JP2009523822A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置に該組成物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
近年、酵素および疾患に関連する他の生体分子の構造の、より優れた理解によって、新規の治療剤の探索は大いに助けられている。集中的な研究の対象であった1つの重要なクラスの酵素は、プロテインキナーゼである。
Hardie,GおよびHanks,S.、The Protein Kinase Facts Book、I and II、Academic Press、San Diego、CA、1995年 Hanks,S.K.、Hunter,T.、FASEB J.、1995年、第9巻、p.576−596 Knightonら、Science、1991年、第253巻、p.407−414 Hilesら、Cell、1992年、第70巻、p.419−429 Kunzら、Cell、1993年、第73巻、p.585−596 Garcia−Bustosら、EMBO J、1994年、第13巻、p.2352−2361 Lowery DMら、Oncogene、2005年、第24巻、p.248−259 Hamanaka,Rら、J Biol Chem、1995年、第270巻、p.21086−21091 Macmillan,JCら、Ann Surg Oncol、2001年、第8巻、p.729−740 Smith,MRら、Biochem Blophys Res Commun、1997年、第234巻、p.397−405 Guan,Rら、Cancer Res、2005年、第65巻、p.2698−2704 Liu,Xら、Proc Natl Acad Sci U S A、2003年、第100巻、p.5789−5794 Fan,Yら、World J Gastroenterol、2005年、第11巻、p.4596−4599 Lane,HAら、J Cell Biol、1996年、第135巻、p.1701−1713 Ma,Sら、Mol Cell Biol、2003年、第23巻、p.6936−6943 Burns TFら、Mol Cell Biol、2003年、第23巻、p.5556−5571 Weichert,Wら、Br J Cancer、2004年、第90巻、p.815−821 Weichert,Wら、Virchows Arch、2005年、第446巻、p.442−450 Li,Zら、J Biol Chem、2005年、第280巻、p.16843−16850 Li,Jら、Neoplasia、2005年、第7巻、p.312−323 Hudson,JWら、Current Biology、2001年、第11巻、p.441−446
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。ある実施形態では、これらの化合物は、PLKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であり、ある実施形態では、PLK1プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、本明細書で定義する通りの式Iを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明は、式I:
R1は、H、C1〜6脂肪族、またはC3〜6脂環式化合物であり;
Gは、−C(R)2−または−O−であり;
Lは、0個〜3個のJLで必要に応じて置換されたC0−3脂肪族であり;
環Aは、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香族単環式環であり;環Aは、0個〜3個のJAで必要に応じて置換されており;環Aは、環A’と縮合しており;
環A’は、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり;環A’は、0個〜4個のJA’で必要に応じて置換されており;
環Bは、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香族単環式環であり;環Bは、0個〜5個のJBで必要に応じて置換されており、環B’と必要に応じて縮合されており;
環B’は、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり;環B’は、0個〜4個のJB’で必要に応じて置換されており;
JA、JA’、JB、およびJB’はそれぞれ、独立して、C1〜6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、Q、または−Z−Qであり;
Zは、独立して、0個〜3個の−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、または−SO2−の存在で必要に応じて割り込まれたC1〜6脂肪族であり;Zはそれぞれ、0個〜2個のJZで必要に応じて置換されており;
Qは、H;C1〜6脂肪族;O、N、およびSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環;あるいはO、N、およびSから独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の芳香族二環式環系または非芳香族二環式環系であり;Qはそれぞれ、0個〜5個のJQで必要に応じて置換されており;
JLおよびJZはそれぞれ、独立して、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であり;
JQはそれぞれ、独立して、Mまたは−Y−Mであり;
Yはそれぞれ、独立して、0個〜3個の−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−の存在で必要に応じて割り込まれた非置換のC1〜6脂肪族であり;
Mはそれぞれ、独立して、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CONH2、CONHR’、C0NR’2、NHCOR’、NR’COR’、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、またはNR’SO2R’であり;
Rは、Hまたは非置換のC1〜6脂肪族であり;
R’は、非置換のC1〜6脂肪族であるか;または2個のR’基は、それらが結合されている原子と一緒になって、O、N、およびSから独立して選択される0個〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3員〜8員の非芳香族単環式環を形成するが;
環A’と縮合される環Aが
PG 保護基
LG 脱離基
DCM ジクロロメタン
Ac アセチル
PdCl2(PPh3)2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(dppf) ジクロロ[1,1’−フェロセニルビス(ジフェニル―ホスフィン)]パラジウム(II)
TMS トリメチルシリル
TMSI トリメチルシリルヨージド
TMSCl トリメチルシリルクロリド
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
DMSO ジメチルスルホキシド
MeCN アセトニトリル
TFA トリフルオロ酢酸
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
EtOH エタノール
Ph フェニル
Me メチル
Et エチル
Bu ブチル
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
LCMS 液体クロマトグラフィ−質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィ
Rt 保持時間
本発明のある実施形態では、Gは、−C(R)2−である。他の実施形態では、Gは、Oである。
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的なスキーム、およびそれに続く調製のための実施例に記載したものなどの方法によって調製することができる。特に明記しない限り、以下のスキーム中のすべての変数は、本明細書で定義する通りである。
の化合物を調製するための方法であって、式Iの化合物を形成するために適切なアミド形成条件下で、式5:
の化合物を反応させることを含む方法を提供する。適切なアミド形成条件は、当業者に知られており、「March’s Advanced Organic Chemistry」に見出され得る。適切なアミド形成条件の例としては、それだけには限らないが、NH3/MeOHの存在下でカルボン酸メチルを加熱することが挙げられる。
の化合物を形成するために適したカップリング基形成条件下で、カップリング基前駆体とカップリングさせる工程をさらに含む。カップリング基前駆体は、クロスカップリング基を形成するために使用される試薬または試薬の基である。その例としては、それだけには限らないが、ボロン酸エステルの形成のためのビス(ピナコラート)ジボラン、ボロン酸の形成のためのホウ酸トリメチル、スタンナンの形成のためのBu3SnCl、および亜鉛酸塩の形成のためのZnCl2が挙げられる。Negishiカップリング反応における適切なカップリング基形成条件の例としては、それだけには限らないが、パラジウム媒介性触媒反応を介してボロン酸エステルを作製すること;ボロン酸エステルを加水分解することによってボロン酸を作製すること;2工程のプロセス:1)ハロゲン金属交換、それに続く2)Bu3SnClを用いる金属交換反応、を介してスタンナンを作製すること;および2工程のプロセス:1)ハロゲン金属交換、それに続く2)ZnCl2の付加、を介して亜鉛酸塩を作製することが挙げられる。
と、L、環A、環B、JA、およびJBが、本明細書で定義する通りである式5の化合物を形成するために適切なクロスカップリング条件下でカップリングさせる工程をさらに含む。
と、式4の化合物を形成するために適切なO−C結合カップリング条件下でカップリングさせる工程をさらに含む。適切な脱離基としては、それだけには限らないが、ハロ、メシラート、およびトシラートが挙げられる。あるいは、LGは、Mitsunobu反応においてOHなどの基からインサイチュで産生することができる。適切なO−C結合カップリング反応としては、それだけには限らないが、Mitsunobu反応(DEAD/PPh3/THF)およびKOtBu、NaH、またはLiAlH4などの強塩基を用いる単純なアルキル化が挙げられる。
a)式2:
b)式7の化合物を形成するために適切な脱保護条件下で、式6の化合物を脱保護する工程;と
をさらに含む。適切な脱保護条件の例としては、それだけには限らないが、BBr3、TMSI、TMSCl+NaI、および塩酸ピリジニウムが挙げられる。
a)式2:
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mM Trisリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド(I−1)
方法B:5−ブロモ−3−ヒドロキシ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体2)
方法C:5−ブロモ−3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体3)
方法D:3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体4)
3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体4)を調製する別の方法は、方法EおよびFを介する。
方法F:3−(1−(2−クロロフェニル)エトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(中間体4)
方法G:3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体6)
方法H:3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド(I−1)
実施例2
3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド(I−2)
実施例3
3−(1−(2−クロロフェニル)エトキシ)−5−(6−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド)(I−4)
実施例4
3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド(I−5)
3−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド I−5
実施例6
3−(1−(2−クロロフェニル)エトキシ)−5−(5−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(I−6)
実施例7
3−(5−カルバモイル−4−(1−(2−クロロフェニル)エトキシ)チオフェン−2−イル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボキサミド(I−7)
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Plk1を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、50μM[γ−33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)、および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)であった。アッセイは、15nM Plk1(A20−K338)の存在下で、25℃で実施した。ATPおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物(代表的に、10μMの最終濃度から開始する2倍連続希釈)を含有する2μLのDMSOストックを二連で添加した(最終のDMSO濃度5%)。プレートを、25℃で10分間にわたってプレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度50μM)を添加することによって、反応を開始した。
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Plk1を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および2mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、100μM[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)、および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)であった。アッセイは、25nM Plk1の存在下で25℃で実施した。ATPおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物(代表的に、10μMの最終濃度から開始する2倍連続希釈)を含有する2μLのDMSOストックを二連で添加した(最終のDMSO濃度5%)。プレートを、25℃で10分間にわたってプレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度100μM)を添加することによって、反応を開始した。
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Plk2を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および2mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)、および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)であった。アッセイは、25nM Plk2の存在下で25℃で実施した。ATPおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物(代表的に、10μMの最終濃度から開始する2倍連続希釈)を含有する2μLのDMSOストックを二連で添加した(最終のDMSO濃度5%)。プレートを、25℃で10分間にわたってプレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度200μM)を添加することによって、反応を開始した。
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Plk3を阻害するその能力についてスクリーニングした。アッセイは、25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、および1mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は、75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)、および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)であった。アッセイは、5nM Plk3(S38−A340)の存在下で25℃で実施した。ATPおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物(代表的に、10μMの最終濃度から開始する2倍連続希釈)を含有する2μLのDMSOストックを二連で添加した(最終のDMSO濃度5%)。プレートを、25℃で10分間にわたってプレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度75μM)を添加することによって、反応を開始した。
化合物を、放射性−リン酸取り込みアッセイを使用して、Plk4を阻害するその能力についてスクリーニングする。アッセイは、8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA、および2mM DTTの混合物中で実施する。最終の基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKMDATFADQ)である。アッセイは、25nM Plk4の存在下で25℃で実施する。ATPおよび目的の試験化合物を除く、上で列挙した試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製する。30μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次いで、試験化合物の連続希釈物(代表的に、10μMの最終濃度から開始する2倍連続希釈)を含有する2μLのDMSOストックを二連で添加する(最終のDMSO濃度5%)。プレートを、25℃で10分間にわたってプレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(最終濃度15μM)を添加することによって、反応を開始する。
Claims (51)
- 式I:
R1は、H、C1〜6脂肪族、またはC3〜6脂環式化合物であり;
Gは、−C(R)2−または−O−であり;
Lは、0個〜3個のJLで必要に応じて置換されたC0〜3脂肪族であり;
環Aは、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香族単環式環であり;環Aは、0個〜3個のJAで必要に応じて置換されており;環Aは、環A’と縮合されており;
環A’は、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり;環A’は、0個〜4個のJA’で必要に応じて置換されており;
環Bは、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香族単環式環であり;環Bは、0個〜5個のJBで必要に応じて置換されており、環B’と必要に応じて縮合されており;
環B’は、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環であり;環B’は、0個〜4個のJB’で必要に応じて置換されており;
JA、JA’、JB、およびJB’はそれぞれ、独立して、C1〜6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、Q、または−Z−Qであり;
Zは、独立して、0個〜3個の−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、または−SO2−の存在で必要に応じて割り込まれたC1〜6脂肪族であり、Zはそれぞれ、0個〜2個のJZで必要に応じて置換されており;
Qは、H;C1〜6脂肪族;O、N、およびSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員の芳香族単環式環または非芳香族単環式環;あるいはO、N、およびSから独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員の芳香族二環式環系または非芳香族二環式環系であり;Qはそれぞれ、0個〜5個のJQで必要に応じて置換されており;
JLおよびJZはそれぞれ、独立して、H、ハロ、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、NO2、CN、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であり;
JQはそれぞれ、独立して、Mまたは−Y−Mであり;
Yはそれぞれ、独立して、0個〜3個の−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−の存在で必要に応じて割り込まれた非置換のC1〜6脂肪族であり;
Mはそれぞれ、独立して、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CONH2、CONHR’、CONR’2、NHCOR’、NR’COR’、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、またはNR’SO2R’であり;
Rは、Hまたは非置換のC1〜6脂肪族であり;
R’は、非置換のC1〜6脂肪族であるか;または2個のR’基は、それらが結合されている原子と一緒になって、O、N、およびSから独立して選択される0個〜1個のヘテロ原子を有する非置換の3員〜8員の非芳香族単環式環を形成するが;
但し、環A’と縮合される環Aが、
の化合物。 - Gが、−C(R)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Gが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、O、N、およびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員環である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、O、N、およびSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含有する5員の芳香環である、請求項5に記載の化合物。
- 環Aが、O、N、およびSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含有する6員の芳香環である、請求項6に記載の化合物。
- 環A’が、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香環である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aのヘテロ原子が、Nであり、JAが、Hである、請求項9に記載の化合物。
- 環Bが、0個〜2個の窒素原子を含有する6員の芳香環である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、環B’と縮合されている、請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B’が、O、N、およびSから選択される0個〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員の芳香環である、請求項19に記載の化合物。
- JAが、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、COH、COR、CONH2、CONHR、CONR2、NHCOR、NRCOR、NHCONH2、NHCONHR、NHCON(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、またはNRSO2Rである、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物。
- JAが、Hである、請求項21に記載の化合物。
- JA’が、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、COH、COR、CONH2、CONHR、CONR2、NHCOR、NRCOR、NHCONH2、NHCONHR、NHCON(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、またはNRSO2Rである、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- JA’が、−NHCORである、請求項23に記載の化合物。
- JA’が、−NHCORであり、Rが、C1〜6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- 前記アルキルが、メチルである、請求項25に記載の化合物。
- 前記アルキルが、エチルである、請求項25に記載の化合物。
- JBが、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、COH、COR、CONH2、CONHR、CONR2、NHCOR、NRCOR、NHCONH2、NHCONHR、NHCON(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、またはNRSO2Rである、請求項1から27のいずれか1項に記載の化合物。
- JB’が、H、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロ(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、C3〜6ヘテロシクリル、ハロ、NO2、CN、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、COH、COR、CONH2、CONHR、CONR2、NHCOR、NRCOR、NHCONH2、NHCONHR、NHCON(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、またはNRSO2Rである、請求項1から28のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルとを含有する、組成物。
- 患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、
a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物;
を該患者に投与する工程を含む、方法。 - 生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、
a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物;
と該生物学的サンプルとを接触させる工程を含む、方法。 - 前記プロテインキナーゼが、PLKである、請求項33または請求項34に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼが、PLK1である、請求項35に記載の方法。
- 患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害または免疫媒介性障害を処置する方法であって、
a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物;
を患者に投与する工程を含む、方法。 - 化学療法剤または抗増殖性薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を前記患者に投与する工程を含む、請求項33または請求項37に記載の方法であって、
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり;そして
該さらなる治療剤は、単一投薬形態として前記組成物と一緒か、または複数回用投薬形態の一部として該組成物とは別個に投与される;
方法。 - 患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるいは大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頸部、肺、中枢神経系(CNS)、腎臓、前立腺、膀胱、または膵臓から選択される癌を処置する方法であって、該方法が、
a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物;
を該患者に投与する工程を含む、方法。 - 患者における癌を処置する方法であって、該方法が
a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物;
を該患者に投与する工程を含む、方法。 - a)請求項32に記載の組成物;または
b)請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物;
を用いてPLKを阻害することによって癌細胞の有糸分裂を途絶させる工程を含む、請求項40の方法。
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