KR20070002081A

KR20070002081A - Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌

Info

Publication number: KR20070002081A
Application number: KR1020067023037A
Authority: KR
Inventors: 제레미 그린; 앤드류 밀러; 후앙-미구엘 히메네스; 크레이그 마르헤프카; 징룽 차오; 존 제이. 코트; 업울 케이. 밴다라지; 화이 가오; 수간티니 난타쿠마르
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2005-04-04
Publication date: 2007-01-04
Also published as: RU2006138621A; JP2007531740A; US7514448B2; US20060003968A1; CA2561724A1; MXPA06011328A; AU2005236002A1; JP5019612B2; WO2005103050A2; TW200604168A; CN101014597A; IL178414A0; AR049333A1; NO20064976L; WO2005103050A3; EP1756108A2

Abstract

본 발명은 단백질 키나아제의 억제제로 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이며, 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

단백질 키나아제, 억제제, 자가면역, 염증, 증식, 과다증식, 면역 매개

Description

ＲＯＣＫ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 아자인돌 {Azaindoles useful as inhibitors of ROCK and other protein kinases}

본 발명은 단백질 키나아제의 억제제로 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이며, 각종 질환의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

최근, 특정 질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써, 새로운 치료제에 대한 탐구가 크게 고무되고 있다. 집중적인 연구 대상이 되고 있는 효소들 중의 한 가지 중요한 부류가 단백질 키나아제이다.

단백질 키나아제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 계열(family)을 이룬다[참조: Hardie, G. and Hanks, S., The Protein Kinases Facts Book , I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995]. 단백질 키나아제들은 이들의 구조 및 촉매 작용의 보존 때문에, 공통의 조상 유전자로부터 진화된 것으로 여겨진다. 모든 카나아제들은 유사한 아미노산 촉매 도메인을 250 내지 300개 함유한다. 이들 키나아제들은 이들이 인산화하는 기 질(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 계열(family)로 분류될 수 있다. 키나아제 계열에 일반적으로 상응하는 서열 모티프(sequence motif)가 확인되었다[참조: Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science, 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell, 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell, 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J., 1994, 13, 2352-2361].

다수의 질환이 단백질 키나아제에 의해 매개된 현상에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 질환, 신경학적 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 효과적인 치료제인 단백질 키나아제 억제제를 발견하기 위하여 의약 화학 분야에서 상당한 노력이 있어 왔다.

흥미로운 한 가지 키나아제 계열은 Ras-관련 소형 GTPase Rho의 효과기(effector)인 것으로 사료되는 Rho-관련 코일드-코일(coiled-coil) 형성 단백질 세린/트레오닌 키나아제(ROCK)이다. ROCK 계열에는 p160ROCK(ROCK-1)[참조: Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893] 및 ROKα/Rho-키나아제/ROCK-II[참조: Leung et al., J. Biol . Chem . 1995,270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett., 1996, 392, 189-193], 단백질 키나아제 PKN[참조: Amano et al., Science, 1996, 271, 648-650; Watanafbe et al., Science, 1996, 271, 645-648] 및 시트론(citron) 및 시트론 키나아제[참조: Madaule et al., Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett., 1995, 377, 243-248]가 포함된다. 키나아제의 ROCK 계열은 액틴 스트레스 섬유의 Rho-유도된 형성 및 초점 부착(focal adhesion)을 포함하는 다양한 기능[참조: Leung et al., Mol . Cell Biol., 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett ., 1997, 404, 118-124]과 마이오신 포스파타제의 하향조절[참조: Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248], 혈소판 활성화[참조: Klages et al., J. Cell . Biol ., 1999, 144, 745-754], 각종 자극에 의한 대동맥 평활근 수축[참조: Fu et al., FEBS Lett ., 1998, 440, 183-187], 대동맥 평활근 세포의 트롬빈-유도된 반응[참조: Seasholtz et al., Cir . Res ., 1999, 84, 1186-1193], 심근세포의 비대[참조: Kuwahara et al., FEBS Lett ., 1999, 452, 314-318], 기관지 평활근 수축[참조: Yoshiiet al., Am. J. Respir. Cell Mol . Biol ., 1999, 20, 1190-1200], 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재구성[참조: Fukata et al., Trends in Pharm . Sci ., 2001, 22, 32-39], 용적-조절된 음이온 채널의 활성화[참조: Nilius et al., J. Physio ., 1999, 516, 67-74], 신경돌기 후퇴[참조: Hirose et al., J. Cell . Biol ., 1998, 141, 1625-1636], 호중구 주화성(neutrophil chemotaxis)[참조: Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72], 상처 치유[참조: Nobes and Hall, J. Cell . Biol ., 1999,144, 1235-1244], 종양 침습[참조: Itoh et al., Nat . Med ., 1999, 5, 221-225] 및 세포 형질전환[참조: Sahai et al., Curr . Biol ., 1999, 9, 136-145]을 포함하는 각종 작용에 관여하는 것으로 나타났다. 더욱 특히, ROCK는 고혈압[참조: Sato et al., J. Clin . Invest ., 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J., 2001, 15, 1062-1064; Uchata et al., Nature, 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., 고혈압, 2001, 38, 1307-1310], 대뇌 혈관경련[참조: Sato et al., Circ . Res., 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Neurosurg ., 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir ( Wien ) 1999, 141, 13-19], 관상혈관 연축[참조: Shimokawa et al., Jpn . Cir . J., 2000, 64, 1-12; Kandabashi et al., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata et al., Circulaiton 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc . Res ., 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J. Pharmacol . 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547], 기관지 천식[참조: Chiba et al., Comp. Biochem. Physiol., C. Pharmacol. Toxicol. Endocrinol . 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Br. J. Pharmacol ., 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br . J. Phannacol ., 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur . J. Pharmacol ., 2000, 406, 273-279], 조기 분만[참조: Niro et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology, 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch ., 2001, 443, 112-114], 발기 부전[참조: Chitaley et al., Nat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl . Physiol ., 2001, 91, 1269-1273], 녹내장[참조: Honjo et al., Arch. Ophthalmol . 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol . Vis . Sci ., 2001, 42, 1029-1037], 혈관 평활근 세포 증식[참조: Shimokawa et al., Cardiovasc . Res ., 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterioscler. Th romb . Vasc . Biol ., 2001, 21, 548-554; Eto et al., Am . J. Physiol. Heart Circ . Physio . 2000, 278, H1744-H1750; Sawada et al., Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al., Circulation 2001, 103, 284-289], 심근 비대[참조: Hoshijima et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah et al., J. Biol . Chem . 1996,271, 31185-31190; Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318; Yanazume et al., J. Biol . Chers . 2002, 277, 8618-8625], 악성 종양[참조: Itoh et al., Nat. Med., 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al., Biochem . Biophys . Res . Commun. 2000, 269, 652-659], 허혈/재관류 유도된 손상[참조: Ikeda et al., J. of Surgical Res ., 2003, 109, 155-160; Miznuma et al., Transplantation 2003, 75, 579-586], 내피세포 기능부전[참조: Hernandez-Perera et al., Circ . Res ., 2000, 87, 616-622; Laufs et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ . Res ., 2001, 89, 583-590], 크론병과 대장염[참조: Segain et al., Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187], 신경 돌기 성장[참조: Fournier et al., J. NeuroSci ., 2003, 23, 1416-1423], 레이노병[참조: Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol . 2002, 39, 319-327] 및 아테롬성 동맥 경화증[참조: Retzer et al., FEBS Lett . 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al., Biochim . Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130]을 포함하는 각종 질환 및 장애에 영향을 준다. 따라서, ROCK 키나아제 억제의 개발은 ROCK 키나아제 경로에 영향을 받는 질병의 치료제로 유용할 수 있다.

ERK2(extracellular signal regulated 키나아제: 세포외 신호 조절된 키나아 제)는 포유류 미토겐 활성화된 단백질(MAP)1 키나아제 계열의 구성원이다. (MAP)1 키나아제는 세포내 신호 전달 경로를 매개하는 세린/크레오닌 키나아제이며[참조: Cobb and Goldsmith, J. Biol . Chenu ., 1995, 270, 14843; Davis, Mol . Reprod . Dev. 1995, 42, 459], 미토겐 및 성장 인자에 의해 활성화된다[참조: Bokemeyer et al.. Kidney Int . 1996, 49, 1187]. MAP 키나아제 계열의 구성원은 서열을 유사하게 공유하고 구조적 영역을 유지하며, ERK2 이외에도, JNK(jun N-terminal 키나아제: 준 N-말단 키나아제)와 p38 키나아제를 포함한다. JNK와 p38 키나아제는 전염증 사이토킨 TNF-알파 및 인터류킨-1에 반응하여 활성화되며, 열 충격, 과삼투압, 자외선 조사, 지방다당류 및 단백질 합성의 억제와 같은 세포 스트레스에 의해 활성화된다[참조: Derijard et al., Cell 1994, 76, 1025; Han et al., Science , 1994, 265, 808; Raingeaud et al., J Biol . Chem . 1995, 270, 7420; Shapiro and Dinarello, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1995, 92, 12230]. 반면, ERK는 미토겐 및 성장 인자에 의해 활성화된다[참조: Bokemeyer et al., Kidney Int . 1996, 49, 1187].

Thr183과 Tyr185가 둘 다 업스트림 MAP 키나아제 키나아제, MEK1에 의해 인산화되는 경우, EPK2는 최대 활성에 도달하는 광범위하게 분포된 단백질 키나아제이다[참조: Anderson et al., Nature 1990, 343, 651; Crews et al., Science 1992, 258, 478]. 활성화 시, EPK2는, 단백질 키나아제 Rsk90[참조: Bjorbaek et al., J. Biol . Chem . 1995, 270, 18848] 및 MAPKAP2[참조: Rouse et al., Cell 1994, 78, 1027], 및 전사 인자, 예를 들면, ATF2[참조: Raingeaud et al., Mol . Cell Biol . 1996, 16, 1247], Elk-1[참조: Raingeaud et al., Mol . Cell Biol . 1996, 16, 1247], c-Fos[참조: Chen et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1993, 90, 10952], 및 c-Myc[참조: Oliver et al., Proc . Soc . Exp . Biol . Med . 1995, 210, 162]을 포함하는 다수의 조절 단백질을 인산화시킨다. 또한, ERK2는 Ras/Raf 의존 경로의 다운스트림 표적으로[참조:Moodie et al., Science 1993, 260, 1658], 이들 잠재적 종양 유전자 단백질로부터 신호를 중계한다. ERK2는 유방암 세포의 네가티브 성장 조절에서 일정한 역할을 한다는 것이 밝혀졌으며[참조: Frey and Mulder, 암 Res . 1997, 57, 628] 인간 유방암에서 ERK2의 과발현이 보고되었다[참조: Sivaraman et al., J. Clin . Invest . 1997, 99, 1478]. 활성화된 ERK2는 또한 엔도텔린-자극된 기도 평활근 세포의 증식과 연관이 있으며, 이는 천식에서의 키나아제의 역할을 제시한다[참조: Whelchel et al., Am . J. Respir . Cell Mol . Biol . 1997, 16, 589].

글리코겐 신타제 키나아제-3(GSK-3)은 각각 구분되는 유전자에 의해 암호화되는 α 및 β이소형(isoform)으로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다[참조: Coghlan et al., Chemistry & Biology, 2000, 7, 793-803; Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev ., 2000, 10, 508-514]. GSK-3은 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애(예를 들면, 조울증 장애 및 신경퇴행성 질환) 및 심근세포 비대증을 포함하는 각종 질환에 관련되어 있다[참조: 국제 공개공보 제WO 99/65897호 및 제WO 00/38675호; Haq et al., J. Cell Biol ., 2000, 151, 117-30]. 이들 질환은 GSK-3이 역할을 수행하는 특정 세포 신호 전달 경로의 비정상적 작동에 관련된다. GSK-3은 다수의 조절 단백질을 인산화하며 이의 활성을 조절하는 것으로 밝혀져 왔다. 이들은 글리코겐 합성을 위해 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세관-관련 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 elF-2B 뿐만 아니라 ATP 시트레이트 리아제, 액신, 열충격인자-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB 및 CEPBα를 포함한다. 이들 다양한 표적은 세포 대사, 증식, 분화 및 발달의 다수의 측면에서 GSK-3와 관련된다.

제II형 당뇨병의 치료와 관련된 GSK-3 매개 경로에서, 인슐린-유도된 신호 전달은 세포 글루코스 흡수 및 글리코겐 합성을 초래한다. 이러한 경로에서, GSK-3은 인슐린-유도된 신호의 음성 조절자이다. 일반적으로, 인슐린의 존재는 GSK-3-매개된 인산화의 억제 및 글리코겐 신타제의 불활성화를 유도한다. GSK-3의 억제는 증가된 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수를 초래한다[참조: Klein et al., PNAS 1996, 93, 8455-9; Cross et al., Biochem . J., 1994, 303, 21-26; Cohen, Biochem. Soc . Trans ., 1993, 21, 555-567; Massillon et al., Biochem J. 1994, 299, 123-128 (1994)]. 그러나, 인슐린 반응이 당뇨병 환자에서 약화되지 않는 경우, 상대적으로 높은 인슐린의 혈중 수준의 존재에도 불구하고 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수는 증가되지 않는다. 이는 궁극적으로 심혈관 질환, 신부전 및 실명을 초래할 수 있는 급성 및 만성 효과를 갖는 비정상적으로 높은 혈중 글루코스 수준을 초래한다. 이러한 환자에서, GSK-3의 정상 인슐린-유도성 억제는 발생하지 않는다. 또한, GSK-3은 제II형 당뇨병으로 투병중인 환자에서 과발현되는 것으로 보고되어 왔다[참조: 국제 공개공보 제WO 00/38675호]. 따라서 GSK-3의 치료학적 억제제는 인슐린에 대한 약화된 반응으로 고통받는 당뇨병 환자를 치료하는 데 유용하다.

또한, GSK-3 활성은 알츠하이며병과 관련된다. 알츠하이며병은 익히 알려진 β-아밀로이드 펩티드 및 세포내 신경섬유매듭 형성의 존재에 의해 특징화된다. Aβ 펩티드는, 아스파르틸 프로테아제 BACE2에 의해 촉매된 순차적인 단백질 분해 및 후속적인 프리시닐린 의존성 γ-세크라타제의 절단에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된다. β-아밀로이드 플라크에 대한 항체가 알츠하이머병을 앓고 있는 환자의 인지력 저하를 지연시킬 수 있다는 것이 입증되었으며[참조: Hock et al., Neuron, 2003, 38, 547-554], 따라서 다른 아밀로이드 저하 계획(예를 들면, β-아밀로이드 펩티드를 억제시킬 수 있는 제제의 개발)이 알츠하이머병 및 다른 정신 질환과 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 신경섬유의 다발성 병변에는 과인산화된 Tau 단백질(Tau가 비정상 부위에서 인산화됨)이 포함되며, 따라서 과인산화된 Tau 단백질을 억제시킬 수 있는 제제가 알츠하이머병 및 다른 정신 질환과 신결퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

GSK-3 세포 및 동물 모델에서 이의 비정상 부위를 인산화시키는 것으로 알려져 있다. 또한, GSK-3의 억제는 세포 중 Tau의 과인산화를 방지하는 것으로 나타났다[참조: Lovestone et al., Current Biology 1994, 4, 1077-86; Brownlees et al., Neuroreport 1997, 8, 3251-55]. 따라서, GSK-3 활성은 신경섬유의 다발성 병변의 발생과 알츠하이머병의 진행을 촉진한다. 또한, GSK-3이 APP 진행을 용이하게 하며 GSK-3 억제제(리튬)는 GSK-3의 억제를 통하여 Aβ 펩티드의 발성을 억제 시키는 것으로 나타났다[참조: Phiel et al., Nature 2003, 423, 435-439]. 따라서, GSK-3 억제의 개발은 아밀로이드 플라크 및 신경섬유의 다발성 병변, 알츠하이머병의 병리학적 특성 형성의 감소에 유용할 수 있으며, 다른 정신 질환과 신결퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

GSK-3의 또 다른 기질은 β-카테닌이며, 이는 GSK-3의 인산화 후에 분해된다. β-카테닌의 감소된 수준은 정신분열병 환자에서 보고되어 왔으며, 또한 신경세포 치사의 증가와 관련된 다른 질병과 연관되어 있다[참조: Zhong et al., Nature, 1998, 395, 698-702; Takashima et al., PNAS, 1993, 90, 7789-93; Pei et al., J. Neuropathol . Exp, 1997, 56, 70-78].

또한, GSK-3 활성은 발작과 연관된다[참조: Wang et al., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki et al., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto et al., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991].

키나아제의 AGC 서브군은 세린과 트레오닌 잔사에서 이들의 기질을 인산화시키며, 사이클릭 AMP 신호화, 인슐린에 대한 반응, 아폽토시스 방지, 디아실글리세롤 신호화, 및 단백질 전이의 조절을 비제한적으로 포함하는 잘 알려진 각종 신호화 과정에 참여한다[참조: Peterson et al., Curr . Biol ., 1999, 9, R521]. 이들 서브군에는 PKA, PKB(c-Akt), PKC, PRK1, PRK2, p70^S6K 및 PDK가 포함된다.

AKT(PKB 또는 Rac-PK 베타로도 알려짐), 세린/트레오닌 단백질 키나아제는 여러 유형의 암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌으며, 정상적 세포 기능의 매개인자이다[참조: Khwaja, A., Nature, 1999, 401, 33-34; Yuan, Z.Q., et al., Oncogene 2000, 19, 2324-2330; Namikawa K. et al., J. Neuro Sci ., 2000, 20, 2875-2886]. AKT는 N-말단 플렉스트린 상동성(PH: pleckstrin homology) 도메인, 키나아제 도메인 및 C-말단 "꼬리(tail)" 영역을 포함한다. 인간 AKT 키나아제의 3개의 변이형 (AKT-1, AKT-2 및 AKT-3)이 현재까지 보고되었다[참조: Cheng, J. Q., Proc . Natl . Acad. Sci . USA 1992, 89, 9267-9271; Brodbeck, D. et al., J. Biol . Chem . 1999, 274, 9133-9136]. PH 도메인은 3-포스포이노시티드를 결합시키는데, 이는 성장 인자, 예를 들면, 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 신경 성장 인자(NGF) 및 인슐린형 성장 인자(IGF-1)에 의한 자극시, 포스파티딜 이노시톨 3-키나아제(P13K)에 의해 합성된다[참조: Kulik et al., Mol . Cell . Biol ., 1997, 17, 1595-1606; Hemmings, B.A., Science 1997, 275, 628-630]. PH 도메인에 지질이 결합되면, AKT의 원형질막으로의 전위가 촉진되고, 또 다른 PH-도메인-함유 단백질 키나아제인 PDK1에 의해 AKT 변이형 1, 2 및 3의 Thr308, Thr309 및 Thr305에서 각각 인산화가 용이해진다. 완전히 활성화된 AKT 효소를 수득하기 위하여는, 제2의 아직 공지되지 않은 키나아제가 AKT-1, AKT-2 및 AKT-3의 C-말단 꼬리 중의 Ser473, Ser474 또는 Ser472의 각각의 인산화를 위해 요구된다.

일단 멤브레인에 위치하게 되면, AKT는 세포 내에서 인슐린의 대사 효과[참조: Calera, M.R. et al., J. Biol . Chem . 1998, 273, 7201-7204], 분화 및/또는 증식 유도, 단백질 합성 및 스트레스 반응[참조: Alessi, D. R. et al., Curr . Opin. Genet . Dev . 1998, 8, 55-62]을 포함한 몇 가지 기능을 매개한다.

변형된 AKT 조절의 발현이 상처 및 질병 둘 다에서 나타나며, 암에서 가장 중요한 역할을 수행한다. AKT의 최초의 설명은 인간 난소 암종(이의 경우의 15%에서 AKT의 발현이 증폭된 것으로 밝혀졌다)과 관련한 것이었다[참조: Cheng, J.Q. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 1992, 89, 9269-9271]. 이는 또한 췌장암의 12%에서 과발현된 것으로 밝혀져 왔다[참조: Cheng, J.Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci . U.S.A. 1996, 93, 3636-3641]. 이는 AKT-2가 난소 암종의 12%에서 과발현되었으며 AKT의 증폭은 비분화 종양의 50%에서 특히 빈번하였음을 입증하였고, 또한 AKT가 종양 공격성과 관련되어 있음을 제시한다[참조: Bellacosa, et al., Int. J. 암 1995, 64, 280-285].

(cAMP-의존성 단백질 키나아제로도 알려진) PKA는 에너지 대사, 유전자 복제, 증식, 분화, 생식 기능, 분비, 신경 세포 활동, 기억, 수축력 및 운동력을 포함하는 다수의 중요한 작용을 규제하는 것으로 나타났다[참조: Beebe, S.J., Semin. 암 Biol., 1994, 5, 285-294]. PKA는 동형-2량체 규제 서브유닛(이는 촉매적 서브유닛을 억제하는 작용을 한다)에 결합된 촉매 서브유닛을 2개 함유하는 4량체 홀로엠자임(holoenzyme)이다. cAMP(효소 활성)에 결합하면서, 촉매 서브유닛은 규제 서브유닛으로부터 해리되어 활성 세린/크레오닌 키나아제를 수득한다[참조: McKnight, G. S. et al., Recent Prog.Horm. Res., 1988, 44, pp. 307]. 촉매 서부유닛의 유전자 변이형(isoform)(C-α, C-β 및 C-γ) 3개는 대사성 1차 흑색종에서의 이의 발현이 상승되었기 때문에[참조: Becker, D. et al., Oncogene 1990, 5, 1133] 가장 광범위하게 연구된 C-α서브유닛과 존재하는 것으로 보고되어 있다[참조: Beebe, S. J. et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 25505-25512]. To date, C- α서브유닛의 활성 조정 계획에는 규제 2량체와 안티젠스(antisense) 올리고뉴클로오티드 발현을 목표로 함으로써 PKA 활성을 차단시키는 분자 및 항체를 사용하는 것이 포함된다.

리보솜 단백질 키나아제 p70^S6K-1과 p70^S6K-2는 다른 거중 PKB 및 MSK로 이루어진 단백질 키나아제의 ACG 서브계열의 구성원이며, p70S6 키나아제는 인산화 후 리보솜 단백질 S6의 활성화를 촉매하고, 이는 단백질 합성 기관의 구성원을 암호화하는 mRNA의 전사 상향 조절에 관계하였다. 이러한 mRNA는 5'TOP로 지칭되는 5' 전사 개시 영역에 올리고피리미딘 도를 함유하며, 이는 전사 수준 조절에 필수적인 것으로 나타났다[참고: Volarevic, S. et al., Prog . Nacleic Acid Res . Mol . Biol. 2001, 65, 101-186]. p70 S6K 의존성 S6 인산화는 주로 PI3K 경로를 통한 다양한 호르몬 및 성장 인자에 반응에서 자극되고[참고: Coffer, P.J. et al., Biochem. Biophys . Res . Commun, 1994 198, 780-786], 라파마이신이 p70^S6K 활성을 억제하도록 작동하고 단백질 합성을 차단하기 때문에, 이는 mTOP 조절하에 특이적으로 리보솜 단백직을 암호화하는 이러한 mRNA 전사의 하향으로 조절한다[참고: Kuo, C.J. et al., Nature 1992, 358, 70-73].

시험관내 PDK1은 p70 촉매적 도메인의 활성화 루프에서 Thr252의 인산화를 촉매하는데, 이는 p70 활성화에서 필수적이다[참고: Alessi, D.R., Curr. Biol., 1998, 8, 69-81]. 초파리의 dp70S6K 및 마우스의 p70S6K1의 라파마이신의 용도 및 유전자 결실 연구로 세포 성장 및 증식 신호화 모두에서의 p70의 중심 역할이 확립 되었다.

3-포스포이노시티드 의존성 단백질 키나아제-1(PDK1: 3-phosphoinositide-dependent protein 키나아제-1)은 단백질 키나아제 AGC 서브계열에 속한 수많은 키나아제의 활성을 조절하는데 중심 역할을 한다[참고: Alessi, D. et al., Biochem . Sco. Trans 2001, 29, 1]. 이는 단백질 키나아제 B(PKB, AKT로도 공지됨), p70 리보솜 S6 키나아제(S6K)[참고, Avruch, J. et al., Prog . Mol . Subcell . Biol . 2001, 26, 115], 및 p90 리보솜 S6 키나아제(S6K)[참고: Frodin, M. et al., EMBO J., 2000, 19, 2924-2934]의 변이형을 포함한다. PDK1 매개된 신호화는 인슐린과 성장 인자에 대한 반응 및 세포외 기질에 대한 세포 부착의 결과(인테그린 신호화)로서 활성화된다. 일단 활성화된 이러한 효소는 많은 세포 생존, 증식 및 당 조절과 같은 과정을 제어하는데 중요한 역할을 하는 중심 조절 단백질을 인산화함으로써 다양한 세포 사상을 매개한다[참고: Lawlor, M.A. et al., J. cell Sci ., 2001, 114, 2903-2910; Lawlor, M.A. et al., EMBO J., 2002, 21, 3728-3738]. PDK1은 N-말단 촉매 도메인 및 C-말단 플렉스트린 상동성(PH) 도메인을 가진 556개의 아미노산 단백질이고, 이들의 활성 루프에 상기 키나아제를 인산화시킴으로써 이의 기질을 활성화시킨다[참고: Belham C. et al., Curr . Biol ., 1999, 9, R93-R96]. 전립선암 및 NSCL을 포함하는 많은 인간 암에서 많은 개별적 유전 사상, 예를 들면, PTEN 돌연변이 또는 특정 중심 조절 단백질의 과다 발현을 초래하는 PDK1 신호화 경로 작용을 상승시켰다[참고: Graff, J.R., Expert Opin. Ther . Targets 2002, 6, 103-113; Brognard, J., et al., Cancer Res . 2001, 61, 3986-3997]. 암을 치 료하는 잠재적 메타니즘으로서 PDK1의 억제는 PTEN 음성 인간 암 세포주(U87MG)를 PDK1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염에 의해 증명하였다. PDK1 단백질 수준이 결과적으로 감소하여 세포 증식 및 생존이 감소하게 된다[참고: Flynn, P., et al., Curr . Biol . 2000, 10, 1439-1442]. 결과적으로, PDK1의 ATP 결합 부위 억제제의 고안은 다른 치료들 중에서도 암 화학요법에 대한 매력적인 표적을 제공한다.

암 세포 유전자형의 다양한 범위는 '성장 신호화에서의 자가 충족성, 아폽토시스의 회피, 성장 억제 신호화에 대한 무감응, 무제한적 복제 가능성, 지속적인 혈관신생, 전이를 유도하는 조직 침범'과 같은 세포 생리학의 6개의 필수적 변경의 발현에 기인한다[참고: Hanahan, D. et al., Cell 2000, 100, 57-70]. PDK1은 PI3K 신호화 경로의 중요한 매개체인데, 이는 성장, 증식 및 생존을 포함하는 다수의 세포 기능을 조절한다. 결과적으로, 이러한 경로의 억제는 암 진행에 대해 정의된 필요 조건 6개 중의 4개 이상에 영향을 미칠 수 있다. 이와 같이 PDK1 억제제는 매우 광범위한 인간 암의 성장에 효과를 가질 수 있는 것으로 예상된다.

특히, 증가된 수준의 PI3K 경로 활성은 다수의 인간 암의 발전, 공격성 무반응 상태로의 진행(화학요법에 대한 획득된 내성) 및 예측 불가와 직접 관련이 있다. 이러한 증가된 활성은 포스파타제 PTEN과 같은 음성적 경로 조절자의 감소된 활성; Ras와 같은 양성적 경로 조절자의 활성화된 돌연변이; 및 PKB와 같은 경로 자체의 성분의 과다 발현, 예를 들면, 뇌(신경교종)암, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 갑상선암을 포함하 는, 일련의 중요한 요소에 기여하였다[참고: Teng, D.H. et al., Cancer Res ., 1997, 57, 5221-5225; Brognard, J. et al., Cancer Res ., 2001, 61, 3986-3997; Cheng, J.Q. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . 1996, 93, 3636-3641; Int . J. 암 1995, 64, 280; Graff, J.R., Expert Opin. Ther . Targets 2002, 6, 103-113; Am . J. Pathol . 2001, 159, 431]. 또한, 유전자 넉아웃, 유전자 넉다운, 우성적 음성 연구 및 경로의 소분자 억제제를 통한 감소된 경로 기능은 시험관내 다수의 암 표현형(일부 연구는 또한 생체내 유사한 효과를 증명하였음)을 역으로 하는 것, 예를 들면, 증식 차단, 생존성 감소 및 췌장암[참고: Cheng, J.Q. et al., Proc. Natl . Acad . Sci . 1996, 93, 3636-3641; Neoplasia 2001, 3, 278], 폐암[참고: Brognard, J. et al., Cancer Res ., 2001, 61, 3986-3997; Neoplasia 2001, 3, 278], 난소암[참고: Hayakawa, J. et al., Cancer Res ., 2000, 60, 5988-5994; Neoplasia 2001, 3, 278], 유방암[참고: Mol . Cancer Ther . 2002, 1, 707], 결장암[참고: Neoplasia 2001, 3, 278; Arico, S. et al., J. Biol . Chem . 2002, 277, 27613-27621], 경부암[참고: Neoplasia 2001, 3, 278], 전립선암[참고: Endocrinology 2001, 142, 4795; Thakkar, H. et al., J. Biol . Chem . 2001, 276, 38361-38369, Chen, X. et al., Oncogene 2001, 20, 6073-6083] 및 뇌종양(신경교종)[참고: Flynn, P. et al., Curr . Biol . 200, 10, 1439-1442]을 대표하는 세포주 계열에서 공지된 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증명하였다.

비수용체 티로신 키나아제의 Tec 계열은, TCR, BCR 및 Fcγ수용체와 같은 항원 수용체를 통한 신호화에서 중심적인 역할을 한다[참조: Miller A, et al. Current Opinion in Immunology 14; 331-340 (2002)]. Tec 계열 키나아제는 T 세포 활성화에 필수적이다. Tec 계열의 세 가지 구성원인 Itk, Rlk 및 Tec는 T 세포 중에 항원 수용체가 진입하는 것의 다운스트림을 활성화시키고, PLC-γ를 포함하는 다운스트림 효과기(effector)에 신호를 전달한다. 마우스의 Itk를 제거한 결과, T 세포 수용체(TCR: T cell receptor)에 의해 유도된 증식이 감소하고 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 및 IFN-γ의 분비가 감소한다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Fowell et al, Immunity 11; 399-409 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)]. 알레르기성 천식의 면역 증상이 Itk-/- 마우스에서 약화된다. 알레르겐 OVA(allergen OVA)의 공격에 반응하여, 폐 염증, 호산구 침윤(eosinophil infiltration) 및 점액 생산이 Itk-/- 마우스에서 급격히 감소한다[참조: Mueller et al, Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)]. 또한, Itk는 아토피성 피부염와 관련된다. 당해 유전자는, 온화한 아토피성 피부염을 앓는 대조군 환자에 비해, 중증 및/또는 심한 아토피성 피부염을 앓는 환자로부터의 말초 혈액 T 세포에서 더욱 많이 발현되는 것으로 보고되었다.[참조: Matsumoto et al, International archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002)].

Rlk-/- 마우스로부터의 비장림프구(splenocyte)는, TCR 진입에 반응하여 각종 형태의 동물들에 의해 생성되는 IL-2의 절반을 분비시키는 한편[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)], Itk 및 Rlk를 마우스로부터 제거함으로써, 사이토킨 IL-2, IL-4, IL-5 및 IFN-γ의 증식 및 생성을 포함하는 TCR- 유도된 반응을 충분히 억제한다[참조: Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999)]. TCR 진입 이후의 세포내 신호화는 Itk/Rlk 결손 T 세포에 영향을 끼쳐, 이노시톨 트리포스페이트 생성, 칼슘 가동화, MAP 키나아제 활성화, 및 전사 인자 NFAT와 AP-1의 활성화가 모두 감소한다[참조: Schaeffer et al, Science 284; 638-641 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2, 12; 1183-1188 (2001)].

또한, Tec 계열 키나아제는 B 세포 발육 및 활성화에 필수적이다. Btk에 돌연변이를 갖는 환자는 B 세포 발육이 심하게 차단되어, 그 결과 B 림프구와 형질 세포가 거의 완전히 부재하고, Ig 수치가 상당히 감소하고, 회상 항원(recall antigen)에 대한 체액 반응이 상당히 억제된다[참조: Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928]. 또한, 마우스의 Btk 결손 결과, 말초 B 세포의 개수가 감소하고, IgM 및 IgG3의 수치가 상당히 감소한다. 마우스의 Btk 결손은 안티-IgM에 의해 유도된 B 세포 증식에 상당한 영향을 끼치고, 가슴샘-독립적인 타입 II 항원에 대한 면역 반응을 억제시킨다[참조: Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611-1623 (2000)].

또한, Tec 키나아제는 고친화성 IgE 수용체(FcεRI)를 통한 비만 세포 활성화에 중요한 역할을 한다. Itk 및 Btk는 비만 세포에서 발현하며, FcεRI 가교결합에 의해 활성화된다[참조: Kawakami et al, Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)]. Btk 결손 뮤레인(murine) 비만 세포는 탈과립(degranulation)이 감소되고, FcεRI 가교결합 이후의 염증전 매개인자 사이토킨의 생성이 감소된다[참조: Kawakami et al. Journal of leukocyte biology 65:286-290]. 또한, Btk 결손 결과, 대식세포 효과기 기능이 감소한다[참조: Mukhopadhyay et al, Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002)].

따라서, ROCK, ERK 또는 GSK 키나아제 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 활성화와 연관된 각종 질환 또는 상태(특히, 이들 질환은 대부분 현재 부적절한 치료를 받고 있다)의 치료에 유용한, ROCK, ERK, GSK, 및 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 억제제를 개발하는 것이 상당히 필요하다.

[발명의 요약]

현재, ROCK, ERK, GSK, 및 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 억제제로서 효과적인 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이다.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

B, R¹, R², R³, x, G 및 Q¹은 아래에서 정의하였다.

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 천식 및 아토피 피부염과 같은 알레르기성 질환, SLE 루프스 및 건선과 같은 자가면역 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 암, 염증성 질환, 파괴 골 질환, 고혈압, 앙기나, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 경련, 망막증, 발기부전(ED: 발기부전), 알츠하이머병, 재관류/허혈 유도된 손상(예를 들면, 발작) 및 AIDS를 포함하는 각종 질환의 치료 또는 경감에 유용하다.

또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생리학적 및 병리학적 현상에 대한 키나아제의 연구, 당해 키나아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 신규한 키나아제 억제제의 비교 평가에 유용하다.

1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

은

,

또는

이고,

x는 0, 1, 2 또는 3이고,

R ¹ 은 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -V_mR'이고,

G는 -NR² 또는 C=O이고,

Q ¹ 은 -CO-, -SO₂-, -NR², -NR²CO-, -CONR²-, -SO₂NR²- 또는 결합이고,

R ³ 은 Q²-Ar¹이거나, G가 -NR²인 경우, R² 및 Q¹-R³은, 질소 원자와 함께 결합하여, 사이클릭 그룹

{여기서, s는 1 또는 2이고, Z는 CH 또는 N이며, 각각의 경우, Y는 독립적으로, 원자가 및 안정성이 허용되는 한, -CO-, -CS-, -SO₂-, -O-, -S-, -NR⁵- 또는 -C(R⁵)₂-(여기서, R⁵는 U_nR'이다)이다}을 형성하고,

R²는 -U_nR'이고,

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 CR⁴ 또는 N이고,

R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -V_mR이고,

U 또는 V는, 각각의 경우, 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬리덴 쇄(당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고,

m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,

R은, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹이고, R'는, 각각의 경우, 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', R 2개 또는 R' 2개는, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 4개인 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고,

Q² 및 Q³은 각각 독립적으로 결합이거나 C_1-6 알킬리덴 쇄{당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR'-에 의해 각각 임의로 독립적으로 대체되며; 하나 이상의 메틸렌 단위 중의 임의의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R⁶(여기서, R⁶는, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -U_nR'이거나, 2개의 R⁶ 또는 R'와 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)으로 임의로 치환된다}이고,

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이고, Ar¹ 및 Ar²는 0 내지 5개의 TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C_1-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -R', 할로겐, -NO₂, -CN 또는 =O이다)로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 Q¹이 -CO-, -SO₂-, -NR², -NR²CO-, -CONR²- 또는 -SO₂NR²-이고, Ar¹ 및 Ar²가 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이고, Ar¹ 및 Ar²가 각각 독립적으로 0 내지 5개의 TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -R', 할로겐, -NO₂ 또는 -CN이다)로 임의로 치환된다.

2. 화합물 및 정의

본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 설명한 화합물을 포함하고 본원에 기재된 부류, 아부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; and "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "안정한"은 화합물이 제조, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용되는 경우에 적용된 조건하에 실질적으로 변하지 않는 것을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄이거나, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소이지만, 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아니다(이는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 한다). 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 20이다. 몇 가지 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 10이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 8이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 몇 가지 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 비사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소(여기서, 비사이클릭 환 시스템의 개별 환은 3원 내지 7원 환이다)이다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중의 하나 이상으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 비측쇄 사이클릭 또는 비사이클릭 그룹일 수 있고 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미한다. 몇 가지 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14환 구성원을 갖고, 당해 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.

"헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화 형태의 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 N, 피롤리디닐의 NH 또는 N-치환된 피롤리디닐의 NR⁺를 포함한다)를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이미 정의한 바와 같이 주요 탄소쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 알킬 그룹을 의미한다.

"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 "아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템의 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, "아릴"은 아래에 정의한 바와 같은 헤테로아릴환 시스템을 의미한다.

단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 당해 시스템에서 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있기 때문에, 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R⁰-; -OR⁰-; -SR⁰-; R⁰로 임의로 치환된 페닐 (Ph); R⁰로 임의로 치환된 -O(Ph); R⁰로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R⁰로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO₂; -CN; -N(R⁰)₂; -NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰C(S)R⁰; -NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰C(S)N(R⁰)₂; -NR⁰CO₂R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)R⁰; -NR⁰NR⁰C(O)N(R⁰)₂; -NR⁰NR⁰CO₂R⁰; -C(O)C(O)R⁰; -C(O)CH₂C(O)R⁰; -CO₂R⁰; -C(O)R⁰; -C(S)R⁰; -C(O)N(R⁰)₂; -C(S)N(R⁰)₂; -OC(O)N(R⁰)₂; -OC(O)R⁰; -C(O)N(OR⁰)R⁰; -C(NOR⁰)R⁰; -S(O)₂R⁰; -S(O)₃R⁰; -SO₂N(R⁰)₂; -S(O)R⁰; -NR⁰SO₂N(R⁰)₂; -NR⁰SO₂R⁰; -N(OR⁰)R⁰; -C(=NH)-N(R⁰)₂; -P(O)₂R⁰; -PO(R⁰)₂; -OPO(R⁰)₂; -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁰; R⁰로 임의로 치환된 페닐 (Ph); R⁰로 임의로 치환된 -O(Ph); R⁰로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); 및 R⁰로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)(여기서, R⁰는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH₂(Ph)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R⁰는 각각의 R⁰ 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖 는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다)로부터 선택된다.

R⁰의 지방족 그룹에 대한 임의 치환체는 NH₂, NH(C₁ _- ₄지방족), N(C₁ _- ₄지방족)₂, 할로겐, C₁ _- ₄지방족, OH, O(C₁ _- ₄지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁ _- ₄지방족), O(할로 C₁ _-4지방족) 및 할로 C₁ _- ₄지방족으로부터 선택되고, 여기서 R⁰의 각각의 C₁ _- ₄지방족 그룹은 치환되지 않는다.

지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소에 대한 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에서 열거한 치환체들로부터 선택되고 추가로 =O, =S, =NHNR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHSO₂(알킬) 또는 =NR^*(여기서, R^*는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C₁ _- ₆지방족 그룹으로부터 선택된다)를 포함한다.

별도의 언급이 없는 한, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소에 대한 임의 치환체는 일반적으로 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ 및 -NR⁺SO₂R⁺(여기서, R⁺는 수소, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)딜 또는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 5원 내지 6원 환이다)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R⁺는 각각의 R⁺ 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다.

R⁺의 지방족 그룹 또는 R⁺의 페닐 환에 대한 임의 치환체는 -NH₂, -NH(C₁ _- ₄지방족), -N(C₁ _- ₄지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4 지방족, OH, O(C₁ _- ₄지방족), NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(C_1-4지방족), -O(할로 C₁ _- ₄지방족) 및 할로 C₁ _- ₄지방족으로부터 선택되고, 여기서 R⁺의 각각의 C₁ _- ₄지방족 그룹은 치환되지 않는다.

"알킬리덴 쇄"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 나머지 분자에 대한 2개의 결합점을 갖는 직쇄 또는 측쇄를 의미한다.

위에서 기술한 바와 같이, 몇 가지 양태에서, 2개의 R⁰(또는 R⁺, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)는 이들이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다.

2개의 R⁰(또는 R⁺, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 형성하는 대표적인 환으로는, (a) 2개의 R⁰(또는 R⁺, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 동일한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, N(R⁰)₂(여기서, 2개의 R⁰는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다) 및 (b) 2개의 R⁰(또는 R⁺, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 상이한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 OR^O

로 치환되는 경우, 2개의 R⁰는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 형성되는

의 융합된 산소 함유 6원 환이 있지만 이들로 한정되지 않는다. 2개의 R⁰(또는 R⁺, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 위에서 기술한 예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.

별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성체를 포함한다. 따라서, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성체도 본 발명의 범위에 속한다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 ¹³C 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.

3. 대표적인 화합물의 설명

위에서 화학식 1의 화합물에 대해 일반적으로 설명한 바와 같이,

은

,

또는

이다. 따라서, 특정한 양태에서, 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물이 제공된다.

또한, 위에서 화학식 1의 화합물에 대해 일반적으로 설명한 바와 같이, R³은 Q²-Ar¹이거나, R² 및 Q¹-R³은, 질소 원자와 함께 결합하여, 사이클릭 그룹

{여기서, s는 1 또는 2이고, Z는 CH 또는 N이며, 각각의 경우, Y는 독립적으로, 원자가 및 안정성이 허용되는 한, -CO-, -CS-, -SO₂-, -O-, -S-, -NR⁵- 또는 -C(R⁵)₂-(여기서, R⁵는 UnR'이다)이다}을 형성한다.

몇 가지 양태에서, 화학식 1-B의 화합물인 경우, G는 -NR²이고 Q¹은 -CO-이거나, G는 C=O이고 Q¹은 -NR²이다. 추가의 양태에서, G는 -NR²이고 Q¹은 -CO-이다. 추가의 양태에서, X₁은 CR⁴이고 X₂는 CR⁴ 또는 N이다.

따라서, 한 가지 양태에서, R³은 Q²-Ar¹이고, 화학식 I-A-i, I-B-i 및 I-C-i의 화합물이 제공된다.

몇 가지 양태에서, G는 NR²이고, R³은 Q²-Ar¹이고, 화학식 I-A-i-a, I-B-i-a 및 I-C-i-a의 화합물이 제공된다.

다른 양태에서, G는 C=O이고, R³은 Q²-Ar¹이고, 화학식 I-A-i-b, I-B-i-b 및 I-C-i-b의 화합물이 제공된다.

일반적으로, 화학식 1의 화합물 및 이의 서브셋에서, R²는 UnR'이다. 특정한 양태에서, R²는 수소 또는 U_nR'{여기서, n은 1이고, U는 C₁ _-6 알킬리덴 쇄(이의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -S- 또는 -CO-에 의해 대체된다)이다}이다. 다른 양태에서, U는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂NR-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -(CH₂)₄NHCH₂-, -(CH₂)₃NHCH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-이고, R' 그룹의 예에는 수소; C₁ _- ₄알킬; 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 사이클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 있으며, 또는 R 및 R'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 환을 형성한다.

위에서 일반적으로 기술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이의 서브셋에서, Q¹은 -CO-, -SO₂-, -NR², -NR²CO-, -CONR²- 또는 -SO₂NR²-이다. 몇 가지 양태에서, Q¹은 -CO-, -CONR²-, -NR²-, -SO₂- 또는 -SO₂NR²-이다. 다른 양태에서, Q¹은 -CO-, -NR²- 또는 -CONR²-이다.

화학식 1의 화합물 및 이의 서브셋에서, Q²는 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄{여기서, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 임의로 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR'-에 의해 대체되며, 하나 이상의 메틸렌 단위 중의 임의의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R⁶(여기서, R⁶은, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, CN, NO₂ 또는 U_nR'이다)으로 임의로 치환되거나, R⁶ 2개 또는 R' 및 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다}이다. 몇 가지 양태에서, Q²는 직접 결합이거나, -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, -(CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 -(CHR⁶)_qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이다. 특정한 양태에서, R⁶은 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다. R⁶ 그룹의 예에는 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)(Me), -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -NHCO₂t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₂NH2, -NH(CH₂)₂NHEt, -NHCH₂피리딜, -NHSO₂페닐, -NHCOCH₂C(O)Ot-부틸, -NHCOCH₂NH₃, -CH₂C(CH₃)₂NH₂, -NHCH₂-이미다졸-4-일이 비제한적으로 포함된다.

특정한 예시적 양태에서, Ar¹ 그룹은 다음과 같다.

여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 임의의 Ar¹은 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자를 통하여 Q²에 결합되고, 여기서, 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자 위의 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 독립적인 TR⁷(여기서, TR⁷은 위에 기술한 바와 같이 정의된다)에 의해 치환된다.

다른 양태에서, Ar¹은 a, b, e, f, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll, 또는 pp이다. 위에서 일반적으로 기술한 바와 같이, Ar¹은 0 내지 5개의 TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 대체되며, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 R', 할로겐, NO₂ 또는 CN이다)로 임의로 독립적으로 치환된다. 특정한 양태에서, T는 결합이거나, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -SO-, -SO₂-, -COO-, -CO-, -OSO₂-, -NRSO₂, -CONR- 또는 -SO₂NR-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R⁷은 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, TR⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -C₁ _-3알킬, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₄N(R)-(R'), -O(CH₂)₃N(R)(R'), -O(CH₂)₂N(R)(R'), -O(CH₂)N(R)(R'), -O(CH₂)₄CON(R)(R'), -O(CH₂)₃CON(R)(R'), -O(CH₂)₂CON(R)(R'), -O(CH₂)CON(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH₂)₄OR', -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₂OR', -CH₂OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)₃N(R)(R'), -(CH₂)₂N(R)(R'), -(CH₂)N(R)(R'), -SO₂N(R)(R'), -NRSO₂R', -CON(R)(R'), -NRSO₂(CH₂)_1-4N(R)(R'), -CONR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -COO(CH₂)_1-4N(R)(R') 또는 -OSO₂R'{여기서, 위에서 일반적으로 정의한 바와 같이, R은, 각각의 경우, 독 립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹이고; R'는, 각각의 경우, 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나; R 및 R', 2개의 R, 또는 2개의 R'는, 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 4인 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이다}이다.

또 다른 양태에서, R³은 Q²-Ar¹이거나, R² 및 Q¹-R³은, 질소 원자와 함께 결합하여, 사이클릭 그룹

{여기서, Z는 CH 또는 N이고, s는 1 또는 2이고, 각각의 경우, Y는 독립적으로, 원자가 및 안정성이 허용되는 한, -CO-, -CS-, -SO₂-, -O-, -S-, -NR⁵- 또는 -C(R⁵)₂-(여기서, R⁵는 UnR'이다)이다}을 형성하고, 화학식 I-A-ii, I-B-ii 및 I-C-ii의 화합물이 제공된다.

화학식 I-A-ii, I-B-ii 및 I-C-ii의 화합물에서, Q³은 결합이거나, C₁ _-6 알킬리덴 쇄{여기서, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 각각 임의로 독립적으로 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR'-에 의해 대체되고, 하나 이상의 메틸렌 단위 중의 임의의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R⁶에 의해 임의로 치환된다(여기서, R⁶은, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, CN, NO₂ 또는 UnR'이고, 2개의 R⁶, 또는 R'와 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다}이다. 몇 가지 양태에서, Q²는 직접 결합이거나, -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂, (CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 -(CHR⁶)_qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이다. 특정한 양태에서, R⁶은 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_{1- 4}C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다. R⁶ 그룹의 예에는 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)(Me), -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -NHCO₂t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₂NH2, -NH(CH₂)₂NHEt, -NHCH₂피리딜, -NHSO₂페닐, -NHCOCH₂C(O)Ot-부틸, -NHCOCH₂NH₃, -CH₂C(CH₃)₂NH₂, -NHCH₂-이미다졸-4-일이 비제한적으로 포함된다.

화학식 I-A-ii, I-B-ii 및 I-C-ii의 화합물에서, Ar² 그룹의 예는 Ar¹ 그룹에 대해 기술한 바(a 내지 qq)와 동일하다.

더욱 바람직한 양태에서, Ar²는 a, b, e, f,g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp이다.

위에서 일반적으로 기술한 바와 같이, Ar¹은 0 내지 5개의 -TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 대체되며, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 R', 할로겐, -NO₂ 또는 -CN이다)로 임의로 치환된다. 특정한 양태에서, T는 결합이거나, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬리덴 쇄(여기서, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -SO-, -SO₂-, -COO-, -CO-, -OSO-, -NRSO₂, -CONR- 또는 -SO₂NR-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R⁷은 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, TR⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -C₁ _- ₃알킬, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₄N(R)(R'), -O(CH₂)₃N(R)(R'), -O(CH₂)₂N(R)(R'), -O(CH₂)N(R)(R'), -O(CH₂)₄CON(R)(R'), -O(CH₂)₃CON(R)(R'), -O(CH₂)₂CON(R)(R'), -O(CH₂)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH₂)₄OR', -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₄OR', -(CH₂)OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)₃N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)N(R)(R'), -SO₂N(R)(R'), -NRSO₂R', -CON(R)(R'), -NRSO₂(CH₂)_1-4N(R)(R'), -CONR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -COO(CH₂)_1-4N(R)(R') 또는 -SO₂R'{여기서, 위에서 일반적으로 정의한 바와 같이, R은, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹이고; R'는, 각각의 경우, 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개 인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나; R 및 R', 2개의 R, 또는 2개의 R'는, 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 4개인 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다}이다.

특정한 양태에서, 화학식 1-b의 화합물에서, R⁵는 수소, -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', -(CH₂)₃N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -(CH₂)N(R')₂ 또는 -C₁ _- ₄지방족이다.

위에서 일반적으로 기술한 바와 같이, 화학식 1, I-A-i, I-B-i, I-C-i, I-A-1-a, I-B-i-a, I-C-i-a, I-A-i-b, I-B-i-b 및 I-B-i-c의 화합물에서, X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 CR⁴ 또는 N이기 때문에, 화학식 II-A, II-B, III-A, III-B, IV-A, IV-B, V-A, V-B, VI-A, VI-B, VII-A, VII-B, VIII-A, VIII-B, IX-A, IX-B, X-A, X-B, XI-A, XI-B, XII-A, XII-B, XIII-A 및 XIII-B의 화합물이 제공된다.

일반적으로, 화학식 1의 화합물 및 이의 서브셋에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R¹은, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -V_mR'이다. 특정한 양 태에서, x는 0, 1 또는 2이고, R¹ 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _- ₄지방족, -OH, -OR', -SR' 또는 -N(R')₂이다. 다른 양태에서, R¹ 그룹은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃, -SCH₃, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂)₂NHCH₃, -NH(사이클로프로필), -NH(CH₂)사이클로프로필 또는 -NH(CH₂)₂N(CH₃)₂이다. 다른 양태에서, R¹ 그룹은 임의로 치환된 페닐이 아니다. 다른 양태에서, R1 그룹은 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 사이클로지방족 또는 아릴이 아니다.

위에서 일반적으로 기술한 바와 같이, 원자가가 허용되는 경우, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜 및 이소티아졸 환은 각각 0, 1 또는 2개의 R⁴(여기서, R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -VmR이다)로 임의로 치환된다. 몇 가지 양태에서, R⁴ 그룹은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆지방족, -CN, -COR, -COOR, CON(R)₂ 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, R⁴ 그룹은 각각 수소이다.

화학식 II-A, II-B, III-A, III-B, IV-A, IV-B, V-A, V-B, VI-A, VI-B, VII-A, VII-B, VIII-A, VIII-B, IX-A, IX-B, X-A, X-B, XI-A, XI-B, XII-A, XII-B, XIII-A 및 XIII-B의 화합물이 적합할 수 있으며, 몇 가지 양태에서 R³은 Q²-Ar¹(여 기서, Q² 및 Ar¹은 상기한 바와 같이 본원에 일반적으로 기술된다)이다. 다른 예시적인 양태에서, 위에서 기술한 각각의 화합물들의 부류 및 하위부류에서, R² 및 Q¹-R³은, 질소 원자와 함께 결합하여, 사이클릭 그룹

{여기서, Z는 CH 또는 N이고, s는 1 또는 2이고, 각각의 경우, Y는 독립적으로, 원자가 및 안정성이 허용되는 한, -CO-, -CS-, -SO₂-, -O-, -S-, -NR⁵- 또는 -C(R⁵)₂-이다(여기서, R⁵는 -U_nR'이다)}을 형성하며, Q³, Ar² 및 R⁵는 위에서 및 본원에서 일반적으로 기술한 바와 같다.

화학식 VII-B의 화합물에서, 몇 가지 양태에서, Q¹은 -CO-이다. 추가의 양태에서, R²는 H, -C₁ _-4지방족, -사이클로프로필 또는

이다. 추가의 양태에서, R²는 H이다. 화학식 VII-B의 화합물에 관한 다른 양태에서, R⁴는 H 또는 -C_1-4지방족이다. 추가의 양태에서, R⁴는 H이다.

추가의 양태에서, x는 1이고, 화학식 VII-B의 화합물은 화학식 VII-B-i 및 VII-B-ii로부터 선택된 화학식의 화합물이다.

화학식 VII-B-i 또는 VII-B-ii에 관한 특정한 양태에서, R¹은 H, 할로겐, OH 또는 CH₃이다. 화학식 VII-B-i에 관한 몇 가지 양태에서, R¹은 H 또는 F이다. VII-B-ii에 관한 몇 가지 양태에서, R¹은 Br이다. 화학식 VII-B-i 또는 VII-B-ii에 관한 몇 가지 양태에서, Q¹은 -CO-이고, R¹은 H, 할로겐, OH 또는 CH₃이고, R²는 H, -C_1-4지방족, -사이클로프로필 또는

이고, R⁴는 H 또는 -C₁ _-4지방족이다. R¹은 H 또는 F이고, R²는 H이고, R⁴는 H 또는 -C₁ _-4지방족이다.

추가의 양태에서, R¹은 H 또는 F이고, R²는 H이고, R⁴는 H이며, 당해 화합물은 화학식 V-B-iii의 구조를 갖는다.

화학식 V-B-iii의 화합물에 관한 추가의 양태에서, Q²는 -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, (CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 (CHR⁶)_qC(O)-{여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶은 각각 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다}이다. 추가의 양태에서, Q²는 -(CHR⁶)_q-(여기서, q는 1 또는 2이고, R⁶은 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR' 또는 -NR(CH₂)_1-4SO₂R'이다)이다. 추가의 양태에서, Q²는 -(CHR⁶)_q-(여기서, q는 1 또는 2이고, 각각의 R⁶은 H이다)이다. 추가의 양태에서, Q²는 -(CHR⁶)_q-(여기서, q는 1이고, R⁶은 H이다)이다. 화학식 V-B-iii의 화합물에 관한 다른 양태에서, Ar¹은 위에 기술한 환 a 내지 qq(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)로부터 선택되고, 임의의 Ar¹은 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자를 통하여 Q²에 결합된다(여기서, 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 TR⁷에 의해 치환된다). 추가의 양태에서, Ar¹은

이다. 추가의 양태에서, t는 0, 1 또는 2이고, 각각의 TR⁷은 독립적으로 할로겐, -CN, -R', -O(CH₂)_0-5R', -NRR', -OSO₂(CH₂)_0-4R', -NRSO₂(CH₂)_0-5R', -NRSO₂NR(CH₂)_0-5R', -SO₂NR(CH₂)_0-5R', -CONRR', -COR', -COOR', -NRCOR' 및 -SO₂(CH₂)_0-5R'로부터 선택된다. 추가의 양태에서, TR⁷은 -F, -Cl, -CN, -NH₂, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -OH, -OCH₃, -NR"SO₂R", -NR"SO₂N(R")₂, -COOC(CH₃)₃, -OSO₂CH₃, -OH, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR', -SO₂R", -피롤리디논, 테트라하이드로푸란 및 -D-(CH₂)_p-Z{여기서, R"는 H 또는 C₁ _-4알킬이고, D는 -SO₂-, -SO₂NH-, -NHSO₂- 또는 -O-이고, p는 0 내지 3이고, Z는

,

및

(여기서, R^y는 H 또는 C₁ _-3알킬이다)로부터 선택되고, Z의 하나 이상의 탄소 원자는 =O으로 임의로 치환된다}로부터 선택된다. 추가의 양태에서, t는 1 또는 2이고, 하나의 TR⁷은 -D-(CH₂)_p-Z{여기서, D는 -O-이고, p는 2 또는 3이고, Z는

,

또는

(여기서, R^y는 H 또는 C₁ _-3알킬이다)이고, Z의 하나 이상의 탄소 원자는 =O으로 임의로 치환된다}이다. 추가의 양태에서, t는 1 또는 2이고, 하나의 TR⁷은 -NR"SO₂R", NHSO₂R", OR", F 또는 Cl이다.

Ar¹에 관한, 또 다른 양태에서, Ar¹은

(여기서, t는 0 또는 1이다)이다.

위에 기술한 화합물들 및 특정한 추가의 화합물들이 특별히 흥미로운 것이 적절할 수 있다. 예를 들면, 특정한 예시적 양태에서, G가 NR²이고, Q¹이 -CO-이고, Q²가 CHR⁶이고, q가 1 2 또는 3인 티오펜 화합물, 및 화학식 XIV-A, XV-A 또는 XVI-A의 화합물이 제공된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, Q¹이 -CONR²-이고, Q²가 CHR⁶이고, q가 1 2 또는 3인 티오펜 화합물, 및 화학식 XIV-B, XV-B 또는 XVI-B의 화합물이 제공된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, Q¹이 -CO-이고, Q²가 CHR⁶이고, q가 1 2 또는 3인 티아졸 화합물, 및 화학식 XVII-A, XVIII-A 또는 XIX-A의 화합물이 제공된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, Q¹이 -CONR²-이고, Q²가 CHR⁶이고, q가 1 2 또는 3인 티아졸 화합물, 및 화학식 화학식 XVII-B, XVIII-B 또는 XIX-B의 화합물이 제공된다.

화학식 XIV-A, XIV-B, XV-A, XV-B, XVI-A, XVI-B, XVII-A, XVII-B, XVIII-A, XVIII-B, XIX-A 또는 XIX-B의 화합물에 관한 특정한 양태에서, 이들 화합물은 다음의 그룹들 중의 하나 이상으로부터 선택된다.

a) R¹은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4지방족, -OR', -SR' 또는 -N(R')₂이거나,

b) R¹은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃, -SCH₃, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂)₂NHCH₃, -NH(사이클로프로필), -NH(CH₂)사이클로프로필 또는 -NH(CH₂)₂N(CH₃)₂이거나,

c) R²는 수소 또는 UnR'{여기서, n은 1이고, U는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂NR-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -(CH₂)₄NHCH₂-, -(CH₂)₃NHCH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-이고, R' 그룹은 수소, C₁ _-4알킬, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 사이클로헥실로부터 임의로 치환된 그룹이거나, R과 R'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 환을 형성한다}이거나,

d) R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족, CN, COR, COOR, CON(R)₂ 또는 할로겐이거나,

e) q는 1, 2 또는 3이거나,

f) R⁶은 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성하거나,

g) R⁶은 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NH(Me), -NH(Et), -N(Me)(Me), -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -NHCO₂t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₂NH2, -NH(CH₂)₂NHEt, -NHCH₂피리딜, -NHSO₂페닐, -NHCOCH₂COOt-부틸, -NHCOCH₂NH₃, -CH₂C(CH₃)₂NH₂, -NHCH₂-이미다졸-4-일이거나,

h) Ar¹은 환 a, b, e, f, g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이고, T는 결합이거나, 임의로 치환된 C₁ _-6알킬리덴 쇄이고, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO-, -SO₂-, -COO-, -CO-, -OSO₂-, -NRSO₂, -CONR- 또는 -SO₂NR-로 대체되고, R⁷은 R' 또는 할로겐이다)이거나,

i) Ar¹은 환 a, b, e, f,g, h, i, j, k, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp{여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이고, TR⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -C₁ _-3알킬, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₄N(R)(R'), -O(CH₂)₃N(R)(R'), -O(CH₂)₂N(R)(R'), -O(CH₂)N(R)(R'), -O(CH₂)₄CON(R)(R'), -O(CH₂)₃CON(R)(R'), -O(CH₂)₂CON(R)(R'), -O(CH₂)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH₂)₄OR', -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₄OR', -(CH₂)OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)₃N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)N(R)(R'), -SO₂N(R)(R'), -NRSO₂R', -CON(R)(R'), -NRSO₂(CH₂)_1-4N(R)(R'), -CONR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -COO(CH₂)_1-4N(R)(R') 또는 -OSO₂R'이다.

다른 양태에서, q가 1이고, Ar¹이 임의로 치환된 페닐인 화학식 XIV-A 내지 XIX-A의 티오펜 및 티아졸 화합물 및 화학식 XIV-C 내지 XIX-C의 화합물(여기서, R¹, R^z, R², R⁴, R⁶, T, R⁷ 및 t는 위에서 및 본원에 걸쳐 일반적으로 정의한 바와 같다)이 제공된다.

더욱 바람직한 양태에서,

R¹이, 각각의 경우, 수소이고,

R²가 수소 또는 U_nR'(여기서, n은 1이고, U는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂NR-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂CH₂CH₂NR-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -(CH₂)₄NHCH₂-, -(CH₂)₃NHCH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-이고, R' 그룹은 수소 또는 C₁ _-4알킬이거나, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 사이클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, R과 R'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 환을 형성한다)이고,

R⁴가, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C₁ _-6지방족, CN, COR, COOR, CON(R)₂ 또는 할로겐이고,

R⁶이 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이고,

t가 0, 1, 2 또는 3이고,

TR⁷이, 각각의 경우, 독립적으로 -C₁ _- ₃알킬, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₄N(R)(R'), -O(CH₂)₃N(R)(R'), -O(CH₂)₂N(R)(R'), -O(CH₂)N(R)(R'), -O(CH₂)₄CON(R)(R'), -O(CH₂)₃CON(R)(R'), -O(CH₂)₂CON(R)(R'), -O(CH₂)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH₂)₄OR', -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₄OR', -(CH₂)OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)₃N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)N(R)(R'), -SO₂N(R)(R'), -NRSO₂R', -CON(R)(R'), -NRSO₂(CH₂)_1-4N(R)(R'), -CONR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -COO(CH₂)_1-4N(R)(R') 또는 -SO₂R'인 화학식 XIV-C 내지 XIX-C의 화합물이 제공된다.

다른 서브셋에는, G가 NR²이고, R² 및 Q¹-R³이, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 5원 사이클릭 그룹을 형성하는 화합물 및 화학식 XX 내지 XXVIII의 화합물이 포함된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, R² 및 Q¹-R³이, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 5원 사이클릭 그룹을 형성하는 티아졸 화합물 및 화학식 XXIX 내지 XXXVII의 이 제공된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, R² 및 Q¹-R³이, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 6원 사이클릭 그룹을 형성하는 티오펜 및 티아졸 화합물 및 및 화학식 XXXVIII 내지 XLIII의 화합물(여기서, W는 O, NR⁵ 또는 CHR⁵이다)이 제공된다.

다른 양태에서, G가 NR²이고, R² 및 Q¹-R³이, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 5 내지 6원 사이클릭 그룹을 형성하는 티오펜 및 티아졸 화합물 및 화학식 XLIV 내지 LXI의 화합물이 제공된다.

화학식 XX 내지 LXI의 화합물에 관한 특정한 양태에서, 이들 화합물은 다음의 그룹들 중의 하나 이상으로부터 선택된다.

a) R¹은, 각각의 경우, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 -C₁ _- ₄지방족, -OR', -SR' 또는 -N(R')₂이거나,

b) -R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆지방족, -CN, -COR, -COOR, -CON(R)₂ 또는 할로겐이거나,

c) R⁵는 수소, -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₂OR', -(CH₂)OR', -(CH₂)₃N(R')₂, -(CH₂)₂N(R')₂, -(CH₂)N(R')₂ 또는 -C₁ _- ₄지방족이거나,

d) Q³은 직접 결합이거나, -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, -(CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 -(CHR⁶)_qC(O)-(여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이다)이거나,

e) Ar²는 환 a, b, e, f,g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이고, T는 결합이거나, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬리덴 쇄이고, 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -SO₂-, -COO-, -CO-, -OSO₂-, -NRSO₂, -CONR- 또는 -SO₂NR-로 대체되고, R⁷은 R' 또는 할로겐이다)이다.

a) R¹은, 각각의 경우, 독립적으로 수소, 할로겐, -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃, -SCH₃, -NH₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂)₂NHCH₃, -NH(사이클로프로필), -NH(CH₂)사이클로프로필 또는 -NH(CH₂)₂N(CH₃)₂이거나,

b) R'는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆지방족, -CN, -COR, -COOR, -CON(R)₂ 또는 할로겐이거나,

e) Ar²는 환 a, b, e, f, g, h, i, j, k, n, r, cc, dd, ff, jj, ll 또는 pp{여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이고, -TR⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -C₁ _- ₃알킬, -OR', -SR', -CF₃, -OCF₃, -SCF₃, -F, -Cl, -I, -Br, -COOR', -COR', -O(CH₂)₄N(R)(R'), -O(CH₂)₃N(R)(R'), -O(CH₂)₂N(R)(R'), -O(CH₂)N(R)(R'), -O(CH₂)₄CON(R)(R'), -O(CH₂)₃CON(R)(R'), -O(CH₂)₂CON(R)(R'), -O(CH₂)CON(R)(R'), -C(O)N(R)(R'), -(CH₂)₄OR', -(CH₂)₃OR', -(CH₂)₄OR', -(CH₂)OR', 임의로 치환된 페닐 또는 벤질, -N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)₃N(R)(R'), -(CH₂)₄N(R)(R'), -(CH₂)N(R)(R'), -SO₂N(R)(R'), -NRSO₂R', -CON(R)(R'), -NRSO₂(CH₂)_1-4N(R)(R'), -CONR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -COO(CH₂)_1-4N(R)(R') 또는 -SO₂R'이다}이다.

화학식 XX 내지 LIX의 티오펜 및 티아졸 화합물에 관한 다른 양태에서, 위에서 기술한 바와 같이, Ar²는 임의로 치환된 페닐이다.

화학식 XX 내지 LIX의 티오펜 및 티아졸 화합물에 관한 다른 양태에서, Ar²는 임의로 치환된 페닐이고, R¹은, 각각의 경우, 수소이고, R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆지방족, -CN, -COR, -COOR, -CON(R)₂ 또는 할로겐이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, Ar¹은 임의로 치환된 C₁ _- ₆지방족이다. 추가의 양태에서, Ar¹은 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬이고, Q²는 -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, -(CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 -(CHR⁶)_qC(O)-{여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶은 각각 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이다}이다. 추가의 양태에서, Q²-Ar¹은 -CH₂CN이다.

다른 양태에서, X¹은 CR⁴이고, X²는 CR⁴ 또는 N이며, G는 NR² 또는 -CO-이고, Q¹은 화학식 1-B의 화합물에 대한 결합이다. 추가의 양태에서, Q²는 결합이다.

화학식 1의 화합물의 대표적인 예는 표 1 및 2와 같다.

4. 일반적인 합성방법

본 발명의 화합물은 일반적으로 아래 반응식과 제조예에 나타낸 바와 같이 유사 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

반응식 1은 화학식 I-A의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

특히, 반응식 1에 기재한 바와 같이, 디메틸포름아미드(DMF)와 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 중간체 아민 1을 목적하는 산 클로라이드 2와 반응시켜, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 I-A의 화합물을 수득한다.

화학식 I-A의 화합물에 관한 특정한 양태에서, Q¹은 CO이고, R³은 Q²-Ar¹{여기서, Q²는 (CHR⁶)_q(여기서, R⁶ 및 q는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같다)이다}이다. 반응식 2는 Q¹이 CO이고, R³이 Q²-Ar¹(여기서, Q²는 (CHR⁶)_q이다)인 화학식 I'-A의 화합물의 제조방법을 나타낸 것이다.

특히, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 중간체 아민 1은 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에 BtSO₂CH₃ 3 및 목적하는 산 4과 반응하여, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 I'-A의 화합물을 수득한다.

반응식 3은 중간체 화학식 1-a의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 4는 중간체 화학식 1-b의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 5는 중간체 화학식 1-c의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 6은 화학식 1-B의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

특히, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 중간체 아민 5는 디메틸포름아미드(DMF)와 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에 목적하는 산 클로라이드 2와 반응하여, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 1-B의 화합물을 수득한다.

화학식 1-B의 화합물에 관한 특정한 양태에서, Q¹은 CO이고, R³은 Q²-Ar¹{여기서, Q²는 (CHR⁶)_q(여기서, R⁶ 및 q는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같다)이다}이다. 반응식 7은 Q¹이 CO이고, R³이 Q²-Ar¹(여기서, Q²는 (CHR⁶)_q이다)인 화합물의 제조방법을 나타낸 것이다.

특히, 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 중간체 아민 5는 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에 BtSO₂CH₃ 3 및 목적하는 산 4과 반응하여, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 I'-B의 화합물을 수득한다.

반응식 8은 화학식 5-a의 중간체 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 9는 화학식 5-b의 중간체 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 10은 화학식 I-C의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

특히, 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 중간체 아민 6은 디메틸포름아미드(DMF)와 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에 목적하는 산 클로라이드 2와 반응하여, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 I-C의 화합물을 수득한다.

화학식 1-C의 화합물에 관한 특정한 양태에서, Q¹은 CO이고, R³은 Q²-Ar¹{여기서, Q²는 (CHR⁶)_q(여기서, R⁶ 및 q는 본원에 일반적으로 기술된 바와 같다)이다}이다. 반응식 11은 Q¹이 CO이고, R³이 Q²-Ar¹(여기서, Q²는 (CHR⁶)_q이다)인 화합물의 제조방법을 나타낸 것이다.

특히, 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 중간체 아민 6은 트리에틸아민(Et₃N)의 존재하에 BtSO₂CH₃ 3 및 목적하는 산 4와 반응하여, 본원에 일반적으로 기술된 바와 같은 목적하는 화학식 I'-C의 화합물을 수득한다.

반응식 12는 화학식 6-a의 중간체 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

반응식 13은 화학식 6-b의 중간체 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸 것이다.

본원에 특정한 예시적인 양태들을 제시하고 기재하였지만, 본 발명의 화합물은, 당해 기술분야의 숙련가들이 일반적으로 수행할 수 있는 방법으로 적합한 출발 물질을 사용하여 위에서 일반적으로 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다. 추가의 양태들은 아래에 상세하게 예시한다.

5. 용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

위에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나아제의 억제제인 화합물을 제공하여, 따라서 당해 화합물은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스성 질환 또는 뼈 질환을 비제한적으로 포함하는 병, 질환 및 이상을 치료하는 데 유용하다. 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 알레르기, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심장근육세포 비대, 재관류/허혈(예를 들면, 발작), 탈모증, 암, 간비대증, 심장비대증을 포함하는 심혈관 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착, 건선, 염증, 고혈압, 앙기나, 뇌혈관 수축, 말초혈관 순환 질환, 조산, 동맥경화증, 혈관경련(대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련), 망막병증, 발기부전(ED), AIDS, 골다공증, 크론병 및 결장염, 신경돌기 성장촉진 및 레이노드병의 치료에 유용하다. 다른 양태에서, 당해 화합물은 고혈압, 대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련, 기관지 천식, 조기 진통(preterm labor), 발기부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근 비대, 악성 종양(malignoma), 재관류/허혈-유도된 손상, 혈관 내피세포 손상, 크논병 및 결장염, 신경돌기 성장촉진(신경돌기 성장촉진), 레이노드병, 앙기나, 알츠하이머병, 전립선 비대증 또는 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 유용하다.

다른 양태에서, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 발기부전(ED), 재관류/허혈(예를 들면, 발작) 또는 혈관경련(대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련)의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되는데, 이들 조성물은 본원에 기재된 화합물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클을 임의로 포함한다. 특정한 양태에서, 이들 조성물은 추가의 치료제를 하나 이상 임의로 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물들 중의 일부는 치료를 위해 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 에스테르의 염; 또는 필요한 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 기타 부가물 또는 유도체; 또는 이의 대사산물 또는 잔사가 비제한적으로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 작용 없이 사용하기에 적합하며 적당한 이익/위험 비에 맞는 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 본 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용되는 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔사"는 이의 대사산물 또는 잔사 또한 ROCK, ERK, GSK, 및 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 억제제임을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면,문헌[참조: S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산, 유기산, 무기염기 및 유기염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 하용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알긴산염, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피온산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C₁ _-4 알킬)₄ 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염에는, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.

위에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하는데, 본원에 사용된 바와 같이, 이들 담체, 보조제 또는 비히클에는 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제, 등장제(isotonic agent), 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등이 포함되며, 이들은 목적하는 특정 투여 형태에 적합하다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조 기술이 기재되어 있다. 통상적인 담체가 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우, 예를 들면, 통상적인 담체가 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하는 경우를 제외하고는, 통상적인 케리어를 본 발명의 범주내에서 사용하는 것을 고려할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨), 식물성 포화지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨), 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양 지방(wool fat), 당(예를 들면, 락토즈, 글 루코즈 및 수크로즈), 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말화된 트래거캔스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예를 들면, 땅콩유, 목화씨유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원(pyrogen) 비함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 인산염 완충액이 포함되며, 비독성의 상용성 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘), 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향료제, 방향제, 보존제 및 산화방지제 또한 제형자의 판단에 따라 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

또 다른 양태에서, 유효량의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스성 질환 또는 뼈 질환을 치료 또는 경감시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정한 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러 스성 질환 또는 뼈 질환을 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스성 질환 또는 뼈 질환을 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 투여 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염 중증도, 특정 제제, 제제의 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성 측면에서 단위 용량 형태로 제형된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 용량 형태"는 치료 대상 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정된다. 특정 환자 또는 기관에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료 대상 질환 및 당해 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에서 잘 알려진 각종 인자에 좌우된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료될 감염의 중증도에 따라, 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제를 통해), 구강(구강 또는 비내 분무) 등으로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 목적하는 치료 효과를 얻기 위해, 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 투여량으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구투여할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제가 비제한적으로 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 씨드 오일, 올리브유, 카스터유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 투여용 조성물은 습윤제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.

주입용 제제, 예를 들면, 멸균 주입용 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현택제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주입용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 속의 멸균 주입용 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한 고정유가 사 용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입용 제제의 제조시 사용된다.

주입용 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통해 여과시켜 멸균하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되는데, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 또한 좌우될 수 있다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성할 수 있다. 주입용 데포 형태(depot form)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체에 화합물의 미세캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주입용 데포 제형은 또한 화합물을 리포좀 또는 생체 조직에 적합한 미세유액에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고형 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이들 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 쇄연장제(extender)(a), 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제(b), 글리세롤과 같은 보습제(c), 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제(d), 파라핀과 같은 용액 지연제(e), 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제(f), 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제(g), 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제(h), 및 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제(i) 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.

또한, 유사한 형태의 고형 조성물이 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재(enteric coatings) 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 형태의 고형 조성물이 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 위에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에 잘 알려진 장용 피복재, 방출 조절 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치(patch)를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 화합물의 몸으로의 전달이 조절되는 이점을 갖는 경피용 패치의 사용을 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질 에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매질 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

위에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 억제제이며, 특정 이론에 한정되지 않으면서, ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 중의 하나 이상의 활성이 질환, 이상 또는 장애와 관련되는 경우, 당해 화합물 및 조성물은 이들 질환, 이상 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 데 특히 유용하다. ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 활성이 질환, 이상 또는 상태와 관련되는 경우, 당해 질환, 이상 또는 장애는 "ROCK, ERK, GSK, 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)에 의해 매게된 질환" 또는 질환 이상이라고 한다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 중의 하나 이상의 활성이 질환과 관련되는 경우, 당해 질환, 이상 또는 장애를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명에서 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정한다. 시험관내 검정은 활성화된 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)의 인산화 활성 또는 ATP아제(ATPase) 활성의 억제를 측정하는 검정법을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 결합되기 전에 억제제를 방사선표시하고, 억제제/ROCK, 억제제/ERK, 억제제/GSK, 또는 억제제/AGC(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 착체를 분리하고 방사선 표지 결합된 착체의 양을 측정함으로써, 억제제 결합을 측정할 수 있다. 그렇지 않으면, 억제제 결합은 새로운 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)과 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "측정 가능하게 억제한다"는 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)과 조성물을 포함하는 샘플(1)과 ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB)을 포함하고 조성물을 포함하지 않는 동등한 샘플(2) 사이의, ROCK, ERK, GSK 키나아제, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "AKT 매개된 질환" 또는 "AKT 매개된 상태"는 AKT가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "AKT 매개된 질환" 또는 "AKT 매개된 상태"는 AKT 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. AKT 매개된 질환 또는 상태에는 증식성 질환, 암 및 신경퇴행성 질환이 비제한적으로 포함된다. 단백질 키나아제 B로도 알려져 있는, AKT와 각종 질환과의 연관성이 문헌에 기재되어 있다[참조: Khwaja, A. Nature 1999, 401, 33-34; Yuan, Z. Q. et al., Oncogene 2000, 19, 2324-2330; Namikawa, K. et al., The Journal of Neuroscience 2000, 20, 2875-2886].

본원에서 사용되는 바와 같이, "PDK1 매개된 상태" 또는 "질환"은 PDK1이 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "PDK1 매개된 상태" 또는 "질환"은 PDK1 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. PDK1 매개된 질환 또는 상태로는 증식성 질환 및 암이 비제한적으로 포함된다. 바람직하게는, 이들 암은 췌장암, 전립선암 및 난소암으로부터 선택된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "PKA 매개된 상태" 또는 "질환"은 PKA가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "PKA 매개된 상태" 또는 "질환"은 PKA 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. PKA 매개된 질환 또는 상태로는 증식성 질환 및 암이 비제한적으로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "p70^S6k 매개된 상태" 또는 "질환"은 p70^S6k가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "p70^S6k 매개된 상태" 또는 "질환"은 p70^S6k 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. p70^S6k 매개된 질환 또는 상태로는 암 및 결절 경화증과 같은 증식성 질환이 비제한적으로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "ERK 매개된 질환" 또는 "ERK 매개된 상태"는 ERK가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "ERK-2 매개된 질환" 또는 "ERK-2 매개된 상태"는 ERK-2 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. ERK 매개된 질환 또는 상태로는 암, 발작, 당뇨병, 간비대증, 심장비대증을 포함하는 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착, 건선, 천식을 포함하는 알레르기성 질환, 염증, 신경 질환 및 호르몬 관련 질환이 비제한적으로 포함된다. "암"에는 유방암, 난소암, 후두암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 신경교아세포종(glioblastoma), 신경아세포 종(neuroblastoma), 위암, 피부암, 각화극세포종(keratoacanthoma), 폐암, 유상피암종(epidermoid carcinoma), 거대 세포암, 소형 세포암, 폐선암(lung adenocarcinoma), 뼈암, 결장암, 선종암, 췌장암, 선암(adenocarcinoma), 갑상선암, 여포암종(follicular carcinoma), 미분화암종(undifferentiated carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 흑색종, 육종, 정상피종, 방광암종, 간암종 및 담도암, 신장암종, 골수 질환, 임파선 질환, 호지킨병, 유모 세포(hairy cell) 구강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추 신경 시스템 암 및 백혈병이 비제한적으로 포함된다. 각종 질환에 대한 ERK-2 단백질 키나아제가 문헌에 기재되어 있다[참조: Bokemeyer et al., Kidney Int . 1996, 49, 1187; Anderson et al., Nature 1990, 343, 651; Crews et al., Science 1992, 258, 478; Bjorbaek et al., J. Biol . Chem . 1995, 270, 18848; Rouse et al., Cell 1994, 78, 1027; Raingeaud et al., Mol . Cell Biol. 1996, 16, 1247; Chen et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1993, 90, 10952; Oliver et al., Proc . Soc . Exp . Biol . Med . 1995, 210, 162; Moodie et al., Science 1993, 260, 1658; Frey and Mulder, Cancer Res . 1997, 57, 628; Sivaraman et al., J. Clin . Invest . 1997, 99, 1478; Whelchel et al., Am . J. Respir. Cellmol . Biol . 1997, 16, 589].

본원에서 사용되는 바와 같이, "GSK-3 매개된 질환"은 GSK-3이 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태로는 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사, 신경계 및 신경퇴행성 질환(예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 기저핵 이동 질환, 무도병, 근육긴장이상, 윌슨병(Wilson disease), 픽병(Pick Disease), 전두엽 퇴행, 진행성 핵상마비(PSP: progressive supranu투명한 palsy), 크로이츠펠트-쟈콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease), 피질기저 퇴행(CBD: corticobasal degeneration)), 정신 장애(예를 들면, 정신분열증, AIDS 관련된 치매, 우울증, 양극 장애 및 불안 장애), 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 심장근육세포 비대, 재관류/허혈, 발작 및 탈모가 비제한적으로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "ROCK 매개된 상태" 또는 "질환"은 ROCK가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 또한, "ROCK 매개된 상태" 또는 "질환"은 ROCK 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 고혈압, 앙기나, 뇌혈관 수축, 천식, 말초혈관 순환 장애, 조산, 암, 발기기능 장애, 동맥경화증, 연축(대뇌 혈관연축 및 심장 혈관연축), 망막병증(예를 들면, 녹내장), 염증성 질환, 자가면역 질환, AIDS, 골다공증, 심근 비대, 허혈/재관류 유발된 손상 및 내피 기능장애가 비제한적으로 포함된다. 다른 양태에서, ROCK가 작용하는 것으로 알려져 있는 상태에는 고혈압, 대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련, 기관지 천식, 조기 진통, 발기부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근 비대, 악성 종양, 재관류/허혈-유도된 손상, 혈관 내피세포 손상, 크논병 및 결장염, 신경돌기 성장촉진, 레이노드병, 앙기나, 알츠하이머병, 전립선 비대증 또는 아테롬성 동맥 경화증이 비제한적으로 포함된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 글리코겐 합성을 향상시키고/거나 혈당량을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 당뇨병 환자에게 특히 유용하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 과인산화된 Tau 단백질의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 특히 알츠하이머병의 진행을 정지시키거나 늦추는데 유용하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, β-카테닌의 인산화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 특히 정신분열증을 치료하는 데 유용하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태"는 Tec 계열 키나아제가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 자가면역, 염증, 증식 및 과다증식성 질환, 및 이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 포함하는 면역 매개된 질환이 비제한적으로 포함된다.

예를 들면, Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태에는 천식(예를 들면, 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 분진성 천식)을 포함하는 가역적인 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 천식(예를 들면, 지연된 천식 기도 과반응성) 및 기관지염을 비제한적으로 포함하는 기도(respiratory tract) 질환이 포함된다. 또한, Tec 계 열 티로신 키나아제 질환에는 급성 비염을 포함하는 비점막의 염증을 특징으로 하는 질환; 비염 태아지방(caseosa)을 포함하는 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 비후성 비염, 비염 화농부, 건조성 비염 및 비염 피부염; 크룹(croupous) 비염, 섬유소 비염 및 가막(pseudomembranous) 비염 및 피부샘(scrofoulous) 비염을 포함하는 막형 비염; 비염 식용부진(hay fever) 및 혈관운동 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증(sarcoidosis), 농부폐(farmer's lung) 및 관련 질환, 섬유질 폐 및 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia)이 비제한적으로 포함된다.

또한, Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태에는 (판누스가 형성되는) 류머티스 관절염, (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 증후군을 포함하는) 음성혈청반응성 척추관절병증, 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신 경화증을 비제한적으로 포함하는 골 및 관절 질환이 포함된다.

또한, Tec 계열 키나아제 매개된 상태에는 건선, 전신 경화증, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선(Lichen planus), 천포창(Pemphigus), 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 두부종(angiodermas), 혈관염(vasculitides), 홍반, 피부 호산구다증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염을 비제한적으로 포함하는 피부 질환 및 장애가 포함된다.

또한, Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태에는 복강내 질환(Coeliac disease), 직장항문염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 췌장염, 크논병, 궤양성 대장염, 소화관으로부터 멀리 떨러진 효과를 갖는 음식물 관련 알레르기, 예를 들 면, 편두통, 비염 및 습진를 비제한적으로 포함하는 위장관 질환 및 장애가 포함된다.

또한, Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태에는 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 낭창, 전신 낭창, 홍반, 하시토모 갑상선염, 중증근무력증, I형 당뇨병, 네프로시스 증후군, 호산구다증(eosinophilia fascitis), 과다 IgE 증후군, 나종성 나병(lepromatous leprosy), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 관상동맥확장술 이후의 재협착, 종양(예를 들면 leukemia, lymphomas), 죽상경화증, 및 전신 홍반성 낭창을 비제한적으로 포함하는 다른 조직 및 전신 질환 및 장애가 포함된다.

또한, Tec 계열 티로신 키나아제 매개된 상태에는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 이후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환이 포함된다.

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료에 사용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의료 과정과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 병용 치료에 사용하는 특정 요법(치료법 또는 과정)의 조합은 목적하는 치료법 및/또는 과정과 목적하는 치료 효과의 적합성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다)할 수 있거나 상이한 효과를 달성(예를 들면, 부작용 억제)할 수 있다. 본원에서 사용되는 특정 질환 또는 이상을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 알려져 있다.

예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 공지된 화학요법제가 사용될 수 있지만 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 기타 치료 또는 항암제로는 수술, 방사선치료(예를 들면, γ-방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생체 반응 조절물질(인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동 요법, 부작용 경감제(예를 들면, 진토제) 및 기타 승인된 화학요법제, 예를 들면, 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메케스트롤), 글리벡(Gleevec™), 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드가 비제한적으로 포함된다. 최신의 암 치료법에 대한 보다 포괄적인 논의는 http://www.nci.nih.gov/를 참고하고, FDA 승인된 종양 약물의 리스트는 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 및 문헌[참조: Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참고한다. 이들 내용은 전문이 본원에 참조의 목적으로 인용된다.

또한, 본 발명의 억제제로는 아리셉트®(Aricept®) 및 엑셀론®(Excelon®)과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘와 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥®(Avonex®) 및 레비프®(Rebif®)), 코팍손®(Copaxone®) 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 신귤레어®(Singulair®)와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 항신경 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료제가 비제한적으로 포함된다.

본 발명의 조성물 속에 존재하는 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상 투여되는 양 정도이다. 바람직하게는, 추가 치료제의 양의 범위는 당해 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%이다.

본 발명의 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 삽입형 의료 장치 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태로서 본 발명의 화합물 및 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 삽입형 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 삽입형 장치를 포함한다.

혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 삽입형 장치를 사용하는 환자들은 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험에 처한다. 이들 원치않은 효과는 키나아제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 예비피복함으로써 방지되거나 완화된다. 적합한 피복재 및 피복된 삽입형 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허공보 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복재는 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 재료이다. 당해 피막은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 혼합물의 적합한 상도(topcoat)로 추가로 도포될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 생물 샘플 또는 환자의 ROCK, ERK, GSK, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 활 성을 억제하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물 샘플에 접촉시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용되는 "생물 샘플"에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물이 비제한적으로 포함된다.

생물 샘플에서의 ROCK, ERK, GSK, 또는 단백질 키나아제의 AGC 서브계열(예를 들면, PKA, PDK, p70^S6K-1, p70^S6K-2 및 PKB) 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 각종 목적으로 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 기관 이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 비제한적으로 포함된다.

일반적인 제조방법:

반응식 14, 15, 16, 17 및 18에 나타낸 바와 같이, 특정한 예시적 양태에서, 다음의 일반적인 방법에 따라 화합물을 제조한다. 이들 일반적인 방법은 화학식 VII의 화합물의 합성을 나타내고 있지만, 다음의 일반적인 방법들은 모든 화합물 및 본원에 기재된 이들 화합물 각각의 하위부류에 적용할 수 있다.

방법 A: 아민의 아실화

아민(0.25mmol) 및 산 클로라이드(0.5mmol)를 무수 DMF(2㎖)에 용해시켰다. Et₃N(0.75mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되면, EtOAc를 가하고, 유기층을 H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 고형의 화학식 VII-i의 화합물을 수득하였으며, 이를 제조용 HPLC로 추가 정제하였다.

방법 B: 아민의 아실화

BtSO₂CH₃(아래에 기재한 바와 같이 제조함)(0.25mmol), 산(0.25mmol) 및 Et₃N(0.35mmol)을 무수 THF 중에서 약 20분 동안 환류시켰다. 아민(0.25mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 당해 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 당해 혼합물을 농축시킨 후에, EtOAc(5㎖)를 가하고, 유기상을 2M NaOH로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 고형의 화학식 VII-ii의 화합물을 수득하였으며, 이를 제조용 HPLC로 추가 정제하였다.

방법 C: 아민의 아실화

아민(1mmol), 카복실산(1.2mmol) 및 Bt-SO₂Me(1.2mmol)를 마이크로웨이브 반응 용기 속에서 합하였다. 무수 THF(2㎖)를 가한 다음 트리에틸아민(2mmol)을 가하고, 마이크로웨이브를 조사하여 당해 혼합물을 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성물은 침강시킨 후에 아세토니트릴을 가하여 분리시키거나, 제조용 HPLC을 사용하여 분리시켰다.

아미노 및 하이드록실 관능기의 표준 보호 및 비보호

방법 D: 아미노 그룹의 보호

아민(0.25mmol)과 Boc 무수물(0.25mmol)을 무수 CH₂Cl₂(2㎖) 중에서 혼합하였다. 당해 반응 혼합물에, Et₃N(0.75mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜, Boc 보호된 아민을 수득하였다.

방법 E: Boc -보호된 아민의 비보호

바이알에 들어있는 Boc 보호된 아민(0.25mmol)에, 디옥산 중의 4N HCl(2㎖)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 자유 아민 생성물을 수득하였다.

방법 F: 페놀 및 알콜의 보호

하이드록시 산(2.5mol)을 아세트산 무수물(0.57㎖, 6mol)과 함께 피리딘(5㎖) 중에서 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 오일을 EtOAc와 1N HCl 사이에서 분배시키고, 생성된 유기층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다.

방법 G: 아세틸화 페놀 및 알콜의 비보호

아세틸-보호된 알콜 또는 페놀(0.25mmol)을 EtOH에 용해시키고, 2N NaOH(0.5㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DMF/CH₃CN/H₂O에 재용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다

방법 H: 페닐아세트산의 보호

치환된 벤즈알데히드(5mmol) 및 요오드화아연(10mg)을 무수 아세토니트릴(5 내지 10㎖)에 용해 또는 현탁시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드(12mmol)를 적가하 고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 빙초산(2㎖)과 농축 염산(3㎖)에 용해시켰다. 염화주석(II) 2수화물(12mmol)을 가하고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물(20㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 ×15㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(×2)과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 헥산을 가하여 생성물을 침강시켰다.

방법 I: α- 하이드록시페닐아세트산의 제조

치환된 벤즈알데히드(5mmol) 및 요오드화아연(10mg)을 무수 아세토니트릴(5 내지 10㎖)에 용해 또는 현탁시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드(12mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 회전 증발시키고, 잔류물을 빙초산(2㎖)과 농축 염산(3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물(20㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 ×15㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(×2)과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 헥산을 가하여 생성물을 침강시켰다.

특정한 아민의 제조방법이 아래에 기재되어 있지만, 또 다른 각종 아민을 아래에 기재한 바와 같이 제조할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 제조에 활용할 수 있음이 명백하다.

제조방법:

N-(1- 메탄설포닐 ) 벤조트리아졸 ( BtSO ₂ CH ₃ )의 제조

무수 톨루엔(120㎖) 중의 벤조트리아졸(11.9g, 0.10mol)과 피리딘(12.0g, 0.16mol)의 빙냉 용액에, 톨루엔(30㎖) 중의 메틸설포닐 클로라이드(9.3㎖, 0.12mol)를 적가하였다. 당해 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc(150㎖)와 H2O(100㎖)를 가하고, 유기층을 분리시키고, 이어서 물과 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여, BtSO₂CH₃를 백색 고형물로 수득하였다.

특정한 예시적인 산의 합성방법은 아래에 기재한다. 아래에 기재한 일반적인 방법에 따라 각종 산을 제조하는 것이 적절할 것이다.

3-(3-(N- Boc -피페리딘-4-일)- 프로폭시 )-페닐아세트산의 제조

메틸 3- 하이드록시페닐아세테이트: 3-하이드록시페닐아세트산(75.3g, 0.5mol)을 메탄올(900㎖)에 용해시켰다. 농축 황산(2㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1000㎖)에 용해시키고, 물(2 ×600㎖)과 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 증발시켜, 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(82g, 정량 수율)를 오일 형태로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.2(1H,t), 6.9-6.75(3H,m), 5.5(1H,br), 3.75(3H,s), 3.63(2H,s).

메틸 3-(3-(N- Boc -피페리딘-4-일)- 프로폭시 )- 페닐아세테이트: 0℃에서 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트 0.409g(2.4mmol), N-Boc-피페리딘-4-일-프로판올 0.50g(20.5mmol) 및 트리페닐포스핀 0.645g(24.6mmol)의 THF 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 천천히 가하고, 빙욕을 제거하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2㎖)에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼에 부하시키고, 80% 헥산과 20% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ1.1(m,2H), 1.4(m,2H), 1.46(s,9H), 1.66(d,2H), 1.78(m,2H), 2.67(t,2H), 3.58(s,2H), 3.68(s,3H), 4.05(m,2H), 6.75(m,3H), 7.18(dd,1H).

3-(3-(N- Boc -피페리딘-4-일)- 프로폭시 )-페닐아세트산: 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 1.3mmol)를 메탄올에 용해시키고, 2N NaoH(3㎖)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 용액의 pH를 6.5로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산(0.30g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ1.02(m,2H), 1.25(m,2H), 1.55(m,2H), 1.65(m,2H), 2.57(m,2H), 3.33(m,1H), 3.75(s,2H), 3.95(m,2H), 6.63(m,3H), 6.98(m,1H).

3-(3- 클로로 - 프로폭시 )-페닐아세트산의 제조

메틸 3-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(87g, 0.52mol)를 아세톤(500㎖)에 용해시켰다. 1-브로모-3-클로로프로판(55㎖, 0.56mol)을 가하고, 탄산칼륨(73g, 0.53mol)과 아세톤(100㎖)을 가하였다. 반응물을 환류 가열하였다. 24시간 후에, 1-브로모-3-클로로프로판(5㎖, 50mmol)을 가하고, 반응물을 24시간 동안 추가로 환류시켰다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발시켰다. 생성물을 헥산, 및 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 짧은 실리카 겔 컬럼(650g: 직경 135mm 컬럼)을 통과시켜 정제하여, 메틸 3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세테이트(120g, 95%)를 오일 형태로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.25(1H,dd), 6.93-6.85(3H,m), 4.16(2H,t), 3.79(2H,t), 3.73(3H,s), 3.62(2H,s), 2.28(2H,m).

3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세트산: 메틸 3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세테이트(12.7g, 52.3mmol)을 디옥산(25㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(53㎖)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 1N 염산(60㎖)을 가하여 산성화시켰다. 이로부터 생성된 백색 침전을 여과하고, 1N HCl과 물로 세척하고, 건조시켰다. 3-(3-클로로-프로폭시)-페닐아세트산(11.7g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.25(1H,dd), 6.93-6.85(3H,m), 4.11(2H,t), 3.79(2H,t), 3.70(2H,s), 2.25(2H,m).

3-(2- 클로로 - 에톡시 )-페닐아세트산의 제조

메틸 3-(2- 클로로에톡시 )- 페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(10.8g, 65mmol)를 아세톤(120㎖)에 용해시켰다. 1-브로모-2-클로로에탄(5.5㎖, 66mmol)을 가하고, 탄산칼륨(10.1g, 73.6mmol)을 가하였다. 반응물을 환류 가열하였다. 24시간 후에, 1-브로모-2-클로로에탄(11㎖, 132mmol)을 가하고, 반응물을 24시간 동안 추가로 환류시켰다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발시켰다. 생성물을 헥산, 및 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 짧은 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 정제하여, 메틸 3-(3-클로로에톡시)-페닐아세테이트를 오일 형태로 수득하였다.

3-(2- 클로로에톡시 )-페닐아세트산: 메틸 3-(2-클로로-에톡시)-페닐아세테이트(7.0g, 32.9mmol)를 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 6N NaOH(5.5㎖)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 6N 염산(5.5㎖)을 가하여 산성화시켰다. 이로부터 생성된 백색 침전을 여과하고, 1N HCl과 물로 세척하고, 건조시켰다. 3-(3-클로로에톡시)-페닐아세트산(6.5g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 3.55(s,2H), 3.75(t,2H), 4.15(t,2H), 6.78(dd,1H), 6.80(d,1H), 6.84(dd,1H), 7.16(dd,1H).

3- 에톡시페닐아세트산의 제조

메틸 3- 에톡시페닐아세테이트: 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(6.4g, 38.5mmol)를 아세톤(50㎖)에 용해시켰다. 에틸 브로마이드(3.5㎖, 46.9mmol)를 가하고, 탄산칼륨(6.37g, 46mmol)을 가하였다. 반응물을 환류 가열하였다. 24시간 후에, 에틸 브로마이드(3.55㎖, 46.9mmol)을 더 가하고, 반응물을 24시간 동안 추가로 환류시켰다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 당해 용액을 포화 중탄산나트륨(2 ×50㎖)과 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하여, 메틸 3-에톡시페닐아세테이트를 오일 형태로 수득하고, 이는 스탠딩하에 결정화시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.25(1H,dd), 6.87(3H,m), 4.08(2H,q), 3.73(3H,s), 3.65(2H,s), 1.45(3H,t).

3- 에톡시페닐아세트산: 메틸 3-에톡시페닐아세테이트(7.5g, 38.6mmol)를 에탄올(15㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(40㎖)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1N 염산(45㎖)을 가하여 산성화시켰다. 생성된 백색 침전을 여과하고, 1N HCl과 물로 세척하고, 건조시켰다. 3-에톡시페닐아세트산(6.4g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.20(1H,dd), 6.8(3H,m), 4.0(2H,q), 3.6(2H,s), 1.4(3H,t).

3-( 메탄설포닐아미노 )-페닐아세트산의 제조

메틸 3- 아미노페닐아세테이트: 3-아미노페닐아세트산(15.5g, 0.10mol)를 메탄올(150㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(11.2㎖, 0.15mol)를 교반하에 적가하였다. 투명한 오렌지색 용액을 수득하였으며, 이를 4시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 고형 잔류물을 에틸 아세테이트(150㎖)와 포화 중탄산나트륨(150㎖) 사이에 분배시키고, 유기상을 포화 중탄산나트륨(100㎖)과 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 갈색 오일 형태의 메틸 3-아미노페닐아세테이트(14.1g, 83%)을 분리시켰다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.12(1H,dd), 6.7-6.6(3H,m), 3.71(3H,s), 3.55(2H,s).

메틸 (3- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-아세테이트: 메틸 3-아미노페닐아세테이트(2.26g, 13.7mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(2.2㎖, 27.2mmol)을 가한 후에 메탄설포닐 클로라이드(1.3㎖, 16.8mmol)를 적가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖) 속에 부었다. 유기층을 포화 중탄산나트륨(100㎖), 1N HCl(2 ×100㎖) 및 염수로 세척하였다. MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 메틸 3-(메탄설포닐)페닐아세테이트(3.36g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃) δ7.32(1H,dd), 7.2-7.1(3H,m), 6.57(1H,s), 3.72(3H,s), 3.64(2H,s), 3.02(3H,s).

3-( 메탄설포닐아미노 )-페닐아세트산: 메틸 3-(메탄설포닐아미노)-페닐아세테 이트(3.36g, 13.8mmol)를 에탄올(16㎖)에 용해시키고, 1N NaOH(30㎖)를 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 1N HCl(50㎖) 및 물(50㎖)을 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하여, 3-(메탄설포닐)페닐아세트산(2.90g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ12.32(1H,br), 9.69(1H,br), 7.26(1H,dd), 7.10(2H,m), 7.00(1H,d), 6.57(1H,s), 3.54(2H,s), 2.97(3H,s).

2-(3- 에틸설폰아미도페닐 )-N-(4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일) 아세트아미드의 제조

메틸 2-(3- 머캅토페닐 )아세테이트: 2-(3-머캅토페닐)아세트산(1.0g, 6.0mmol)를 무수 메탄올(40㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 농축 황산 10방울을 가하고, 당해 반응 혼합물을 36시간 동안 환류 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 약 절반의 용적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고,황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태(0.55g, 3.0mmol, 50% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR 500MHz(CDCl₃) 7.05ppm(3H,m), 6.88ppm(1H,m), 3.53ppm(3H,s), 3.38ppm(2H,s).

메틸 2-(3- 클로로설포닐페닐 )아세테이트: 메틸 2-(3-머캅토페닐)아세테이트(0.55g, 3.0mmol)를 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고, 질산칼륨(0.76g, 7.5mmol)을 가하고, 당해 반응 혼합물 0℃로 냉각시켰다. 당해 현탁액에, 설푸릴 클로라이드(0.6㎖, 7.5mmol)를 0℃에서 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)을 가한 후에 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태(0.59g, 2.4mmol, 79% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR 500MHz(CDCl₃) 7.91ppm(2H,m), 7.60ppm(1H,d), 7.53ppm(1H,t), 3.73ppm(2H,s), 3.72ppm(3H,s).

(3- 에틸설파모일 - 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르: 메틸 2-(3-클로로설포닐-페닐)아세테이트(0.29g, 1.17mmol)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 당해 용액에 THF 중의 2M 에틸아민 1㎖(2mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 10% 시트르산과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태(0.28g, 1.09mmol, 93% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR 500MHz(CDCl₃) 7.72ppm(2H,m), 7.41ppm(2H,m), 4.32ppm(1H,t), 3.68ppm(3H,s), 3.67ppm(2H,s), 2.98ppm(2H,m), 1.07ppm(3H,t).

(3- 에틸설파모일 - 페닐 )-아세트산: (3-에틸설파모일-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(0.28g, 1.1mmol)를 THF에 용해시키고, 물 중의 LiOH 수화물(63mg, 1.5mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산으로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 고형물 형태(0.25g, 1.1mmol 99% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR 500MHz(DMSO) 7.71ppm(1H,s), 7.70ppm(1H,m), 7.50ppm(3H,m), 4.11ppm(1H,br s), 3.70ppm(2H,s), 2.81ppm(2H,m), 0.99ppm(3H,t).

3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산의 제조

3-피페리딘-4-일-프로판-1-올: 4-피리딘프로판올(10.0g,73mmol)을 빙초산(50㎖)에 용해시켰다. 탄소 상의 10% 팔라듐(1.1g)을 가하고, 당해 혼합물을 50psi 수소 기체하에서 6일 동안 수소화시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 조 생성물 3-피페리딘-4-일-프로판- 1-올(아세트산 salt)을 수득된 형태 자체로 사용하였다. 1H NMR(500MHz, CDCl₃)δ6.3(br), 3.65(2H,t), 3.36(2H,m), 2.79(2H,dt), 2.01(3H,s), 1.85(2H,m), 1.7-1.3(7H,m).

3-(N- Boc -피페리딘-4-일)-프로판-1-올: 조 생성물 3-피페리딘-4-일-프로판-1-올(73mmol)를 디옥산(100㎖)에 용해시키고, 3N NaOH(25㎖)를 가하여 pH 9 용액을 수득하였다. 디옥산(35㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(16.0g, 73mmol)를 적가하고, 이와 동시에 3N NaOH를 가하여 용액의 pH를 대략 9로 유지시켰다. 2시간 후에, TLC(ninhydrin stain) 결과 잔류 아민이 보이지 않았으며, 반응물을 물(200㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 ×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염 수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 제거하여, 조 생성물 20g을 수득하고, 하소된 유리 깔때기[참조: L.M. Harwood, Aldrichimica Acta, 1985, 18, 25]에서 실리카 겔 크로마토그래피(200g 실리카)를 사용하여, 500㎖ 각각 헥산, 헥산 중의 20%, 40%, 60% 및 80% 에틸 아세테이트 500㎖로 용리하여 이를 정제하였다. 3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로판-1-올을 투명한 무색 오일(14.5g, 82%) 형태로 분리하였다. 1H NMR(500MHz, CDCl₃) δ4.09(2H,m),3.66(2H,t), 2.69(2H,dt), 1.7-1.5(4H,m), 1.47(9H,s), 1.4-1.3(5H,m), 1.12(2H,m).

메틸 3-(3-(N- Boc -피페리딘-4-일)- 프로폭시 )- 페닐아세테이트: 0℃에서 THF 중의 메틸 3-하이드록시페닐아세테이트(0.409g, 2.4mmol), 3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(0.50g, 20.5mmol) 및 트리페닐포스핀(0.645, 24.6mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 천천히 가하고, 빙욕을 제거하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2㎖)에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼에 부하시켰다. 생성물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜, 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃)δ1.1(m,2H), 1.4(m,2H), 1.46(s,9H), 1.66(d,2H), 1.78(m,2H), 2.67(t,2H), 3.58(s,2H), 3.68(s,3H), 4.05(m,2H), 6.75(m,3H), 7.18(dd,1H).

3-(3-(N- Boc -피페리딘-4-일)- 프로폭시 )-페닐아세트산: 메틸 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세테이트(0.5g, 1.3mmol)를 메탄올에 용해시키고, 2N NaOH(3㎖)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 용액의 pH를 6.5로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 3-(3-(N-Boc-피페리딘-4-일)-프로폭시)-페닐아세트산(0.30g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl₃)δ1.02(m,2H), 1.25(m,2H), 1.55(m,2H), 1.65(m,2H), 2.57(m,2H), 3.33(m,1H), 3.75(s,2H), 3.95(m,2H), 6.63(m,3H), 6.98(m,1H).

(반응식 1 내지 13에 기재되어 있는) 예시적인 특정 아민의 합성방법은 아래에 특히 상세하게 기재되어 있다. 각종 아민을 당해 기술분야에 알려진 방법에 따라 제조할 수 있고 본 발명의 화합물의 제조에 활용할 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 예시적인 특정 산이 아래의 기재사항 및 반응식 14 내지 23에 더욱 상게하게 기재되어 있지만, 각종 산을 당해 기술분야에 알려진 방법에 따라 제조할 수 있고 본 발명의 화합물의 제조에 활용할 수 있음이 명백할 것이다.

4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2- 일아민 ; 하이드로브로마이드 (A)

2-브로모-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온(문헌[참조: Galvez C. et al, J. Het . Chem . 21, 1984, p.421-423]에 따라 제조함)(2.2g, 10.5mmol)과 티오우레아(0.8g, 10.5mmol)의 혼합물을 환류하에 에탄올(60㎖) 중에서 4시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, 건조시켜, tan solid로서의 5-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(2.5g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR DMSO: 12.234(s,1H), 8.92(bs,2H), 8.34(m,2H), 8.10(s,1H), 7.26(m,1H), 7.08(s,1H).

2- 페닐 -N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드 (B): 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아민(216mg, 1.0mmol), 페닐아세트산(150mg, 1.10mmol) 및 N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(220mg, 1.10mmol)을 마이크로웨이브 반응 용기(스웨덴 웁살라에 소재한 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 제조)에 넣었다. THF(2㎖)를 가한 후에 트리에틸아민(0.5㎖, 3.59mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 160℃ 밀봉된 튜브에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응물을 1㎖로 농축시키고, 아세토니트릴(4㎖)을 가하고, 생성물 2-페닐-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 침전시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜, 당해 생성물(150mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ12.39(1H,s), 11.83(s,1H), 8.50(1H,d,J=7.91Hz), 8.27(m,1H), 7.84(1H,d,J=2.48Hz), 7.36-7.15(7H,m), 3.81(2H,s). LC-MS Rt = 2.8분, [M+H]⁺=335.0, [M-H]^-=333.1.

사이클로프로필 -[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]-아민

2-브로모-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온(문헌[참조: Galvez C. et al, J. Het. Chem. 21, 1984, p.421-423]에 따라 제조함)(0.90g, 3.76mmol) 및 사이클로프로필-티오우레아(문헌[참조: Marletta, M. et al, J. Med. Chem. 35, 1992, p1137-1144]에 따라 제조함)(0.46g, 3.96mmol)의 혼합물을 에탄올(20㎖) 중에서 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, 건조시켜, tan solid로서의 사이클로프로필-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민(1.2g, 92%)을 수득하였다. LC/MS MH+ =257.02, LC/MS Rt = 1.62분. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,ppm) 12.22(s,1H), 9.20(bs,1H), 8.42(d,1H,J=7.82Hz), 8.36(dd,1H,J=4.81,1.22Hz), 8.00(s,1H), 7.25(m,1H), 6.12(s,1H), 2.77(t,1H,J=4.75), 0.86(m,2H), 0.71(m,2H).

N- 사이클로프로필 -2- 페닐 -N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]-아 세트아미드

사이클로프로필-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민(50mg, 0.39mmol), 페닐아세트산(63mg, 0.47mmol) 및 N-(1-메탄설포닐)벤조트리아졸(93mg, 0.47mmol)을 마이크로웨이브 반응 용기(스웨덴 웁살라에 소재한 퍼스널 케미스트리 제조)에 넣었다. 5% DMF-THF(4㎖)를 가한 후에 트리에틸아민(0.163㎖, 1.17mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 밀봉된 튜브에서 180℃에서 15분 동안 가열하였다. 실 온으로 냉각되면, 반응물을 농축시키고, 제조용 TLC(박층 크로마토그래피)로 정제하고, 에틸아세테이트와 헥산(3:1)으로 용리시켰다. 5% MeOH-EtOAc 함유 실리카 겔로 추출하여, 생성물(15mg, 10%)을 수득하였다. 그렇지 않으면, 사이클로프로필-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아민(50mg, 0.39mmol), 페닐아세트산(63mg, 0.47mmol) 및 플루오로-N,N',N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(148mg, 0.59mmol)를 마이크로웨이브 반응 용기(스웨덴 웁살라에 소재한 퍼스널 케미스트리 제조)에 넣었다. 5% DMF-THF(4㎖)를 가한 후에 트리에틸아민(0.163㎖, 1.17mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 밀봉된 튜브에서 180℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응물을 농축시키고, 제조용 TLC(박층 크로마토그래피)로 정제하고 에틸아세테이트와 헥산(3:1)으로 용리시켰다. 5% MeOH-EtOAc 함유 실리카 겔로 추출하여, 생성물(18mg, 12%)을 수득하였다. 당해 물질을 HCl 염으로서 분리시켰다. LC/MS MH+ =375.2, LC/MS Rt = 3.39분. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6,ppm) 11.92(s,1H), 8.63(d,1H,J=7.88Hz), 8.29(dd,1H,J=4.71,1.49Hz), 8.96(d,J=2.58,1H),7.44(s,1H), 7.36-7.19(m,6H), 4.27(s,2H), 3.29(t,1H,J=3.78), 1.33(m,2H), 1.06(m,2H).

5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-아민

트리플루오로아세트산(25㎖) 중의 3-시아노-7-아자인돌(문헌[참조: Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7, 209]에 기재된 바와 같이 제조함)(1.0g, 7mmol) 및 티오 semicarbazide(2.34g, 21mmol) 혼합물을 100℃ 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 가열하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 속에 부었다. 당해 혼합물을 농축 NH₄OH로 염기성화시키고, 생성된 담갈색 침전을 하소된 유리 필터에서 여과하였다. 당해 고형물을 물(3 ×50㎖)과 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 완전 세척하고, 진공하에 건조시켜, 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(1.3g, 85%)을 회색 고형물로 수득하였다. Mass Spec FIA MS 218(M+1). 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ12.11(s,1H), 8.43(dd,1H), 8.31(dd,1H), 7.96(d,1H), 7.19(m,1H), 7.14(br s, 2H).

N-(5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2-(3- 메톡시페닐 )- 아세트아미드

THF(3㎖)와 DMF(0.3㎖) 중의 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.050g, 0.23mmol), 3-메톡시페닐아세트산(0.038g, 0.23mmol), 트리에틸아민(0.1㎖) 및 BtSO₂CH₃(0.055g, 0.28mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 오븐에서 20분 동안 가열하였다. 갈색 용액을 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖)에 가하였다. 염수(10㎖)를 가하여 층들을 분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 물(2 ×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 수득한 고형물을 소형 부흐너 깔때기에 넣고, 메탄올(2 ×5㎖)과 에틸 아세테이트(2 ×5㎖)로 세척하였다. 수집된 갈색 고 형물을 진공하에 건조시켜, 목적하는 생성물(0.018g, 21%)을 수득하였다.

4-(4- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2- 일아민

2- 브로모 -1-(4- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 에탄온

디클로로메탄 중의 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘[참조: Org. Lett., 2003, 5, 5023-5025](2.00g, 0.0147mol)의 용액에 염화암모늄(3.92g, 0.0294mol)을 분획씩 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 브로모아세틸 브로마이드(4.45g, 0.022mol)를 적가하였다. TLC에 출발 물질이 검출되지 않는 경우, 당해 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물에 물(150㎖)을 가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 여과하여, 목적하는 생성물(순도 90%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 4.72(s,2H), 7.12(m,1H), 8.36(m,1H), 8.67(s,1H).

2-브로모-1-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온(3.00g 0.0117mol)의 에탄올 현탁액에 티오우레아(1.18g, 0.0234mol)를 가하고, 당해 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 가온시키면서 당해 현탁액을 여과하고, 수성상의 pH가 약 7.5가 될 때까지, 여과 케이크에 탄산나트륨 포화용액을 가하였다. 당해 현탁액을 여과하여, 프리 베이스(1.8g, 75%)을 수득하였다. 1H NMR, DMSO-d6: 6.78(s,1H), 6.9(s,br, 2H), 6.98(m,1H), 7.71(s,1H), 8.25(m,1H).

4-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2- 일아민의 제조

5- 브로모 -1-( 트리이소프로필실릴 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

실온에서 수소화나트륨(0.63g, 25.15mol)을 THF(50㎖) 중의 5-브로모-7-아자인돌(3.3g, 16.75mmol)의 교반된 용액에 분획씩 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 트리이소프로필실릴 클로라이드(5.3㎖, 25.15mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(50㎖)에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc(3 ×50㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage HPFC 시스템(10% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 목적하는 5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.2g, 88%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mass Spec 355(M+1).

5- 플루오로 -1-( 트리이소프로필실릴 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

질소하의 3구 플라스크에서, THF(65㎖) 중의 5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.55g, 7.23mmol)의 교반된 용액에, 2.5M 부틸 리튬(4.4㎖, 10.8mmol)을 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 고형 N-플루오로벤젠설폰이미드(2.84g, 9.03mmol)를 1 분획씩 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 물(50㎖)에 용해시키고, EtOAc(3 ×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물을 was 헥산(5㎖)에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 실리카 겔 상에서 헥산으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여(Biotage HPFC), 5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.06g, 50.2%)을 점성 오일로서 수득하였다. Mass Spec.; MS 293(M+1); 1H NMR (CDCl3, 500MHz) 8.11(d,1H), 7.51(dd,1H), 7.34(d,1H), 6.50(d,1H), 1.84(q,3H), 1.10(d,18H).

4-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2-아민

실온에서 THF(10㎖) 중의 5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1g, 3.94mmol)의 교반된 용액에 THF(2㎖) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 Biotage HPFC 시스템(40-75% EtOAc/헥산)에서 정제하여, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.45g, 84)을 백색 고형물로 수득하였다. Mass Spec.; MS 137(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ11.75(s,1H), 8.17(t,1H), 7.81(dd,1H), 7.55(t,1H), 6.44(dd,1H).

염화암모늄(0.48g, 3.6mmol)을 CH₂Cl₂(5㎖) 중의 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.164g, 1.2mmol)의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 브로모아세틸 브로마이드(0.1㎖, 1.5mmol)을 가하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 물(25㎖)을 가하고, 용액을 포화 NaHCO₃로 염기성화시키고, 당해 혼합물을 EtOAc(3 ×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 2-브로모-1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온을 담갈색 고형물로서 수득하였다. 에탄올(10㎖) 중의 2-브로모-1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온(0.28g)과 티오우레아(0.13g)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물(50㎖)을 가하고, 용액을 농축 NH₄OH로 염기성화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 ×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티아졸-2-아민(0.21g, 75%, 2개 단계)을 담갈색 고형물로서 수득하였다. Mass Spec.; MS 235(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ11.86(s,1H), 8.27(d,1H), 8.22(s,1H), 7.83(d,1H), 6.95(br s,2H), 6.81(s,1H).

4-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2- 일아민의 제조

4-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2-아민

5-클로로-7-아자인돌(0.32g, 1.17mmol), AlCl₃(0.47g, 3.51mmol), 브로모아세틸브로마이드(0.1㎖, 1.46mmol) 및 티오우레아(0.158g, 2.08mmol)(0.21g, 67.5%, 2개 단계)를 사용하여 위에서 기술한 바와 유사한 방식으로 2개 단계에서 표제 화합물을 합성하여, 담갈색 고형물을 수득하였다. Mass Spec.; MS 251(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ11.97(s,1H), 8.50(d,1H), 8.22(d,1H), 7.84(d,1H), 7.02(br s,2H), 6.83(s,1H).

4-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2- 일아민의 제조

4-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2-아민

5-브로모-7-아자인돌(1.0g, 5.07mmol), AlCl₃(1.35g, 10.15mmol), 브로모아세틸브로마이드(0.41㎖, 6.34mmol) 및 티오우레아(0.36g, 4.72mmol)(0.21g, 48%, 2개 단계)를 사용하여 위에서 기술한 바와 유사한 방식으로 2개 단계에서 표제 화합물을 합성하여, 갈색 고형물을 수득하였다. Mass Spec.; MS 297(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ8.63(d,1H),8.28(d,1H),7.82(s,1H),6.98(s,2H),6.82(s,1H).

4-(5- 하이드록시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2- 아민의 제조

4-(5- 하이드록시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2-아민

5-메톡시-7-아자인돌(0.37g, 2.48mmol), AlCl₃(1g, 7.54mmol), 브로모아세틸브로마이드(0.2㎖, 3mmol) 및 티오우레아(0.14g, 1.88mmol)(0.21g, 39%, 2개 단계)를 사용하여 위에서 기술한 바와 유사한 방식으로 2개 단계에서 표제 화합물을 합성하여, 갈색 고형물을 수득하였다. Mass Spec.; MS 233(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ11.37(s,1H), 9.10(s,1H), 7.86(d,1H), 7.70(d,1H), 7.61(d,1H), 6.88(s,2H), 6.67(s,1H).

4-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-티오펜-2- 일아민의 제조

4- 브로모티오펜 -2- 카복실산

4-브로모티오펜-2-카브알데히드(1.9g, 10mmol)를 t-BuOH(40㎖)과 2-메틸-2-부텐(4㎖)에 용해시켰다. 당해 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M NaH₂PO₄(12㎖)에 용해된 NaClO₂(1.1g, 12mmol)를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 약 절반의 용적으로 농축시키고, 1N NaOH(20㎖)와 Et₂O(50㎖) 속에 부었다. 6N HCl을 사용하여 수성층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 당해 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 생성물(1.75g, 8.5mmol, 85% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 500MHz(DMSO-d6) 8.02(1H,s), 7.78(1H,s).

3급-부틸 4- 브로모티오펜 -2- 일카바메이트

4-브로모티오펜-2-카복실산(1.75g, 8.5mmol)를 t-BuOH(40㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 디페닐포스포릴 아자이드(2.8g, 10.2mmol)와 트리에틸아민(1.4㎖, 10.1mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(0 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.3g, 4.7mmol, 55%)을 수득하였다. 1H NMR 500MHz(CDCl₃) 6.96(1H,br s), 6.83(1H,s), 6.43(1H,s), 1.54(9H,s).

3급-부틸 4-(1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 일카바메이트

3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(398mg, 1mmol), 3급-부틸 4-브로모티오펜-2-일카바메이트(190mg, 0.68mmol), 탄산칼륨(310mg, 2.25mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)을 DME(4㎖) 및 물(1㎖)에서 합하고, 마이크로파로 10분 동안 160℃로 가열하고, 10분 동안 170℃로 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(15 내지 60% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 발포체로서의 생성물(0.12g, 0.26mmol, 38% 수율)을 수득하였다. MH+ 470.1.

4-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-티오펜-2-일아민

3급-부틸4-(1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-2-일카보네이트(120mg, 0.26mmol)를 CH₂Cl₂(2㎖) 및 TFA(2㎖)에 용해시켰다. 15분 후에, 당해 반응 혼 합물을 오일 형태로 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 0.1 NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 수득된 형태 자체로 사용하였다.

N-(4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2-일)-2-(3- 메톡시페닐 ) 아세트아미드의 제조

방법 B에 따라 4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-티오펜-2-일아민을 3-메톡시페닐아세트산과 커플링시키고, 생성물 2-(3-메톡시페닐)-N-(4-(1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-2-일)아세트아미드(70mg, 0.14mmol)를 THF(6㎖)에 용해시키고, 물(1㎖) 중의 LiOH 수화물(63mg, 1.5mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 조사하여 15분 동안 150℃로 가열하고, EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기층황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(40 내지 100% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고형물(20mg, 0.055mmol, 39%)을 수득하였다. 1H NMR 500MHz (DMSO-d6) 11.80(1H,s), 11.37(1H,s) 8.28(2H,m), 7.78(1H,s), 7.25(1H,t), 7.16(2H,m), 7.07(1H,s), 6.88(2H,m), 6.82(1H,m), 3.78(3H,s), 3.69(2H,s). MH+ 364.20.

5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 카복실산의 제조

(E)-3- 클로로 -3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)아크릴알데히드

0℃에서 옥시염화인(3.7㎖, 40mmol)을 DMF(6.2㎖, 80mmol)에 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에탄온을 DMF(20㎖)에 가하고, 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, NaOAc 포화용액(150㎖)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 50℃로 잠깐 가열하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 불순물이 함유된 오일 형태로 농축시켰다. 수성층으로부터 침강된 고형물을 정치시켜, 갈색 고형물(0.9g, 4.3mmol, 22% 수율)을 수득하였다

에틸 5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 카복실레이트

(E)-3-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴알데히드(0.9g,4.3mmol)를 EtOH(20㎖)에 용해시키고, 에틸 2-머캅토아세테이트(0.76g, 6.3mmol) 및 나트륨 에톡사이드(1.0g, 14.7mmol)를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 90분 동안 환류 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 고형물로 농축시키고, 이를 실리카(20 내지 100% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성 물(890mg, 3.3mmol, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR 500MHz(DMSO-d6) 12.19(1H,br s), 8.32(2H,m), 8.13(1H,s), 7.78(1H,d), 7.48(1H,d), 7.23(1H,dd), 4.31(2H,q), 1.30(3H,t).

5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 카복실산

에틸 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-2-카복실레이트(0.89g, 3.3mmol)를 1,4-디옥산에 부분적으로 용해시키고, 1N NaOH(10㎖)를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 균질해질 때까지 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 당해 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액으로 희석시켰다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 생성무ㄹ(0.71g, 2.9mmol, 88% 수율)을 수득하였다.

3급-부틸 5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 일카바메이트의 제조

3급-부틸 5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 일카바메이트

5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-2-카복실산(0.60g, 2.5mmol)를 t-BuOH(20㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 디페닐포스포릴 아자이드(0.81g, 2.9mmol)와 트리에틸아민(0.4㎖, 2.9mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 밤새 두었다. 당해 반응 혼합물을 농축시켜 미가공 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 고형물로 농축하고, 이를 실리카(20 내지 100% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서의 생성물(0.33g, 1.05mmol, 42% 수율)을 수득하였다. MH+ 316.0. Boc-아민은 디옥산 중의 4N HCl로 비보호되며, 일반적인 방법을 시용하여 커플링시켰다.

N-(3-메톡시벤질)-5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-3- 카복스아미드의 제조

5- 브로모티오펜 -3- 카복실산

티오펜-3-카복실산(0.51g, 4mmol)을 HOAc(5㎖)에 용해시키고, HOAc(1㎖) 중의 Br₂(0.21㎖, 4mmol)를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, 물 속에 붓고, 형성된 백색 침전을 여과하고, 건조시켜, 약 30% 2,5-디브로모티오판-3-카복실산을 함유한 생성물(0.70g)을 수득하였다.

N-(3-메톡시벤질)-5- 브로모티오펜 -3- 카복스아미드

5-브로모티오펜-3-카복실산(70%)(200mg, 0.6mmol 모노브로마이드)을 DMF 중의 3-메톡시벤질 아민(0.3g, 2.2mmol), EDCI(0.42g, 2.2mmol) 및 HOBt 수화물(0.06g, 0.4mmol)에 용해시켰다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하 고, EtOAc로 희석시키고, 유기층을 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(10 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일의 생성물(195mg, 0.6mmol, 100%)을 수득하였다. 1H NMR 500MHz(CDCl₃) 7.81(1H,s), 7.35(1H,s), 7.28(1H,m), 6.93(1H,m), 6.87(2H,m), 6.23(1H,br s), 4.57(2H,d), 3.84(3H,s).

N-(3-메톡시벤질)-5-(1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-3- 카복스아미드

N-(3-메톡시벤질)-5-브로모티오펜-3-카복스아미드(100mg, 0.3mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(122mg, 0.3mmol), 탄산칼륨(125mg, 0.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(20mg)을 DME(4㎖)와 물(1㎖)에 합하고, 마이크로웨이브에서 10분 동안 160℃로 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시켰다. 유기층을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(20 내지 60% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물(0.07g, 0.14mmol, 45% 수율)을 갈색 오일 형태로 수득하였다. MH+ 518.0

N-(3-메톡시벤질)-5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-3- 카복스아미드

N-(3-메톡시벤질)-5-(1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-3-카복스아미드(70mg, 0.14mmol)를 THF(4㎖)에 용해시키고, 물(1㎖) 중에서 LiOH 수화물(42mg, 1mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분 동안 150℃로 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기층을 10% 시트르산과 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일 형태로 농축시키고, 이를 실리카(50 내지 100% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(30mg, 0.083mmol, 59%)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 500MHz (DMSO-d6) 12.00(1H,s), 8.88(1H,t), 8.32(2H,m), 8.01(1H,s), 7.87(1H,s), 7.83(1H,s), 7.26(2H,m), 6.92(2H,m), 6.93(2H,m), 6.82(1H,d), 4.43(2H,d), 3.70(3H,s). MH+ 364.10

N-(3-메톡시벤질)-4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 카복스아미드의 제조

N-(3-메톡시벤질)-4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티오펜-2- 카복스아미드

위치이성체(regioisomer) 4-브로모티오펜-2-카복실산으로 출발하여, N-(3-메톡시벤질)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티오펜-3-카복스아미드의 제조방법과 동일한 방법으로, 상기한 화합물을 제조하였다.

3-(3- 메톡시 - 페닐 )-1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]-피페리딘-2-온의 제조

3-(3- 메톡시 - 페닐 )-1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]-피페리딘-2-온

THF 중의 2-(3-메톡시-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(1mmol)에 PPh₃(1.2mmol), 3-브로모프로판올(1.2mmol) 및 DIAD(1.2mmol)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH(1.2mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeOH을 가하여 반응을 정지시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 최종 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 3-(3-메톡시-페닐)-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸- 2-일]-피페리딘-2-온(30% 수율)을 수득하였다.

2-[3-(3-피페리딘-1-일-프로판-1- 설포닐아미노 )- 페닐 ]-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드의 제조

2-(3-니트로- 페닐 )-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드

위에서 기술한 바와 같이, THF(20㎖) 중에서 3-니트로페닐 아세트산(1g, 5.52mmol), N-(1-메탄설포닐)-벤조트리아졸(1.5eq, 1.6g), 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아민 및 트리에틸아민(3eq, 2.3㎖)을 170℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하여 제조하였다. 당해 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, CH₃CN를 가하였다. 목적하는 최종 생성물 여과하고, 세척하여, 투명한 2-(3-니트로페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(1.4g, 66% 수율)를 수득하였다.

2-(3-아미노- 페닐 )-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드

2-(3-니트로-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(200mg, 0.5mmol)를 DMF-MeOH(5㎖)에서 취하고, 포화 NH₄OH(5㎖) 및 Fe 분말(3eq, 83mg)을 가하였다. 당해 현탁액을 밤새 100℃에서 가열하였다. 갈색 반 응 혼합물을 셀라이트 플러그(celite plug)를 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 당해 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트에서 취하고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물(50mg, 30% 수율)을 tan solid로서 수득하였다.

2-[3-(3- 클로로 -프로판-1- 설포닐아미노 )- 페닐 ]-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드

2-(3-아미노-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(100mg, 0.28mmol)를 DMF(5㎖)에 용해시키고, 3-클로로-프로판-1-설포닐 클로라이드(1eq, 35㎕)를 가한 후에 트리에틸아민(2eq, 80㎕)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 수득된 갈색 오일을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

2-[3-(3-피페리딘-1-일-프로판-1- 설포닐아미노 )- 페닐 ]-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드

조 생성물 2-[3-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-페닐]-N-[4-(1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 순수 피페리딘으로 처리하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 DMF로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.

2-[3-(1,1- 디옥소 -1 I6 - 이소티아졸리딘 -2-일)- 페닐 ]-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드의 제조

2-[3-(1,1- 디옥소 -1 I6 - 이소티아졸리딘 -2-일)- 페닐 ]-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드: 2-[3-(3-클로로-프로판-1-설포닐아미노)-페닐]-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 위에서 기술한 바와 같이 제조하고, 환류 튜브에서 DMF에 용해시키고, 트리에틸아민를 가하였다. 100℃로 밤새 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 DMF로 희석시키고, 제조용 HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물(25.0mg, 20% 수율)을 수득하였다.

2-(3-(N- 디메틸설파모일 )-아미노- 페닐 )-N-[4-(1H- 피롤로[2- ,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- 아세트아미드의 제조

2-(3-아미노- 페닐 )-N-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-2-일]- acet - 아미드

2-(3-니트로-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(1g, 2.6mmol)를 MeOH(100㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(100mg)를 가한 후에 포름산암모늄(3eq, 500mg)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다. 당해 고형물을 EtOAc에서 취하고, 다시 여과하고, 농축하여, 백색 고형물(500mg, 55% 수율)을 수득하였다.

2-(3-(N-디메틸설파모일)-아미노-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- yl)-티아졸-2-일]-아세트아미드

2-(3-아미노-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(100mg, 0.28mmol)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 디메틸 설파모일 클로라이드(3eq, 90㎕)를 가한 후에 트리에틸아민(3eq, 120㎕)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 농축시키고, DMF/H₂O에서 취하고, 제조용 HPLC로 정제하여, 2-(3-(N-디메틸설파모일)-아미노-페닐)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- -일)-티아졸-2-일]-아세트아미드(24.5mg, 20% 수율)를 수득하였다.

2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-4- 일아민의 제조

1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카복실산 아미드

농축 황산(50㎖) 중의 3-시아노-7-아자인돌(3g, 20.98mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 얼음 속에 천천히 붓고, 농축 NH₄OH로 염기성화시켰다. 당해 용액을 감압하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 아세톤(4 ×100㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 갈색 고형물인 표제 화합물(3g, 91%)을 수득하였다. Mass Spec.; MS 162(M+1); 1H NMR (DMSO-d6; 500MHz) 8.44(dd,1H), 8.25(dd,1H), 8.14(s,1H), 7.45(br s,1H), 7.15(dd,1H), 6.89(br s,1H).

1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카보티오산 아미드

THF(150㎖) 중의 로슨 시약(11g, 27.93mmol)과 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산 아미드(3g, 18.63g)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 기열하였다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 황색 발포체를 수득하였다. 포화 K₂CO₃(100㎖)와 EtOAc(100㎖)를 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(3 ×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축하여 황색 잔류물을 수득하고, 이를 CH₂Cl₂(50㎖)로 분쇄시켜 고형물을 수득하였다. 당해 고형물을 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물 3(2.53g, 77%)을 수득하였다. Mass Spec; MS 178(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) 12.26(s,1H), 9.05(s,1H), 8.97(d,1H), 8.94(s,1H), 8.26(dd,1H), 8.20(d,1H), 7.19(dd,1H),

2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-4- 카복실산

에탄올(50㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보티오산 아미드(2.53g, 14.37mmol), 브로모피루브산(2.4g, 14.37mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 당해 용액을 16시간 동안 실온에서 두고, 침강 고형물을 여과하여, 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-4-카복실산(3.5g, 100%)을 황색 고형물로 수득하였다. MS 246(M+1).

[2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-4-일]- 카밤산 3급-부틸 에스테르

3급-부탄올(100㎖) 중의 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-4-카복실산(3g, 12.24mmol), 디페닐포스포릴 아자이드(4.4g, 15.91mmol) 및 Et₃N(4㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산으로 용리시키는 크로마토그래피 정제하여(Biotage), [2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.8g, 46%)를 오프화이트 고형물로서 수득하였다. Mass Spec; MS 317(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) 12.19(s,1H), 10.15(s,1H), 8.57(dd,1H), 8.32(dd,1H), 8.12(d,1H), 7.23(dd,1H), 7.03(s,1H), 1.49(s,9H).

2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-티아졸-4-일 아민

트리플루오로아세트산(1㎖)을 CH₂Cl₂(2㎖) 중의 [2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.1g, 0.316mmol)의 교반된 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 얼음/물 속에 붓고, 포화 NaHCO₃로 염기성화시키고, EtOAc(3 ×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.058g, 85%)을 연녹색 고형물로 수득하였다. Mass Spec.; MS 217(M+1)

5- 메틸 -4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2- 아민의 제조

5- 메틸 -4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸-2-아민

기재된 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-티아졸-2-일아민의 제조방법과 유사한 방식으로, 7-아자인돌(1.0g, 8.47mmol), AlCl₃(3.4g, 25.41mmol, 3eq), 2-브로모프로피오닐브로마이드(1.1㎖, 10.58mmol) 및 티오우레아(0.57g, 7.5mmol)(0.93g, 41%, 2개 단계)를 사용하여, 2개 단계에서, 갈색 고형물인 표제 화합물을 합성하였다. Mass Spec.; MS 231(M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ11.71(s,1H), 8.36(dd,1H), 8.21(dd,1H), 7.53(d,1H), 7.06(dd,1H), 6.67(br s,2H), 2.31(s,3H).

위에서 기술한 일반적인 방법에 따라 각종 화합물을 제조할 수 있음이 명백할 것이다. 표 3과 표 4는 위에서 기술한 일반적인 방법에 따라 제조된 특정한 화합물의 예시적인 데이터이다. 표 3과 표 4의 화합물 번호는 각각 표 1과 표 2의 화합물 번호와 상응한다.

생물학적 시험

실시예 1: ROCK 억제 분석

표준 결합 효소 시스템[참조: Fox et al., (1998) Protein Sci . 7, 2249]을 사용하여 화합물의 ROCK I(AA 6-553) 활성 억제능을 스크리닝하였다. 반응을 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl₂, 25mM NaCl, 3002mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유한 용액에서 실행하였다. 당해 분석에서 최종 기재 농도는 45μM ATP(미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼즈(Sigma Chemicals)에서 제조) 및 200μM 펩타이드(미국 캘리포니아주 세니베일에 소재하는 어메리칸 펩타이드(American Peptide)에서 제조)이었다. 반응을 30℃에서 45nM ROCK I에서 수행하였다. 결합 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 350μM NADH, 피루베이트 키나아제 30㎍/㎖ 및 락테이트 디하이드로게나제 10㎍/㎖이었다.

실시예 2: ERK B 억제 분석

분광학적 결합 효소 분석[참조: Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 화합물의 ERK2 활성 억제능을 분석하였다. 당해 분석에서, 활성화 ERK2(10nM)의 최종 농도는, 10mM MgCl₂, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 200μM NADH, 피루베이트 키나아제 150㎍/㎖, 락테이트 디하이드로게나제 50㎍/㎖ 및 200μM 에르크티드 펩티드(erktide peptide)를 함유한 0.1M HEPES 완충액(pH 7.5) 중에서, DMSO(2.5%) 중의 당해 화합물의 각종 농도에서 10분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 65μM ATP를 가하여 반응을 초기화시켰다. 340nM에서의 흡광도의 감소율을 모니터링하였다. 감소율 데이터로부터 K_i를 억제제 농도의 함수로서 측정하였다.

실시예 3: GSK -3의 억제 분석

표준 결합 효소 시스템[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci . 7, 2249]을 사용하여, 화합물의 GSK-3β(AA 1-420) 활성 억제능을 스크리닝하였다. 당해 반응을 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl₂, 25mM NaCl, 300μM NADH, 1mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유하는 용액에서 실행하였다. 당해 분석에서 최종 기재 농도는 20μM ATP(미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼즈에서 제조) 및 30μM 펩타이드(미국 캘리포니아주 세니베일에 소재하는 어메리칸 펩타이드로부터 구입 가능)이었다. 반응을 30℃ 및 20nM GSK-3β에서 수행하였다. 결합 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 피루베이트 키나아제 30㎍/㎖ 및 락테이트 디하이드로게나제 10㎍/㎖이었다.

ATP와 관심 대상인 시험 화합물을 제외하고 상기한 시약 모두를 포함하는 측정 원액 완충액을 준비하였다. 96 웰 플레이트에서 측정 원액 완충액(175㎕)을 최종 농도 범위가 0.002 내지 30μM인 관심 대상인 시험 화합물 5㎕로 30℃에서 10분 동안 배양하였다. 통상적으로, 도우터 플레이트(daughter plate)에서 (화합물 원액 10mM로부터) 시험 화합물의 DMSO로 연속적으로 희석액을 제조하여, 12개 지점 점적을 수행하였다. ATP(최종 농도 20μM) 20㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스 플레이트 리더(Molecular Devices Spectramax plate reader)(미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 30℃에서 10분에 걸쳐 반응 속도를 측정하였다. 속도 데이타로부터 K_i 값을 억제제 농도의 함수로서 측정하였다.

실시예 4: PKA 억제 분석

표준 결합 효소 분석법[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci . 7, 2249]을 사용하여, 화합물의 PKA 억제능을 스크리닝하였다. 당해 분석은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl₂, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 3% DMSO의 혼합물에서 실행하였다. 당해 분석에서 최종 기재 농도는 50μM ATP(시그마 케미칼즈에서 제조) 및 80μM 펩타이드(미국 캘리포니아주 서니베일에 소재하는 켐프타이드(Kemptide)에서 제조)이었다. 분석을 30℃ 25nM PKA에서 수행하였다. 결합 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 피루베이트 키나아제 30㎍/㎖ 및 락테이트 디하이드로게나제 10㎍/㎖이었다.

ATP를 제외하고, 본 발명의 시험 화합물과 상기한 시약 모두를 포함하는 측정 원액 완충액을 준비하였다. 측정 원액 완충액(55㎕)을 96 웰 플레이트에 놓고, 본 발명의 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로, 최종 농도 5μM에서부터 출발한다)을 함유한 DMSO 원액 2㎕를 가하였다. 당해 플레이트를 30℃에서 10분 동안 예비배양하고, ATP(최종 농도 50μM) 20㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스 플레이트 리더를 사용하여 15분에 걸쳐 반응 속도를 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 3.0a, 메킨토시용)(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 그래프패드 소프트웨어에서 제조)을 사용하여, IC₅₀ 및 K_i 데이터를 비선형 회귀 분석으로부터 산출하였다.

실시예 5: Itk 억제 분석

표준 결합 효소 분석법[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci . 7, 2249]을 사용하여, 화합물의 Itk 억제능을 스크리닝하였다. 당해 분석은 20mM MOPS(pH 7.0), 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, 1mM DTT, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 피루베이트 키나아제 30㎍/㎖ 및 락테이트 디하이드로게나제 10㎍/㎖의 혼합물에서 실행하였다. 당해 분석에서 최종 기재 농도는 100μM ATP(시그마 케미칼즈에서 제조) 및 3μM 펩타이드(Biotinylated SAM68 D332-443)이었다. 분석을 20℃에서 100mM Itk의 존재하에 수행하였다.

ATP와 관심 대상인 시험 화합물을 제외하고 상기한 시약 모두를 포함하는 측정 원액 완충액을 준비하였다. 측정 원액 완충액 60㎕을 96 웰 플레이트에 놓고, 본 발명의 시험 화합물의 일련의 희석액(통상적으로, 최종 농도 15μM에서부터 출발한다)을 함유한 DMSO 원액 2㎕를 가하였다. 당해 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비배양하고, ATP 20㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스 플레이트 리더를 사용하여 10분에 걸쳐 반응 속도를 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 3.0cx, 메킨토시용)(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 그래프패드 소프트웨어에서 제조)을 사용하여, IC₅₀ 및 K_i 데이터를 비선형 회귀 분석으로부터 산출하였다.

표 5와 표 6은 예시적인 특정한 화합물의 효소 억제 데이터(K_i)를 나타낸 것이다. 표 3과 표 4의 화합물 번호는 각각 표 1과 표 2의 화합물 번호와 상응한다.

표 5와 표 6에서, "A"는 배양된 효소의 K_i 값이 0.5μM 미만임을 나타내고, "B"는 배양된 효소의 K_i 값이 0.5 내지 5.0μM임을 나타내고, "C"는 배양된 효소의 K_i 값이 5.0μM를 초과함을 나타낸다. K_i 값이 하나 이상 측정되는 경우, 평균 K_i 값을 기재한다. K_i 값이 없는 경우, 기재하지 않는다. "ROCK"에서, "효소"는 효소-결합된 분석이 사용됨을 나타내고, "³³P"는 방사능활성 분석이 사용됨을 나타낸다.

Claims

화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

은
,
또는
이고,

x는 0, 1, 2 또는 3이고,

R ¹ 은 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -V_mR'이고,

G는 -NR² 또는 C=O이고,

Q ¹ 은 -CO-, -SO₂-, -NR², -NR²CO-, -CONR²-, -SO₂NR²- 또는 결합이고,

R ³ 은 Q²-Ar¹이거나, G가 -NR²인 경우, R² 및 Q¹-R³은, 질소 원자와 함께 결합하여, 사이클릭 그룹
{여기서, s는 1 또는 2이고, Z는 CH 또는 N이며, 각각의 경우, Y는 독립적으로, 원자가 및 안정성이 허용되는 한, -CO-, -CS-, -SO₂-, -O-, -S-, -NR⁵- 또는 -C(R⁵)₂-(여기서, R⁵는 U_nR'이다)이다}을 형성하고,

R²는 -U_nR'이고,

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 CR⁴ 또는 N이고,

R⁴는, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, CN, NO₂ 또는 V_mR이고,

U 또는 V는, 각각의 경우, 독립적으로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬리덴 쇄(당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고,

m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,

R은, 각각의 경우, 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹이고, R'는, 각각의 경우, 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R과 R', R 2개 또는 R' 2개 는, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 4개인 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고,

Q² 및 Q³은 각각 독립적으로 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄{당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR'-에 의해 각각 임의로 독립적으로 대체되며; 하나 이상의 메틸렌 단위 중의 임의의 탄소 원자는 1 또는 2개의 R⁶(여기서, R⁶는, 각각의 경우, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂ 또는 -U_nR'이거나, 2개의 R⁶ 또는 R'와 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다)으로 임의로 치환된다}이고,

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 3 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이고, Ar¹ 및 Ar²는 0 내지 5개의 TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C_1-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -R', 할로겐, -NO₂, -CN 또는 =O이다)로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서,

Q¹이 -CO-, -SO₂-, -NR², -NR²CO-, -CONR²- 또는 -SO₂NR²-이고,

Ar¹ 및 Ar²가 각각 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 3개인 5 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자수가 0 내지 5개인 8 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이고, Ar¹ 및 Ar²가 각각 독립적으로 0 내지 5개의 TR⁷(여기서, T는 결합이거나 C₁ _-6 알킬리덴 쇄이고, T의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO₂NR-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- 또는 -POR-에 의해 임의로 독립적으로 대체되고, R⁷은, 각각의 경우, 독립적으로 -R', 할로겐, -NO₂ 또는 -CN이다)로 임의로 치환되는, 화학식 1의 화합물.
제2항에 있어서,
이
여서, 화학식 I-B의 화합물을 제공하는, 화학식 1의 화합물.

화학식 I-B
제3항에 있어서, G가 -NR²이고 Q¹이 -CO-이거나, G가 C=O이고 Q¹이 -NR²-인, 화학식 1의 화합물.
제4항에 있어서, G가 -NR²이고 Q¹이 -CO-인, 화학식 1의 화합물.
제5항에 있어서, X₁이 CR⁴이고 X₂가 CR⁴ 또는 N인, 화학식 1의 화합물.
제3항에 있어서, X₁이 CR⁴이고, X₂가 N이고, G가 NR²여서, 화학식 VII-A의 화합물을 제공하는, 화학식 1의 화합물.

화학식 VII-A
제7항에 있어서, Q¹이 -CO-인, 화학식 1의 화합물.
제8항에 있어서, R²가 H, -C₁ _- ₄지방족, -사이클로프로필 또는
인, 화학식 1의 화합물.
제9항에 있어서, R²가 H인, 화학식 1의 화합물.
제7항에 있어서, R⁴가 H 또는 -C₁ _-4지방족인, 화학식 1의 화합물.
제11항에 있어서, R⁴가 H인, 화학식 1의 화합물.
제7항에 있어서, x가 1이고, 화학식 VII-A의 화합물이 화학식 VII-B-i 및 VII-B-ii로부터 선택되는 구조를 갖는, 화학식 1의 화합물.

화학식 VII-B-i

화학식 VII-B-ii
제13항에 있어서, R¹이 H, 할로겐, OH 또는 CH₃인, 화학식 1의 화합물.
제14항에 있어서, 화학식 VII-A의 화합물이 화학식 VII-B-i의 구조를 갖고, R¹이 H 또는 F인, 화학식 1의 화합물.
제13항에 있어서, Q¹이 -CO-이고, R¹이 H, 할로겐, OH 또는 CH₃이고, R²가 H, -C_1-4지방족, -사이클로프로필 또는
이고, R⁴가 H 또는 -C₁ _- ₄지방족인, 화학식 1의 화합물.
제16항에 있어서, R¹이 H 또는 F이고, R²가 H이고, R⁴가 H 또는 -C₁ _- ₄지방족인, 화학식 1의 화합물.
제17항에 있어서, R¹이 H 또는 F이고 R²가 H이고 R⁴가 H이고, 화학식 VII-B-iii의 구조를 갖는, 화학식 1의 화합물.

화학식 VII-B-iii
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Q²가 -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, -(CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 -(CHR⁶)_qC(O)-{여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶은 각각 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다}인, 화학식 1의 화합물.
제19항에 있어서, Q²가 -(CHR⁶)_q-{여기서, q는 1 또는 2이고, R⁶은 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR' 또는 -NR(CH₂)_1-4SO₂R'이다}인, 화학식 1의 화합물.
제20항에 있어서, Q²가 -(CHR⁶)_q-{여기서, q는 1 또는 2이고, R⁶은 각각 H이다}인, 화학식 1의 화합물.
제18항에 있어서, Q²가 -(CHR⁶)_q-{여기서, q는 1이고, R⁶은 H이다}인, 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar¹이 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm, nn, oo, pp 또는 qq(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 임의의 Ar¹은 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자를 통하여 Q²에 결합되고, 여기서, 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자 위의 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 독립적인 TR⁷에 의해 치환된다)인, 화학식 1의 화합물.
제23항에 있어서, Ar¹이
인, 화학식 1의 화합물.
제23항 또는 제24항에 있어서, t가 0, 1 또는 2이고, 각각의 TR⁷이 독립적으로 할로겐, -CN, -R', -O(CH₂)_0-5R', -NRR', -OSO₂(CH₂)_0-4R', -NRSO₂(CH₂)_0-5R', -NRSO₂NR(CH₂)_0-5R', -SO₂NR(CH₂)_0-5R', -CONRR', -COR', -COOR', -NRCOR' 및 -SO₂(CH₂)_0-5R'로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물.
제25항에 있어서, TR⁷이 -F, -Cl, -CN, -NH₂, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -OH, -OCH₃, -NR"SO₂R", -NR"SO₂N(R")₂, -COOC(CH₃)₃, -OSO₂CH₃, -OH, -SO₂N(R")₂, -SO₂NHR', -SO₂R", -피롤리디논, 테트라하이드로푸란 및 -D-(CH₂)_p-Y{여기서, R"는 H 또는 C₁ _-4알킬이고, D는 -SO₂-, -SO₂NH-, -NHSO₂- 또는 -O-이고, p는 0 내지 3이고, Y는
,
,
,
,
,
및
(여기서, R^y는 H 또는 C₁ _-3알킬이다)로부터 선택되고, Y의 하나 이상의 탄소 원자는 =O으로 임의로 치환된다}로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물.
제26항에 있어서, t가 1 또는 2이고, 하나의 TR⁷이 -D-(CH₂)_p-Y{여기서, D는 -O-이고, p는 2 또는 3이고, Y는
,
또는
(여기서, R^y는 H 또는 C₁ _-3알킬이다)이고, Y의 하나 이상의 탄소 원자는 =O으로 임의로 치환된다}인, 화학식 1의 화합물.
제26항에 있어서, t가 1 또는 2이고, 하나의 TR⁷가 -NR"SO₂R", NHSO₂R" 또는 OR"인, 화학식 1의 화합물.
제26항에 있어서, t가 1 또는 2이고, 1 또는 2개의 TR⁷가 F 또는 Cl인, 화학식 1의 화합물.
제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar¹이
(여기서, t는 0 또는 1이다)인, 화학식 1의 화합물.
제18항에 있어서, Ar¹이 임의로 치환된 C₁ _-6지방족인, 화학식 1의 화합물.
제31항에 있어서, Ar¹이 임의로 치환된 C₁ _-3지방족이고, Q²가 -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, (CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR- 또는 (CHR⁶)_qC(O)-{여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶은 각각 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_{1- 4}N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이다}인, 화학식 1의 화합물.
제32항에 있어서, Q²-Ar¹이 -CH₂CN인, 화학식 1의 화합물.
제3항에 있어서, X₁이 CR⁴이고, X₂가 CR⁴ 또는 N이고, G가 -NR²- 또는 -CO-이고, Q¹이 결합인, 화학식 1의 화합물.
제34항에 있어서, Q²가 결합인, 화학식 1의 화합물.
제14항에 있어서, 화학식 VII-B-i의 구조를 갖고, R¹이 Br인, 화학식 1의 화합물.
제36항에 있어서, Q¹이 -CO-이고, R²가 H이고, R⁴가 H 또는 -C₁ _-4지방족인, 화학식 1의 화합물.
제37항에 있어서, Q²가 -(CHR⁶)_q-, -(CHR⁶)_qO-, -(CHR⁶)_qS-, -(CHR⁶)_qS(O)₂-, (CHR⁶)_qS(O)-, -(CHR⁶)_qNR-, (CHR⁶)_qC(O)- 또는 -(CHR⁶)NRC(O)-{여기서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶은 각각 R', -N(R)(R'), -(CH₂)_1-4N(R)(R'), -(CH₂)_1-4C(CH₃)₂N(R)(R'), -(CH₂)_1-4CH(CH₃)N(R)(R'), -OR', -(CH₂)_1-4OR', -NR(CH₂)_1-4N(R)(R'), -NR(CH₂)_1-4SO₂R', -NR(CH₂)_1-4COOR' 또는 -NR(CH₂)_1-4COR'이거나, 2개의 R⁶은, 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다}인, 화학식 1의 화합물.
제38항에 있어서, Ar¹이 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm, nn, oo, pp 또는 qq(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 임의의 Ar¹은 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자를 통하여 Q²에 결합되고, 여기서, 임의의 치환 가능한 질소 또는 산소 원자 위의 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 독립적인 TR⁷에 의해 치환된다)인, 화학식 1의 화합물.
제1항에 있어서, 표 1 또는 표 2에 기재된 구조를 갖는 화학식 1의 화합물.
제1항, 제18항, 제24항, 제35항, 제37항 및 제40항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
제41항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴 골질환 치료제, 간 질환 치료 제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
생물학적 샘플을 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플의 ROCK, ERK, GSK, AGC 또는 Itk 키나아제 활성의 억제방법.
제43항에 있어서, ROCK 활성의 억제를 포함하는 방법.
제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 장기 이식과 연관된 질환, 염증성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 바이러스성 질환 및 골 질환으로부터 선택된 중증 질환 상태 또는 장애를 치료 또는 경감시키는 방법.
제45항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경성 인자, 항정신제, 심혈관 질환 치료제, 파괴 골질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택되고, 치료 대상 질병에 적합하며, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물과 함께 단위 투여 형태로서 투여하거나, 다중 투여 형태 로서 당해 조성물과 별도로 투여하는 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가 단계를 포함하는 방법.
제45항 또는 제46항에 있어서, 질병, 상태 또는 장애가 알레르기, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS 관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심장근육세포 비대, 재관류/허혈(예를 들면, 발작), 탈모증, 암, 간비대증, 심장비대증을 포함하는 심혈관 질환, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착, 건선, 염증, 고혈압, 앙기나, 뇌혈관 수축, 말초혈관 순환 질환, 조산, 동맥경화증, 혈관경련(대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련), 망막병증, 발기부전(ED), AIDS, 골다공증, 크론병 및 결장염, 신경돌기 성장촉진 및 레이노드병인 방법.
제45항에 있어서, 질병, 상태 또는 장애가 고혈압, 대뇌 혈관경련, 심장 혈관경련, 기관지 천식, 조기 진통, 발기부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근비대증, 악성종양(malignoma), 허혈/재관류에 의해 유발된 손상, 혈관내피세포 장애, 크론병 및 결장염, 신경돌기 성장촉진, 레이노드병, 앙기나, 알츠하이머병, 전립선 비대증 또는 아테롬성 동맥 경화증인 방법.
제45항에 있어서, 질병, 상태 또는 장애가 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 발기부전(ED), 재관류/허혈(예를 들면, 발작) 또는 혈관경련(대뇌 혈관경련 및 심 장 혈관경련)인 방법.
제1항에 따르는 화합물 1의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 자가면역 질환, 염증 질환, 증식 질환, 과다증식 질환 또는 면역 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 염증 질환, 증식 질환, 과다증식 질환 또는 면역 매개된 질환으로부터 선택된 중증 질환의 치료 또는 경감방법.
제50항에 있어서, 자가면역 질환, 염증 질환, 증식 질환, 과다증식 질환, 또는 이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 포함하는 면역 매개된 질환의 치료를 위한 치료제들로부터 선택되고, 치료 대상 질병에 적합하며, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물과 함께 단위 투여 형태로서 투여하거나, 다중 투여 형태로서 당해 조성물과 별도로 투여하는 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서, 질환 또는 장애가 천식, 급성 비염, 알레르기성, 아토피성 비염, 만성 비염, 막형 비염, 계절성 비염, 사르코이드증, 농부폐, 섬유질 폐, 특발성 간질성 폐렴, 류머티스 관절염, 음성혈청반응성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 증후군을 포함하는), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 건선, 전신 경화증, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습 진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 두부종(angiodermas), 혈관염(vasculitides), 홍반, 피부 호산구다증, 포도막염, 원형 탈모증, 봄철 결막염, 복강내 질환(Coeliac disease), 직장항문염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 췌장염, 크론병, 궤양성 대장염, 음식물 관련 알레르기, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 낭창, 전신 낭창, 홍반, 하시토모 갑상선염, 중증근무력증, I형 당뇨병, 네프로시스 증후군, 호산구다증, 과다 IgE 증후군, 나종성 나병(lepromatous leprosy), 세자리 증후군(sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증, 관상동맥확장술 이후의 재협착, 종양, 죽상경화증, 전신 홍반성 낭창; 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응을 비제한적으로 포함하는 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환인 방법.