JP2007516162A - キナーゼ阻害剤としてのチエノピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、共有結合又は基−N(R)−であり;
Yは、結合基−C(O)−又は−S(O)2−であり;
nは、0又は整数1であり;
mは、整数1、2又は3であり;
pは、0又は整数1、2、3若しくは4であり;
qは、0又は整数1若しくは2であり;
Rは、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基であり;
Rdは、−OH、−(Alk2)OH(式中、Alk2は、直鎖又は分枝鎖C1〜C4アルキレン鎖である)、−OR1(式中、R1は、直鎖又は分枝鎖C1〜C6アルキル基である)、−(Alk2)OR1、−NR2R3(式中、R2及びR3は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基である)、−(Alk2)NR2R3又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基であり;
Lは、結合原子又は基−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−CH2−、−CH(Rd)−、−C(Rd)2−又は−NRy−(式中、Ryは水素原子又はC1〜C4アルキル基である)であり;
Alk1は、直鎖又は分枝鎖C1〜C4アルキレン鎖であり;
Cy1は、置換されていてもよい脂環式、多脂環式、複素脂環式、複素多脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり;
Arは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である]。
(式中、R8はR6に関しての定義と同様である)、−N(R6)C(S)N(R7)(R8)、−N(R6)SO2N(R7)(R8)又は置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基から選択される1、2、3個又はそれ以上の置換基が含まれる。
(式中、−NHet1は、1個又は複数の他の−O−又は−S−原子若しくは−N(R12)−、−C(O)−又は−C(S)−基を含有してもよく置換されていてもよいC3〜C7環状アミノ(cyclicamino)基である)、−CONHet1、−CSNHet1、−N(R12)SO2NHet1、−N(R12)CONHet1、−N(R12)CSNHet1、−SO2N(R12)Het(式中、−Hetは、1個又は複数の他の−O−又は−S−原子若しくは−N(R12)−、−C(O)−、−S(O)−又は−S(O)2−基を含有してもよく置換されていてもよい単環式C3〜C7炭素環基である)、−Het、−CON(R12)Het、−CSN(R12)Het、−N(R12)CON(R12)Het、−N(R12)CSN(R12)Het、−N(R12)SO2N(R12)Het、アリール又はヘテロアリール基であり;L6は、共有結合又は結合原子又は基であり;Alk5は、1、2又は3個の−O−又は−S−原子又は−S(O)k(式中、kは、整数1又は2である)又は−N(R12)−、例えば、−N(CH3)−基により中断されていてもよく、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン又はC2〜C6アルキニレン鎖であり;rは、0又は整数1、2又は3である。前記の置換基のいずれかに、2個のR11又はR12基が存在する場合には、R11及びR12基は、同じでも異なってもよい。
鎖である。Alk5により表される脂肪族鎖は、存在してもよいR10aに加えて、1、2又は3個のハロゲン原子により置換されていてもよい。
カルボジイミド、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)又はN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、場合によって、アミン、例えば、トリエチルアミン又はN−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に、式(2)のカルボン酸塩[式中、M+は、ナトリウム又はリチウムイオンなどの金属対イオンであるか、若しくは、アンモニウム又はトリアルキルアンモニウム対イオンである]と、式(3)のアミンとを反応させることにより、式(1a)のアミドを生じさせることができる。アミド溶剤、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンなどの環式エーテル若しくはジクロロメタンなどのハロゲン化溶剤などの溶剤中、60℃までの周囲温度で、これらの反応を行うことができる。他の手順では、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に、アミド溶剤、例えば、DMFなどの溶剤中、周囲温度で、式(2)のカルボン酸とペンタフルオロフェノールとを反応させることにより、式(4)のペンタフルオロフェニルエステルを調製することができる。次いで、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの有機溶剤中、周囲温度で、場合によって、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミンの存在下に、ペンタフルオロフェニルエステルと式(3)のアミンとを反応させることにより、式(1a)のアミドを調製することができる。水及びテトラヒドロフランなどの溶剤又はエタノールなどのアルコール中、周囲温度から還流までの温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を使用して、式(5)のエステルを加水分解することにより、式(2)の中間体の酸を調製することができる。
を、基R20の性質に応じて、観察するか、単離することができる。前記の方法を使用して、式(24)の中間体を式(22)の化合物に変えることができる。この場合、反応を完了まで進めるために、塩基を加えることが必要であることがある。適切な塩基には、炭酸塩、例えば、炭酸セシウム又はカリウム、アルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシド、水素化物、例えば、水素化ナトリウム若しくは有機アミン、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン若しくはN−メチルモルホリン又はピリジンなどの環式アミンが含まれる。
[式中、n、m、p、q、Rd、L、Alk1、Cy1及びArは、前記と同様に定義される]。
[式中、n、m、p、q、Rd、L、Alk1及びCy1は、前記と同様に定義される]。
[式中、m、p、q、Rd、L及びLGは、前記と同様に定義される]。
NMM −N−メチルモルホリン;
EtOAc 酢酸エチル;
MeOH メタノール;
BOC tert−ブトキシカルボニル;
DCM ジクロロメタン;
AcOH 酢酸;
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;
EtOH エタノール;
Pyr ピリジン;
Ar アリール;
DMSO ジメチルスルホキシド;
iPr イソプロピル;
Et2O ジエチルエーテル;
Me メチル;
THF テトラヒドロフラン;
h 時間;
MCPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸;
NBS N−ブロモスクシンイミド;
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル;
r.t. 室温;
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−エン;
EDC 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物:
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DME エチレングリコールジメチルエーテル;
p.s.i. ポンド/平方インチ;
MTBE メチルtert−ブチルエーテル。
エレクトロスプレーイオン化及び次のLC法を使用して、Hewlett Packard 1100/ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MS系で、記載のLCMS保持時間(RT)を生じさせた:Phenomenex Luna(登録商標)C18(2)5μ×100mm×4.6mmカラム;移動相A=水中0.08%のギ酸;移動相B=MeCN中0.08%のギ酸;流速3.0mL分−1、カラム温度35℃。
エチル3−アミノチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
2−クロロ−3−シアノピリジン(330g、2.3mol)、2−メルカプト酢酸エチル(361.2g、3.0mol)、炭酸ナトリウム(265g、2.5mol)及びEtOH(1.2L)の混合物を4.5時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(15L)に加えた。得られた析出物を30分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水で2回洗浄し(2×2.5L)、45℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体(493.1g、93.2%)として得た。
エチル3−ブロモチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
臭化銅(II)(403.3g)、亜硝酸tert−ブチル(220.6g)及びアセトニトリル(3.6L)の混合物に中間体1(363.6g)を2時間かけて数回に分けて加え、20〜25℃で撹拌した。20℃で2時間撹拌した混合物に2MのHCl(水溶液)(4.2L)をゆっくりと加えた。反応混合物であるスラリーを濾過し、固体を水(500mL)で洗浄した。混合濾液を酢酸エチル(8L)で抽出し、この酢酸エチル溶液を2MのHCl(水溶液)(2.2L)で洗浄した。また、この固体を酢酸エチル(6L)に溶解して、溶液を2MのHCl(水溶液)(4.4L及び2.2L)で2回洗浄した。次にこれら2種の酢酸エチル溶液を合わせて、2MのHCl(水溶液)(2.2L)で1回、水(2×2L)で2回洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥(MgSO4)、濾過してから、40mbar、60℃で減圧濃縮して固体残渣を得た。これを粉砕して45℃で一定の重量まで減圧乾燥して、標記化合物を褐色固体(458.5g、97.9%)として得た。
エチル3−ブロモチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートN−オキシド
中間体2(214g、0.747mol)のDCM(2140mL)スラリーに、窒素下で70%mCPBA(240g、0.97mol)を0.5時間かけて数回に分けて加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(800mL)でクエンチし、10%w/vの炭酸ナトリウム溶液(1250mL)でpHを8.5に調製した。塩基性水層を除去し、pHが7になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、未精製の標記化合物を黄褐色固体として得た。粗生成物をMTBE(600mL)でスラリー化し、0〜5℃で1時間精製して標記化合物(174g、77%)を得た。
エチル3−ブロモ−6−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
中間体3(95g、0.32mol)のDMF(950mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸(198g、131mL、0.94mol)を30分かけて滴下した(わずかな放熱が観察された)。全量を添加後、反応液を更に45分間室温で撹拌した。過剰量の無水トリフルオロ酢酸を減圧除去し、反応混合物を元の体積の約半分まで濃縮した。得られた暗褐色溶液を、水(1L)とトルエン(400mL)の混合物に注いだ。混合物を約10分間静置し、析出物を濾取した。析出物をトルエン(3×50mL)で洗浄してから50〜60℃の真空オーブンで乾燥して標記化合物を淡褐色固体(68.5g、72.1%)として得た。
エチル3−ブロモ−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
方法A
3Lのジャケット付き容器を中間体4(100g、0.332mol)、Cul(15.8g、0.083mol)、フェニルボロン酸(80g、0.664mol)、ピリジン(104g、1.32mol)及びアセトニトリル(2.0L)で満たし、混合物を40℃で撹拌した。反応混合物に圧縮空気を激しく吹き込んだ。6時間後に圧縮空気を停止し、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。翌日に前記の工程を繰り返した。約36時間後に、97%を上回る出発原料が生成物に変換されたことがHPLCによって示された。得られた暗褐色反応混合物を、水(1.2L)と濃塩酸(300mL)の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン(2×1.5L)で抽出し、混合有機物を2MのHCl(水溶液)(2×1.5L)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4のパッドを通してから減圧濃縮した。粗残渣をトルエン(600mL)で再結晶して標記化合物を淡褐色固体(93.85g、75.0%)として得た。
2頸丸底フラスコに中間体4(302mg、1.00mmol)、酢酸銅(II)(278mg、1.50mmol)、フェニルボロン酸(488mg、4.00mmol)、DCM(5mL)及びピリジン(158mg、2.00mmol)を順番に加えた。これを除湿しながら室温で18時間撹拌した。反応液をDCM(50mL)で希釈し、2MのHCl(水溶液)(50mL)で洗浄し、水層をDCM(50mL)で再抽出した。次いで混合有機物を水(50mL)で洗浄してから乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をメタノール(12mL)でスラリー化して精製して標記化合物を淡褐色固体(270mg、72%)として得た。
エチル3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
中間体5(10g、26.4mmol)、炭酸セシウム(12.05g、37.0mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(4.1g、3.23mL、31.7mmol)及びBINAP(1.65g、2.64mmol)の混合物に無水トルエン(80mL)中でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.21g、1.32mmol)を加え、窒素下で4日間加熱還流した。反応液を冷却し、DCM及び水に分配してから、有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧留去した。粗残渣をメタノールで粉砕して標記化合物を白色固体(9.87g)として得た。
リチウム3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
水酸化リチウム一水和物(686mg、16.4mmol)の水(125mL)溶液を中間体6(6.34g、14.9mmol)のエタノール(250mL)及びTHF(125mL)懸濁液に加えた。反応液を85℃で4時間撹拌後、室温に放冷した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエン(3×50mL)と共に蒸発させて、標記化合物を褐色固体(6.02g)として得た。
ペンタフルオロフェニル3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(3.42g、17.8mmol)を、中間体7(6.02g、14.9mmol)のDMF(300mL)溶液に加えた。反応液を室温で30分間撹拌後、ペンタフルオロフェノール(4.10g、22.3mmol)を加え、次いで室温で更に16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCM(150mL)に溶解し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc20〜40%のイソヘキサン溶液)で精製して、標記化合物を白色固体(1.71g)として得た。
ベンジル3−[({3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体8(300mg、0.53mmol)及びベンジル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(350mg、1.6mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で18時間撹拌した。更なる1当量のベンジル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.53mmol)を加え、反応液を更に18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc60%のイソヘキサン溶液)で精製して、標記化合物を黄色油状物(141mg)として得た。LCMS(ES+)室温3.63分、601(M+H)+。
tert−ブチル(3R)−3−[({3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体8(0.75g、1.30mmol)、tert−ブチル(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(272mg、1.45mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.14mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水洗し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、カラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール5%のジクロロメタン溶液)で精製して、標記化合物を無色油状物(547mg)として得た。LCMS(ES+)室温3.742分、566(M)+。
ナトリウム3−シアノ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−2−チオレート
ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(30重量%、202.2g、1.12mol)を無水エタノール(360mL)に加えた後、1,3−ジメチルウラシル(75g,0.535mol)及び2−シアノ−N−フェニルチオアセトアミド(Adhikariら,Australian J.Chem.,1999,52,63−67)(90g、0.511mol)を加えた。得られた混合物を8時間加熱還流した後、周囲温度に一晩放冷した。生成物を濾取し、濾過ケークを冷エタノール(450mL)で洗浄した後、45℃で減圧乾燥して一定重量にし、標記化合物を薄桃色固体(130.0g)として得た。こうして得られた生成物は、1H NMRにより12.2重量%と推定される残留EtOH及びMeOHを含んでおり、従って修正後収量は114.1gであった。
9H−フルオレン−9−イルメチル4−(ブロモアセチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
FMOC−イソニペコチン酸(2.0g,5.7mmol)を、予め洗浄した水素化ナトリウム(251mg、6.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に加えた。室温で5分間、次いで60℃で30分間撹拌後、塩化チオニル(750mg、6.3mmol)を加え、析出したナトリウム塩を溶解した。60℃で30分間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、次いでヘプタンと共沸させて残留した塩化チオニルを除去し、酸塩化物である9H−フルオレン−9−イルメチル4−(クロロカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(2.94g、20mmol)を数回に分けて水酸化カリウム40%水溶液(30mL)及びジエチルエーテル(20mL)に加えた。エーテル層をデカントし、硫酸ナトリウムで乾燥し、上記酸塩化物のジエチルエーテル(20mL)溶液に加えた。反応液を0℃で2時間撹拌後、臭化水素48%の酢酸(5mL)溶液で処理した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM40%のイソヘキサン溶液)で精製して標記化合物(1.24g)を得た。LCMS(ES+)室温4.20分、450(M+Na)+。
9H−フルオレン−9−イルメチル4−[(3−アミノ−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体12(467mg、1.04mmol)、中間体11(200mg、0.8mmol)及び炭酸カリウム(221mg、1.6mmol)をアセトニトリル(5mL)中、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc0〜100%のDCM溶液)で精製して標記化合物(212mg)を得た。
9H−フルオレン−9−イルメチル4−[(3−ブロモ−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体13(193mg、0.34mmol)、亜硝酸tert−ブチル(48.5mg、56mL、0.47mmol)及び臭化銅(II)(82.5mg、0.37mmol)をアセトニトリル(5mL)中で混合し、0℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc0〜100%のDCM溶液)で精製して標記化合物(166mg)を得た。
エチル3−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
中間体5(1.00g、2.64mmol)、Pd2(dba)3(0.121g,0.132mmol)及びrac−BINAP(0.164g,0.264mmol)をトルエン(12mL)中で5分間撹拌した。4−フルオロ−3−メチルアニリン(0.397g、3.172mmol)及び炭酸セシウム(1.205g、3.701mmol)を加え、混合物をN2下で24時間加熱還流した。混合物をTHF(100mL)に溶解し、水洗した。混合有機物を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をMeOHで粉砕して標記化合物を白色固体(0.754g)として得た。
リチウム3−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
中間体15(0.494g、1.170mmol)をEtOH/THF/H2O(2:1:1)(20mL)に溶解し、80℃に加熱し、LiOH.H2O(0.054g,1.287mmol)で処理した。出発物質がなくなる(TLCで判定)まで反応を続けた。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと共沸させて、標記化合物をベージュ色固体(0.284g)として得た。
ペンタフルオロフェニル3−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
EDC(0.163g、0.852mmol)を中間体16(0.284g、0.710mmol)のDMF(10mL)溶液に加えて、混合物を室温で30分間撹拌した。ペンタフルオロフェノール(0.196g、1.065mmol)を加えて、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMに溶解して、水で洗浄してから乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、50%ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(0.226g)として得た。
tert−ブチル(3S)−3−[({3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体8(1g、1.77mmol)及びtert−ブチル(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(363mg、1.95mmol)から、中間体10の方法により標記化合物(780mg、78%)を得た。LCMS(ES+)室温3.766分、567(M+H)+。
tert−ブチル4−[({3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体8(515mg、0.91mmol)、Et3N(0.5mL)及びtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(209mg、1.0mmol)のDCM(15mL)溶液を室温で7日間撹拌した。反応液をDCM/H2Oに分配した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。クロマトグラフィー(シリカ、AcOEt2%のDCM溶液)で精製して標記化合物を白色固体(337mg、64%)として得た。
ベンジル4−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジンカルボン酸(1.03g、3.91mmol)、EDC(0.9g、4.69mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.12g、0.98mmol)及び塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.382g、3.91mmol)をDCM(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.2mL、15.7mmol)で処理した。反応液を室温で2.5時間撹拌後、DCMで希釈し、2M HCl水溶液、次いでNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して標記化合物(1g)を得た。
ベンジル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレート
中間体20(1.0g、3.27mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。反応液を3M臭化メチルマグネシウム(1.2mL、3.59mmol)で処理し、室温で1時間にわたり加熱した。反応液を水でクエンチし、DCMに抽出し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%DCM−EtOAc勾配)で精製して標記化合物(0.68g)を得た。
ベンジル4−(ブロモアセチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体21(3.65g、14.0mmol)をMeOH(100mL)に溶解し、臭素(0.72mL、14.0mmol)を用いて0℃で処理した。室温で2時間にわたって加熱後、溶媒を減圧除去し、残渣をDCMに再び溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、50%DCM:EtOAc)により標記化合物(4.15g)を得た。
ベンジル4−[(3−アミノ−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
中間体22(4.15g、12.2mmol)、中間体11(3.05g、12.2mmol)及び炭酸カリウム(3.37g、24.4mmol)をアセトニトリル(100mL)中で一緒に50℃で8時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0〜100%DCM−EtOAc勾配)で精製して標記化合物(3.55g)を得た。
ベンジル4−[(3−ブロモ−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
亜硝酸tert−ブチル(1.71mL、14.4mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、臭化第二銅(2.5g、11.3mmol)で処理した。中間体23(2.5g、11.3mmol)を加え、反応液を0.5時間撹拌した。反応液を2M HClでクエンチし、DCMに抽出し、水洗し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(3.02g)を得た。
ベンジル4−({3−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−6−オキソ−7−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル}カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
BINAP(112mg、0.18mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82.4mg、0.09mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、5分間脱気した。炭酸セシウム(828mg、2.54mmol)及び中間体24(1g,1.81mmol)を加え、反応液を再度脱気した。最後に2,4−ジフルオロアニリン(285mg、2.2mmol)を加え、更に5分間脱気した。窒素下100℃で18時間撹拌後、反応液を冷却し、DCMで希釈し、水洗し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、Et2O−DCM、10:1)で精製して標記化合物(620mg)を得た。
中間体8(200mg、0.354mmol)のDCM(4mL)溶液に塩酸cis−2−アミノシクロペンタノール(97mg、0.709mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.78mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。更なる1当量のアミノシクロペンタノール(48.5mg、0.354mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.39mmol)を加え、反応液を更に7時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc20〜60%のイソヘキサン溶液)で精製して、標記化合物をオフホワイト固体(115mg)として得た。
中間体8(200mg、0.354mmol)のDCM(4mL)溶液にtrans−2−アミノシクロペンタノール(72mg、0.709mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。更なる3当量のアミノシクロペンタノール(108mg)を加え、反応液を更に24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc50〜100%のイソヘキサン溶液)で精製して、標記化合物を黄色固体(145mg、85%)として得た。
中間体8(200mg、0.35mmol)のDCM(5mL)溶液に(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール(110mg、1.10mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(198μL、1.13mmol)を加え、反応液をマイクロ波中で60分間(50℃、100ワット)加熱した。反応混合物を水洗し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc65%のイソヘキサン溶液;次いでシリカ、THF5%のDCM溶液)で精製して、標記化合物を白色固体(57mg)として得た。
中間体8(200mg、0.35mmol)のDCM(5mL)溶液に(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール(110mg、1.10mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(198μL、1.13mmol)を加え、反応液をマイクロ波中で90分間(50℃、100ワット)加熱した。反応混合物を水洗し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc60%のイソヘキサン溶液)で精製して、標記化合物を白色固体(89mg)として得た。
中間体10(540mg、0.95mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。室温で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ヘプタンと共沸させて残留トリフルオロ酢酸を除去した。粗残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(逆相シリカ、エタノール60%:水40%)で精製して、標記化合物を白色固体(390mg)として得た。
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15.6mg、0.025mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.5mg、0.0125mmol)をトルエン(5mL)中で混合し、脱気し、窒素下で10分間撹拌した。中間体14(160mg、0.25mmol)及び炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)を加え、反応液を再度脱気した。アニリン(28mg、0.30mmol)を加え、脱気後、反応液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOH0〜100%のDCM溶液)で精製して標記化合物を固体(20mg)として得た。
中間体17(1g、1.8mmol)と3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(338mg、1.98mmol)の混合物のDCM(10mL)溶液を室温で5日間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、室温で更に24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMに再び溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。シリカクロマトグラフィー(DCM−EtOH)により標記化合物(220mg、27%)を得た。
実施例10(200mg、0.43mmol)及びパラホルムアルデヒド(343mg、11.4mmol)のMeOH(3mL)溶液を4M HClの1,4−ジオキサン(2滴)溶液、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム(33mg、0.53mmol)で処理した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を2M HClでクエンチした後、反応液をNaOHで塩基性にし、DCMに抽出し、水洗し、次いで乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ;EtOAc−MeOH)で精製して標記化合物(135mg、65%)を得た。
実施例8(275mg、0.51mmol)及びパラホルムアルデヒド(400mg,2.4mmol)をMeOH(5mL)中に懸濁し、水素化シアノホウ素ナトリウム(38.3 mg、0.61mmol)で処理した。室温で24時間撹拌後、反応液を2M HClでクエンチし、NaOH水溶液で塩基性にし、DCMに抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(逆相シリカ、40〜60%エタノール−水勾配)により標記化合物(175mg)を得た。
ヒトp38α MAPKの精製
N末端に(His)6タグが組み込まれたヒトp38α MAPKを、製造者の使用説明書に従ってバキュロウイルスを感染させたHigh−Five(商標)細胞(Invitrogen)に発現させた。細胞を感染72時間後に採取して、1%(w/v)β−オクチルグルコシド及びコンプリート、EDTA−フリー(商標)プロテアーゼインヒビター(Roche Molecular Biochemicals)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で溶解した。溶解産物を35000×g、4℃で30分間遠心して、上清をNiNTA(商標)カラム(Qiagen)に充填した。結合した蛋白質を(15mMのPBS中イミダゾールで洗浄後に)150mMのPBS中イミダゾールで溶出して、HiTrap Q(商標)カラム(AP Biotech)に直接充填した。0から1Mまで濃度勾配をつけたNaClを20カラム容積使用して、結合した蛋白質を溶出した。(His)6−p38 MAPKを含む分画を等分して、活性化まで−70℃で保存した。
N末端にグルタチオン−S−トランスフェラーゼタグを融合させた活性型ヒトMKK6を構成性に発現する大腸菌(BL21 pLysS)(GST−MKK6EE)を遠心によって採取して、−70℃で凍結した。コンプリート、EDTA−フリー(商標)プロテアーゼ阻害剤を含むPBSを培養細胞の10分の1量用いて、そこに細胞を再懸濁して溶解し、次いで細胞を氷上で4×15秒間超音波破砕した。35,000×gで遠心して壊死細胞片を除去し、得られた上清を等分して−70℃で保存した。
0.45mLの精製(His)6−p38 MAPKをGST−MKK6EEを含む溶解産物50μLに加えて、1mMのβ−グリセロリン酸、10mMのMgCl2及び9mMのATPの存在下、23℃で30分間反応させた。活性化の程度は、質量分析で二重リン酸化型の(His)6−p38 MAPKを検出することによって監視した。二重リン酸化型(His)6−p38 MAPKは常に、最終調製した(His)6−p38 MAPKの90%を上回っていた。次に活性(His)6−p38 MAPKをPBSで10倍に希釈し、前記の方法で再精製した。精製された活性(His)6−p38 MAPKの濃度をA280、0.1%=1.2を用いて280nmのUV吸収によって測定し、調製液は等分して阻害剤アッセイに使用するまで−70℃で保存した。
ビオチン化ミエリン塩基性蛋白質(MBP)のリン酸化の阻害
p38が触媒するビオチン化MBPのリン酸化の阻害は、DELFIA法を用いて測定した。20mMのHEPES(pH7.4)、5mMのMgCl2及び3mMのDTTから成る緩衝液の中でアッセイを行った。一般的なIC50の測定には、ストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレートにビオチン化MBP(2.5μM)を活性gst−p38 MAPK(10nM)及びATP(1μM)と共に入れて、様々な阻害剤濃度の下(DMSOの最終濃度は2パーセント)、室温インキュベートした。15分後にEDTA(75mM)を加えて反応を停止させた。次いでマイクロタイタープレートをトリス緩衝生理食塩水(TBS)で洗浄してから、抗リン酸MBP抗体(マウス)100μlをユーロピウム標識抗マウスIgG抗体と共に加えた。室温で1時間おいてからプレートをTBSで再度洗浄し、続いて増感溶液(PerkinElmer Wallac)を加えた。室温で更に15分おいてから蛍光測定を実施した。
末梢血単核細胞(PBMC)を健常ボランティアから分離した。ヘパリン化バキュテナー(Becton Dickinson)を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それをRPMI 1640(Gibco、英国)で4倍に希釈し、フィコールパック勾配(Amersham−Pharmacia Biotech、英国)に重層して400gで35分間遠心した。界面の細胞を除去して1度洗浄してから、低速回転(250g)で血小板を除去した。次に、10%のFCS、100単位・ml−1のペニシリン、50μg・ml−1のストレプトマイシン及び2mMのグルタミンを含むDMEM(Gibco、英国)に細胞を再懸濁した。
阻害剤の原液(20mM)をDMSOに溶解して凍結溶液(−20℃)として保存した。阻害剤をDMSOで連続的に希釈して、250倍濃縮溶液を作成した。阻害剤を組織培養媒体で250倍に希釈し、予め37℃に加温してからPBMCを入れたプレートに移した。PBMCと阻害剤を合わせて30分間インキュベートしてからLPSを加えた。全血アッセイで使用された阻害剤は異なる方法で調製した。同じ原液を使用して、阻害剤をDMSOで連続的に希釈した。次に阻害剤1μLを全血で直接500倍に希釈した。阻害剤を全血と30分間反応させてからLPSを加えた。
PBMCを2×105細胞/穴の密度で96穴の組織培養用平底プレートに再懸濁した。阻害剤添加後に適量のLPSで細胞を刺激し(B5:055系大腸菌、シグマ、最終濃度1μg・ml−1)、5%CO2/95%大気下37℃で18時間インキュベートした。サンドイッチELISA法(BioSource CHC1751)で細胞を含まない上清のTNF−α濃度を測定した。
ヘパリン化バキュティナー(vacutainers)(Becton Dickinson)を用いて静脈穿刺により全血を採取し、それを500μLずつ等分して24穴組織培養用プレートの各穴に入れた。阻害剤添加後に至適用量のLPSで細胞を刺激し(B5:055大腸菌、シグマ、最終濃度1μg・ml−1)、CO2不在下37℃で18時間インキュベートした。サンドイッチELISA法(BioSource #CHC1751)で細胞を含まない上清のTNF−α濃度を測定した。
オスのルイスラット(180〜200g)をIsofluorで麻酔し、0.5mLの無菌生理食塩水に溶かしたLPS*を静脈注射する。90分後、EDTA管に血液を採取して、血漿試料を調製した。市販のELISAキットによるTNF−αアッセイを行うまで、血漿は−70℃で保存する。
メスのルイスラット(180〜200g)をIsofluorで麻酔し、0.01Mの酢酸中に4mg/mlで溶かしたウシコラーゲンII及びフロイント不完全アジュバントを1:1の比率で含む乳濁液2×100μlを尾の基部に皮内注射して免疫する。感作から約13日後に多発関節炎が生じる。関節炎は主に足関節に限局し、関節炎の定量化は体積変動測定法で行う。結果は足の体積の経時的変化で表す。
Claims (11)
- 式(1)の化合物並びにその塩、溶媒和物、水和物及びN−酸化物:
[式中、
Xは、共有結合又は基−N(R)−であり;
Yは、結合基−C(O)−又は−S(O)2−であり;
nは、0又は整数1であり;
mは、整数1、2又は3であり;
pは、0又は整数1、2、3若しくは4であり;
qは、0又は整数1若しくは2であり;
Rは、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基であり;
Rdは、−OH、−(Alk2)OH(式中、Alk2は、直鎖又は分枝鎖C1〜C4アルキレン鎖である)、−OR1(式中、R1は、直鎖又は分枝鎖C1〜C6アルキル基である)、−(Alk2)OR1、−NR2R3(式中、R2及びR3は、同じでも異なってもよく、それぞれ独立に、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基である)、−(Alk2)NR2R3又は直鎖若しくは分枝鎖C1〜C6アルキル基であり;
Lは、結合原子又は基−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−CH2−、−CH(Rd)−、−C(Rd)2−又は−NRy−(式中、Ryは水素原子又はC1〜C4アルキル基である)であり;
Alk1は、直鎖又は分枝鎖C1〜C4アルキレン鎖であり;
Cy1は、置換されていてもよい脂環式、多脂環式、複素脂環式、複素多脂環式、芳香族又は複素芳香族基であり;及び
Arは、置換されていてもよい芳香族又は複素芳香族基である]。 - Yは−C(O)−である、請求項1記載の化合物。
- mは、1又は2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- qは、0又は1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Lは、−CH2−、−CH(Rd)−、−NH−又は−N(CH3)−であり、式中、Rdは、請求項1と同様に定義される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Cy1は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル又はシクロプロピルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Arは、フェニル、ジフルオロフェニル、(クロロ)(フルオロ)フェニル、(フルオロ)(メチル)フェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル又はメチルピリジニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例のいずれか1つに具体的に開示されている、請求項1記載の化合物。
- 請求項1で定義された式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはN−オキシドを医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物。
- p38MAPキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び/又は予防するための薬剤を製造するための、請求項1で定義された式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはN−オキシドの使用。
- p38MAPキナーゼの阻害剤が必要とされる障害を治療及び/又は予防する方法において、そのような治療を必要とする患者に、請求項1で定義された式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物若しくはN−オキシドを投与することを含む方法。
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