原子を示し、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す。］で表される化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。 - 上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又はアルキルを示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを示し、
Ｒ８はＣＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０又はＯＲ１０示し［式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって−Ｔ−Ｒ１２{式中、Ｔは、存在しないか、Ｃ１−６のアルキレン又はそのアルキレンのうち１から３個のメチレンを−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)−、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(＝Ｏ)−又は酸素原子で置換したもののいずれかを示す。}又はＲ１０とＲ１１が相互に結合する窒素原子とともに、さらに、酸素原子、硫黄原子及びＮＨから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい５から７員環を形成する基を示す。］、
Ｒ９は水素原子、アルキル又はアシルを示すか、又は、
Ｒ８及びＲ９は、相互に結合する窒素原子とともに５から７員環を形成する基を示す請求項１に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。 - 上記式(Ｉ)中、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、アルキル又はアシルアミノを示す請求項１又は２に記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示す請求項１から３のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 上記式(Ｉ)中、Ｒ５が水素原子を示す請求項１から３のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 上記式(Ｉ)中、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ５が水素原子を示す請求項１から５のいずれかに記載の化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物又は溶媒和物。
- 請求項１から６で表されるアミノピリミジン化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物及び溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防及び／又は治療剤。
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